CN108697093A - 含卡铂的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于预防或治疗白血病、肾腺癌或黑色素瘤的双环铂(DCP)的药物应用。本发明还公开了单独使用DCP或与至少一种另外的治疗剂或辅助治疗剂组合使用的方法。

Description

含卡铂的组合物及其用途
技术领域
本发明涉及双环铂(DCP)用于治疗白血病、肾腺癌或黑色素瘤。公开了单独使用或与至少一种额外的治疗剂或辅助治疗剂组合使用DCP的方法。
背景技术
白血病、肾腺癌和黑色素瘤是每年在世界上造成数十万人死亡的恶性肿瘤。研究人员一直在寻求新的、安全有效的药物和治疗。
白血病是一组通常起源于血液形成组织(如骨髓)的癌症，导致大量异常血细胞产生并进入血流。白血病的主要类型至少包括：急性或慢性髓性白血病(myelogeneousleukemia)，包括骨髓的骨髓造血细胞(白细胞、红细胞、巨核细胞)，和急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)，其涉及淋巴谱系的细胞。美国食品和药品管理局(FDA)已经批准了超过50种商业药物用于治疗不同类型的白血病。除了单药治疗外，多种药物的组合也得到了广泛的应用。然而，白血病是非常复杂的，药物的选择取决于白血病的类型。其他的药物和治疗仍然非常令人期待。
全世界每年约有208,500例肾腺癌新发病例，就占所有癌症2％。在美国北部记录比例最高，在亚洲和非洲地区中比例最低。两种最常见的肾腺癌是肾细胞癌(RCC)和肾盂移行细胞癌(TCC)。肾腺癌的治疗取决于该疾病的类型和分期。外科手术通常是治疗的主要手段，且在许多情况下，它不涉及化疗和放射疗法，因为肾腺癌通常对这些治疗没有应答。美国总的五年生存率为73％。仍需要新的治疗方法进一步提高生存率。
黑色素瘤是一种皮肤癌类型，它形成被称作黑色素细胞的含色素细胞。黑色素瘤是非常危险的，如果没有在早期诊断，它会导致大部分(75％)与皮肤癌有关的死亡。在全球范围内，2012年有232,000人出现黑色素瘤，导致55,000人死亡。澳大利亚和新西兰具有世界上最高的黑色素瘤比例。在过去的20年里，这种现象越来越普遍，主要是高加索人。黑色素瘤的治疗通常包括手术切除肿瘤。黑色素瘤复发或扩散的可能性取决于肿瘤穿透皮肤层的深度。黑色素瘤(尤其是复发扩散的黑色素瘤)的其他治疗方法包括化疗、免疫疗法和放射疗法。美国的五年生存率平均为91％。取决于不同的参数(肿瘤厚度，身体位置，年龄等)，推荐可以去除黑色素瘤患者附近的淋巴结用于治疗。对于晚期的疾病，如黑色素瘤已经扩散到身体的其他部位，通常建议免疫疗法或化疗等治疗。这些治疗方法中有许多仍然是实验性的，它们的应用可能是有限的。总之，更有效的治疗黑色素瘤仍然是非常令人期待。
双环铂(DCP)是一个由卡铂(CBP)和1,1-环丁烷二羧酸(CBDCA)通过强氢键连接组成的超分子。临床前研究已经表明，DCP克服了CBP在水溶液中不稳定的问题，并保持其抗癌作用。在患者I期剂量递增研究中的临床评估显示，在100至550mg/m2的剂量范围DCP是耐受的，且在癌症患者中具有潜在的效力。DCP在体内显示出有利的生物利用度和稳定性，且含有DCP化疗的推荐剂量为450mg/m2。目前，DCP被研究作为前列腺癌中的单一疗法和在非肺癌研究中与紫杉醇组合。DCP的化学结构如式I所示：
虽然一些研究证实了DCP的某些抗肿瘤作用，但对特定癌症的具体效果还没有清楚地阐明。由于不同类型癌症的复杂性和独特性，DCP的效果还有待进一步研究。本发明证实了DCP在预防或治疗白血病、肾腺癌和黑色素瘤中的效力。
发明内容
