JP5647300B2 - ホスファプラチン、ならびにシスプラチンおよびカルボプラチンに対し耐性を有する癌の治療におけるその使用 - Google Patents
ホスファプラチン、ならびにシスプラチンおよびカルボプラチンに対し耐性を有する癌の治療におけるその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、35U.S.C.セクション119(e)の下、2007年8月6日出願の米国特許仮出願第60/954,126号、および2007年9月20日出願の米国特許仮出願第60/973,926号の優先権の利益を主張し、その両方の全内容が参照により本明細書に組み入れられる。
ピロリン酸ナトリウム十水和物(0.4g)およびシスプラチン0.1gを、pH8の蒸留水250mLに溶解させ、40℃で15時間インキュベートした。インキュベーション期間の後、溶液を回転蒸発により5〜10mLまで濃縮し、濾過していかなる未反応出発材料も除去した。1N HNO3の添加により約1.0までpHを急速に低下させると、生成物が淡黄色粉末として沈殿した。氷上で冷却することにより沈降を終了させ、真空濾過により生成物を単離し、冷水およびアセトンで洗浄した。収量Pt(NH3)2(H2P2O7):0.04g(30%)。31P NMRスペクトルは、外部標準としての85%リン酸と比較して、pH7.99で2.12ppmに単一ピークを示している。195Pt NMR共鳴が、−1503ppmに検出される。
(IV)
(am−4)
ピロリン酸ナトリウム十水和物(0.4g)およびシスプラチン0.1gを、pH8の蒸留水250mLに溶解させ、40℃で15時間インキュベートした。インキュベーション期間の後、反応混合物に1mLの30%H2O2を添加し、さらに3時間反応させた。次いで溶液を回転蒸発により5〜10mLまで濃縮し、濾過していかなる未反応出発材料も除去した。1N HNO3の添加により約1.0までpHを急速に低下させると、生成物が淡黄色粉末として沈殿した。氷上で冷却することにより沈降を終了させ、真空濾過により生成物を単離し、冷水およびアセトンで洗浄した。収量シス,トランス−Pt(NH3)2(OH)2(H2P2O7):0.05g(34%)。31P NMRスペクトルは、pH8.11で2.32ppmに単一ピークを示しており、195Pt−31P結合定数は15.4Hzである。195Pt NMRスペクトルは、1733ppmに五重項を示しており、195Pt−14N結合定数は232Hzである。
ピロリン酸ナトリウム十水和物(0.4g)およびジクロロ(エチレンジアミン)白金(II)0.1gを、pH8の蒸留水250mLに溶解させ、40℃で15時間インキュベートした。インキュベーション期間の後、溶液を回転蒸発により5〜10mLまで濃縮し、濾過していかなる未反応出発材料も除去した。1N HNO3の添加により約1.0までpHを急速に低下させても、生成物は沈殿しなかった。31P NMRによりin situで生成物の特性を決定した。31P NMRスペクトルにおいて1.93ppmに単一ピークが観察され、195Pt−31P定数は29.73Hzである。
ピロリン酸ナトリウム十水和物(0.4g)およびジクロロ(エチレンジアミン)白金(II)0.1gを、pH8の蒸留水250mLに溶解させ、40℃で15時間インキュベートした。インキュベーション期間の後、反応混合物に1mLの30%H2O2を添加し、さらに3時間反応させた。次いで溶液を回転蒸発により5〜10mLまで濃縮し、濾過していかなる未反応出発材料も除去した。1N HNO3の添加により約1.0までpHを急速に低下させると、生成物が淡黄色粉末として沈殿した。氷上で冷却することにより沈降を終了させ、真空濾過により生成物を単離し、冷水およびアセトンで洗浄した。収量トランス−Pt(OH)2(C2H8N2)(H2P2O7):0.07g(49%)。31P NMRスペクトルは、pH8.13で2.30ppmに単一ピークを示しており、195Pt−31P結合定数は25.9Hzである。195Pt NMRスペクトルは、1582ppmに広いピークを示した。
(dach−2)
ピロリン酸ナトリウム十水和物(0.4g)およびジクロロ(トランス−1,2−ジアミノシクロヘキシル)白金(II)0.1gを、pH8の蒸留水250mLに溶解させ、40℃で15時間インキュベートした。インキュベーション期間の後、溶液を回転蒸発により5〜10mLまで濃縮し、濾過していかなる未反応出発材料も除去した。1N HNO3の添加により約1.0までpHを急速に低下させると、生成物が淡黄色粉末として沈殿した。氷上で冷却することにより沈降を終了させ、真空濾過により生成物を単離し、冷水およびアセトンで洗浄した。収量トランス−Pt(C6H14N2)(H2P2O7):0.05g(38%)。31P NMRスペクトルは、pH7.93で1.78ppmに単一ピークを示しており、195Pt−31P結合定数は25.03Hzである。195Pt NMRシグナルが、−1729ppmに記録されている。
