TWI791008B - 作為供骨癌或血癌治療用之治療劑的磷酸鉑(phosphaplatin)化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露(焦磷酸)鉑(II)或者(焦磷酸)鉑(IV)錯合物(“磷酸鉑化合物”)，尤其是(R,R)-1,2-環己烷二胺-(二氫焦磷酸)鉑(II)(或“PT-112”)之用途，其作為供骨癌及血癌或轉移至骨頭之癌症治療用之治療劑，以及其方法。

Description

作為供骨癌或血癌治療用之治療劑的磷酸鉑(PHOSPHAPLATIN)化合物
相關申請案之交互參照 本申請案係根據35 U.S.C. §119(e)主張於2017年1月6日申請之美國臨時申請案第62/443,416號之優先權，其全部內容通過引用併入本文。
發明領域 本發明係有關於作為供骨癌或血癌治療用之治療劑的磷酸鉑化合物的用途以及其方法。
發明背景 骨頭係由骨樣組織(硬的)、軟骨組織(堅韌的且有彈性的)和纖維組織(線狀的)，以及骨髓的成分所構成。骨癌可始發於體內的任何骨頭中及任何類型的骨組織中。若是及早發現，可藉由手術移除腫瘤及癌細胞而治療骨癌，其係理想的尤其是當腫瘤及癌細胞尚未擴散且可以被徹底地移除。在大多數的情況下該治療需要結合手術與其它療法，諸如幹細胞移植、化學治療、放射治療等等。用於治療骨癌的標靶化學治療原則上要求化學治療劑在全身性投予之後累積在癌骨組織中。除了骨癌的種類繁多之外，此要求使得骨癌療法的發展為一極具挑戰性的工作。
由於其係在諸如骨髓的造血組織中或者係在免疫系統的細胞中始發，血液性癌症(或血癌)與骨癌有密切相關性。血液性癌症的例子為白血病、淋巴瘤、及多發性骨髓瘤。特別是，多發性骨髓瘤大約占腫瘤疾病之1%及血液性癌症之13%，其係一腫瘤性漿細胞疾病，特徵為在骨髓微環境中惡性漿細胞的株落增生、在血液或尿液中的單株蛋白質，以及相關器官功能異常。(Palumbo, A. and Anderson, K.; “Multiple Myeloma,”New. Engl. J. Med ., 2011, 364(11): 1046-1060)。雖然已開發針對多發性骨髓瘤的治療，包括烷化劑、糖皮質素、免疫調節藥物(IMiDs)、及蛋白酶體抑制劑，參見Chesi, M.,et al .,Blood , 2012, 120(2), 376-385，多發性骨髓瘤仍然被認為係一致命的B細胞惡性腫瘤。US 2013/0281377A1。
諸如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、及奧沙利鉑(oxaliplatin)的鉑類抗腫瘤劑雖然不具有烷基基團，有時候被描述為「類烷基化」因為其具有與烷基化抗腫瘤劑相似的效應。Cruet-Hennequart, S., et al.DNA Repair (Amst.) , 2008, 7 (4): 582–596。其已被用於治療多種癌症，諸如卵巢癌、睪丸癌、小細胞肺癌、及大腸直腸癌。
揭露於發明人皆為R. Bose之美國專利案第7,700,649號與第8,034,964號中的一種新的鉑類抗腫瘤劑，亦即「磷酸鉑錯合物」(因為其包含一焦磷酸鹽基團)，在不依賴共價地結合DNA的情況下係使用作為抗癌劑。結果其在治療多種抗順鉑與抗卡鉑之癌症的方面已被發現係有效的。此等磷酸鉑化合物在其組成之中含有一焦磷酸鹽部分，我們假設其可使得此等抗癌劑對於起源於、存在於、或者轉移至骨頭之癌症係具有選擇性。
此等疾病的例子包括具有轉移至骨頭之傾向的前列腺癌或者其它固態腫瘤癌症，以及起源於骨頭的多發性骨髓瘤或者其它血液性惡性腫瘤。
發明概要 本申請案揭露一種使用磷酸鉑化合物治療骨癌或血癌或轉移至骨頭之癌症的方法，出乎意料地發現在經治療之小鼠中此等焦磷酸-鉑錯合物(pyrophosphato-platinum complexes)可累積在骨組織中，並且可有效地降低在一經建立之多發性骨髓瘤小鼠模型中的M-尖峰濃度(M-spike levels)。
該方法包含，或本質上由以下所構成，對一具有骨癌或血癌之個體投予一治療有效量之式I至IV的任一化合物：
Figure 02_image001
(I)、
Figure 02_image003
(II)、
Figure 02_image005
(III)、
Figure 02_image007
