BR112020016073A2 - Métodos e terapia de combinação para tratar câncer do trato biliar - Google Patents

Abstract

esta invenção refere-se a um método de tratamento de câncer do trato biliar, administrando a um paciente em necessidade do mesmo, durante um período de tempo, agentes terapêuticos compreendendo um inibidor de mek ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma terapia contendo fluoropirimidina, a um paciente em necessidade dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS E TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA TRATAR CÂNCER DO TRATO BILIAR".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício dos Pedidos Provisórios Norteamericanos Nºs. 62/629.616, depositado em 12 de fevereiro de 2018 e 62/728.559, depositado em 7 de setembro de 2018, que são incorporados aqui por referência na sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO

[002] A presente invenção refere-se a métodos e terapias de combinação úteis para o tratamento de câncer do trato biliar. Em particular, esta invenção refere-se a métodos e terapias de combinação para o tratamento de câncer do trato biliar por administração de uma terapia de combinação que consiste essencialmente em um inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma terapia contendo fluoropirimidina. Também são descritas utilizações farmacêuticas da combinação da presente invenção.

ANTECEDENTE

[003] Aproximadamente 8.000 pessoas nos Estados Unidos são diagnosticadas com câncer do trato biliar (BTC) a cada ano. O BTC é detectado em uma frequência relativamente mais alta no leste e sudeste da Ásia, onde foi associado a infecções parasitárias por Opisthorchis viverrini e Clonorchis sinensis. O câncer do trato biliar afeta o revestimento epitelial da vesícula biliar e dos dutos biliares e é frequentemente associado com a icterícia e prurido. BTC inclui cânceres da vesícula biliar e colangiocarcinomas. As taxas de sobrevida dos pacientes diagnosticados com BTC permanecem fracas, visto que os pacientes freqüentemente são diagnosticados apenas quando o câncer progride para o estágio final. Entre os pacientes diagnosticados com doença BT em estágio inicial, a ressecção cirúrgica é uma opção para apenas 10% dos pacientes e as taxas de recorrência do câncer permanecem altas. Para a grande maioria dos pacientes de BTC, a quimioterapia é a primeira linha de tratamento. O tempo de sobrevida para pacientes diagnosticados com BTC metastático ou BTC irressecável é previsto ser menor que doze meses. O BTC foi ligado à ativação de mutações de Sarcoma de Rato Kirsten (Kras) e mutações do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), bem como na perda de mutações da função função nas Mães contra o homólogo decapentaplégico 4 (SMAD4), inibidor de quinase 4 dependente da ciclina p16-INK4 (P16INK4A) e proteína p53 de tumor (P53).

SUMÁRIO

[004] A presente invenção é com base na descoberta de que uma combinação de um inibidor da MEK (por exemplo, binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e uma terapia contendo fluoropirimidina (por exemplo, capecitabina) pode resultar em um efeito terapêutico sinérgico em um indivíduo tendo câncer do trato biliar (por exemplo, uma redução sinérgica no volume de um ou mais tumores sólidos, um aumento sinérgico no tempo de sobrevida do indivíduo e/ou um aumento sinérgico no tempo de doença estável no indivíduo), por exemplo, em comparação com o efeito aditivo de (1) a mesma dosagem do inibidor de MEK quando administrada a um indivíduo com câncer do trato biliar quando administrada como uma monoterapia e (2) a mesma dosagem da terapia contendo fluoropirimidina quando administrada a um indivíduo com câncer do trato biliar quando administrada como uma monoterapia.

[005] Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de terapia de combinação que compreende a administração a um paciente em necessidade, durante um período de tempo, de agentes terapêuticos que compreendem ou consistem essencialmente em ou consistem em quantidades terapeuticamente eficazes, independentemente, de um inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma terapia contendo fluoropirimidina.

[006] Em uma modalidade, é aqui fornecido um método de terapia de combinação que compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo, durante um período de tempo, agentes terapêuticos que compreendem quantidades terapeuticamente eficazes, independentemente, de um inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. e uma terapia contendo fluoropirimidina. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o binimetinibe é binimetinibe cristalizado. Em uma modalidade, a terapia contendo fluoropirimidina é capecitabina.

[007] Em uma modalidade, é aqui fornecido um método de terapia de combinação que compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo, durante um período de tempo, de agentes terapêuticos que consistem essencialmente em, ou consistem em quantidades terapeuticamente eficazes, independentemente, de um inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma terapia contendo fluoropirimidina. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o binimetinibe é binimetinibe cristalizado. Em uma modalidade, a terapia contendo fluoropirimidina é capecitabina.

[008] Em uma modalidade, é aqui fornecido um método de terapia de combinação que consiste essencialmente em administrar a um paciente em necessidade do mesmo, durante um período de tempo, agentes terapêuticos que consistem essencialmente em ou consistem em quantidades terapeuticamente eficazes, independentemente, de um inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma terapia contendo fluoropirimidina. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o binimetinibe é binimetinibe cristalizado. Em uma modalidade, a terapia contendo fluoropirimidina é capecitabina.

[009] Em uma modalidade, é aqui fornecido um método de terapia de combinação que consiste essencialmente em administrar a um paciente em necessidade, durante um período de tempo, agentes terapêuticos que consistem essencialmente em ou consistem em quantidades terapeuticamente eficazes, independentemente, de um inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma terapia contendo fluoropirimidina. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o binimetinibe é binimetinibe cristalizado. Em uma modalidade, a terapia contendo fluoropirimidina é capecitabina.

[0010] Em uma modalidade, é aqui fornecido um método para o tratamento de câncer do trato biliar que compreende administrar, durante um período de tempo, uma quantidade de uma terapia contendo fluoropirimidina e uma quantidade de um inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente em necessidade do mesmo, em que as quantidades juntas são eficazes no tratamento de câncer do trato biliar. Em uma modalidade, o inibidor da MEK é o binimetinibe. Em uma modalidade, o binimetinibe é binimetinibe cristalizado. Em uma modalidade, a terapia contendo fluoropirimidina é capecitabina.

[0011] Em uma modalidade, é aqui fornecido um método para o tratamento de câncer do trato biliar que consiste essencialmente em administrar, durante um período de tempo, agentes terapêuticos que consistem essencialmente em, ou consistem em uma quantidade de uma terapia contendo fluoropirimidina e uma quantidade de um inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente em necessidade do mesmo, em que as quantidades juntas são eficazes no tratamento de câncer do trato biliar. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é o binimetinibe. Em uma modalidade, o binimetinibe é binimetinibe cristalizado. Em uma modalidade, a terapia contendo fluoropirimidina é a capecitabina.

[0012] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos descritos aqui, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com um ou mais agentes terapêuticos selecionados independentemente de agentes quimioterápicos e agentes terapêuticos direcionados. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com um ou mais agentes quimioterápicos (por exemplo, um antimetabólito (por exemplo, gencitabina ou capecitabina), uma quimioterapia com base em platina (por exemplo, cisplatina) e, opcionalmente, o paciente foi previamente determinado como não responsivo ao tratamento com um ou mais agentes quimioterápicos. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com um agente terapêutico direcionado (por exemplo, um agente terapêutico direcionado à tirosina quinase do receptor (por exemplo, um inibidor de EGFR), um inibidor da via de transdução de sinal (por exemplo, um inibidor de MEK, um inibidor de RAS, um inibidor de KRAS, um inibidor de NRAS ou um RAF inibidor) ou terapia direcionada à angiogênese) como ma monoterapia e, opcionalmente, o tratamento anterior com o inibidor do agente terapêutico direcionado como uma monoterapia não teve êxito e/ou o paciente tornou-se resistente ao agente terapêutico direcionado. Em qualquer uma das referidas modalidades, os tratamentos malsucedidos que foram administrados ao paciente antes do período de tempo podem incluir, mas não estão limitados a, tratamentos nos quais o paciente não respondeu bem a uma terapia anterior ou foi refratário a tal terapia anterior e/ou em que o câncer foi metastizado ou recorrente.

[0013] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com uma ou mais de uma quimioterapia, um agente anticâncer direcionado, radioterapia e cirurgia e, opcionalmente, o tratamento anterior foi mal sucedido. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos descritos aqui, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com uma terapia contendo fluoropirimidina ou um inibidor de MEK como monoterapia. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com uma gencitabina e, opcionalmente, o tratamento anterior foi mal sucedido. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com um inibidor de MEK como uma monoterapia e, opcionalmente, o tratamento anterior foi mal sucedido.

[0014] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos descritos neste documento, após o período de tempo, o paciente é tratado com agentes terapêuticos que não consistem essencialmente em uma terapia contendo fluoropirimidina e uma quantidade de um inibidor de MEK que é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, agentes terapêuticos que consistem em uma terapia contendo fluoropirimidina e uma quantidade de um inibidor da MEK que é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).