ピロリン酸ナトリウム十水和物(0.4g)およびジクロロ(トランス−1,2−ジアミノシクロヘキシル)白金(II)0.1gを、pH8の蒸留水250mLに溶解させ、40℃で15時間インキュベートした。インキュベーション期間の後、反応混合物に1mLの30%H2O2を添加し、さらに3時間反応させた。次いで溶液を回転蒸発により5〜10mLまで濃縮し、濾過していかなる未反応出発材料も除去した。1N HNO3の添加により約1.0までpHを急速に低下させると、生成物が淡黄色粉末として沈殿した。氷上で冷却することにより沈降を終了させ、真空濾過により生成物を単離し、冷水およびアセトンで洗浄した。収量トランス−Pt(OH)2(C6H14N2)(H2P2O7):0.07g(52%)。31P NMRスペクトルは、pH7.95で2.41ppmに単一ピークを示しており、195Pt−31P結合定数は25.9Hzである。195Pt NMRスペクトルは、1613ppmに広いピークを示した。
31P NMR分光法を使用して、図2に示され実施例1〜6に記載のジアミン(ピロホスファト)白金(II)およびジアミン(ジヒドロキソ)ピロホスファト)白金(IV)錯体がそれぞれ本明細書に記載の新規な方法により合成および単離されたことを確認することができる。
ヒト卵巣癌細胞A2780を、Dr. Thomas Hamilton(Fox Chase Cancer Center、Philadelphia、PA)から入手した。5%CO2気体を連続的に導入しながら、10%ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、0.25単位/mLインスリンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを加えたRPMI 1640を使用して、37℃のインキュベータ内で細胞を単層で培養した。細胞の指数増殖を維持するために、HBSS中0.0625%トリプシンを使用して細胞を継代培養した。
Dr. Thomas Hamilton(Fox Chase Cancer Center、Philadelphia、PA)から得たシスプラチン耐性卵巣細胞株(C30)(Hamaguchi, et al., 1993)を、本発明のモノマー白金錯体(図2に示される)で処理した。この細胞株はカルボプラチンに対する交差耐性も有する。10%ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、0.25単位/mLインスリンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを加えたRPMI 1640を使用して、5%CO2気体を連続的に導入しながら、37℃のインキュベータ内で細胞を単層で培養した。細胞の指数増殖を維持するために、HBSS中0.025%トリプシンを使用して細胞を継代培養した。
ヒト頭頸部扁平上皮細胞癌から誘導されたUMSCC10b(シスプラチン感受性)およびUMSCC10b/15s(シスプラチン耐性)細胞株を、カリフォルニア大学(Dan Diego)のDr. Stephen B. Howellから得た。10%ウシ胎仔血清、100単位/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを加えた1640 RPMI中で細胞を培養した。24ウェルプレートに、各ウェルプレートにつき約20,000細胞/500μl培地を播種した。1.12μMから最大72μMの範囲の可変濃度のdach−2に細胞を曝露した。dach−2錯体の原液を調製し、これらの溶液の一定量を添加してそれらの有効濃度を作製した。次いで細胞を72時間にわたり増殖させた。この試験では、12の異なる濃度を使用した。各濃度に対し1つの対照、全体で12対照が存在した。
シスプラチンと比較した本発明の錯体に関する遺伝子発現予備実験(データは示されていない)を、BCL2スーパーファミリー、アポトーシス促進および抗アポトーシスの両方、カスパーゼ、BIRファミリー、TNF 受容体活性化因子、p53およびその同族体、ならびにfas関連メンバーを含む、84遺伝子を含有するアポトーシスアレイを用いて、リアルタイムPCRにより行った。2組の遺伝子発現をより詳細に見てみると、発現パターンにいくつかの差が明確に示されていることが分かった。例えば、fasおよびfasスーパーファミリー遺伝子のメンバーは、dach−2で処理された細胞において過剰発現しており、一方シスプラチンは、これらの遺伝子の発現に僅かな変化しか与えていない。具体的には、fasは対照と比較して6倍過剰発現し、TNFRSF−10B等のTNFRS遺伝子は、対照より2〜3倍過剰発現した。これらの後者の受容体因子は、fasスーパーファミリーに属する。BAK1およびBAX等のアポトーシス促進BCL2メンバーがdach−2により約2〜3倍過剰発現し、一方シスプラチンはその発現に有意な変化をもたらさなかったことが分かるのは興味深い。