(IV)， 或者其藥學上可接受之鹽類或組成物，其中R1 與R2 係各自獨立地選自於NH3 、經取代或未經取代之脂肪族胺、及經取代或未經取代之芳香族胺；且其中R3 係選自於經取代或未經取代之脂肪族二胺、及經取代或未經取代之芳香族二胺。
於一些較佳的具體實施例中，該磷酸鉑化合物係1,2-環己烷二胺-(二氫焦磷酸)鉑(II) (“pyrodach-2”)，其具有選自於由下列所構成之群組的結構式：
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
， 其分別為反式-(R,R)-1,2-環己烷二胺(焦磷酸)鉑(II) (“(R,R)-pyrodach-2”)、反式-(S,S)-1,2-環己烷二胺(焦磷酸)鉑(II) (“(S,S)-pyrodach-2”)、及順式-1,2-環己烷二胺(焦磷酸)鉑(II) (“順式-pyrodach-2”)。
於另一個態樣中，本發明包括在本文中所揭露之任何磷酸鉑化合物或者其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於製造供骨癌或血癌或轉移至骨頭之癌症治療用之藥物。
將可從以下圖式、說明、及申請專利範圍理解本發明的其它態樣與優點。
較佳實施例之詳細說明 本發明係基於出乎意料的發現，其中投予至小鼠的磷酸鉑錯合物可累積在小鼠的骨組織中；以及該等錯合物可被用於有效地治療諸如多發性骨髓瘤之骨癌/血癌，如經證實之小鼠模型所顯示，且可被用於治療轉移至骨組織的癌症。
於一個態樣中，本發明提供一種治療在一個體中之骨癌或血癌的方法，其包含對該個體投予一治療有效量之具有式I或II之結構的一磷酸鉑化合物：
Figure 02_image001
(I)、
Figure 02_image003
(II)， 或者其藥學上可接受之鹽類，其中R1 與R2 係各自獨立地選自於NH3 、經取代或未經取代之脂肪族胺、及經取代或未經取代之芳香族胺；且其中R3 係選自於經取代或未經取代之脂肪族二胺、及經取代或未經取代之芳香族二胺。
該骨癌或血癌可以係選自於骨肉瘤、軟骨肉瘤、伊文氏腫瘤(Ewing tumor)、惡性纖維性組織細胞瘤(MFH)、纖維肉瘤(纖維母細胞肉瘤)、巨細胞瘤、脊索瘤、梭狀細胞肉瘤、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、何杰金氏淋巴瘤、白血病、孩童型急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、毛細胞白血病、少年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)、骨髓增生不良症候群(myelodysplastic syndromes)、骨髓纖維化、骨髓增生性腫瘤(myeloproliferative neoplasms)、真性紅細胞增多症(polycythaemia vera)、血小板增多症等等。
於一些具體實施例中，該骨癌或血癌係選自於骨肉瘤、軟骨肉瘤、伊文氏腫瘤、惡性纖維性組織細胞瘤(MFH)、纖維肉瘤、巨細胞瘤、脊索瘤、梭狀細胞肉瘤、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、白血病等等。於一較佳的具體實施例中，該骨癌或血癌係多發性骨髓瘤。
於此態樣的一具體實施例中，R1 與R2 係各自獨立地選自於NH3 、甲基胺、乙基胺、丙基胺、異丙基胺、丁基胺、環己烷胺、苯胺、吡啶、及經取代之吡啶；以及R3 係選自於1,2-乙二胺與環己烷-1,2-二胺。
於此態樣的另一具體實施例中，該磷酸鉑化合物係選自於由下列所構成之群組
Figure 02_image017
其藥學上可接受之鹽類及混合物。
於一較佳的具體實施例中，該磷酸鉑化合物係R,R-pyrodach-2，其具有下式：
Figure 02_image019
。
於一個態樣中，本發明提供一種用於治療具有骨癌或血癌之個體的方法，其包含對該個體投予一治療有效量之具有式III或IV之結構的一磷酸鉑化合物：
Figure 02_image005
(III)
Figure 02_image007
(IV) 或者其藥學上可接受之鹽類，其中R1 與R2 係各自獨立地選自於NH3 、經取代或未經取代之脂肪族胺、及經取代或未經取代之芳香族胺；且其中R3 係選自於經取代或未經取代之脂肪族二胺、及經取代或未經取代之芳香族二胺。