本发明涉及双环铂(DCP)在预防或治疗白血病、肾腺癌或黑色素瘤中的药物应用。在一个方面，本发明涉及通过将癌细胞与DCP接触而杀死恶性癌症细胞的方法，其中所述癌症是白血病、肾腺癌或黑色素瘤。此外，本发明涉及在受试者中治疗或预防疾病的方法，包括给所述受试者施用包含DCP的药物组合物，其中所述疾病是白血病、肾细胞癌或黑色素瘤。在一些实施方案中，药物组合物由DCP组成；在其它实施方案中，所述药物组合物包含DCP。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的DCP和至少一种额外的治疗剂或辅助治疗剂。
在一个方面，本发明涉及DCP在预防或治疗白血病中的用途。在一些实施方案中，本发明涉及在受试者中治疗或预防白血病的方法，包括给所述受试者施用含有有效量的DCP的药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及在患有白血病的受试者中杀死恶性细胞的方法，包括给所述受试者施用含有有效量的DCP的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及DCP在预防或治疗肾腺癌中的用途。在一些实施方案中，本发明涉及在受试者中治疗或预防肾腺癌的方法，包括给所述受试者施用含有有效量的DCP的药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及在患有肾腺癌的受试者中杀死恶性细胞的方法，包括给所述受试者施用含有有效量的DCP的药物组合物。
在一个方面，本发明涉及DCP在预防或治疗黑色素瘤中的用途。在一些实施方案中，本发明涉及在受试者中治疗或预防黑色素瘤的方法，包括给所述受试者施用含有有效量的DCP的药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及在患有黑色素瘤的受试者中杀死恶性黑色素细胞的方法，包括给所述受试者施用含有有效量的DCP的药物组合物。
附图说明
图1显示在HL-60细胞(来源于急性前髓细胞白血病患者的细胞系)中检测剂和对照剂的IC50值。
图2显示在K562细胞(来源于慢性髓性白血病(CML)患者的细胞系)中检测剂和对照剂的IC50值。
图3显示在胎肝细胞HL-7002中检测剂和对照剂的IC50值。
图4显示在人胚胎肾细胞系HEK293中检测剂和对照剂的IC50值。
图5显示在A498细胞(肾癌细胞系)中检测剂和对照剂的IC50值。
图6显示在ACHN细胞(肾癌细胞系)中检测剂和对照剂的IC50值。
图7显示在HL-7002(正常肝细胞的细胞系)中检测剂和对照剂的IC50值。
图8显示在HEK293(正常的胚胎肾细胞的细胞系)中检测剂和对照剂的IC50值。
图9显示具有脑和肾上腺多发性转移的黑色素瘤患者的化疗前(pre-chemo)计算机断层扫描(CT)。
图10显示具有脑和肾上腺多发性转移的黑色素瘤患者的化疗后(post-chemo)CT。
发明详述
除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域技术人员之一通常理解的相同含义。所有的在本文中所引用的专利和出版物是通过引用被整体并入。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述化合物或化合物的组合的量，所述量足以影响预期的应用，包括但不限于预防或治疗疾病。治疗有效量可以取决于预期的应用(体外或体内)、或受试者和待治疗的疾病状况(例如，受试者的重量、年龄和性别)、疾病状况的严重程度、给药方式等，它们可以被本领域的普通技术人员容易地确定。所述术语也适用于剂量，它将诱导靶细胞和/或组织的特定应答(例如，减少细胞增殖和/或组织的形态学改变)。具体剂量将取决于所选择的特定化合物、要遵循的给药方案、化合物是否与其他化合物组合施用、给药时间、施用的组织、以及携带化合物的物理递送系统。