[0015] Em algumas modalidades, a administração da terapia contendo fluoropirimidina e a administração do inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo durante o período de tempo, ocorre substancialmente ao mesmo tempo. Em algumas modalidades, a administração da terapia contendo fluoropirimidina ao paciente ocorre antes da administração do inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente, durante o período de tempo. Em algumas modalidades, a administração do inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente ocorre antes da administração da terapia contendo fluoropirimidina ao paciente, durante o período de tempo.

[0016] Em algumas modalidades, o paciente também recebe tratamento cirúrgico (por exemplo, ressecção de um tumor sólido e/ou linfonodo) durante o período de tempo. Em algumas modalidades, o paciente recebe terapia de radiação durante o período de tempo. Em algumas modalidades, um paciente recebe um ou mais agentes para melhorar os efeitos colaterais do tratamento durante o período de tempo (por exemplo, um ou mais antidiarréicos (por exemplo, loperamida), corticosteróides, antagonistas da serotonina, antagonistas da dopamina, inibidores de NK-1, canabinóides, medicamentos antiansiedade (por exemplo, lorazepam ou diazepam), antibióticos, agentes antifúngicos, fator de estimulação de colônia, suplementos de ferro, Procrit, epoetina alfa, darbepoetina alfa, antieméticos, diuréticos, NSAIDs, analgésicos, metotrexato, antidiuréticos, probióticos, medicações para pressão arterial, agentes antináusea etc.) durante o período de tempo.

[0017] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos descritos aqui, o paciente não recebe um agente anticâncer direcionado adicional (por exemplo, durante o período de tempo. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos descritos neste documento, o indivíduo não recebe uma agente quimioterápico adicional durante o período de tempo. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos descritos aqui, o indivíduo não recebe um inibidor não direcionado a MEK-quinase durante o período de tempo. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos descritos aqui, o paciente não recebe um ou mais agentes alquilantes, antraciclinas, disruptores citoesqueléticos (por exemplo, taxanos), epotilonas, inibidores de histona desacetilase, inibidores da topoisomerase I, inibidores da topoisomerase II, análogos de nucleotídeos, antibióticos peptídicos, agentes à base de platina, retinóides e alcalóides vinca e derivados dos mesmos, durante o período de tempo.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos descritos neste documento, o paciente não recebe um inibidor de c-MET durante o período de tempo.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, o indivíduo não recebe um inibidor de CDK4/6 durante o período de tempo.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, o paciente não recebe um inibidor de PI3K durante o período de tempo.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, o indivíduo não recebe um inibidor de BRAF (por exemplo, encorafenibe) durante o período de tempo.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos descritos aqui, o paciente não recebe um inibidor de FGFR durante o período de tempo.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, o paciente não recebe um inibidor de BCR-ABL durante o período de tempo.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, o paciente não recebe uma terapia anticâncer diferente, que é uma terapia contendo fluoropirimidina daquela administrada durante o período de tempo.

Em alguma modalidade de qualquer um dos métodos aqui descritos, o paciente não recebe um inibidor de MEK diferente daquele administrado durante o período de tempo.

Em algumas modalidades, o paciente não recebe um inibidor de RAS durante o período de tempo.

Em algumas modalidades, o paciente não recebe um inibidor de CSR- 1R durante o período de tempo.

Em algumas modalidades, o paciente não recebe um inibidor de EGFR durante o período de tempo.

Em algumas modalidades, o paciente não recebe um inibidor de RAF durante o período de tempo.

Em algumas modalidades, o paciente não recebe um inibidor de KRAS durante o período de tempo.

Em algumas modalidades, o paciente não recebe um inibidor de NRAS durante o período de tempo.

[0018] Em algumas modalidades, "consistindo essencialmente em", durante o período de tempo, inclui uma quimioterapia. Em algumas modalidades, "consistindo essencialmente em", durante o período de tempo, pode incluir um ou mais tipos de agentes quimioterápicos selecionados do grupo de: agentes alquilantes, antraciclinas, disruptores citoesqueléticos (por exemplo, taxanos), epotilonas, inibidores de histona desacetilase, inibidores de topoisomerase I, inibidores da topoisomerase II, análogos de nucleotídeos, análogos de precursor de nucleotídeo adicionais, antibióticos peptídicos, agentes com base em platina, retinóides, alcaloides vinca e derivados. Em algumas modalidades, "consistindo essencialmente em" durante o período de tempo, pode incluir tratamento com qualquer agente quimioterápico direcionado. Em algumas modalidades, "consistindo essencialmente em", durante o período de tempo, pode incluir um tratamento cirúrgico e/ou quimioterapia. Em algumas modalidades, "consistindo essencialmente em" durante o período de tempo, pode incluir tratamento com qualquer agente quimioterápico direcionado, exceto para um ou mais dos seguintes: um inibidor de EGFR, um inibidor de RAF, um inibidor de RAS, um inibidor de KRAS, um inibidor de NRAS, um inibidor de c-MET, um inibidor de CDK4/6, um inibidor de PI3K, um inibidor de BRAF, um inibidor de FGFR, um inibidor de MEK adicional e um inibidor de BCR-ABL. Em algumas modalidades, "consistindo essencialmente em" durante o período de tempo pode incluir terapia de radiação. Em uma modalidade, a terapia contendo fluoropirimidina é a capecitabina. Em algumas modalidades, o inibidor da MEK é o binimetinibe. Em algumas modalidades, o inibidor da MEK é o binimetinibe cristalizado.

[0019] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para o tratamento de câncer do trato biliar compreendendo ou consistindo essencialmente em administrar a um paciente em necessidade do mesmo, durante um período de tempo, agentes terapêuticos que compreendem ou consistem essencialmente em, ou consistem em uma quantidade de terapia contend fluoropirimidina, e uma quantidade de um inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as quantidades juntas são eficazes no tratamento de câncer do trato biliar (por exemplo, durante o período de tempo). Em uma modalidade, o inibidor da MEK é o binimetinibe. Em uma modalidade, o binimetinibe é o binimetinibe cristalizado. Em uma modalidade, a terapia contendo fluoropirimidina é capecitabina.

[0020] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para o tratamento de câncer do trato biliar compreendendo ou consistindo essencialmente em administrar a um paciente em necessidade do mesmo, durante um período de tempo, agentes terapêuticos que compreendem ou consistem essencialmente em, ou consistem em uma quantidade de terapia contend fluoropirimidina que é capecitabina e uma quantidade de um inibidor de MEK que é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as quantidades juntas são eficazes no tratamento de câncer do trato biliar (por exemplo, durante o período de tempo). Em uma modalidade, o binimetinibe é binimetinibe cristalizado. Em uma modalidade, a terapia contendo fluoropirimidina é capecitabina.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0021] A Figura 1A é um gráfico que mostra a percentagem de viabilidade celular das linhagens celulares de câncer do trato biliar (SNU245, SNU308, SNU478, SNU869, SNU1079, SNU1196, TFK1 e HuCCT1) após exposição a várias concentrações de binimetinibe.

[0022] A Figura 1B é um gráfico de barras que mostra o índice de combinação de binimetinibe e 5-FU nas linhagens celulares de câncer do trato biliar SNU245, SNU1196, SNU869 e HuCCT1 (IC <1 a Fa = 0,5).

[0023] A Figura 1C são western blots mostrando a expressão de timidilato sintase (TS), ligante de morte programada 1 (PD-L1) e β-actina em células tratadas com binimetinibe, 5-FU ou uma combinação de binimetinibe e 5-FU.

[0024] A Figura 2A é um gráfico em cascata de encolhimento de tumor em pacientes tratados com uma combinação de binimetinibe e capecitabina na parte de escalonamento de dose do estudo de Fase 1b do Exemplo 2, em pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático (I), colangiocarcinoma extra-hepático (E), câncer de vesícula biliar (G) e câncer da ampola de Vater (A).

[0025] A Figura 2B é uma curva de sobrevida com tabela de risco mostrando a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) e a Sobrevida geral média (OS) em pacientes tratados com uma combinação de binimetinibe e capecitabina na parte de escalonamento da dose do estudo de Fase 1b do Exemplo 2.

[0026] A Figura 2C é um gráfico em cascata de encolhimento do tumor em pacientes tratados com uma combinação de binimetinibe e capecitabina na parte de escalonamento da dose do estudo de Fase 1b do Exemplo 2, em pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático (I), colangiocarcinoma extra-hepático (E), câncer de vesícula biliar (G) e câncer da ampola de Vater (A), comparando pacientes com tumores com mutações na via RAS/RAF/MEK/ERK versus aqueles com tumores do tipo selvagem.

[0027] A Figura 2D é uma curva de sobrevida com tabela de risco mostrando a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) em pacientes tratados com uma combinação de binimetinibe e capecitabina na parte de escalonamento da dose do estudo de Fase 1b do Exemplo 2, comparando pacientes com tumores com mutações na via

RAS/RAF/MEK/ERK versus aqueles com tumores do tipo selvagem.