於此態樣的一具體實施例中，R1 與R2 係各自獨立地選自於NH3 、甲基胺、乙基胺、丙基胺、異丙基胺、丁基胺、環己烷胺、苯胺、吡啶、及經取代之吡啶；以及R3 係選自於1,2-乙二胺與環己烷-1,2-二胺。
於此態樣的另一具體實施例中，該磷酸鉑化合物具有式(IV)，其中R3 係1,2-乙二胺或者環己烷-1,2-二胺。
於此態樣的另一具體實施例中，該磷酸鉑化合物係選自於由下列所構成之群組
Figure 02_image023
其藥學上可接受之鹽類及混合物。
於一些具體實施例中，該投予包含靜脈注射或者腹腔內注射。
於一些具體實施例中，該投予包含靜脈注射。
於一些具體實施例中，該投予包含腹腔內注射。
於一些具體實施例中，焦磷酸鹽鉑錯合物的劑量係在從約1 mg且至約200 mg/kg的範圍內。
於一些具體實施例中，該方法係與對該個體投予一第二抗癌劑結合使用。
於一些具體實施例中，該第二抗癌劑係選自於由烷化劑、糖皮質素、免疫調節藥物(IMiDs)、及蛋白酶體抑制劑所構成之群組。
於另一個態樣中，本發明包括在本文中所揭露之任何磷酸鉑化合物或者其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於製造供骨癌或血癌或轉移至骨頭之癌症治療用之藥物。於一些具體實施例中，該磷酸鉑化合物係選自於由(R,R)-pyrodach-2、(S,S)-pyrodach-2、及順式-pyrodach-2所構成之群組。於一些具體實施例中，該磷酸鉑化合物係選自於由(R,R)-pyrodach-4、(S,S)-pyrodach-4、及順式-pyrodach-4所構成之群組。於一較佳的具體實施例中，該磷酸鉑化合物係(R,R)-pyrodach-2 (或者 “PT-112”)。
在本發明之說明書中所使用之術語係為了描述特定的具體實施例而非限制本發明。在本文中所使用之單數形式「一(a)」、「一(an)」、及「該(the)」係包括複數形式且反之亦然，除非上下文另有明確指示。
在本文中所使用之術語「大約」指的是一特定數值的±10%。在本說明書或者申請專利範圍中所提及的任何範圍係被理解為包括該範圍本身以及其中所包含之任何範圍，包括端值。
在本文中所使用之術語「個體」或者「病患」，通常指的是一哺乳類動物，包括人類以及諸如狗、貓、馬等等之動物。
術語「組成物」、「藥學組成物」、或者「藥學上可接受之組成物」指的是一組成物，其包含一磷酸鉑化合物以及至少一藥學上可接受之成分，該藥學上可接受之成分係選自於在本發明所屬技術領域中已知的載體、稀釋劑、佐劑、及賦形劑，其通常指的是不會與磷酸鉑錯合物反應之惰性的、無毒性的、固體或液體填充劑、稀釋劑、或封裝物質。
該等磷酸鉑化合物以及其藥學上之鹽類或錯合物可以係以多種方式被投予，例如，口服地、經皮下地或非經腸胃地，包括靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、扁桃體內、及鼻內投予，以及鞘內腔與灌注技術。一包含該等磷酸鉑且包含諸如多種賦形劑、佐劑、添加劑、及稀釋劑之任何相容之載體的藥用調配物，可以係以一可注射之調配物的形式被投予至該病患。參見，例如，WO 2017/176880，其全部內容以引用的方式併入本文中。當非經腸胃地投予時，其通常將會被調配成一單位劑量可注射形式(例如，溶液、懸浮液、乳狀液)。適用於注射之該等藥學調配物包括無菌的水性溶液或分散液以及無菌的粉末，其用於重組成無菌的可注射之溶液或分散液。該載體可以係一溶劑或分散介質，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液態聚乙二醇等等)、其合適之混合物、及植物油。無菌的可注射之溶液可以藉由將該等磷酸鉑錯合物以及一或多個所欲的其它成分併入具有所需量之合適的溶劑中而製備。
本揭示內容旨在涵蓋該等磷酸鉑化合物的任何劑量，其對於一具有任何骨癌或血癌之個體可產生治療益處，雖然基於一個體之體重1至200 mg/kg的範圍通常係較佳的。