黒鉛炉原子吸光分析器(Perkin Elmer AA-600)で、水中のシスプラチンまたはピロdach−2を使用して確立された較正曲線から、白金含有量を定量的に推定した。細胞(5×106)を、T75cm2フラスコに播種した。24時間後、次いでこれらの細胞を種々の濃度(0、10、20、30および50μM)のシスプラチンおよびピロdach−2で処理した。白金錯体による1時間の曝露後、薬物含有培地を除去して細胞を氷冷リン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄した。次いで細胞をトリプシン処理し、ペレット状に遠心分離した。McGahanの方法に従い、分析前に細胞ペレットを濃HNO3およびH2O2中で分解させた。表4に報告されたデータは、それぞれ2回ずつ行われた3つの独立した実験から収集された。シスプラチン蓄積に対しては、所与の濃度における単一試料から、3回の実験によりデータを得た。
Bruker 500MHz NMR装置で、99%(原子)D2O中、水抑制パルスシーケンスによりプロトンNMR分光実験を行った。試料は、リン酸および炭酸緩衝液(10〜20mM)により維持されたpH7.0で、シスプラチン(2.0mM)またはピロdach−2(2.0mM)およびヌクレオチド(5’−dGMP、5’−dAMP、dGpG(5.0mM))、ならびに一本鎖および二本鎖DNA(ウシ胸腺、5.0mM)を含有した。シスプラチン(0.25mM)およびピロdach−2(0.25mM)と合成25−mer:5’−ATGATTTAGGTGACACTATAGCAGT−3’(0.25mM)との反応もまた、同一条件下で行った。反応は最高7日間行い、1Hおよび31P NMRスペクトルを一定の時間間隔で記録した。通常、5μsのパルス幅、1.0sの反復遅延を測定に使用した。典型的には、10,000Hzの掃引幅および32Kデータ点を選択して自由誘導減衰を収集した。1Hzの線幅拡大因子をフーリエ変換に適用した。H−O−Dピークを参照すると、化学シフトは4.67ppmに見られた。
本発明は、下記の実施形態を含む。
[1]
癌を治療するための組成物であって、
図1に記載の式I、II、IIIおよびIVの1もしくは複数の単離されたモノマー白金錯体
(式中、R1、R2、およびR3が、それぞれ、置換または非置換の脂肪族または芳香族アミンから独立して選択され、
R1およびR2のうちの一方がNH3である場合、R1およびR2のうちの他方がNH3ではなく、
Sが、水酸化物、酢酸、酪酸、およびアルファ−ヒドロキシ酸から独立して選択される)、または
その薬学的に許容される塩
を含む組成物。
[2]
R1およびR2が、それぞれ、アミン、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、シクロヘキサンアミン、アニリン、ピリジン、および置換ピリジンから独立して選択される、[1]に記載の組成物。
[3]
R3が、エチレンジアミンおよびシクロヘキサンジアミンから選択される、請求項1に記載の組成物。
[4]
前記単離されたモノマー白金錯体が、1,2−エタンジアミン(二水素ピロホスファト)白金(II)である、[1]に記載の組成物。
[5]
前記単離されたモノマー白金錯体が、(トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン)(二水素ピロホスファト)白金(II)である、[1]に記載の組成物。
[6]
前記単離されたモノマー白金錯体が、シス−ジアミン−トランス−ジヒドロキソ(二水素ピロホスファト)白金(IV)である、[1]に記載の組成物。
[7]
前記単離されたモノマー白金錯体が、1,2−エタンジアミン−トランス−ジヒドロキソ(二水素ピロホスファト)白金(IV)である、[1]に記載の組成物。
[8]
前記単離されたモノマー白金錯体が、トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン−トランス−ジヒドロキソ(二水素ピロホスファト)白金(IV)である、[1]に記載の組成物。
[9]
癌を治療するための組成物であって、
(i)シス−ジアミン−トランス−ジヒドロキソ(二水素ピロホスファト)白金(IV);
(ii)1,2−エタンジアミン(二水素ピロホスファト)白金(II);
(iii)1,2−エタンジアミン−トランス−ジヒドロキソ(二水素ピロホスファト)白金(IV);
(iv)(トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン)(二水素ピロホスファト)白金(II);
(v)トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン)−トランス−ジヒドロキソ(二水素ピロホスファト)白金(IV);および
(vi)その薬学的に許容される塩
から選択される1もしくは複数の単離されたモノマー白金錯体を含む組成物。