[0028] A Figura 2E é um gráfico nadador da duração do tratamento para pacientes tratados com uma combinação de binimetinibe e capecitabina na parte de escalonamento da dose do estudo de Fase 1b do Exemplo 2, comparando pacientes com tumores com mutações na via RAS/RAF/MEK/ERK versus aqueles com tumores do tipo selvagem.

[0029] A Figura 2F é uma curva de sobrevida com tabela de risco mostrando a sobrevida geral média (OS) em pacientes tratados com uma combinação de binimetinibe e capecitabina na parte de escalonamento da dose do estudo de Fase 1b do Exemplo 2, comparando pacientes com tumores com mutações na via RAS/RAF/MEK/ERK versus aqueles com tumores do tipo selvagem.

[0030] A Figura 3A é uma curva de sobrevida com tabela de risco mostrando a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) em pacientes tratados com uma combinação de binimetinibe e capecitabina na parte de escalonamento da dose do estudo de Fase 1b do Exemplo 2, comparando pacientes com maiores concentrações plasmáticas basais de IL-6 (>10,3 pg/mL) e menores concentrações plasmáticas basais de IL-6 (≤10,3 pg/mL).

[0031] A Figura 3B é uma curva de sobrevida com tabela de risco que mostra a sobrevida livre global (OS) em pacientes tratados com uma combinação de binimetinibe e capecitabina na parte de escalonamento de Fase 1b do Exemplo 2, comparando pacientes com maiores concentrações plasmáticas basais de IL-6 (>10,3 pg/mL) e menores concentrações plasmáticas basais de IL-6 (≤10,3 pg/mL).

[0032] A Figura 3C é uma curva de sobrevida com tabela de risco mostrando a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) em pacientes tratados com dois ciclos de uma combinação de binimetinibe e capecitabina na parte de escalonamento da dose do estudo de Fase 1b do Exemplo 2, comparando pacientes com uma alteração na concentração plasmática de IL-6 de >14,8 pg/mL e ≤ 14,8 pg/mL entre a linha de base e após o segundo ciclo.

[0033] A Figura 3D é uma curva de sobrevida com tabela de risco mostrando a sobrevida livre global (OS) em pacientes tratados com dois ciclos de uma combinação de binimetinibe e capecitabina na parte de escalonamento da dose do estudo de Fase 1b do Exemplo 2, comparando pacientes com uma alteração na concentração plasmátia de IL-6 > 14,8 pg/mL e ≤ 14,8 pg/mL entre a linha de base e após o segundo ciclo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0034] O BTC é detectado com uma frequência relativamente mais elevada em pacientes no Leste e Sudeste da Ásia. Com apenas opções limitadas de tratamento, o prognóstico permanece ruim e o tempo de sobrevida global é de apenas 8 a 10 meses usando a quimioterapia de primeira linha. Quimioterapia e radiação são a base do tratamento com BTC. Por exemplo, terapias de combinação com 5-fluorouracil, por exemplo, 5-fluorouracila, por exemplo, 5-fluorouracila leucovorina; 5- fluorouracila e cisplatina; 5-fluorouracila, epirrubicina e cisplatina; 5- fluorouracila e irinotecano; também foram oferecidas a pacientes com BTC (Hezel e Zhu, The Oncologist 13(4): 415-423 (2008).

[0035] A gencitabina, um análogo da desoxicitidina, também tem sido usada como uma monoterapia para pacientes com BTC. A terapia de combinação de gencitabina e cisplatina é a quimioterapia de primeira linha mais normalmente usada. No entanto, vários indivíduos com BTC desenvolvem resistência à gencitabina. Sem desejar estar vinculado à teoria, os presentes inventores descobriram que a terapia de combinação de uma terapia contendo fluoropirimidina (por exemplo, capecitabina) e um inibidor de MEK (por exemplo, binimetinibe) tem um efeito terapêutico sinérgico nas células BTC.

[0036] MEK é um efetor chave a jusante da sinalização para múltiplas tirosina-quinases receptoras (RTKs), incluindo, por exemplo, receptores de VEGF, CSF1R e as TAM quinases Mer, AXL e Tyro3. As terapias de combinação que incluem o uso de um inibidor da MEK e uma terapia contendo fluoropirimidina foram descobertas aqui para fornecer respostas antitumorais melhoradas em um mamífero com câncer (por exemplo, um câncer resistente à gencitabina, por exemplo, um BTC resistente à gencitabina, que opcionalmente, também tem sinalização desregulada da via MAPK, por exemplo, em comparação com um tecido de controle). A presente invenção pode ser entendida mais facilmente por referência à seguinte descrição detalhada das modalidades preferidas da invenção e aos Exemplos aqui incluídos. Deve ser entendido que a terminologia usada neste documento tem o propósito de descrever apenas modalidades específicas e não se destina a ser limitativa. Além disso, deve ser entendido que, a menos que aqui especificamente definido, a terminologia usada neste documento deve receber seu significado tradicional, como conhecido na técnica relevante. Definições Gerais

[0037] De modo que a invenção possa ser mais facilmente entendida, certos termos técnicos e científicos são especificamente definidos abaixo. A menos que especificamente definido em outra parte deste documento, todos os outros termos técnicos e científicos usados neste documento têm o significado comumente entendido por alguém versado na técnica ao qual esta invenção pertence.

[0038] "Cerca de" quando usado para modificar um parâmetro definido numericamente (por exemplo, a dose de um inibidor de MEK ou uma terapia contendo fluoropirimidina, ou o tempo de tratamento com uma terapia de combinação aqui descrita) significa que o parâmetro pode variar tanto quanto 10% abaixo ou acima do valor numérico indicado para esse parâmetro. Por exemplo, uma dose de cerca de 5 mg/kg pode variar entre 4,5 mg/kg e 5,5 mg/kg. "Cerca de" quando usado no início de uma lista de parâmetros visa modificar cada parâmetro. Por exemplo, cerca de 0,5 mg, 0,75 mg ou 1,0 mg significa cerca de 0,5 mg, cerca de 0,75 mg ou cerca de 1,0 mg. Da mesma forma, cerca de 5% ou mais, 10% ou mais, 15% ou mais, 20% ou mais e 25% ou mais significa cerca de 5% ou mais, cerca de 10% ou mais, cerca de 15% ou mais, cerca de 20% ou mais e cerca de 25% ou mais.

[0039] O termo "5-FU" refere-se a 5-fluorouracila. Em uma modalidade, o 5-FU é formulado para administração oral. Em uma modalidade, o 5-FU é formulado para administração intravenosa.

[0040] O termo "terapia contendo fluoropirimidina" refere-se a uma terapia selecionada de (a) profármacos de 5-FU, (b) uma terapia de combinação compreendendo 5-FU e (c) uma terapia de combinação que compreende um profármaco de 5-FU.

[0041] O termo "profármaco de 5-FU" refere-se a um composto que sofre ativação enzimática por um ou mais sistemas enzimáticos para liberar 5-FU intracelularmente. Exemplos de profármacos de 5-FU incluem capecitabina (n4-pentiloicarbonil-5'-desóxi-5-fluorocitidina; Xeloda), que por si só é um profármaco de outro profármaco de 5-FU (doxifluridina) e ftorafur (Tegafur; [R, S-1 -1 (teteridrofuran-2-il) -5-FU]).

[0042] O termo "inibidor de DPD" refere-se a um composto que inibe reversível ou irreversivelmente di-hidropirimidina desidrogenase (DPD). Exemplos de inibidores reversíveis de DPD incluem uracila, 5-cloro-2,4- di-hidroxipiridina (CDHP; gimeracil) e 3-ciano-2,6-di-hidroxipiridina (CNDP). Um exemplo de um inibidor irreversível é o 5-etiniluracila (eniluracila).

[0043] O termo "terapia de combinação compreendendo 5-FU" refere-se a uma terapia de combinação compreendendo administração de 5-FU e um ou mais inibidores de DPD. Em uma modalidade, o inibidor de DPD é administrado antes da administração de 5-FU.

[0044] O termo "modulador de 5-FU" refere-se a um inibidor da fosforibosilação de 5-FU. Um exemplo é o ácido oxônico, que é um inibidor da pirimidina fosforibosiltransferase.

[0045] O termo "terapia de combinação compreendendo profármaco de 5-FU" refere-se a uma terapia de combinação compreendendo a administração de um profármaco de 5-FU e um ou mais inibidores de DPD e/ou um modulador de 5-FU. Em uma modalidade, uma "terapia de combinação compreendendo profármaco de 5-FU" é S-1, que é uma formulação oral de ftorafur, ácido oxônico e 5-cloro-2,4-di-hidroxipiridina (CDHP) em uma relação molar de 1: 0,4 :

1. Em uma modalidade, uma "terapia de combinação compreendendo profármaco de 5-FU" é a formulação oral BOF A-2, que é um profármaco de 5-FU (1-etoximetil-5-FU) combinado com o inibidor de DPD 3-ciano- 2,6-di-hidroxipiridina combinado em uma relação molar de 1:1. Em uma modalidade, uma "terapia de combinação compreendendo profármaco de 5-FU" é a formulação oral UFT, que é uma combinação molar 1:4 do profármaco de 5-FU ftorafur e do inibidor de DPD uracila.