可使用本發明治療之骨癌或血癌包括，但不限於，起始於骨頭本身中之諸如各種肉瘤的初級骨癌、源自於其它類型之癌症的次級(或轉移性)骨癌、良性(非癌性)骨頭腫瘤，以及在骨髓之造血細胞中起始之癌症，其亦可稱為「血癌」。骨肉瘤(亦稱為骨原性肉瘤)係最常見的初級骨癌。此癌症起始於骨頭細胞中並且最常在手臂的、腿的、或骨盆的骨頭中形成。軟骨肉瘤係軟骨細胞之癌症，其可以在任何有軟骨的地方形成，最常在諸如骨盆、腿骨、或手臂骨的骨頭中形成，偶爾在氣管、喉頭、及胸壁中形成。其它部位為肩胛骨(肩胛骨)、肋骨、或顱骨。軟骨肉瘤有許多類型，在顯微鏡下觀察到特有的特徵。例如，去分化軟骨肉瘤(dedifferentiated chondrosarcomas)一開始為典型的軟骨肉瘤，但是然後該腫瘤的有些部分會轉變成類似於高度惡性肉瘤(諸如高度惡性形式之惡性纖維性組織細胞瘤、骨肉瘤、或纖維肉瘤)之細胞。較為罕見之透明細胞型軟骨肉瘤(clear cell chondrosarcomas)生長緩慢且少見地會擴散至身體的其它部位，除非其在原始位置已復發多次。間葉型軟骨肉瘤(mesenchymal chondrosarcomas)可快速地生長，但類似於伊文氏腫瘤，其對於放射治療及化學治療係敏感的。
伊文氏腫瘤(亦稱為伊文氏肉瘤)係另一種常見的初級骨癌，尤其係在孩童、青少年、及年輕成人中。大部分的伊文氏腫瘤在骨頭中形成，但是其可以起始於其它的組織及器官中。此癌症最常見的部位為骨盆、胸壁(諸如肋骨或肩胛骨)，以及腿的或手臂的長骨。
惡性纖維性組織細胞瘤(MFH)通常起始於軟組織(諸如韌帶、肌腱、脂肪、及肌肉之結締組織)中，亦稱為多形性去分化肉瘤(pleomorphic undifferentiated sarcoma)。當MFH出現於骨頭中，其通常會影響腿(通常係膝蓋附近)或者手臂。其主要係傾向於局部地生長，但是亦可擴散至較遠的部位，諸如肺臟。
纖維肉瘤係另一種癌症，相較於在骨頭中，其較常在軟組織中形成，通常會影響在腿中、手臂中、及顎中的骨頭。
骨巨細胞瘤係一種具有良性及惡性形式之初級骨頭腫瘤，但通常為良性。骨巨細胞瘤典型地影響年輕成人及中年成人的腿部或手臂骨頭，且通常不會擴散至較遠的部位，但是傾向於在手術過後在其起始的地方復發。
脊索瘤係一初級骨頭腫瘤，其通常出現於顱骨的底部以及脊柱的骨頭，且通常不會擴散至身體的其它部位，但若是沒有被完全地移除其通常會在相同的區域復發。淋巴結、肺臟、及肝臟為次級腫瘤擴散最常見的區域。
梭狀細胞肉瘤與骨肉瘤非常相似，但不會產生稱為類骨質(osteoid)的骨頭物質。梭狀細胞肉瘤有多種類型，包括未分化骨肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、纖維肉瘤、及平滑肌肉瘤。
有時稱為「骨癌」之其它種類的癌症係起始於骨髓的造血細胞中，而不是起始於骨頭本身中。最常起始於骨髓中且導致骨頭腫瘤之癌症為多發性骨髓瘤。另一種起始於骨髓中之癌症為白血病，但其通常被認為是血癌而不是骨癌。較常起始於淋巴結中的淋巴瘤有時係起始於骨髓中。非何杰金氏淋巴瘤通常係在淋巴結中形成，但有時係起始於骨頭中。何杰金氏淋巴瘤係在淋巴系統中由稱為淋巴細胞的細胞所形成，其特徵為稱為李特-斯頓柏格細胞(reed-sternberg cell)(或者B淋巴細胞)之不正常的淋巴細胞的存在。
相較於惡性軟骨腫瘤，良性(非癌性)軟骨腫瘤係較為常見。此等係稱為內生軟骨瘤。另一種良性軟骨腫瘤係稱為骨軟骨瘤，其中骨突起(bony projection)係被軟骨所覆蓋。此等良性腫瘤少見地會轉變成癌症。癌症在具有許多此等腫瘤的人們中有稍微較高的機會會形成，但仍然係不常見。良性腫瘤不會擴散至其它組織及器官，且因此通常不會危及生命。其通常係藉由手術治癒。良性骨頭腫瘤的種類包括，但不限於，骨樣骨瘤(osteoid osteoma)、骨母細胞瘤(osteoblastoma)、骨軟骨瘤(osteochondroma)、內生軟骨瘤(enchondroma)、及軟骨黏液性纖維瘤(chondromyxoid fibroma)。
在本文中所揭露之治療方法亦可用於其它罕見血液系統癌症或疾病，例如，孩童型急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、毛細胞白血病、少年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)、骨髓增生不良症候群、骨髓纖維化、骨髓增生性腫瘤、真性紅細胞增多症、及血小板增多症。