如在本文所使用的术语“治效力果”涵盖治疗益处和/或预防性益处。“预防效果”(例如，术语诸如“预防(prophylaxis)”、“防止(prevent)”和“减少进展的可能性”)包括通过在疾病或病症发作前通过施用药物，延缓或消除疾病或病症的出现，延缓或消除疾病或病症的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病症的进展，或其任何组合。“治效力果”(如用术语诸如“治疗(treatment)”和“医治(treat)”)包括通过在疾病或病症的发作后施用药物，减少或消除疾病或病症的出现，减少或消除疾病或病症的症状，减缓、停止或逆转疾病或病症的进展，或它们的任意组合。
如在本文所使用的术语“受试者”是指人类或非人类的动物。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是人。
当使用本文所描述的范围以描述例如，物理或化学性质，如分子量或化学式时，意欲包括范围的所有组合和亚组合和其中具体的实施方案。当涉及到数字或数值范围时，使用术语“约”意旨所涉及的数字或数值范围是在实验变异性(或在统计实验误差内)内的近似值，且因此数字或数值范围可能变化。变化通常是0％至15％、0％至10％或0％至5％。术语“包含(comprising)”(及相关术语，如“含有(comprise)”或“含(comprises)”或“具有”或“包括(including)”)包括那些实施方案，诸如，例如任意组成的物质、方法或过程的实施方案，所述物质、方法或过程“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。
本发明使用的化合物还包括那些化合物的结晶和无定形形式，包括，例如，化合物的多晶型物、假多晶型物(pseudopolymorphs)、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括无水物(anhydrates))、构象多晶型物、和无定形形式，以及它们的混合物。“晶形”和“多晶型物”意欲包括化合物的所有的结晶和无定形形式，包括，例如，多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括无水物)、构象多晶型和无定形形式，以及它们的混合物，除非指出特定的结晶或无定形形式。
本发明涉及各个方面和实施方案，涉及DCP预防或治疗白血病、肾腺癌或黑色素瘤的用途，以及通过施用包含DCP的药物组合物治疗或预防白血病、肾腺癌或黑色素瘤的方法。
在一些实施方案中，通过调节受试者的免疫应答，施用DCP来治疗或预防疾病。特别是在一些实施方案中，DCP增强了免疫应答，并且在其他实施方案中，DCP降低了免疫应答。例如，在一些实施方案中，DCP增强或减少T细胞的数量和/或有效性(effectiveness)；在一些实施方案中，DCP增强或减少B细胞的数量和/或有效性。调节免疫应答的能力可影响DCP在治疗和/或预防增殖性疾病、免疫性疾病、变性疾病和其他疾病中的效力。
在一些实施方案中，所述药物组合物的活性成分可以由DCP组成。在一些实施方案中，所述药物组合物可以包含DCP和至少一种额外的治疗剂或辅助治疗剂。额外的治疗剂或辅助治疗剂可以选自但不限于：叶酸、辅酶Q10、姜黄素、谷胱甘肽(GSH)、芦荟、谷维素、5-氟尿嘧啶、硼替佐米或它们的组合。根据所要治疗的特定疾病，所述额外的治疗剂或辅助治疗剂可以包括已知的药物。在一些实施方案中，所述额外的治疗剂或辅助治疗剂可以包括已经被临床接受治疗或预防疾病的药物。
