JP2018517759A - カルボプラチンを含む組成物及び用途 - Google Patents

カルボプラチンを含む組成物及び用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、白血病、腎臓腺がん、又はメラノーマの予防又は治療のためのジシクロプラチン（ＤＣＰ）の医薬的使用を開示する。ＤＣＰを、単独で、又は少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬と組み合わせて使用する方法もまた、開示される。
【選択図】なし

Description

本発明は、白血病、腎臓腺がん、又はメラノーマの治療のためのジシクロプラチン（ＤＣＰ）に関する。ＤＣＰを単独で、又は少なくとも一種の治療薬又はアジュバント療法薬と組み合わせて使用する方法が開示される。
白血病、腎臓腺がん、及びメラノーマは、毎年世界中で何十万人の生命を奪う悪性がんである。研究者は、新しい、安全で効果的な薬剤及び治療を絶えず追求している。
白血病は、骨髄のような血液形成組織において通常開始するがんのグループであり、多数の異常血液細胞が生成され、血流に入る。主要なタイプの白血病は、骨髄の骨髄要素（白血球、赤血球、巨核球）に関連する急性又は慢性の骨髄性白血病、及びリンパ系の細胞に関連する急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を少なくとも含む。５０種を超える市販の薬剤が様々なタイプの白血病に対して食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている。単一種の薬剤治療に加えて、多数の種類の薬剤の組み合わせも広く使用されている。しかしながら、白血病は、極めて複雑であり、薬剤の選択は、白血病のタイプに依存する。追加の薬剤及び治療が、まだなお大いに望まれている。
毎年世界中で約２０８５００の新しいケースの腎臓腺がんが診断され、それは、全てのがんのちょうど２％弱に相当する。北米において最も高い発生率が記録され、アジア及びアフリカ領域では最も低い発生率が記録されている。腎臓腺がんの二つの最も一般的なタイプは、腎細胞がん（ＲＣＣ）及び腎盂の移行上皮がん（ＴＣＣ）である。腎臓腺がんのための治療は、疾患のタイプ及びステージに依存する。手術は、一般的に治療の中心であり、多くの場合において、それは、化学療法及び放射線療法を含まない。なぜなら腎臓腺がんは、これらの治療に反応しないことが多いからである。米国における全５年間の生存率は、７３％である。新しい治療法が、生存率をさらに改良するためにまだ要求されている。
メラノーマは、メラニン細胞として知られている色素含有細胞を形成する皮膚がんの一種である。メラノーマは、早いステージで診断されないなら極めて危険であり、それは、皮膚がんに関連する死の大多数（７５％）の原因である。世界的には、２０１２年において、メラノーマは、２３２０００人で発生し、５５０００人の死をもたらした。オーストラリア及びニュージーランドは、世界において最も高いメラノーマの発生率を有する。それは、ほとんど白色人種である領域において最近の２０年で最も一般的になっている。メラノーマの治療は、通常、外科的な腫瘍除去を含む。メラノーマが再発したり、又は広がったりする可能性は、どれくらい深く腫瘍が皮膚の層に浸透しているかに依存する。メラノーマ、特に再発して広がるメラノーマの他の治療は、化学療法、免疫療法、及び放射線療法を含む。米国における５年生存率は、平均９１％である。様々なパラメータ（腫瘍厚さ、身体中での位置、年齢など）に依存して、メラノーマ患者の近くのリンパ節の除去が治療のために推奨されうる。メラノーマが身体の他の部分に広がったときのような疾患の進んだステージに対して、免疫療法又は化学療法のような治療が推奨されることが一般的である。これらの治療の多くは、まだ実験段階であり、それらの使用は、制限されうる。全体として、メラノーマのより効果的な治療が、なお大いに望まれている。
ジシクロプラチン（ＤＣＰ）は、強い水素結合によって結合されたカルボプラチン（ＣＢＰ）と１，１−シクロブタンジカルボキシレート（ＣＢＤＣＡ）から構成された超分子である。前臨床研究は、ＤＣＰが水溶液におけるＣＢＰの不安定性の問題を克服し、その抗がん効果を維持することを示した。患者におけるフェーズＩの用量増加研究の臨床評価は、ＤＣＰが１００〜５５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で耐えられることを示し、がん患者に潜在的な有効性を示した。ＤＣＰは、インビボで好ましい生物学的利用能及び安定性を示した。ＤＣＰ含有化学療法に対して推奨される用量は、４５０ｍｇ／ｍ２である。ＤＣＰは、現在、前立腺がんにおいて単剤療法として、そして非肺がん研究においてパクリタキセルと組み合わせて調査されている。ＤＣＰの化学構造は、以下の式Ｉとして示される：