在本文中提及的「骨癌」亦包括固態腫瘤癌症的轉移性病變，其會從別的地方擴散至骨頭，諸如乳癌、前列腺癌、及肺癌，此等轉移的比例係非常高(估計分別為70%、90%及40%)。此等種類之癌症的細胞不像或表現得不像骨癌細胞，即使其為在骨頭中的病變。由於此等癌細胞仍然表現得像原先的癌細胞，通常仍然需要使用用於原先之癌症的藥物治療此等癌細胞。如先前所揭露，參見例如美國專利案第7,700,649號與第8,034,964號，及US 2013/0064902A1，由於在本文中所揭露之磷酸鉑錯合物已被證實為多種癌症的有效治療劑，當用於治療所有其它癌症時，其可以用於治療或預防轉移性骨癌。因此，在本文中所使用之片語「轉移至骨頭的癌症」，指的是任何種類的癌症，包括但不限於已轉移或擴散至一骨頭結構之乳癌、前列腺癌、及肺癌。
於一些具體實施例中，本發明之方法較佳地可以係與其它療法一起使用，例如，幹細胞移植、化學療法與其它抗癌藥物、及/或放射療法。
以下非限制性實例進一步闡明本發明之特定態樣。 實施例實施例1 R,R-pyrodach-2對抗多發性骨髓瘤細胞株的分析
反式-(R,R)-1,2-環己烷二胺-(二氫焦磷酸)鉑(II)(“R,R-pyrodach-2”)化合物係測試於2種多發性骨髓瘤細胞株RPMI 8226及MM1R。發現R,R-pyrodach-2對抗細胞株RPMI 8226及MM1R之IC50值分別為2.90 uM及2.78 uM，其說明該化合物之效能及活性。實施例2 R,R-pyrodach-2於多發性骨髓瘤小鼠模型之測試背景
該反式-pyrodach-2化合物係測試於多發性骨髓瘤小鼠模型，尤其是Vk*MYC小鼠，已有報告指出其為一可信的臨床前模型，可預測藥物在未經治療及復發之MM中的臨床活性 (Chesi, M., et al.,Cancer Cell , 2008, 23, 167-180; Chesi, M., et al.,Blood , 2012, 120(2): 376-385)。此外，該反式-pyrodach-2化合物係測試於經植入更具侵襲性之具硼替佐米(bortezomib)抗性之Vk12598的小鼠，以及測試於具多藥物抗性之Vk12653品系，兩者皆來自於Vk*MYC小鼠。材料與方法
使新生之Vk*MYC小鼠成長至一歲或更大，並且監測M-尖峰濃度。在主要的M-尖峰的濃度達到約10與70 g/L之間的濃度之後(藉由密度測定法估算，比較M-spike與白蛋白)，開始對小鼠進行藥物治療。每週2次(n=2)或每週3次(n=1)對小鼠分別地投予濃度為100或67 mg/kg的(R,R)-pyrodach-2，在磷酸緩衝溶液中製備之後經由IP注射給藥。每週測量M-尖峰濃度，並且比較治療後之測量且標準化至治療前之基線測量。在治療的2週之後停止給藥。
此外，小鼠被植入Vk12598可移植之品系並且得到賦形劑(n=11)或濃度為62.5 mg/kg的 (R,R)-pyrodach-2 (n=12)。經植入Vk12653可移植之品系的小鼠一樣係以賦形劑(n=10)或62.5 mg/kg 的(R,R)-pyrodach-2 (n=10)治療。連續2週每週治療2次經由IP注射治療經植入Vk12598之小鼠及經植入Vk12653之小鼠，並且分別地監測其存活率及M-尖峰濃度。結果
從該等新生之Vk*MYC小鼠所得到的結果係顯示於圖1，其闡明使用(R,R)-pyrodach-2之治療導致M-尖峰在2週時間點會有＞50%之降低，通過統計學上相關活性閾值，指示針對在模型中所測試之藥劑在人類MM病患中的強勁活性。在此時間點中止治療，且M-尖峰濃度持續下降1-2週(參見圖1中的“PT-112最佳反應”)，在治療中止的11天之後觀察到最低的M-尖峰係在基線的19%。此等結果係相當於或者優於那些使用經核准之MM SoC藥劑之治療所產生的結果。
圖2顯示從經植入Vk12598之小鼠(A)及經植入Vk12653之小鼠(B)所得到的結果。在經植入Vk12598之小鼠的案例中，使用(R,R)-pyrodach-2之治療導致存活率以及持續時間顯著增加，完整反應持續超過6個月，而賦形劑對照組的所有小鼠在21天內死亡。此外，相較於賦形劑對照組，(R,R)-pyrodach-2治療導致經植入Vk12653之小鼠中的M-尖峰濃度有一統計上顯著之降低。結論