在一些实施方案中，所述药物组合物可以包含DCP和药学上可接受的载体或赋形剂。“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”旨在包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂(antibacterial)和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂和惰性成分。这类药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂用于活性药物成分的应用是众所周知的。除非任何常规药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂与活性药物成分不相容，否则所述任何常规药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂在本发明的治疗组合物中的应用被考虑。其他活性药物成分，如其他药物，也可以纳入所述组合物和方法。
在一些实施方案中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗、预防、减少或减轻白血病症状和/或减缓或停止白血病进展的方法，包括给所述受试者施用有效量的含有DCP的药物组合物。在一些实施方案中，白血病是急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病(HCL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病或由人类T淋巴营养病毒(HTLV)引起的T细胞白血病。
在一些实施方案中，本发明提供了一种在患有白血病的受试者中杀死恶性细胞的方法，包括给患者施用包含有效量的DCP的药物组合物。在一些实施方案中，恶性细胞是癌性白血细胞，且所述患者患有前髓细胞白血病。在其它实施方案中，恶性细胞是癌性成髓细胞，且所述受试者患有髓性白血病。
在一些实施方案中，药物组合物的活性成分由DCP组成。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种额外的治疗剂或辅助治疗剂。在一个具体实施方案中，额外的治疗剂或辅助治疗剂可以选自：叶酸、辅酶Q10、姜黄素、谷胱甘肽(GSH)、芦荟、谷维素、5-氟尿嘧啶和硼替佐米。在一些实施方案中，所述药物组合物包含DCP和药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些实施方案中，为了预防或治疗白血病，在药物组合物中施用给受试者的DCP的量可以为约0.005至20mg/kg体重、约0.005至10mg/kg体重、约0.005至5mg/kg体重、约0.005至2.5mg/kg体重、0.01至20mg/kg体重、约0.01至10mg/kg体重、约0.01至5mg/kg体重、约0.01至2.5mg/kg体重、0.1至20mg/kg体重、约0.1至10mg/kg体重、约0.1至5mg/kg体重、约0.1至2.5mg/kg体重、1至20mg/kg体重、约1至10mg/kg体重、约1至5mg/kg体重、或约1至2.5mg/kg体重。在一些实施方案中，DCP的量为约0.01至5mg/kg体重。在另一实施方案中，DCP的量为约1至10mg/kg体重。
在一些实施方案中，为了预防或治疗白血病，包含DCP的药物组合物通过注射或经由口服途径施用。在一些实施方案中，为了预防或治疗白血病，包含DCP的药物组合物被施用至少一周、二周或三周。
在一些实施方案中，本发明提供了一种在需要的受试者中治疗、预防、减少或减轻肾腺癌症状和/或减缓或停止肾腺癌进展的方法，包括给所述受试者施用有效量的含有DCP的药物组合物。在一些实施方案中，肾腺癌是肾细胞癌、肾盂癌、鳞状细胞癌、球旁细胞瘤(肾素瘤)、血管肌脂瘤、比里尼导管癌、肾的透明细胞肉瘤、中胚叶肾瘤、维耳姆斯氏瘤或混合性上皮间质肿瘤。
在一些实施方案中，本发明提供了一种在患有肾腺癌的受试者中杀死的恶性肾细胞的方法，包括给所述受试者施用含有有效量的DCP的药物组合物。在一些实施方案中，所述恶性肾细胞是肾癌细胞。