幾つかの研究がＤＣＰの抗腫瘍効果を示したが、特定のがんに対する特別な効果が明確に示されていない。異なるタイプのがんの複雑性及び独自の性質のため、ＤＣＰの効果は、さらに探求される必要がある。本発明は、白血病、腎臓腺がん、及びメラノーマの予防又は治療におけるＤＣＰの効能を証明する。
本発明は、白血病、腎臓腺がん、及びメラノーマの治療又は予防におけるジシクロプラチン（ＤＣＰ）の医薬的使用に関する。一つの側面では、本発明は、がん細胞をＤＣＰと接触させることによって悪性がん細胞を殺傷する方法に関し、前記がんは、白血病、腎臓腺がん、及びメラノーマである。さらに、本発明は、白血病、腎臓腺がん、及びメラノーマの疾患を対象において治療又は予防する方法であって、ＤＣＰを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。ある実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰからなり、他の実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰを含む。ある実施形態では、医薬組成物は、有効量のＤＣＰ、及び少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬を含む。
一つの側面では、本発明は、白血病の予防又は治療におけるＤＣＰの使用に関する。ある実施形態では、本発明は、対象の白血病を治療又は予防する方法であって、ＤＣＰの有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。ある実施形態では、本発明は、白血病を患っている対象における悪性細胞を殺傷する方法であって、ＤＣＰの有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
別の側面において、本発明は、腎臓腺がんの予防又は治療におけるＤＣＰの使用に関する。ある実施形態では、本発明は、対象の腎臓腺がんを治療又は予防する方法であって、ＤＣＰの有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。ある実施形態では、本発明は、腎臓腺がんを患っている対象における悪性細胞を殺傷する方法であって、ＤＣＰの有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
一つの側面では、本発明は、メラノーマの予防又は治療におけるＤＣＰの使用に関する。ある実施形態では、本発明は、対象のメラノーマを治療又は予防する方法であって、ＤＣＰの有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。ある実施形態では、本発明は、メラノーマを患っている対象における悪性メラニン細胞を殺傷する方法であって、ＤＣＰの有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
図１は、ＨＬ−６０細胞（急性前骨髄球性白血病の患者由来の細胞株）における試験薬剤及び対照薬剤のＩＣ５０値を示す。 図２は、Ｋ５６２細胞（慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の患者由来の細胞株）における試験薬剤及び対照薬剤のＩＣ５０値を示す。 図３は、胎児肝細胞ＨＬ−７００２における試験薬剤及び対照薬剤のＩＣ５０値を示す。 図４は、ヒト胎児由来腎臓細胞株ＨＥＫ２９３における試験薬剤及び対照薬剤のＩＣ５０値を示す。 図５は、Ａ４９８細胞（腎臓がん細胞株）における試験薬剤及び対照薬剤のＩＣ５０値を示す。 図６は、ＡＣＨＮ細胞（腎臓がん細胞株）における試験薬剤及び対照薬剤のＩＣ５０値を示す。 図７は、ＨＬ−７００２細胞（正常肝細胞の細胞株）における試験薬剤及び対照薬剤のＩＣ５０値を示す。 図８は、ＨＥＫ２９３（正常胎児由来腎臓細胞の細胞株）における試験薬剤及び対照薬剤のＩＣ５０値を示す。 図９は、脳及び副腎における複数転移を有するメラノーマ患者の化学療法前のコンピューター断層撮影写真（ＣＴ）を示す。 図１０は、脳及び副腎における複数転移を有するメラノーマ患者の化学療法後のＣＴを示す。
別途定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明の属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書中で言及される全ての特許及び文献は、それらの全体を参照によって本明細書に組み入れられる。