當每週給藥2次或3次時，Vk*MYC小鼠模型對(R,R)-Pyrodach-2有良好的耐受性。兩種劑量在治療的2週之後皆可有效降低M-尖峰濃度至低於50%。此外，(R,R)-Pyrodach-2治療可在Vk12598及Vk12653小鼠中起作用，分別如增加之存活率以及M-尖峰濃度上升之抑制所示。綜上所述，且考慮到此模型之先前研究證明在Vk*MYC模型中的活性與在人類病患中的臨床活性之間的關聯性，此等數據說明(R,R)-pyrodach-2可有效治療具有多發性骨髓瘤之人類病患。實施例3 在經R,R-pyrodach-2治療之小鼠中鉑之分布的分析材料與方法
對5隻CD-1小鼠經由靜脈(IV)投予濃度為90 mg/kg的(R,R)-pyrodach-2，並且對額外1隻小鼠投予賦形劑(磷酸鹽緩衝劑)。在給藥之後，該等經(R,R)-pyrodach-2治療之小鼠在不同的時間點(45分鐘、3小時、12小時、24小時、及72小時)被安樂死，且對照組小鼠在給藥的45分鐘之後被安樂死。接續地，屍體被快速凍結在-70°C。製備對照組小鼠、45分鐘小鼠、及24小時小鼠之全身矢狀面橫截面的切片。然後使用雷射剝蝕感應耦合電漿質譜儀(LA-ICP-MS)掃描該等切片以觀察橫跨整個全身橫截面之Pt(其為(R,R)-pyrodach-2的一原子成分)的濃度。製備相鄰位置的額外切片，並且使用蘇木素及伊紅(hematoxylin & eosin, H&E)染色以繪製不同器官及組織的Pt信號。結果
在固定於銦錫氧化物(ITO)玻片上的T45分鐘及T24小時經治療組織切片中觀察到Pt的良好偵測(表1)。在經(R,R)-pyrodach-2治療的24小時之後，小鼠的經篩選區域(白色直條)的LA-ICP-MS影像係顯示於圖3，以及在T24小時經治療肝臟中之鉑的偵測(原始數據)係顯示於圖4。 表1. 在器官中之鉑的偵測 (計數，若是空白則不存在)
Figure 107100521-A0304-0001
 結論
在不同器官中之經治療組織中觀察到Pt的良好偵測，其係高於在IUPAC金色書中所定義之分別具有k=3及k=10之偵測極限及定量極限。
在對照組動物的每個器官中的Pt濃度係統計學上顯著地低於在經曝露動物的相對應器官中的Pt濃度。LA-ICP-MS 影像 目的
偵測鉑元素(Pt)，藉由LA-ICP-MS成像在150 µm的空間解析度得到小鼠全身截面，涵蓋經治療45分鐘之動物、經治療24小時之動物、及對照組45分鐘之動物在不同的截面平面(section planes)的整個截面(每個動物有3個截面水平(sectioning levels))。流程
使用一冷凍切片機在3個不同的截面平面將小鼠切片成20 µm厚度並且固定於ITO載玻片上。參見圖5。 • 水平1：通過小鼠左眼的左邊的矢狀面。 • 水平2：在左眼的右邊的第二矢狀面，其通過最多主要器官。 • 水平3：在該動物的中線矢狀面的第三截面水平。
關注區域係定義為： • 優先水平1：骨頭 (脊柱、骨盆、肋骨、股骨)、肝臟、腎臟。 • 優先水平2：肺臟、胰臟、心臟、腦、甲狀腺、胸腺。
將該等切片冷凍乾燥30分鐘然後儲存在-80°C直到作進一步使用。在ICP-MS成像之前，該等切片在室溫下在真空下乾燥30分鐘。亦收集較高解析度的影像，集中在包含骨頭的區域。分析
使用LA-ICP-MS 2D對組織切片進行分析。結果
在10-5000 nM的濃度範圍內進行校正，使用6種非零之濃度以建立校正曲線。藉由在肝臟對照組組織切片上記錄校正標準而觀察到Pt的良好線性(圖6)。
由ICP-MS成像所得到之分布及定量的結果係列於表2。鉑在T45分鐘小鼠截面平面1、2、及3中的ICP-MS成像結果係分別顯示於圖7、8、及9。來自於T24小時時間點的橫截面係顯示於圖10，以及來自於T45分鐘之包含不同骨頭之區域的較高解析度影像係顯示於圖11。注意：在一些組織切片中所觀察到的「擴散」效應係在剝蝕細胞(ablation cell)內物質的沖洗效應(washout effect)，而不是因為鉑的非定域化(delocalization)。其發生於每個LA-ICP-MS系統，在集中區域該系統可達到每50毫秒1-2個數量級的信號下降。
在對照組樣品中，偵測到極少的Pt(~100 nM)，在腸及胃中偵測到低濃度的Pt。在T=45分鐘，Pt顯著地集中在骨頭中(＞ 200µM)，雖然亦在其它位置偵測到大量的Pt，諸如腎臟、肺臟、及肝臟。在T=24小時，最高Pt信號係來自於骨組織，雖然該濃度比在T45分鐘所觀察到的濃度還低(＜ 3µM)。 表2. 由ICP-MS成像所產生之分布及定量結果
Figure 107100521-A0304-0002
 結論