在一些实施方案中，药物组合物的活性成分由DCP组成。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种额外的治疗剂或辅助治疗剂。在一个具体实施方案中，额外的治疗剂或辅助治疗剂可以选自：叶酸、辅酶Q10、姜黄素、谷胱甘肽(GSH)、芦荟、谷维素、5-氟尿嘧啶和硼替佐米。在一些实施方案中，所述药物组合物包含DCP和药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些实施方案中，为了预防或治疗肾腺癌，在药物组合物中施用给受试者的DCP的量可以为约0.005至20mg/kg体重、约0.005至10mg/kg体重、约0.005至5mg/kg体重、约0.005至2.5mg/kg体重、约0.01至20mg/kg体重、约0.01至10mg/kg体重、约0.01至5mg/kg体重、约0.01至2.5mg/kg体重、0.1至20mg/kg体重、约0.1至10mg/kg体重、0.1至5mg/kg体重、约0.1至2.5mg/kg体重、1至20mg/kg体重、约1至10mg/kg体重、约1至5mg/kg体重、或约1至2.5mg/kg体重。在一些实施方案中，DCP的量为约0.01至5mg/kg体重。在另一实施方案中，DCP的量为约1至10mg/kg体重。
在一些实施方案中，为了预防或治疗肾腺癌，含有DCP的药物组合物通过注射或经由口服途径施用。在一些实施方案中，为了预防或治疗肾腺癌，包含DCP的药物组合物被施用至少一周、二周或三周。
在一些实施方案中，本发明提供了一种在需要的受试者中治疗、预防、减少或减轻黑色素瘤症状和/或减缓或停止黑色素瘤进展的方法，包括给所述受试者施用有效量的含有DCP的药物组合物。在一些实施方案中，黑色素瘤是恶性雀斑样痣、恶性雀斑样黑色素瘤、浅表扩散性黑色素瘤、肢端黑色素瘤、粘膜黑色素瘤、结节性黑色素瘤、息肉样黑色素瘤(polypoid melanoma)、结缔组织增生性黑色素瘤、无黑色素黑色素瘤、软组织黑色素瘤(soft-tissue melanoma)、具有小痣样细胞的黑色素瘤、具有Spitz痣的特征的黑色素瘤或眼色素层黑色素瘤。在一些实施方案中，药物组合物的活性成分由DCP组成。在一些实施方案中，所述药物组合物还包括至少一种额外的治疗剂或辅助治疗剂。在一个具体实施方案中，额外的治疗剂或辅助治疗剂可以选自：叶酸、辅酶Q10、姜黄素、谷胱甘肽(GSH)、芦荟、谷维素、5-氟尿嘧啶和硼替佐米。在一些实施方案中，所述药物组合物包含DCP和药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些实施方案中，为了预防或治疗的黑色素瘤，在药物组合物中施用给受试者的DCP的量可以为约0.005至20mg/kg体重、约0.005至10mg/kg体重、约0.005至5mg/kg体重、约0.005至2.5mg/kg体重、0.01至20mg/kg体重、约0.01至10mg/kg体重、约0.01至5mg/kg体重、约0.01至2.5mg/kg体重、0.1至20mg/kg体重、约0.1至10mg/kg体重、约0.1至5mg/kg体重、约0.1至2.5mg/kg体重、1至20mg/kg体重、约1至10mg/kg体重、约1至5mg/kg体重、或约1至2.5mg/kg体重。在一些实施方案中，DCP的量为约0.01至5mg/kg体重。在另一实施方案中，DCP的量为约1至10mg/kg体重。
在一些实施方案中，包含DCP的药物组合物的施用可以持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84、91或98天。在一些实施方案中，含有DCP的药物组合物的施用可持续至少一周。在一些实施方案中，含有DCP的药物组合物的施用可持续至少两周。给药的优选周期取决于要治疗的特定疾病和受试者的具体情况。