[0046] Os termos "câncer", "cancerígeno" ou "maligno" se referem ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada por crescimento celular desregulado. Exemplos de câncer incluem, porém não são limitados a, câncer de pâncreas, câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo), linfoma de células do manto, câncer de pulmão de células não pequenas, melanoma, câncer de cólon, câncer de esôfago, lipossarcoma, mieloma múltiplo, leucemia de célula T, carcinoma de células renais, câncer gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, câncer colorretal, tumor rabdóide, cânceres de proteínas positivas para retinoblastoma, câncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma (por exemplo, colangiocarcinoma intra-hepático e colangiocarcinoma extra-hepático, câncer da ampola de Vater,

astrocitomas, glioblastoma multiforme, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, ependimoma, meduloblastoma, câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer de ovário, câncer de próstata, sarcoma, osteossarcoma, tumor de células gigantes de osso, tireóide, leucemia mielóide crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de células ciliadas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, AML, leucemia neutrofílica crônica, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia de células do manto, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkins, linfoma de não-Hodgkins, linfoma de célula T linfoblástico, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer de pulmão, câncer vulvar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer de glândula salivar, câncer nasofágico, câncer bucal, câncer de boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal), NSCLC ou câncer testicular. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer infiltrado de células T. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado do grupo que consiste em: câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de vias biliares, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer cervical, mesotelioma maligno, câncer de ovário e câncer de pâncreas. Em uma modalidade, o câncer é câncer do trato biliar (BTC).

[0047] O termo "câncer do trato biliar", também conhecido como "câncer do ducto biliar" ou "colangiocarcinoma", refere-se a um câncer que ocorre no trato biliar. O câncer do trato biliar pode se formar em qualquer lugar ao longo dos ductos biliares e cada subtipo de câncer do trato biliar é nomeado após o local onde o câncer primário começa. O câncer intra-hepático começa dentro do ducto biliar no fígado. Os cânceres extra-hepáticos começam nos ductos biliares fora do fígado.

Cinquenta por cento dos cânceres do ducto biliar são tumores de Klatskin, que se formam onde o ducto hepático direito se une ao ducto hepático esquerdo no fígado.

Os cânceres que começam no ducto biliar comum são chamados de câncer do ducto biliar comum.

Se houver vários tumores presentes em diferentes áreas do ducto biliar, isso é chamado de câncer do ducto biliar multifocal.

O termo "câncer do trato biliar" também inclui o câncer da vesícula biliar.

O termo "câncer do trato biliar" também inclui carcinoma ampular.

Por conseguinte, o termo "câncer do trato biliar" inclui cânceres extra-hepáticos, tumores de Klatskin, câncer do ducto biliar comum, câncer multifocal do ducto biliar, câncer da vesícula biliar e carcinoma ampular.

Em uma modalidade, o câncer do trato biliar é um câncer avançado do trato biliar.

Em algumas modalidades, o câncer do trato biliar é selecionado a partir do grupo que consiste em: colangiocarcinoma intra-hepático, colangiocarcinoma extra-hepático, câncer da vesícula biliar e câncer de ampola de Vater.

Em algumas modalidades, o câncer do trato biliar é irressecável.

Em algumas modalidades, o câncer do trato biliar ocorreu novamente (por exemplo, "doença recorrente"). Em uma modalidade, o câncer do trato biliar tem uma mutação RAS.

Em uma modalidade, o câncer do trato biliar tem uma mutação KRAS.

Em uma modalidade, o câncer do trato biliar tem uma mutação KRAS G12A.

Em uma modalidade, o câncer do trato biliar tem uma mutação KRAS G12C.

Em uma modalidade, o câncer do trato biliar tem uma mutação KRAS G12D.

Em uma modalidade, o câncer do trato biliar tem uma mutação KRAS G12V.

Em uma modalidade, o câncer do trato biliar possui uma mutação NRAS.

Em uma modalidade, o câncer do trato biliar possui uma mutação NRAS Q61L.

Em uma modalidade, o câncer do trato biliar possui uma mutação RAF.

Em uma modalidade, o câncer do trato biliar tem uma mutação BRAF.

Em uma modalidade, o câncer do trato biliar tem uma mutação MAP2K1. Em uma modalidade, o câncer do trato biliar possui uma mutação MAP2K1 E203K. Em uma modalidade, o câncer do trato biliar tem uma mutação MAP2K1 E203V.

[0048] As frases "antes de um período de tempo" ou "anteriormente a um período de tempo" se referem a (1) a conclusão da administração da cirurgia e/ou tratamento com radiação ao indivíduo antes da primeira administração de um agente terapêutico durante o período de tempo e/ou (2) a administração de um ou mais agentes terapêuticos ao indivíduo antes de uma primeira administração de um agente terapêutico na terapia de combinação aqui descrita durante o período de tempo, de modo que um ou mais agentes terapêuticos estejam presentes em níveis subterapêuticos e/ou indetectáveis no indivíduo no momento em que a primeira administração de um agente terapêutico na terapia de combinação é realizada durante o período de tempo. Em algumas modalidades, a frase "antes de um período de tempo" ou "anteriormente a um período de tempo" refere-se à administração de um ou mais agentes terapêuticos ao indivíduo antes de uma primeira administração de um agente terapêutico na terapia de combinação durante o período de tempo, de modo que um ou mais agentes terapêuticos estejam presentes em níveis subterapêuticos no indivíduo no momento em que a primeira administração de um agente terapêutico na terapia de combinação é realizada durante o período de tempo. Em algumas modalidades, a frase "antes de um período de tempo" ou "anteriormente a um período de tempo" refere-se à administração de um ou mais agentes terapêuticos ao indivíduo antes de uma primeira administração de um agente terapêutico na terapia de combinação durante o período de tempo, de modo que um ou mais agentes terapêuticos estejam presentes em níveis indetectáveis no indivíduo no momento em que a primeira administração de um agente terapêutico na terapia de combinação é realizada durante o período de tempo. Em algumas modalidades, a frase "antes de um período de tempo" ou

"anteriormente a um período de tempo" refere-se à administração de um ou mais agentes terapêuticos ao indivíduo antes de uma primeira administração de um agente terapêutico na terapia de combinação durante o período de tempo, de modo que um ou mais agentes terapêuticos estejam presentes em níveis subterapêuticos e/ou indetectáveis no indivíduo no momento em que a primeira administração de um agente terapêutico na terapia de combinação é realizada durante o período de tempo.

[0049] A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação e/ou o mamífero sendo tratado com ela. Algumas modalidades se referem aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma formulação de um composto que não causa irritação significativa a um organismo ao qual é administrado e não revoga a atividade biológica e as propriedades do composto. Em certos casos, sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos por reação de um composto aqui descrito, com ácidos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Em alguns casos, sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos por reação de um composto com grupo ácido aqui descrito com uma base para formar um sal, tais como, um sal de amônio, um sal de metal de álcali, tal como, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, tal como, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de bases orgânicas, tais como, diciclo-hexilamina, N- metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina e sais com aminoácidos, tais como, arginina, lisina e similares, ou por outros métodos previamente determinados.

[0050] "Administração", "administrando", "tratando" e "tratamento", como se aplica a um paciente, indivíduo, animal, humano, indivíduo experimental, célula, tecido, órgão ou fluido biológico, referem-se ao contato de um agente farmacêutico exógeno, terapêutico, agente de diagnóstico ou composição para o animal, humano, indivíduo, célula, tecido, órgão ou fluido biológico. O tratamento de uma célula abrange o contato de um reagente com a célula, bem como, o contato de um reagente com um fluido, onde o fluido está em contato com a célula. "Administração" e "tratamento" também significa tratamentos in vitro e ex vivo, por exemplo, de uma célula, por um reagente, diagnóstico, composto de ligação ou por outra célula.