用語「有効量」又は「治療有効量」は、意図される用途を達成する（これは、疾患を予防又は治療することを含むが、これらに限定されない）のに十分な、本明細書中に記述される化合物又は化合物の組み合わせの量を意味する。治療有効量は、意図される用途（インビトロ又はインビボ）、治療される対象及び疾患状態（例えば、対象の体重、年齢及び性別）、疾患状態の重症度、投与形態などに応じて変化することがあり得、当業者によって容易に決定されることができる。この用語はまた、標的細胞及び／又は組織において特定の反応（例えば、細胞増殖の減少及び／又は組織の形態学的変化）を誘導する用量にも当てはまる。特定の用量は、選択された特定の化合物、後に続く投与療法、化合物が他の化合物との組み合わせで投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、及び化合物が担持される物理的送達システムに応じて変化することがあり得る。
本明細書で使用される用語「治療効果」は、治療的な利益及び／又は予防的な利益を包含する。「予防効果」（例えば、「予防」、「防止」及び「発展の確率を減少させる」などの用語）は、疾患もしくは症状の開始の前に医薬を投与することによって、疾患もしくは症状の出現を遅延させるかもしくは排除すること、疾患もしくは症状の徴候の開始を遅延させるかもしくは排除すること、疾患もしくは症状の進行を遅くするか、中止させるか、もしくは逆転させること、又はそれらのいかなる組み合わせも含む。「治療効果」（例えば、「治療」及び「処置」などの用語）は、疾患もしくは症状の開始の後に医薬を投与することによって、疾患もしくは症状の出現を減少させるかもしくは排除すること、疾患もしくは症状の徴候を減少させるかもしくは排除すること、疾患もしくは症状の進行を遅くするか、中止させるか、もしくは逆転させること、又はそれらのいかなる組み合わせも含む。
本明細書で使用される用語「対象」は、ヒト又は非ヒト動物を意味する。ある実施形態では、対象は、哺乳動物である。ある実施形態では、対象は、ヒトである。
数値範囲が本明細書中で例えば物理的又は化学的特性（分子量や化学式など）を記述するために使用される場合、数値範囲の全ての組み合わせ及び副組み合わせ、並びにその中の特定の実施形態を含むことを意図される。数値又は数値範囲に言及する場合、用語「約」は、言及される数値又は数値範囲が、実験的な変動性の範囲内の（又は統計学的な実験誤差の範囲内の）近似であることを意味する。従って、数値又は数値範囲は、変動しうる。変動は、通常、言及されている数値又は数値範囲の０％〜１５％、０％〜１０％、又は０％〜５％である。用語「含む」（及び「有する」又は「含有する」などの関連用語）は、記述された特徴「からなる」又はこれらの特徴「から本質的になる」いかなる組成物又は方法の実施形態などの実施形態を含む。
本発明で使用される化合物は、これらの化合物の結晶形及び非結晶形も含み、例えば多形、擬似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形、及び化合物の非結晶形、並びにそれらの混合物を含む。「結晶形」及び「多形」は、化合物の全ての結晶形及び非結晶形も含むことを意図され、特定の結晶形又は非結晶形が言及されない限り、例えば多形、擬似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形、及び化合物の非結晶形、並びにそれらの混合物を含む。
本発明は、様々な側面及び実施形態において、白血病、腎臓腺がん、又はメラノーマを予防又は治療するためのＤＣＰの使用、及びＤＣＰを含む医薬組成物を投与することによって白血病、腎臓腺がん、又はメラノーマを予防又は治療するための方法を含む。
ある実施形態では、ＤＣＰの投与は、対象の免疫学的反応を調節することによって疾患を治療又は予防する。特に、ある実施形態では、ＤＣＰは、免疫学的反応を増大させ、他の実施形態では、ＤＣＰは、免疫学的反応を減少させる。例えば、ある実施形態では、ＤＣＰは、Ｔ細胞の数及び／又は有効性を増大又は減少させる。ある実施形態では、ＤＣＰは、Ｂ細胞の数及び／又は有効性を増大又は減少させる。免疫学的反応を調節する能力は、増殖性疾患、免疫疾患、変性疾患、及び他の疾患の治療及び／又は予防におけるＤＣＰの効率に影響を与え得る。
ある実施形態では、医薬組成物の活性成分は、ＤＣＰからなることができる。ある実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰと、少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬とを含むことができる。追加の治療薬又はアジュバント療法薬は、葉酸、補酵素Ｑ１０、クルクミン、グルタチオン（ＧＳＨ）、アロエ、オリザノール、５−フルオロウラシル、ボルテゾミブ、又はそれらの組み合わせから選択されることができるが、これらに限定されない。治療されるべき特定の疾患に応じて、追加の治療薬又はアジュバント療法薬は、公知の医薬を含むことができる。ある実施形態では、追加の治療薬又はアジュバント療法薬は、疾患を治療又は予防するために臨床的に既に許容されている医薬を含むことができる。