在一些实施方案中，为了预防或治疗黑色素瘤，含有DCP的药物组合物通过静脉注射或经由口服途径施用。在一些实施方案中，为了预防或治疗黑色素瘤，包含DCP的药物组合物被施用至少一周、二周或三周。
提供以下实施例以描述和说明本发明。因此，不应被解释为限制本发明的范围。本领域的普通技术人员将会预期，也落入本发明范围内的许多其它实施方案，因为它们被上述本文和权利要求中描述。
实施例
DCP对白血病、肾腺癌和黑色素瘤的效果可以通过体内和体外研究和临床试验获得的结果予以证实。然而，本发明的范围不限于本文提供的实施例。
对白血病的研究
体外培养的人前髓细胞白血病细胞(HL-60细胞)，且通过在治疗后定量细胞数目来测量细胞存活率(cell viability)。用一系列逐步浓度的DCP、卡铂、依托泊苷和甲氨蝶呤(MTX)治疗HL-60细胞。在比较检测剂和对照剂的OD490值之后，获得细胞增殖的相对抑制率的指标。通过使用SPSS16.0软件计算IC50值。DCP、卡铂、依托泊苷和MTX的IC50值分别为18.558μM、17.321μM、15.342μM和15.285μM。结果如图1所示。
体外培养人永生化髓性白血病细胞系K562细胞，且通过在治疗后定量细胞数目来测量细胞存活率。用一系列逐步浓度的DCP、卡铂、依托泊苷和甲氨蝶呤(MTX)治疗K562细胞。在比较检测剂和对照剂的OD490值之后，获得细胞增殖的相对抑制率的指标。通过使用SPSS16.0软件计算IC50值。DCP和卡铂的IC50值分别为812.27μM和1206μM。依托泊苷和MTX均未显示任何毒性反应。结果如图2所示。
体外培养人永生化胎肝细胞HL-7002细胞，且通过在治疗后定量细胞数目来测量细胞存活率。用一系列逐步浓度的DCP、卡铂、依托泊苷和甲氨蝶呤(MTX)治疗HL-7002细胞。在比较检测剂和对照剂的OD490值之后，获得细胞增殖的相对抑制率的指标。通过使用SPSS16.0软件计算IC50值。DCP、卡铂和依托泊苷的IC50值分别为502.653μM、503.486μM和511.62μM。MTX显示几乎没有毒性。结果如图3所示。
体外培养人胚胎肾细胞系HEK293细胞，且通过在治疗后定量细胞数目来测量细胞存活率。用一系列逐步浓度的DCP、卡铂、依托泊苷和甲氨蝶呤(MTX)治疗HEK293细胞。在比较检测剂和对照剂的OD490值之后，获得细胞增殖的相对抑制率的指标。通过使用SPSS16.0软件计算IC50值。依托泊苷和MTX的IC50值分别为359.194μM和17.63μM。DCP和卡铂均无毒性。结果如图4所示。
在本质上，结果表明DCP的细胞毒性与对照剂卡铂、依托泊苷和MTX一致(compatible)。K562(慢性髓性白血病(CML)细胞系)，对依托泊苷和MTX耐受，但对DCP或卡铂不耐受，但DCP显示更高水平的效力。此外，虽然在正常肝细胞HL-7002细胞中MTX显示显著的细胞毒性，但是DCP、卡铂和依托泊苷表明非常低水平的毒性。虽然DCP和卡铂没有显示对HEK293细胞的任何毒性，但是依托泊苷表明低水平的毒性。总的来说，DCP有效诱导白血病细胞死亡，同时保护正常细胞。
细胞培养：HL-60、K562、HL-7002和HEK393细胞购自ATCC。细胞在RPMI+5％胎牛血清(FBS)中培养。
药物治疗和细胞存活率(MTS)测定：细胞(105/100mL/孔)在96孔板培养，用在0.01μM～300μM浓度下的DCP治疗。用溶剂处理的细胞用作阴性对照，且卡铂、依托泊苷和MTX用作阳性对照。每天监测细胞，且根据生产商说明书使用Promega CellTiter 96 AQueousOne Solution Cell Proliferation Assay(Promega，麦迪逊，WI，美国)评估细胞存活率。在生物光谱计(Perkin Elmer，Walthan，MA，美国)中在OD490示出值(reading)监测细胞存活率。