[0051] "Tratamento" e "tratando", como usado em um ambiente clínico, destina-se a obter resultados clínicos benéficos ou desejados. Para os fins desta invenção, os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, porém não estão limitados a, um ou mais dos seguintes itens: reduzir a proliferação (ou destruir) células neoplásicas ou cancerígenas, inibir metástases de células neoplásicas, encolher ou diminuir o tamanho (por exemplo, volume) de um tumor, remissão do câncer, diminuição dos sintomas resultantes do câncer, aumento da qualidade de vida das pessoas que sofrem do câncer (por exemplo, avaliadas usando FACT-G ou EORTC-QLQC30), diminuindo a dose de outros medicamentos necessários para tratar o câncer, retardando a progressão do câncer e/ou prolongando a sobrevida dos pacientes com câncer. Por exemplo, o tratamento pode ser a diminuição de um ou vários sintomas de um distúrbio, como o câncer. Dentro do significado da presente invenção, o termo "tratar" também significa interromper, atrasar o início (isto é, o período anterior à manifestação clínica de uma doença) e/ou reduzir o risco de desenvolvimento ou agravamento do câncer. "Tratamento" também pode significar prolongar a sobrevida em comparação com a sobrevida esperada se não estiver recebendo tratamento, por exemplo, um aumento na sobrevida global (OS) em comparação com um indivíduo que não recebe tratamento, conforme descrito aqui, e/ou um aumento na sobrevida livre de progressão (PFS) em comparação com um indivíduo que não recebe tratamento, conforme descrito aqui. O termo "tratando" também pode significar uma melhora na condição de um indivíduo com câncer, por exemplo, uma ou mais diminuições no tamanho de um ou mais tumores em um indivíduo, uma diminuição ou nenhuma alteração substancial na taxa de crescimento de um ou mais tumores em um sindivíduo, uma diminuição na metástase em um indivíduo e um aumento no período de remissão de um indivíduo (por exemplo, em comparação com uma ou mais métricas em um indivíduo com câncer similar que não recebeu tratamento ou tratamento diferente ou em comparação com uma ou mais métricas no mesmo indivíduo antes do tratamento). Métricas adicionais para avaliar a resposta a um tratamento em um indivíduo com câncer são descritas abaixo.

[0052] O termo "indivíduo" inclui qualquer organismo, preferivelmente um animal, mais preferivelmente um mamífero (por exemplo, rato, camundongo, cachorro, gato e coelho) e mais preferivelmente um humano.

[0053] Um "paciente" a ser tratado de acordo com esta invenção inclui qualquer animal de sangue quente, tal como, porém não limitado a, humano, macaco ou outro primata de ordem inferior, cavalo, cachorro, coelho, porquinho-da-índia ou camundongo. Em uma modalidade, o paciente é humano. Em uma modalidade, o paciente é um paciente pediátrico. Aqueles versados na técnica médica são capazes de identificar prontamente indivíduos que sofrem de câncer e que precisam de tratamento.

[0054] O termo "paciente pediátrico", como usado aqui, refere-se a um paciente com menos de 16 anos no momento do diagnóstico ou tratamento. O termo "pediátrico" pode ser dividido em várias subpopulações, incluindo: recém-nascidos (desde o nascimento até o primeiro mês de vida); lactentes (1 mês até dois anos); crianças (dois anos até 12 anos); e adolescentes (de 12 a 21 anos (até, mas não incluindo, o vigésimo segundo aniversário)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15ª ed. Filadélfia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21ª ed. Nova Iorque: McGraw-Hill, 2002; e Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2ª Ed. Baltimore: Williams e Wilkins; 1994.

[0055] Os termos "regime de tratamento" e "regime de dosagem" são usados de forma intercambiável para se referir à dose e ao momento da administração de cada agente terapêutico em uma combinação da invenção.

[0056] "Melhora" significa uma diminuição ou melhora de um ou mais sintomas em comparação com a não administração de um tratamento. "Melhora" também inclui encurtamento ou redução na duração de um sintoma.

[0057] O termo "agência reguladora" é uma agência do país para a aprovação do uso médico de agentes farmacêuticos no país. Por exemplo, um exemplo não limitante de uma agência reguladora é a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.

[0058] Os inibidores de MEK nas terapias combinadas da invenção incluem, porém não estão limitados a, binimetinibe (também chamado MEK162, ARRY-162 e ARRY 438162), selumetinibe (também chamado AZD6244 e ARRY-142886), trametinibe (também chamado GSK1120212), cobimetinibe (também chamado GDC-0973, XL518 e RG7421), E6201, PD-325901, CI-1040 (também chamado PD 184352), PD-035901, TAK733, pimasertibe (também chamado AS703026 e MSC1936369B), refametinibe (também chamado RDEA119 e BAY 869766), RO5126766, WX-554, RO4987655 (também chamado

CH4987655), GDC-0973 (também chamado XL518), AZD8330 (também chamado ARRY-424704 e ARRY-704) e RO5126766.

[0059] Em uma modalidade, o inibidor de MEK nas terapias combinadas da invenção é binimetinibe ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O binimetinibe possui a seguinte estrutura:

[0060] O binimetinibe também é conhecido como ARRY-162, ARRY-438162, MEK162, (2-hidroxietóxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico e 5- ((4-bromo-2-fluorofenil)amino)-4-fluoro-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-1H- benzimidazol-6-carboxamida. Os métodos de preparação de binimetinibe e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos na publicação PCT No. WO 03/077914, no Exemplo 18 (composto 29lll), a descrição dos quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é o binimetinibe como base livre. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é um sal farmaceuticamente aceitável do binimetinibe. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é o binimetinibe cristalizado. O binimetinibe cristalizado e os métodos de preparação do binimetinibe cristalizado são descritos na publicação PCT No. WO 2014/063024, a descrição dos quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

[0061] Em uma modalidade, a terapia contendo fluoropirimidina é um profármaco de 5-FU. Em uma modalidade, a terapia contendo fluoropirimidina é uma formulação oral de um profármaco de 5-FU. Em uma modalidade, a terapia contendo fluoropirimidina é capecitabina.

[0062] O termo "terapia de combinação", como usado aqui, refere- se a um regime de dosagem de dois diferentes agentes terapeuticamente ativos (isto é, os componentes ou parceiros de combinação da combinação, isto é, um inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma terapia contendo fluoropirimidina) durante um período de tempo, em que os agentes terapeuticamente ativos são administrados juntos ou separadamente de uma maneira prescrita por um médico ou de acordo com uma agência reguladora, conforme aqui definido. Em uma modalidade, uma terapia de combinação compreende uma combinação de um inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma terapia contendo fluoropirimidina. Em uma modalidade, uma terapia de combinação consiste essencialmente em uma combinação de um inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma terapia contendo fluoropirimidina. Em uma modalidade, uma terapia de combinação compreende uma combinação de um inibidor de MEK que é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma terapia contendo fluoropirimidina que é um profármaco de 5-FU que é capecitabina. Em uma modalidade, uma terapia de combinação consiste essencialmente de uma combinação de um inibidor de MEK que é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma terapia contendo fluoropirimidina que é um profármaco de 5-FU que é capecitabina.

[0063] Como pode ser apreciado na técnica, uma terapia de combinação pode ser administrada a um paciente durante um período de tempo. Em algumas modalidades, o período de tempo ocorre após a administração de um diferente tratamento/agente terapêutico para câncer ou uma combinação diferente de tratamentos/agentes terapêuticos para câncer ao paciente. Em algumas modalidades, o período de tempo ocorre antes da administração de um tratamento/agente terapêutico para câncer diferente ou de uma combinação diferente de tratamentos/agentes terapêuticos para câncer ao paciente. Em algumas modalidades, a administração da terapia contendo fluoropirimidina e a administração do inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ocorrem substancialmente ao mesmo tempo. Em algumas modalidades, a administração da terapia contendo fluoropirimidina ao paciente ocorre antes da administração de binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente, durante o período de tempo. Em algumas modalidades, a administração do inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente ocorre antes da administração da terapia contendo fluoropirimidina ao paciente, durante o período de tempo. Em algumas modalidades, o paciente recebe um tratamento cirúrgico (por exemplo, ressecção de tumor e/ou ressecção de linfonodo) e/ou terapia anticâncer durante o período de tempo.