ある実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰと、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤とを含むことができる。「医薬的に許容可能な担体」又は「医薬的に許容可能な賦形剤」は、いかなるそして全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤、及び不活性成分を含むことを意図される。活性医薬成分のためのかかる医薬的に許容可能な担体又は医薬的に許容可能な賦形剤の使用は、当該技術分野では周知である。いかなる従来の医薬的に許容可能な担体又は医薬的に許容可能な賦形剤も、活性医薬成分と適合性がない限り、本発明の治療組成物におけるその使用が想定される。他の医薬などの追加の活性医薬成分は、記述された組成物及び方法の中に組み込まれることもできる。
ある実施形態では、本発明は、必要性のある対象における白血病の徴候を治療、予防、減少又は緩和するか及び／又は白血病の進行を遅延させるかもしくは中止させる方法を提供し、前記方法は、ＤＣＰを含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。ある実施形態では、白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、又はヒトＴリンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）によって生じるＴ細胞白血病である。
ある実施形態では、本発明は、白血病を患っている対象における悪性細胞を殺傷する方法であって、ＤＣＰの有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、悪性細胞が、がん性白血球細胞であり、対象が、前骨髄球性白血病を患っている。他の実施形態では、悪性細胞が、がん性骨髄芽球であり、対象が、骨髄性白血病を患っている。
ある実施形態では、医薬組成物の活性成分は、ＤＣＰからなる。ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬をさらに含む。特定の実施形態では、追加の治療薬又はアジュバント療法薬は、葉酸、補酵素Ｑ１０、クルクミン、グルタチオン（ＧＳＨ）、アロエ、オリザノール、５−フルオロウラシル、及びボルテゾミブから選択されることができる。ある実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰと、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む。
ある実施形態では、白血病の予防又は治療のために、対象に投与される医薬組成物中のＤＣＰの量は、約０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、又は約１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。ある実施形態では、ＤＣＰの量は、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。別の実施形態では、ＤＣＰの量は、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
ある実施形態では、白血病の予防又は治療のために、ＤＣＰを含む医薬組成物は、注射によって又は経口ルートで投与される。ある実施形態では、白血病の予防又は治療のために、ＤＣＰを含む医薬組成物は、少なくとも１，２、又は３週間投与される。
ある実施形態では、本発明は、必要性のある対象における腎臓腺がんの徴候を治療、予防、減少又は緩和するか及び／又は腎臓腺がんの進行を遅延させるかもしくは中止させる方法を提供し、前記方法は、ＤＣＰを含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。ある実施形態では、腎臓腺がんは、腎細胞がん、腎盂がん、扁平上皮がん、傍糸球体細胞腫（腎腫）、血管筋脂肪腫、ベリーニ管がん、腎臓の明細胞肉腫、中胚葉性腎腫、ウイルムス腫瘍、又は上皮性・間質性混合腫瘍である。
ある実施形態では、本発明は、腎臓腺がんを患っている対象における悪性腎臓細胞を殺傷する方法であって、ＤＣＰの有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、悪性腎臓細胞が、腎臓がん細胞である。
ある実施形態では、医薬組成物の活性成分は、ＤＣＰからなる。ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬をさらに含む。特定の実施形態では、追加の治療薬又はアジュバント療法薬は、葉酸、補酵素Ｑ１０、クルクミン、グルタチオン（ＧＳＨ）、アロエ、オリザノール、５−フルオロウラシル、及びボルテゾミブから選択されることができる。ある実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰと、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む。