[10]
前記単離されたモノマー白金錯体が、約6から約8のpHの水溶液中で安定である、[9]に記載の組成物。
[11]
前記単離されたモノマー白金錯体が、DNAに結合しない、[9]に記載の組成物。
[12]
前記単離されたモノマー白金錯体が、fasおよびfas関連転写因子の過剰発現を誘引する、[11]に記載の組成物。
[13]
前記単離されたモノマー白金錯体が、アポトーシス促進遺伝子の過剰発現を誘引する、[11]に記載の組成物。
[14]
前記アポトーシス促進遺伝子が、BakおよびBaxである、[13]に記載の組成物。
[15]
単離されたモノマー白金(II)錯体を調製する方法であって、
(i)過剰のピロホスフェートと、図15に記載の式VおよびVIの白金錯体
(式中、R1、R2、およびR3が、それぞれ、置換または非置換の脂肪族または芳香族アミンから独立して選択され、Xが、ハロゲンから独立して選択される)
とを含む水性反応混合物を、約7から約9のpHで、約12時間から約18時間にわたり、約30℃から約60℃の温度に維持するステップと、
(ii)続いて前記水性反応混合物を、ピロホスフェートの沈殿物が形成しないように濃縮するステップと、
(iii)酸の添加により、前記反応混合物のpHを2未満のpHに急速に低下させるステップとを含み、
前記単離されたモノマー白金錯体は、図1に記載の式IまたはIII
(式中、R1、R2、およびR3が、それぞれ、置換または非置換の脂肪族または芳香族アミンから独立して選択される)を有し、
前記単離されたモノマー白金錯体が、約6から約9の間のpHの水溶液中で安定である、前記方法。
[16]
調製される前記単離されたモノマー白金錯体が、(トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン)(二水素ピロホスファト)白金(II)である、[15]に記載の方法。
[17]
前記温度が40℃であり、前記反応時間が15時間であり、前記pHが7から8の間である、[15]に記載の方法。
[18]
前記反応混合物を濃縮した後に、前記反応混合物を、約5℃から周囲温度の間の温度に冷却するステップをさらに含む、[15]に記載の方法。
[19]
前記反応混合物のpHを低下させた後に、前記反応混合物を、約5℃から周囲温度の間の温度に冷却するステップをさらに含む、[15]に記載の方法。
[20]
単離されたモノマー白金(IV)錯体を調製する方法であって、
(i)過剰のピロホスフェートと、図15に記載の式VおよびVIの白金錯体
(式中、R1、R2、およびR3が、それぞれ、置換または非置換の脂肪族または芳香族アミンから独立して選択され、Xが、ハロゲンから独立して選択される)
とを含む水性反応混合物を、約7から約9のpHで、約12時間から約18時間にわたり、約30℃から約60℃に維持するステップと、
(ii)過酸化水素と、任意選択で酢酸塩、酪酸塩およびアルファ−ヒドロキシ酸の塩、ならびにそれらの組合せの群から選択される試薬とを、前記反応混合物に添加するステップと、
(iii)続いて前記水性反応混合物を、ピロホスフェートの沈殿物が形成しないように濃縮するステップと、
(iv)硝酸の添加により、前記反応混合物のpHを2未満のpHに急速に低下させるステップとを含み、
前記単離されたモノマー白金錯体が、図1に記載の式IIまたはIV
(式中、R1、R2、およびR3が、それぞれ、置換または非置換の脂肪族または芳香族アミンから独立して選択され、
Sが、水酸化物、酢酸、酪酸、およびアルファ−ヒドロキシ酸から独立して選択される)を有し、
前記単離されたモノマー白金錯体が、約6から約9の間のpHの水溶液中で安定である、前記方法。
[21]
前記温度が40℃であり、前記反応時間が15時間であり、前記pHが7から8の間である、[20]に記載の方法。
[22]
前記反応混合物を濃縮した後に、前記反応混合物を、5℃から周囲温度の間の温度に冷却するステップをさらに含む、[20]に記載の方法。
[23]
前記反応混合物のpHを低下させた後に、前記反応混合物を、5℃から周囲温度の間の温度に冷却するステップをさらに含む、[20]に記載の方法。
[24]
前記反応混合物の濃縮前に過酸化水素とともに添加される任意選択の前記試薬が、酢酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、およびアルファ−ヒドロキシ酸のナトリウム塩から選択される、[20]に記載の方法。
[25]
前記反応混合物の濃縮前に過酸化水素とともに添加される任意選択の前記試薬が、酢酸カリウム、酪酸カリウム、およびアルファ−ヒドロキシ酸のカリウム塩から選択される、[20]に記載の方法。
[26]
前記過酸化水素が、30%の初期vol/vol濃度である、[20]に記載の方法。
[27]
調製される前記単離されたモノマー白金錯体が、シス−ジアミン−トランス−ジヒドロキソ(二水素ピロホスファト)白金(IV)である、[20]に記載の方法。