数据分析：在加入裂解缓冲液后1h至4h，每小时收集OD490示出值数据。通过比较治疗和阴性对照的OD490数据获得细胞的生长抑制率指标。用SPSS 16.0计算药物应答率IC50。
肾腺癌细胞的研究
体外培养肾癌细胞系A498细胞，且通过在治疗后定量细胞数目来测量细胞存活率。用一系列逐步浓度的DCP、卡铂和氟尿嘧啶(5-FU)治疗A498细胞。在比较检测剂和对照剂的OD490值之后，获得细胞增殖的相对抑制率的指标。通过使用SPSS16.0软件计算IC50值。DCP、卡铂、依托泊苷和5-FU的IC50值分别为20.887μM、18.357μM和18.164μM。结果如图5所示。
体外培养肾癌ACHN细胞，且通过在治疗后定量细胞数目来测量细胞存活率。用一系列逐步浓度的DCP、卡铂和氟尿嘧啶(5-FU)治疗ACHN细胞。在比较检测剂和对照剂的OD490值之后，获得细胞增殖的相对抑制率的指标。通过使用SPSS16.0软件计算IC50值。DCP、卡铂和5-FU的IC50值分别为15.379μM、11.034μM和6.454μM。结果如图6所示。
体外培养HL-7002细胞，且通过在用一系列逐步浓度的DCP、卡铂和5-FU治疗后定量细胞数目来测量细胞存活率。在比较检测剂和对照剂的OD490值之后，获得细胞增殖的相对抑制率的指标。通过使用SPSS16.0软件计算IC50值。DCP、卡铂和5-FU的IC50值分别为1467μM、1410.23μM和356μM。结果如图7所示。
体外培养HEK293细胞，且通过在用一系列逐步浓度的DCP、卡铂和5-FU治疗后定量细胞数目来测量细胞存活率。在比较检测剂和对照剂的OD490值之后，获得细胞增殖的相对抑制率的指标。通过使用SPSS16.0软件计算IC50值。DCP、卡铂和5-FU的IC50值分别为463μM、410.23μM和45μM。结果如图8所示。
在本质上，结果表明，DCP在A498肾癌和ACHN细胞中的细胞毒性略低于卡铂和5-FU。此外，实验还表明，相对于而言，DCP在HL-7002细胞(它是正常肝细胞)中和在HEK293细胞(它是正常胚胎肾细胞)中的细胞毒性更弱(相对于卡铂而言)和远远更弱(低4倍)(相对于5-FU而言)。
与卡铂和5-FU相比，DCP用于治疗肾腺癌(它被广泛接受作为有效的肾腺癌患者药物)。尽管相对于卡铂和5-FU而言DCP在肾腺癌细胞的抑制细胞存活率中的效果稍弱，但DCP显示在正常细胞中更弱的毒性，这表明对癌症患者更低的不良反应。总的来说，DCP有效诱导肾腺癌细胞死亡，同时保护正常细胞。
细胞培养：A498和ACHN细胞购自Tongbai Bio(上海，中国)。HL-7002和HEK393细胞购自ATCC。细胞在RPMI+5％胎牛血清(FBS)中培养。
药物治疗和细胞存活率(MTS)测定：细胞(105/100mL/孔)在96孔板培养，用在0.01μM～300μM浓度下的DCP治疗。用溶剂处理的细胞用作阴性对照，且卡铂和5-FU用作阳性对照。每天监测细胞，且根据生产商说明书使用Promega CellTiter 96 AQueous OneSolution Cell Proliferation Assay(Promega，麦迪逊，WI，美国)评估细胞存活率。在生物光谱计(Perkin Elmer，Walthan，MA，美国)中在OD490示出值监测细胞存活率。
数据分析：在加入裂解缓冲液后1h至4h，每小时收集OD490示出值数据。通过比较治疗和阴性对照的OD490数据获得细胞的生长抑制率指标。用SPSS 16.0计算药物应答率IC50。
黑色素瘤患者的研究
以下病例总结了DCP对在具有在脑和肾上腺中多发性转移的黑色素瘤患者的药物应用。通过MRI，首先在右额叶和顶叶发现转移肿块，并在一个月后被手术切除。但是，在顶叶左侧检测到它周围具有水肿的新肿块。肿瘤生长变大，且肿瘤周围水肿在新肿瘤检测到后的约两个月恶化。患者用DCP溶液(150mg的DCP溶解在250mL水溶液中，每三天一次)治疗约三周。MRI显示肿瘤缩小，肿瘤周围水肿减轻。