ある実施形態では、腎臓腺がんの予防又は治療のために、対象に投与される医薬組成物中のＤＣＰの量は、約０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、又は約１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。ある実施形態では、ＤＣＰの量は、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。別の実施形態では、ＤＣＰの量は、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
ある実施形態では、腎臓腺がんの予防又は治療のために、ＤＣＰを含む医薬組成物は、注射によって又は経口ルートで投与される。ある実施形態では、腎臓腺がんの予防又は治療のために、ＤＣＰを含む医薬組成物は、少なくとも１，２、又は３週間投与される。
ある実施形態では、本発明は、必要性のある対象におけるメラノーマの徴候を治療、予防、減少又は緩和するか及び／又はメラノーマの進行を遅延させるかもしくは中止させる方法を提供し、前記方法は、ＤＣＰを含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。ある実施形態では、メラノーマは、悪性黒子、悪性黒子型メラノーマ、表在拡大型メラノーマ、末端性黒子性メラノーマ、粘膜メラノーマ、結節型メラノーマ、ポリープ状メラノーマ、線維形成性メラノーマ、メラニン欠乏性メラノーマ、軟組織メラノーマ、小母斑状細胞を有するメラノーマ、スピッツ母斑の特徴を有するメラノーマ、ブドウ膜メラノーマである。ある実施形態では、医薬組成物の活性成分は、ＤＣＰからなる。ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバント療法薬をさらに含む。特定の実施形態では、追加の治療薬又はアジュバント療法薬は、葉酸、補酵素Ｑ１０、クルクミン、グルタチオン（ＧＳＨ）、アロエ、オリザノール、５−フルオロウラシル、及びボルテゾミブから選択されることができる。ある実施形態では、医薬組成物は、ＤＣＰと、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む。
ある実施形態では、メラノーマの予防又は治療のために、対象に投与される医薬組成物中のＤＣＰの量は、約０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重、１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、又は約１〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。ある実施形態では、ＤＣＰの量は、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。別の実施形態では、ＤＣＰの量は、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
ある実施形態では、ＤＣＰを含む医薬組成物の投与は、少なくとも１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２８，３５，４２，４９，５６，６３，７０，７７，８４，９１、又は９８日間続くことができる。ある実施形態では、ＤＣＰを含む医薬組成物の投与は、少なくとも一週間続くことができる。ある実施形態では、ＤＣＰを含む医薬組成物の投与は、少なくとも二週間続くことができる。好ましい投与期間は、治療される特定の疾患、及び対象の特定の状態に依存する。
ある実施形態では、メラノーマの予防又は治療のために、ＤＣＰを含む医薬組成物は、注射によって又は経口ルートで投与される。ある実施形態では、メラノーマの予防又は治療のために、ＤＣＰを含む医薬組成物は、少なくとも１，２、又は３週間投与される。
以下の実施例は、本発明を記述して説明するために与えられる。従って、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを想定されるべきでない。当業者は、他の多くの実施形態も本発明の範囲内に入ることをよく理解するであろう。なぜなら、それらの実施形態は、上述されて特許請求の範囲に記載されているからである。
白血病、腎臓腺がん、及びメラノーマに対するＤＣＰの効果は、インビボ及びインビトロ研究並びに臨床試験から得られた結果によって実証されることができる。しかし、本発明の範囲は、ここに与えられる実施例に限定されない。
白血病に対する研究