[0064] Um período de tempo adequado pode ser determinado por alguém versado na técnica (por exemplo, um médico). Como pode ser apreciado na técnica, um período de tempo adequado pode ser determinado por alguém versado na técnica com base em um ou mais dos seguintes: estágio da doença no paciente, massa e sexo do paciente, diretrizes de ensaios clínicos (por exemplo, aqueles no site fda.gov) e informações no rótulo do fármaco aprovado. Por exemplo, um período de tempo adequado pode ser, por exemplo, de uma semana a 2 anos, uma semana a 22 meses, uma semana a 20 meses, uma semana a 18 meses, uma semana a 16 meses, uma semana a 14 meses, uma semana a 12 meses, uma semana a 10 meses, uma semana a 8 meses, uma semana a 6 meses, uma semana a 4 meses uma semana a 2 meses, uma semana a 1 mês, duas semanas a 2 anos, duas semanas a 22 meses, duas semanas a 20 meses, duas semanas a 18 meses, duas semanas a 16 meses, duas semanas a 14 meses, duas semanas a 12 meses, duas semanas a 10 meses, duas semanas a 8 meses, duas semanas a 6 meses, duas semanas a 4 meses, duas semanas a 2 meses, duas semanas a 1 mês, 1 mês a 2 anos, 1 mês a 22 meses, 1 mês a 20 meses, 1 mês a 18 meses, 1 mês a 16 meses, 1 mês a 14 meses, 1 mês a 12 meses, 1 mês a 10 meses, 1 mês a 8 meses, 1 mês a 6 meses, 1 mês a 4 meses, 1 mês a 2 meses, 2 meses a 2 anos, 2 meses a 22 meses, 2 meses a 20 meses, 2 meses a 18 meses, 2 meses a 16 meses, 2 meses a 14 meses, 2 meses a 12 meses, 2 meses a 10 meses, 2 meses a 8 meses, 2 meses a 6 meses, 2 meses a 4 meses, 3 meses a 2 anos, 3 meses a 22 meses, 3 meses a 20 meses, 3 meses a 18 meses, 3 meses a 16 meses, 3 meses a 14 meses, 3 meses a 12 meses, 3 meses a 10 meses, 3 meses a 8 meses, 3 meses a 6 meses, 4 meses a 2 anos, 4 meses a 22 meses, 4 meses a 20 meses, 4 meses a 18 meses, 4 meses a 16 meses, 4 meses a 14 meses, 4 meses a 12 meses, 4 meses a 10 meses, 4 meses a 8 meses, 4 meses a 6 meses, 6 meses a 2 anos, 6 meses a 22 meses, 6 meses a 20 meses, 6 meses a 18 meses, 6 meses a 16 meses, 6 meses a 14 meses, 6 meses a 12 meses, 6 meses a 10 meses, 6 meses a 8 meses, 8 meses a 2 anos, 8 meses a 22 meses, 8 meses a 20 meses, 8 meses a 18 meses, 8 meses a 16 meses, 8 meses a 14 meses, 8 meses a 12 meses, 8 meses a 10 meses, 10 meses a 2 anos, 10 meses a 22 meses, 10 meses a 20 meses, 10 meses a 18 meses, 10 meses a 16 meses, 10 meses a 14 meses, 10 meses a 12 meses, 12 meses a 2 anos, 12 meses a 22 meses, 12 meses a 20 meses, 12 meses a 18 meses, 12 meses a 16 meses ou 12 meses a 14 meses, inclusive.

[0065] Como usado aqui, uma "dosagem eficaz" ou "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" de um fármaco, composto ou composição farmacêutica é uma quantidade suficiente para afetar qualquer um ou mais resultados benéficos ou desejados. Para uso profilático, os resultados benéficos ou desejados incluem reduzir o risco, diminuir a gravidade ou atrasar o início da doença, incluindo sintomas bioquímicos, histológicos e/ou comportamentais da doença, suas complicações e fenótipos patológicos intermediários que se apresentam durante o desenvolvimento da doença.

Para uso terapêutico, os resultados benéficos ou desejados incluem resultados clínicos, como redução da incidência ou melhora de um ou mais sintomas de várias doenças ou condições (como, por exemplo, câncer), diminuindo a dose de outros medicamentos necessários para tratar a doença, aumentando o efeito de outro medicamento e/ou retardando a progressão da doença.

Uma dosagem eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações.

Para os fins desta invenção, uma dosagem eficaz de um fármaco, composto ou composição farmacêutica é uma quantidade suficiente para realizar tratamento profilático ou terapêutico, direta ou indiretamente.

Como é entendido no contexto clínico, uma dosagem eficaz de um fármaco, composto ou composição farmacêutica pode ser alcançada em conjunto com outro fármaco, composto ou composição farmacêutica.

Assim, uma "quantidade eficaz" pode ser considerada no contexto da administração de um ou mais agentes terapêuticos e um único agente pode ser considerado administrado em uma quantidade eficaz se, em conjunto com um ou mais outros agentes, um resultado desejável puder ser ou for alcançado.

Em relação ao tratamento do câncer, uma quantidade eficaz também pode se referir à quantidade que tem o efeito de (1) reduzir o tamanho do tumor, (2) inibir (ou seja, desacelerar até certo ponto, de preferência parando) o surgimento de metástases tumorais, (3) inibir até certo ponto (isto é, desacelerando até certo ponto, de preferência parando) o crescimento do tumor ou invasividade do tumor e/ou (4) aliviar até certo ponto (ou, de preferência, eliminar) um ou mais sinais ou sintomas associados ao câncer.

A eficácia terapêutica ou farmacológica das doses e dos regimes de administração também pode ser caracterizada como a capacidade de induzir, melhorar, manter ou prolongar o controle da doença e/ou a sobrevida global em pacientes com esses tumores específicos, que podem ser medidos como prolongamento do período antes da progressão da doença.

[0066] O termo "BID", como usado aqui, significa duas vezes por dia.

[0067] "Tumor", como se aplica a um indivíduo diagnosticado ou com suspeita de câncer, refere-se a uma neoplasia maligna ou potencialmente maligna ou massa de tecido de qualquer tamanho e inclui tumores primários e neoplasias secundárias. Um tumor sólido é um crescimento ou massa anormal de tecido que geralmente não contém cistos ou áreas líquidas. Diferentes tipos de tumores sólidos são nomeados para o tipo de células que os formam. Exemplos de tumores sólidos são sarcomas, carcinomas e linfomas.

[0068] O termo "avançado", como usado aqui, no que se refere a tumores sólidos, inclui doença localmente avançada (não metastática) e doença metastática. Os tumores sólidos localmente avançados, que podem ou não ser tratados com intenção curativa, e a doença metastática, que não pode ser tratada com intenção curativa, estão incluídos no escopo de "tumores sólidos avançados", conforme usado na presente invenção. Aqueles versados na técnica serão capazes de reconhecer e diagnosticar tumores sólidos avançados em um paciente.

[0069] "Carga de tumor" também denominada "carga tumoral", refere-se à quantidade total de material tumoral distribuído por todo o corpo. A carga tumoral refere-se ao número total de células cancerígenas ou ao tamanho total do (s) tumor (es) em todo o corpo, incluindo linfonodos e medula óssea. A carga tumoral pode ser determinada por uma variedade de métodos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, medindo as dimensões do (s) tumor (es) após remoção do indivíduo, por exemplo, usando pinças, ou enquanto no corpo usando técnicas de imagem, por exemplo, ultrassom, varredura óssea, tomografia computadorizada (TC) ou varredura de imagem de ressonância magnética (MRI).

[0070] O termo "tamanho do tumor" refere-se ao tamanho total do tumor (por exemplo, um tumor sólido) que pode ser medido como o comprimento e a largura de um tumor, ou o volume do tumor. O tamanho do tumor pode ser determinado por uma variedade de métodos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, medindo as dimensões do (s) tumor (es) após a remoção do indivíduo, por exemplo, usando pinças, ou enquanto no corpo usando técnicas de imagem, por exemplo, varredura óssea, ultrassom, tomografia computadorizada ou varreduras de ressonância magnética.

[0071] "Resposta individual" ou "resposta" podem ser avaliadas usando qualquer parâmetro que indique um benefício para o indivíduo, incluindo, sem limitação, (1) inibição, até certo ponto, da progressão da doença (por exemplo, progressão do câncer), incluindo desaceleração ou parada completa; (2) uma redução no tamanho do tumor; (3) inibição (isto é, redução, desaceleração ou parada completa) da infiltração de células cancerígenas em órgãos e/ou tecidos periféricos adjacentes; (4) inibição (isto é, redução, desaceleração ou parada completa) de metástases; (5) alívio, até certo ponto, de um ou mais sintomas associados à doença ou distúrbio (por exemplo, câncer); (6) aumento ou extensão no tempo de sobrevida, incluindo sobrevida global e sobrevida livre de progressão; e/ou (7) diminuição da mortalidade em um determinado momento após o tratamento.

[0072] Uma "resposta eficaz" de um paciente ou a "responsividade" de um paciente ao tratamento com um medicamento e palavras similares se referem ao benefício clínico ou terapêutico conferido a um paciente em risco ou que sofra de uma doença ou distúrbio, como câncer. Em uma modalidade, tal benefício inclui qualquer um ou mais dentre: extensão da sobrevida (incluindo sobrevida global e/ou sobrevida livre de progressão); resultando em uma resposta objetiva (incluindo uma resposta completa ou uma resposta parcial); ou melhora de sinais ou sintomas de câncer.

[0073] Uma "resposta objetiva" ou "OR" refere-se a uma resposta mensurável, incluindo resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR). Uma "taxa de resposta objetiva" (ORR) refere-se à proporção de pacientes com redução do tamanho do tumor de uma quantidade predefinida e por um período de tempo mínimo. Geralmente, ORR refere-se à soma da taxa de resposta completa (CR) e taxa de resposta parcial (PR).