除了標的組織之外，(R,R)-pyrodach-2(或者(R,R)-pyrodach-2衍生之Pt)明顯地係以非常高的濃度長時間集中在骨腔室中，我們假設其係因為該分子的焦磷酸鹽含量。在體外實驗中，其中(R,R)-pyrodach-2已被測試於多種不同的癌症細胞株，包括對來那度胺(lenalidomide)、地塞米松(dexamethasone)、及/或硼替佐米(bortezomib)具有抗性之白血病及多發性骨髓瘤細胞株，通常低微莫耳濃度係足以殺死癌細胞。因此，此等骨組織係曝露於較高濃度的(R,R)-pyrodach-2(或衍生之Pt)，而不是在正常情況下引發癌細胞死亡的濃度。其或許可解釋在多發性骨髓瘤Vk*MYC小鼠模型中(R,R)-pyrodach-2的高活性，以及說明(R,R)-pyrodach-2可特定地有效對抗局部化至骨頭的癌症。實施例4 在具有轉移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)之病患中R,R-pyrodach-2的臨床活性前列腺特異性抗原(PSA) 之下降 背景
在一進行中的第一期固態腫瘤劑量遞增研究中，給予一具有mCRPC之63歲病患劑量為200 mg/m2 的R,R-pyrodach-2 (PT-112)，在28天為一週期的第1、8、及15天給藥。結果
此經預先治療之轉移性病患在治療開始之後經歷PSA的急遽下降。在不到一完整的治療週期之後，PSA之降低大約為80%。來自於此病患的PSA測量係顯示於圖12。結論
在此具有mCRPC之病患中，R,R-pyrodach-2具高度活性。可由在轉移性骨頭疾病之部位的高濃度藥物解釋該活性。血清鹼性磷酸酶濃度之下降 背景
在一進行中的第一期固態腫瘤劑量遞增研究中，給予一具有mCRPC之71歲病患劑量為250 mg/m2 的R,R-pyrodach-2 (PT-112)，在28天為一週期的第1、8、及15天給藥。參與該研究之病患具有升高之血清鹼性磷酸酶，其為轉移性骨頭疾病的一跡象。結果
當治療開始時，該病患經歷血清鹼性磷酸酶濃度的快速下降，其為抗癌藥物活性在癌性骨頭病變中的一跡象。來自於此病患的鹼性磷酸酶測量係顯示於圖13。此等測量被分成幾個部分以證實由骨頭(對比肝臟)所產生之結果的部分。該骨頭部分代表大部分的結果，證實在此病患中與轉移性骨頭疾病的關係。結論
R,R-pyrodach-2在此具有mCRPC之病患中具有高度活性，如血清鹼性磷酸酶濃度之急遽下降所示。此實施例為R,R-pyrodach-2在位於骨頭中或骨頭上之癌症中具有活性之額外證據。實施例5 在具有轉移性基底細胞癌(mBCC)之病患中R,R-pyrodach-2在骨頭疾病部位的臨床活性背景
在一進行中的第一期固態腫瘤劑量遞增研究中，給予一具有mBCC之63歲病患劑量為150 mg/m2 的R,R-pyrodach-2 (PT-112)，在28天為一週期的第1、8、及15天給藥。結果
在治療的2個週期之後，正子斷層造影(PET)顯示在薦骨右邊的轉移性骨頭部位的信號強度有一顯著降低，如在2個治療週期之後標準攝取值(SUVs)從在基線的10.2下降至3.8所示。該基線及2週期後的2個PET影像係顯示於圖14。結論
R,R-pyrodach-2在骨頭疾病的部位展現高活性，其支持R,R-pyrodach-2在治療位於骨組織中或骨組織上之癌症係特別有效且具有活性之論點。此外，雖然在此試驗中尚未確定最大耐受劑量(MTD)，150 mg/m2 的劑量係遠低於被認為是安全的360 mg/m2 最高劑量，表示在骨頭疾病部位此等抗癌效應可在耐受性良好的劑量下出現。
上述非限制性實施例及具體實施例係用於闡明本發明之特定的態樣。本發明所屬技術領域中具有通常知識者將了解可在不背離本發明之精神及範疇之情況下進行各種改變或修改。在本文中所述之所有文獻的全部內容通過引用併入本文。
圖1闡明在經 (R,R)-pyrodach-2治療之基因轉殖Vk*Myc小鼠中M-尖峰濃度的改變。
圖2闡明在經 (R,R)-pyrodach-2治療之小鼠中存活率(A)以及M-尖峰濃度(B)的改變。
圖3闡明在經(R,R)-pyrodach-2治療的24小時之後，小鼠的經篩選區域(白色直條)的ICP-MS成像。
圖4闡明在T24小時經治療小鼠的肝臟中鉑的偵測(原始數據)。
圖5闡明在經治療之小鼠上的3個截面平面，其用於ICP-MS成像以偵測在小鼠中的鉑。