ヒト前骨髄性白血病細胞（ＨＬ−６０細胞）は、インビトロで培養され、細胞生存性は、処理後に細胞数を定量することによって測定された。ＨＬ−６０細胞は、ＤＣＰ、カルボプラチン、エトポシド、及びメトトレキサート（ＭＴＸ）の一連の段階的濃度で処理された。試験薬剤と対照薬剤のＯＤ４９０値の比較後、細胞増殖の相対抑制率の指数が得られた。ＩＣ５０値は、ＳＰＳＳ１６．０ソフトウェアを使用することによって計算された。ＤＣＰ、カルボプラチン、エトポシド、及びＭＴＸのＩＣ５０値は、それぞれ１８．５５８μＭ、１７．３２１μＭ、１５．３４２μＭ、及び１５．２８５μＭであった。結果は、図１に示される。
ヒト不死化骨髄性白血病細胞株Ｋ５６２細胞は、インビトロで培養され、細胞生存性は、処理後に細胞数を定量することによって測定された。Ｋ５６２細胞は、ＤＣＰ、カルボプラチン、エトポシド、及びＭＴＸの一連の段階的濃度で処理された。試験薬剤と対照薬剤のＯＤ４９０値の比較後、細胞増殖の相対抑制率の指数が得られた。ＩＣ５０値は、ＳＰＳＳ１６．０ソフトウェアを使用することによって計算された。ＤＣＰ及びカルボプラチンのＩＣ５０値は、それぞれ８１２．２７μＭ及び１２０６μＭであった。エトポシド及びＭＴＸは、いかなる毒性も示さなかった。結果は、図２に示される。
ヒト不死化ヒト胎児肝細胞株ＨＬ−７００２細胞は、インビトロで培養され、細胞生存性は、処理後に細胞数を定量することによって測定された。ＨＬ−７００２細胞は、ＤＣＰ、カルボプラチン、エトポシド、及びＭＴＸの一連の段階的濃度で処理された。試験薬剤と対照薬剤のＯＤ４９０値の比較後、細胞増殖の相対抑制率の指数が得られた。ＩＣ５０値は、ＳＰＳＳ１６．０ソフトウェアを使用することによって計算された。ＤＣＰ、カルボプラチン、及びエトポシドのＩＣ５０値は、それぞれ５０２．６５３μＭ、５０３．４８６μＭ、及び５１１．６２μＭであった。ＭＴＸは、ほとんど毒性を示さなかった。結果は、図３に示される。
ヒト胎児腎臓細胞株ＨＥＫ２９３細胞は、インビトロで培養され、細胞生存性は、処理後に細胞数を定量することによって測定された。ＨＥＫ２９３細胞は、ＤＣＰ、カルボプラチン、エトポシド、及びＭＴＸの一連の段階的濃度で処理された。試験薬剤と対照薬剤のＯＤ４９０値の比較後、細胞増殖の相対抑制率の指数が得られた。ＩＣ５０値は、ＳＰＳＳ１６．０ソフトウェアを使用することによって計算された。エトポシド及びＭＴＸのＩＣ５０値は、それぞれ３５９．１９４μＭ及び１７．６３μＭであった。ＤＣＰ及びカルボプラチンは、毒性を全く示さなかった。結果は、図４に示される。
本質的には、結果は、ＤＣＰの細胞毒性が対照薬剤のカルボプラチン、エトポシド、及びＭＴＸに匹敵することを示す。Ｋ５６２（慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞株）は、エトポシド及びＭＴＸに耐性を有するが、ＤＣＰ又はカルボプラチンには耐性がなく、ＤＣＰは、高いレベルの有効性を示した。さらに、ＭＴＸは、正常な肝細胞ＨＬ−７００２細胞に対して有意な細胞毒性を示したが、ＤＣＰ、カルボプラチン、及びエトポシドは、極めて低いレベルの毒性を示した。ＤＣＰ及びカルボプラチンは、ＨＥＫ２９３細胞に対していかなる毒性も示さなかったが、エトポシドは、低いレベルの毒性を示した。全体として、ＤＣＰは、正常細胞を保護しながら白血病細胞死を誘発するのに有効である。
細胞培養：ＨＬ−６０，Ｋ５６２，ＨＬ−７００２、及びＨＥＫ３９３細胞は、ＡＴＣＣから購入された。細胞は、ＲＰＭＩ＋５％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）で培養された。
薬剤治療及び細胞生存性（ＭＴＳ）分析：細胞（１０５／１００ｍＬ／ウエル）は、９６ウエルプレートで培養され、０．０１〜３００μＭの段階的な濃度でＤＣＰで処理された。溶媒で処理された細胞は、陰性対照として使用され、カルボプラチン、エトポシド、及びＭＴＸは、陽性対照として使用された。細胞は、毎日監視され、細胞生存性は、製造者のマニュアルに従ってＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ、米国）で評価された。細胞生存性は、バイオスペクトロメータ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｎ，ＭＡ、米国）で読むＯＤ４９０で監視された。
データ分析：ＯＤ４９０読み取りデータは、溶菌緩衝液の添加後の１時間から４時間で毎時間収集された。細胞増殖抑制率の指数が、陰性対照に対する治療群のＯＤ４９０データを比較することによって得られた。薬剤反応率ＩＣ５０がＳＰＳＳ １６．０ソフトウェアで計算された。
腎臓腺がん細胞に対する研究
腎臓がん細胞株Ａ４９８細胞は、インビトロで培養され、細胞生存性は、処理後に細胞数を定量することによって測定された。Ａ４９８細胞は、ＤＣＰ、カルボプラチン、及びフルオロウラシル（５−ＦＵ）の一連の段階的濃度で処理された。試験薬剤と対照薬剤のＯＤ４９０値の比較後、細胞増殖の相対抑制率の指数が得られた。ＩＣ５０値は、ＳＰＳＳ１６．０ソフトウェアを使用することによって計算された。ＤＣＰ、カルボプラチン、及び５−ＦＵのＩＣ５０値は、それぞれ２０．８８７μＭ、１８．３５７μＭ、及び１８．１６４μＭであった。結果は、図５に示される。