[28]
調製される前記単離されたモノマー白金錯体が、1,2−エタンジアミン−トランス−ジヒドロキソ(二水素ピロホスファト)白金(IV)である、[20]に記載の方法。
[29]
調製される前記単離されたモノマー白金錯体が、トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン−トランス−ジヒドロキソ(二水素ピロホスファト)白金(IV)である、[20]に記載の方法。
[30]
癌を治療する方法であって、請求項1の錯体から選択される少なくとも1つの単離されたモノマー白金錯体の治療上有効な量と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤またはアジュバントまたは媒体とを投与するステップを含む方法。
[31]
前記癌が、卵巣癌、精巣癌、小細胞肺癌、および頭頸部癌から選択される、[30]に記載の方法。
[32]
シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される1もしくは複数の抗癌剤に耐性を有する癌を治療する方法であって、ジアミン(二水素ピロホスファト)白金(II)および請求項1の錯体から選択される少なくとも1つの単離されたモノマー白金錯体の治療上有効な量と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤またはアジュバントまたは媒体とを投与するステップを含む方法。
[33]
前記癌は、卵巣癌、精巣癌、小細胞肺癌、および頭頸部癌から選択される、[32]に記載の方法。
Claims (16)
- Pt(II)およびPt(IV)から選択される白金中心を有し、下記式I、II、IIIおよびIV:
式Iにおいて、R1およびR2が両方ともNH3であることはなく、
R3は、置換または非置換の脂肪族または芳香族ジアミンから選択され、
Sは、それぞれ、水酸化物、酢酸、酪酸、およびアルファ−ヒドロキシ酸から独立して選択される)
から選択される式で表される、少なくとも1種の単離されたモノマーピロホスフェート−白金錯体、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。 - シス−ジアミン−トランス−ジヒドロキソ(二水素ピロホスファト)白金(IV)を含む、請求項3に記載の組成物。
- R3が、エチレンジアミンおよびシクロヘキサンジアミンから選択される、請求項5に記載の組成物。
- R3が、シクロヘキサンジアミンである、請求項6に記載の組成物。
- (トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン)(二水素ピロホスファト)白金(II)を含む、請求項7に記載の組成物。
- R3が、エチレンジアミンおよびシクロヘキサンジアミンから選択される、請求項9に記載の組成物。
- 1,2−エタンジアミン−トランス−ジヒドロキソ(二水素ピロホスファト)白金(IV)を含む、請求項10に記載の組成物。
- (トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン)−トランス−ジヒドロキソ(二水素ピロホスファト)白金(IV)を含む、請求項10に記載の組成物。
- (i)シス−ジアミン−トランス−ジヒドロキソ(二水素ピロホスファト)白金(IV);
(ii)(トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン)(二水素ピロホスファト)白金(II);
(iii)(トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン)−トランス−ジヒドロキソ(二水素ピロホスファト)白金(IV)
(iv)1,2−エタンジアミン−トランス−ジヒドロキソ(二水素ピロホスファト)白金(IV)および
(v)その薬学的に許容される塩
から選択される1種または複数種の単離されたモノマー白金錯体を含み、各単離されたモノマー白金錯体またはその塩が、約6から約8のpHの水溶液中で安定である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。 - 医薬組成物である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 哺乳動物に投与された場合に、単離されたモノマーピロホスフェート−白金錯体がDNAに結合しない、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 単離されたモノマーピロホスフェート−白金錯体が、システインまたはメチオニン残基のチオール基による同時連結によるそのピロホスフェート配位子の置換によって細胞表面タンパク質に結合する、請求項15に記載の組成物。
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