化疗前CT表明，肿块在脑顶叶左侧相当大，肿瘤周围水肿(图9)。左侧侧脑室受压。右额叶和顶叶可辨别切除肿瘤的标志，且术后修复在右额顶骨中发现。中线结构向右侧移动。
经DCP溶液治疗约三周后，对患者进行检查(图10)。与化疗前CT相比，化疗后CT显示顶叶左侧肿块缩小，且肿瘤周围水肿明显减轻。右侧额叶和顶叶肿瘤切除，且中线结构正常。
包含DCP的样品药物组合物和施用
本发明的含水或固体药物组合物包含有效量的DCP，含有或不含有适当量的至少一种额外的治疗剂或辅助剂(adjuvant)。DCP以及治疗剂或辅助剂，可以溶解或分散在药学上可接受的载体或含水介质中。
取决于要治疗的特定癌症，根据本发明的药物组合物可以经由任何常规途径给药，只要经由所述途径靶组织可获得。例如，药物组合物可以通过输注、注射或经由口服途径施用。
生产了许多药物组合物：
药物组合物样品A：将70克的DCP溶于预处理生理盐水或5％含水葡萄糖(在水中)中，且将溶液的终体积调整为5.0L。然后将溶液过滤通过0.22微米过滤器，并分散到各自50.0毫升的充足的瓶中。

Claims (20)

1.一种在受试者中治疗或预防疾病的方法，包括给所述受试者施用含有双环铂(DCP)的药物组合物，其中所述疾病是白血病、肾腺癌或黑色素瘤。
2.权利要求1的方法，其中所述疾病是白血病。
3.权利要求1的方法，其中所述疾病是肾腺癌。
4.权利要求1的方法，其中所述疾病是黑色素瘤。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述药物组合物还包含至少一种治疗剂或一种辅助治疗剂。
6.权利要求5的方法，其中所述至少一种治疗剂或一种辅助治疗剂选自由下述组成的组：叶酸、辅酶Q10、姜黄素、谷胱甘肽(GSH)、芦荟、谷维素、5-氟尿嘧啶和硼替佐米。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述药物组合物通过注射或经由口服途径施用。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述DCP调节受试者的免疫应答。
10.权利要求1-8中任一项的方法，其中在药物组合物中被施用给所述受试者的DCP的量为约0.01至10毫克/千克体重。
11.一种在患有白血病的受试者中杀死恶性细胞的方法，包括给所述受试者施用含有有效量的DCP的药物组合物。
12.权利要求11的方法，其中所述恶性细胞是癌性白细胞，且所述受试者患有前髓细胞白血病。
13.权利要求11的方法，其中所述恶性细胞是癌性成髓细胞，且所述受试者患有髓性白血病。
14.权利要求11-13中任一项的方法，其中DCP的有效量为约0.01至5毫克/千克体重。
15.一种在患有肾腺癌的受试者中杀死恶性肾细胞的方法，包括给所述受试者施用含有有效量的DCP的药物组合物。
16.权利要求15的方法，其中所述恶性肾细胞是肾癌细胞。
17.权利要求15-16中任一项的方法，其中DCP的有效量为约0.01至5毫克/千克体重。
18.一种在患有黑色素瘤的受试者中杀死恶性细胞的方法，包括给所述受试者施用含有有效量的DCP的药物组合物。
19.权利要求18的方法，其中所述药物组合物进一步包含至少一种治疗剂或一种辅助治疗剂，所述至少一种治疗剂或一种辅助治疗剂选自由下述组成的组：叶酸、辅酶Q10、姜黄素、谷胱甘肽(GSH)、芦荟、谷维素、5-氟尿嘧啶和硼替佐米。
20.权利要求18-19中任一项的方法，其中DCP的有效量为约0.01至5毫克/千克体重。
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