圖6闡明Pt的良好線性，藉由在肝臟對照組組織切片上發現校正標準。
圖7顯示定量成像圖，其基於在經治療小鼠中在T45分鐘截面平面1之鉑的LA-ICP-MS分析。
圖8顯示定量成像圖，其基於在經治療小鼠中在T45分鐘截面平面2之鉑的LA-ICP-MS分析。
圖9顯示定量成像圖，其基於在經治療小鼠中在T45分鐘截面平面3之鉑的LA-ICP-MS分析。
圖10顯示定量成像圖，其基於在經治療小鼠中在T24小時截面平面1之鉑的LA-ICP-MS分析。
圖11顯示定量成像圖，其基於在經治療小鼠中在T45分鐘在包含骨頭之區域中之鉑的LA-ICP-MS分析。
圖12顯示在一具有mCRPC的病患中經(R,R)-pyrodach-2引發之PSA的降低。
圖13顯示在一具有mCRPC的病患中經(R,R)-pyrodach-2引發之血清鹼性磷酸酶的降低。
圖14顯示在一具有轉移性基底細胞癌的病患中在轉移性骨頭疾病部位經(R,R)-pyrodach-2引發之SUV信號的降低。
(無)

Claims (12)

  1. 一種具有式II之結構的一磷酸鉑(phosphaplatin)化合物：
    Figure 107100521-A0305-02-0029-1
     或者其藥學上可接受之鹽類在製備一藥物之用途，該藥物係用於治療骨癌或血癌，其中R3係選自於脂肪族二胺及芳香族二胺。
  2. 如請求項1之用途，其中R3係選自於1,2-乙二胺與環己烷-1,2-二胺。
  3. 如請求項1之用途，其中該磷酸鉑化合物係選自於由下列所構成之群組：
    Figure 107100521-A0305-02-0029-2
     其藥學上可接受之鹽類及混合物。
  4. 如請求項1之用途，其中該磷酸鉑化合物係(R,R)-1,2-環己烷二胺-(二氫焦磷酸)鉑(II)(或“PT-112”)，或者其藥學上可接受之鹽類。
  5. 一種具有式IV之結構的一磷酸鉑化合物：
    Figure 107100521-A0305-02-0029-3
     或者其藥學上可接受之鹽類在製備一藥物之用途，該藥物 係用於治療骨癌或血癌，其中R3係選自於脂肪族二胺及芳香族二胺。
  6. 如請求項5之用途，其中R3係選自於1,2-乙二胺與環己烷-1,2-二胺。
  7. 如請求項5之用途，其中該單體鉑(IV)焦磷酸鹽錯合物具有式(IV)，其中R3係1,2-乙二胺或者環己烷-1,2-二胺。
  8. 如請求項5之用途，其中該磷酸鉑化合物係選自於由下列所構成之群組：
    Figure 107100521-A0305-02-0030-4
     其藥學上可接受之鹽類及混合物。
  9. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該骨癌或血癌係選自於由骨肉瘤、軟骨肉瘤、伊文氏腫瘤(Ewing tumor)、惡性纖維性組織細胞瘤(MFH)、纖維肉瘤、巨細胞瘤、脊索瘤、梭狀細胞肉瘤、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、白血病、孩童型急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、毛細胞白血病、少年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)、骨髓增生不良症候群(myelodysplastic syndromes)、骨髓纖維化、骨髓增生性腫瘤、真性紅細胞增多症(polycythaemia vera)、及血小板增多症(thrombocythaemia)所構成之群組。
  10. 如請求項9之用途，其中該骨癌或血癌係選自於由骨肉瘤、軟骨肉瘤、伊文氏腫瘤、惡性纖維性組織細胞瘤(MFH)、纖維肉瘤、巨細胞瘤、脊索瘤、梭狀細胞肉瘤、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、白血病所構成之群組。
  11. 如請求項1至8中任一項之用途，其係合併一第二抗癌劑。
  12. 如請求項11之用途，其中該第二抗癌劑係選自於由烷化劑、糖皮質素、免疫調節藥物(IMiDs)、及蛋白酶體抑制劑所構成之群組。
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