[0074] "Resposta completa" ou "CR", como usado aqui, significa o desaparecimento de todos os sinais de câncer (por exemplo, desaparecimento de todas as lesões alvo) em resposta ao tratamento. Isso nem sempre significa que o câncer foi curado.

[0075] Como usado aqui, "resposta parcial" ou "PR" refere-se a uma diminuição no tamanho de um ou mais tumores ou lesões, ou na extensão do câncer no corpo, em resposta ao tratamento. Por exemplo, em algumas modalidades, PR refere-se a uma redução de pelo menos 30% na soma dos diâmetros mais longos (SLD) das lesões alvo, tomando como referência o SLD da linha de base.

[0076] "Resposta sustentada" refere-se ao efeito sustentado na redução do crescimento tumoral após a interrupção de um tratamento. Por exemplo, o tamanho do tumor pode ser do mesmo tamanho ou menor em comparação com o tamanho no início da fase de administração do medicamento. Em algumas modalidades, a resposta sustentada tem uma duração pelo menos igual à duração do tratamento, pelo menos 1,5x, 2x, 2,5x ou 3x da duração do tratamento, ou mais.

[0077] Como usado aqui, "sobrevida livre de progressão" (PFS) refere-se ao período de tempo durante e após o tratamento durante o qual a doença a ser tratada (por exemplo, câncer) não piora. A sobrevida livre de progressão pode incluir a quantidade de tempo que os pacientes experimentaram uma resposta completa ou parcial, bem como, a quantidade de tempo que os pacientes experimentaram uma doença estável.

[0078] Como usado aqui, "sobrevida geral" (OS) refere-se à porcentagem de indivíduos em um grupo que provavelmente estarão vivos após um período de tempo específico.

[0079] "Duração da resposta" para os fins da presente invenção significa o tempo desde a documentação da inibição do crescimento do modelo de tumor devido ao tratamento medicamentoso até o momento da aquisição de uma taxa de crescimento restaurada semelhante à taxa de crescimento do pré-tratamento.

[0080] Por "prolongar a sobrevida" significa aumentar a sobrevida global ou livre de progressão em um paciente tratado em relação a um paciente não tratado (isto é, em relação a um paciente não tratado com o medicamento).

[0081] Como usado aqui, "toxicidade relacionada ao fármaco", "reações relacionadas à infusão" e "eventos adversos relacionados ao sistema imunológico" ("irAE"), e a gravidade ou graus dos mesmos são exemplificados e definidos no National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events v 4.0 (NCI CTCAE v 4.0).

[0082] "Perda de pontuação de heterozigosidade" ou "pontuação de LOH", conforme usado aqui, refere-se à porcentagem de LOH genômica nos tecidos tumorais de um indivíduo. A porcentagem de LOH genômica e seu cálculo são descritos em Swisher et al. (The Lancet Oncology, 18 (1): 75-87, janeiro de 2017), cuja descrição é incorporada aqui por referência na sua totalidade. A análise genética exemplar inclui, sem limitação, sequenciamento de DNA e o ensaio T5 baseado em NGS da Foundation Medicine.

[0083] "Pontuação de deficiência de recombinação homóloga" ou "pontuação de HRD", conforme usado aqui, refere-se à soma numérica não ponderada da perda de heterozigosidade ("LOH"), desequilíbrio alélico telomérico ("TAI") e transições de estado em larga escala ("LST") nos tecidos tumorais de um indivíduo. A pontuação de HRD, juntamente com LOH e a pontuação de LOH, e seu cálculo são descritos em Timms et al., Breast Cancer Res 2014 Dec 5; 16 (6): 475, Telli et al., Clin Cancer Res; 22 (15); 3764-73.2016, cujas descrições são aqui incorporadas por referência em sua totalidade. A análise genética exemplar inclui, sem limitação, sequenciamento de DNA, ensaio HRD ou HRD Plus da Myriad (Mirza et al N Engl J Med, 1 de dezembro de 2016; 375 (22): 2154-2164, 2016).

[0084] O termo "pontuação de proporção de tumor" ou "TPS", conforme usado aqui, refere-se à porcentagem de células tumorais viáveis que mostram manchamento parcial ou completo da membrana em um teste imuno-histoquímico de uma amostra. Amostras exemplares incluem, sem limitação, uma amostra biológica, uma amostra de tecido, uma amostra de tecido humano embebida em parafina e fixada em formalina (FFPE) e uma amostra de tecido tumoral humano embebida em parafina e fixada em formalina (FFPE).

[0085] Em algumas modalidades, os efeitos anticâncer dos métodos aqui descritos, incluindo, porém não limitados a, "resposta objetiva", "resposta completa", "resposta parcial", "doença progressiva", "doença estável", "sobrevida livre de progressão", "duração da resposta", são definidos e avaliados pelos pesquisadores usando o RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., Eur J of Cancer 2009; 45 (2): 228-47) em pacientes com tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados. As invenções de Eisenhauer et al., Eur J of Cancer 2009; 45 (2): 228-47 e Scher et al., J Clin Oncol, 20 de abril de 2016; 34 (12): 1402-18 são aqui incorporadas por referências na sua totalidade.

[0086] Em algumas modalidades, o efeito anticâncer dos métodos aqui descritos, incluindo, porém não limitados a, "resposta objetiva relacionada ao sistema imunológico" (irOR), "resposta completa relacionada ao sistema imunológico" (irCR), "resposta parcial relacionada ao sistema imunológico" (irCR), " doença progressiva relacionada ao sistema imunológico" (irPD), "doença estável relacionada ao sistema imunológico" (irSD), "sobrevida livre de progressão relacionada ao sistema imunológico" (irPFS), "duração da resposta relacionada ao sistema imunológico" ( irDR), são definidos e avaliados por critérios de resposta relacionados ao sistema imunológico (irRECIST, Nishino et al. J. Immunother Cancer 2014; 2:17) para pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos que não sejam pacientes com CRPC metastático. A invenção de Nishino et. al. J Immunother Cancer 2014; 2:17 é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

[0087] Como usado aqui, "em combinação com" refere-se à administração do inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma terapia contendo fluoropirimidina simultaneamente, sequencialmente ou intermitentemente como dosagem separada.

[0088] O termo "aditivo" é usado para significar que o resultado da combinação de dois componentes da terapia de combinação não é maior que a soma de cada composto, componente ou agente alvo individualmente. O termo "aditivo" significa que não há melhora na condição da doença ou distúrbio sendo tratado sobre o uso de cada componente individualmente.

[0089] O termo "sinergia" ou "sinérgico" é usado aqui para significar que o efeito da combinação dos dois agentes terapêuticos da terapia de combinação é maior que a soma do efeito de cada agente quando administrado isoladamente. Uma "quantidade sinérgica" ou "quantidade sinergisticamente eficaz" é uma quantidade da combinação dos dois parceiros de combinação que resulta em um efeito sinérgico, como "sinérgico" é aqui definido. Determinando uma interação sinérgica entre dois parceiros de combinação, a faixa ideal para o efeito e as faixas de dose absolutas de cada componente para o efeito podem ser definitivamente medidas pela administração dos parceiros da combinação em diferentes faixas da relação p/p (peso por peso) e doses para pacientes que necessitam de tratamento. No entanto, a observação da sinergia em modelos in vitro ou in vivo pode ser preditiva do efeito em seres humanos e outras espécies e modelos ou modelos in vitro ou in vivo existem, conforme descrito aqui, para medir um efeito sinérgico e os resultados de tais estudos podem também ser utilizados para prever faixas eficazes de relação de dose e concentração plasmática e doses absolutas e concentrações plasmáticas exigidas em humanos e outras espécies pela aplicação de métodos farmacocinéticos/farmacodinâmicos. Por exemplo, os modelos de câncer in vitro e animais aceitos na técnica aqui descritos são conhecidos na técnica e são descritos nos Exemplos. Efeitos sinérgicos exemplares incluem, porém não são limitados a, eficácia terapêutica aprimorada, dosagem reduzida em nível igual ou aumentado de eficácia, desenvolvimento reduzido ou retardado da resistência ao fármaco e aprimoramento simultâneo ou ações terapêuticas iguais e redução de efeitos colaterais indesejados.

[0090] Por exemplo, uma relação sinérgica de dois agentes terapêuticos pode ser identificada pela determinação de um efeito sinérgico em um modelo in vitro (por exemplo, linhagem de células cancerígenas) ou in vivo (modelo animal) de qualquer um dos cânceres descritos aqui. Exemplos não limitantes de linhagens celulares de câncer e modelos animais in vivo dos cânceres aqui descritos são descritos nos Exemplos. Exemplos adicionais de linhagens celulares de câncer aceitas na técnica e modelos de animais in vivo são conhecidos na técnica.