腎臓がん細胞株ＡＣＨＮ細胞は、インビトロで培養され、細胞生存性は、処理後に細胞数を定量することによって測定された。ＡＣＨＮ細胞は、ＤＣＰ、カルボプラチン、及びフルオロウラシル（５−ＦＵ）の一連の段階的濃度で処理された。試験薬剤と対照薬剤のＯＤ４９０値の比較後、細胞増殖の相対抑制率の指数が得られた。ＩＣ５０値は、ＳＰＳＳ１６．０ソフトウェアを使用することによって計算された。ＤＣＰ、カルボプラチン、及び５−ＦＵのＩＣ５０値は、それぞれ１５．３７９μＭ、１１．０３４μＭ、及び６．４５４μＭであった。結果は、図６に示される。
ＨＬ−７００２細胞は、インビトロで培養され、細胞生存性は、ＤＣＰ、カルボプラチン、及び５−ＦＵの一連の段階的濃度で処理された後、細胞数を定量することによって測定された。試験薬剤と対照薬剤のＯＤ４９０値の比較後、細胞増殖の相対抑制率の指数が得られた。ＩＣ５０値は、ＳＰＳＳ１６．０ソフトウェアを使用することによって計算された。ＤＣＰ、カルボプラチン、及び５−ＦＵのＩＣ５０値は、それぞれ１４６７μＭ、１４１０．２３μＭ、及び３５６μＭであった。結果は、図７に示される。
ＨＥＫ２９３細胞は、インビトロで培養され、細胞生存性は、ＤＣＰ、カルボプラチン、及び５−ＦＵの一連の段階的濃度で処理された後、細胞数を定量することによって測定された。試験薬剤と対照薬剤のＯＤ４９０値の比較後、細胞増殖の相対抑制率の指数が得られた。ＩＣ５０値は、ＳＰＳＳ１６．０ソフトウェアを使用することによって計算された。ＤＣＰ、カルボプラチン、及び５−ＦＵのＩＣ５０値は、それぞれ４６３μＭ、４１０．２３μＭ、及び４５μＭであった。結果は、図８に示される。
本質的には、結果は、Ａ４９８及びＡＣＨＮ細胞におけるＤＣＰの細胞毒性がカルボプラチン及び５−ＦＵよりわずかに弱いことを示した。さらに、実験はまた、正常な肝細胞であるＨＬ−７００２細胞、及び正常な胎児腎臓細胞であるＨＥＫ２９３細胞におけるＤＣＰの細胞毒性がカルボプラチンと比較して弱く、５−ＦＵよりずっと弱い（４倍低い）ことを示した。
ＤＣＰは、腎臓腺がん患者に効果的な医薬として広く受け入れられている、カルボプラチン及び５−ＦＵと比較して腎臓腺がんの治療に使用される。ＤＣＰの効果は、腎臓腺がん細胞の細胞生存性を抑制する際にはカルボプラチン及び５−ＦＵよりわずかに弱いが、ＤＣＰは、正常細胞においてより弱い毒性を示し、それは、がん患者に対する厳しい副作用がより少ないことを示す。全体的に、ＤＣＰは、正常細胞を保護しながら、腎臓腺がん細胞死を誘発するのに有効である。
細胞培養：Ａ４９８及びＡＣＨＮ細胞は、Ｔｏｎｇｂａｉ Ｂｉｏ（中国、上海）から購入された。ＨＬ−７００２及びＨＥＫ３９３細胞は、ＡＴＣＣから購入された。細胞は、ＲＰＭＩ＋５％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）で培養された。
薬剤治療及び細胞生存性（ＭＴＳ）分析：細胞（１０５／１００ｍＬ／ウエル）は、９６ウエルプレートで培養され、０．０１〜３００μＭの段階的な濃度でＤＣＰで処理された。溶媒で処理された細胞は、陰性対照として使用され、カルボプラチン及び５−ＦＵは、陽性対照として使用された。細胞は、毎日監視され、細胞生存性は、製造者のマニュアルに従ってＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ、米国）で評価された。細胞生存性は、バイオスペクトロメータ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｎ，ＭＡ、米国）で読むＯＤ４９０で監視された。
データ分析：ＯＤ４９０読み取りデータは、溶菌緩衝液の添加後の１時間から４時間で毎時間収集された。細胞増殖抑制率の指数が、陰性対照に対する治療群のＯＤ４９０データを比較することによって得られた。薬剤反応率ＩＣ５０がＳＰＳＳ １６．０ソフトウェアで計算された。
メラノーマ患者に対する研究
以下のケースは、脳及び副腎における複数転移を有するメラノーマ患者のＤＣＰの医薬的使用を要約する。転移性腫瘍は、まずＭＲＩによって患者の脳の右前頭葉及び頭頂葉で検出され、１ヶ月後に手術によって除去された。しかしながら、周囲に浮腫を有する新しい腫瘤が頭頂葉の左側に検出された。新しい腫瘍が検出された後、２ヶ月で腫瘍が大きく成長し、腫瘍のまわりの浮腫は、悪化した。患者は、約３週間、ＤＣＰ溶液（３日ごとに１回で２５０ｍＬ水溶液中の１５０ｍｇのＤＣＰ）で処理された。ＭＲＩは、腫瘍の収縮を示し、腫瘍のまわりの浮腫が緩和された。
化学療法前のＣＴは、腫瘤が脳の頭頂葉の左側でかなり大きく、腫瘍のまわりに浮腫があることを示した（図９）。左側脳室が圧迫されていた。除去された腫瘍の形跡は、右前頭葉及び頭頂葉で区別されることができ、術後修復が右前頭葉及び頭頂葉で見い出された。正中線構造は、右側にシフトされた。
約３週間のＤＣＰ溶液での治療後、患者は、検査された（図１０）。化学療法後のＣＴは、頭頂葉の左側の腫瘤が化学療法前のＣＴと比較して収縮し、腫瘍のまわりの浮腫が有意に緩和されたことを示した。右前頭葉及び頭頂葉の腫瘍は、除去され、正中線構造は、正常であった。
ＤＣＰを含む試料医薬組成物及び投与
本発明の水性又は固体医薬組成物は、少なくとも一種の追加の治療薬又はアジュバントの適切な量がありで又はなしで、ＤＣＰの有効量を含む。ＤＣＰ、並びに治療薬又はアジュバントは、医薬的に許容可能な担体又は水性媒体に溶解又は分散されることができる。
治療される特定のがんに依存して、本発明による医薬組成物の投与は、ターゲット組織が経路を介して到達可能である限り、いかなる一般的な経路によることができる。例えば、医薬組成物は、点滴、注射、又は経口ルートによって投与されることができる。
多数の医薬組成物が製造された：
医薬組成物試料Ａ：７０ｇのＤＣＰを予め処理された生理食塩水又は５％の水性グルコース（水中）に溶解させ、溶液の最終容積を５．０Ｌに調整した。次いで、溶液を０．２２μｍフィルターを通して濾過し、それぞれ５０．０ｍＬのアンプル瓶に分散した。

Claims (20)

  1. 対象の疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、ジシクロプラチン（ＤＣＰ）を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、前記疾患が、白血病、腎臓腺がん、又はメラノーマである、方法。
  2. 疾患が白血病である、請求項１に記載の方法。
  3. 疾患が腎臓腺がんである、請求項１に記載の方法。
  4. 疾患がメラノーマである、請求項１に記載の方法。
  5. 医薬組成物が、少なくとも一種の治療薬又は少なくとも一種のアジュバント療法薬をさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  6. 少なくとも一種の治療薬又は少なくとも一種のアジュバント療法薬が、葉酸、補酵素Ｑ１０、クルクミン、グルタチオン（ＧＳＨ）、アロエ、オリザノール、５−フルオロウラシル、及びボルテゾミブからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 医薬組成物が、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
  8. 医薬組成物が、注射で、又は経口ルートによって投与される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  9. ＤＣＰが、対象の免疫反応を調節する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
  10. 対象に投与される医薬組成物におけるＤＣＰの量が、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
  11. 白血病を患っている対象における悪性細胞を殺傷する方法であって、ＤＣＰの有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
  12. 悪性細胞が、がん性白血球細胞であり、対象が、前骨髄球性白血病を患っている、請求項１１に記載の方法。
  13. 悪性細胞が、がん性骨髄芽球であり、対象が、骨髄性白血病を患っている、請求項１１に記載の方法。
  14. ＤＣＰの有効量が、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
  15. 腎臓腺がんを患っている対象における悪性腎臓細胞を殺傷する方法であって、ＤＣＰの有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
  16. 悪性腎臓細胞が、腎臓がん細胞である、請求項１５に記載の方法。
  17. ＤＣＰの有効量が、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１５又は１６に記載の方法。
  18. メラノーマを患っている対象における悪性細胞を殺傷する方法であって、ＤＣＰの有効量を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
  19. 医薬組成物が、葉酸、補酵素Ｑ１０、クルクミン、グルタチオン（ＧＳＨ）、アロエ、オリザノール、５−フルオロウラシル、及びボルテゾミブから選択される少なくとも一種の治療薬又は少なくとも一種のアジュバント療法薬をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
  20. ＤＣＰの有効量が、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１８又は１９に記載の方法。
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