[0091] Em algumas modalidades, "efeito sinérgico", conforme usado aqui, refere-se à combinação de um inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma terapia contendo fluoropirimidina produzindo um efeito, por exemplo, qualquer um dos resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos como aqui descritos, por exemplo, retardando a progressão sintomática do câncer do trato biliar ou sintomas do mesmo, que é maior que a soma do efeito observado quando o inibidor de MEK e a terapia anticâncer (por exemplo, terapia contendo fluorouracila) são administrados isoladamente.

[0092] Em algumas modalidades, os métodos aqui fornecidos podem resultar em 1% a 99% (por exemplo, 1% a 98%, 1% a 95%, 1% a 90%, 1 a 85%, 1 a 80%, 1% a 75%, 1% a 70%, 1% a 65%, 1% a 60%, 1% a 55%, 1% a 50%, 1% a 45%, 1% a 40%, 1 % a 35%, 1% a 30%, 1% a 25%, 1% a 20%, 1% a 15%, 1% a 10%, 1% a 5%, 2% a 99%, 2% a 90%, 2% a 85%, 2% a 80%, 2% a 75%, 2% a 70%, 2% a 65%, 2% a 60%, 2% a 55%, 2% a 50%, 2% a 45%, 2% a 40%, 2% a 35%, 2% a 30%, 2% a 25%, 2% a 20%, 2% a 15%, 2% a 10%, 2 % a 5%, 4% a 99%, 4% a 95%, 4% a 90%, 4% a 85%, 4% a 80%, 4% a 75%, 4% a 70%, 4% a 65%, 4% a 60%, 4% a 55%, 4% a 50%, 4% a 45%, 4% a 40%, 4% a 35%, 4% a 30%, 4% a 25%, 4% a 20%, 4% a 15%, 4% a 10%, 6% a 99%, 6% a 95%, 6% a 90%, 6% a 85%, 6% a 80%, 6 % a 75%, 6% a 70%, 6% a 65%, 6% a 60%, 6% a 55%, 6% a 50%, 6% a 45%, 6% a 40%, 6% a 35%, 6% a 30%, 6% a 25%, 6% a 20%, 6% a 15%, 6% a 10%, 8% a 99%, 8% a 95%, 8% a 90%, 8% a 85%, 8% a 80%, 8% a 75%, 8% para 70%, 8% a 65%, 8% a 60%, 8% a 55%, 8% a 50%, 8% a 45%, 8% a 40%, 8% a 35%, 8% a 30 %, 8% a 25%, 8% a 20%, 8% a 15%, 10% a 99%, 10% a 95%, 10% a 90%, 10% a 85%, 10% a 80%, 10% a 75%, 10% a 70%, 10% a 65%, 10% a 60%, 10% a 55%, 10% a 50%, 10% a 45%, 10% a 40%, 10% para 35%, 10% a 30%, 10% a 25%, 10% a 20%, 10% a 15%, 15% a 99%, 15% a 95%, 15% a 90%, 15% a 85 %, 15% a 80%, 15% a 75%, 15% a 70%, 15% a 65%, 15% a 60%, 15% a 55%, 15% a 50%, 15% a 45%, 15% a 40%, 15% a 35%,

15% a 30%, 15% a 25%, 15% a 20%, 20% a 99%, 20% para 95%, 20% a 90%, 20% a 85%, 20% a 80%, 20% a 75%, 20% a 70%, 20% a 65%, 20% a 60%, 20% a 55 %, 20% a 50%, 20% a 45%, 20% a 40%, 20% a 35%, 20% a 30%, 20% a 25%, 25% a 99%, 25% a 95%, 25% a 90%, 25% a 85%, 25% a 80%, 25% a 75%, 25% a 70%, 25% a 65%, 25% a 60%, 25% a 55%, 25% a 50%, 25% a 45%, 25% a 40%, 25% a 35%, 25% a 30%, 30% a 99%, 30% a 95%, 30% a 90%, 30% a 85%, 30% a 80%, 30% a 75%, 30% a 70%, 30% a 65%, 30% a 60%, 30% a 55%, 30% a 50%, 30% a 45%, 30% a 40%, 30% a 35%, 35% a 99%, 35% a 95%, 35% a 90%, 35% a 85 %, 35% a 80%, 35% a 75%, 35% a 70%, 35% a 65%, 35% a 60%, 35% a 55%, 35% a 50%, 35% a 45%, 35% a 40%, 40% a 99%, 40% a 95%, 40% a 90%, 40% a 85%, 40% a 80%, 40% a 75%, 40% a 70%, 40% para 65%, 40% a 60%, 40% a 55%, 40% a 50%, 40% a 45%, 45% a 99%, 45% a 95 %, 45% a 90%, 45% a 85%, 45% a 80%, 45% a 75%, 45% a 70%, 45% a 65%, 45% a 60%, 45% a 55%, 45% a 50%, 50% a 99%, 50% a 95%, 50% a 90%, 50% a 85%, 50% a 80%, 50% a 75%, 50% a 70%, 50% a 65%, 50% a 60%, 50% a 55%, 55% a 99%, 55% a 95%, 55% a 90%, 55% a 85%, 55% a 80 %, 55% a 75%, 55% a 70%, 55% a 65%, 55% a 60%, 60% a 99%, 60% a 95%, 60% a 90%, 60% a 85%, 60% a 80%, 60% a 75%, 60% a 70%, 60% a 65%, 65% a 99%, 60% a 95%, 60% a 90%, 60% a 85%, 60% a 80% , 60% a 75%, 60% a 70%, 60% a 65%, 70% a 99%, 70% a 95%, 70% a 90%, 70% a 85%, 70% a 80%, 70 % a 75%, 75% a 99%, 75% a 95%, 75% a 90%, 75% a 85%, 75% a 80%, 80% a 99%, 80% a 95%, 80% a 90%, 80% a 85%, 85% a 99%, 85% a 95%, 85% a 90%, 90% a 99%, 90% a 95% ou 95% a 100%) de redução no volume ou tamanho de um ou mais tumores sólidos (por exemplo, um ou mais tumores de câncer do trato biliar) em um paciente após o tratamento com a terapia de combinação durante um período de tempo entre 1 dia e 2 anos (por exemplo, entre 1 dia e 22 meses, entre 1 dia e 20 meses, entre 1 dia e

18 meses, entre 1 dia e 16 meses, entre 1 dia e 14 meses, entre 1 dia e 12 meses, entre 1 dia e 10 meses, entre 1 dia e 9 meses, entre 1 dia e 8 meses, entre 1 dia e 7 meses, entre 1 dia e 6 meses, entre 1 dia e 5 meses, entre 1 dia e 4 meses, entre 1 dia e 3 meses, entre 1 dia e 2 meses, entre 1 dia e 1 mês, entre uma semana e 2 anos, entre uma semana e 22 meses, entre uma semana e 20 meses, entre uma semana e 18 meses, entre uma semana e 16 meses, entre uma semana e 14 meses, entre uma semana e 12 meses, entre uma semana e 10 meses, entre uma semana e 9 meses, entre uma semana e 8 meses, entre uma semana e 7 meses, entre uma semana e 6 meses, entre uma semana e 5 meses, entre uma semana e 4 meses, entre uma semana e 3 meses, entre uma semana e 2 meses, entre uma semana e 1 mês, entre duas semanas e 2 anos, entre duas semanas e 22 meses, entre duas semanas e 20 meses, entre duas semanas e 18 meses, entre duas semanas e 16 meses, entre duas semanas e 14 meses, entre duas semanas e 12 meses, entre duas semanas e 10 meses, entre duas semanas e 9 meses, entre duas semanas e 8 meses, entre duas semanas e 7 meses, entre duas semanas e 6 meses, entre duas semanas e 5 meses, entre duas semanas e 4 meses, entre duas semanas e 3 meses, entre duas semanas e 2 meses, entre duas semanas e 1 mês, entre 1 mês e 2 anos, entre 1 mês e 22 meses, entre 1 mês e 20 meses, entre 1 mês e 18 meses, entre 1 mês e 16 meses, entre 1 mês e 14 meses, entre 1 mês e 12 meses, entre 1 mês e 10 meses, entre 1 mês e 9 meses, entre 1 mês e 8 meses, entre 1 mês e 7 meses, entre 1 mês e 6 meses, entre 1 mês e 5 meses, entre 1 mês e 4 meses, entre 1 mês e 3 meses, entre 1 mês e 2 meses, entre 2 meses e 2 anos, entre 2 meses e 22 meses, entre 2 meses e 20 meses, entre 2 meses e 18 meses, entre 2 meses e 16 meses, entre 2 meses e 14 meses, entre 2 meses e 12 meses, entre 2 meses e 10 meses, entre 2 meses e 9 meses, entre 2 meses e 8 meses, entre 2 meses e 7 meses,

entre 2 meses e 6 meses, ou entre 2 meses e 5 meses, entre 2 meses e 4 meses, entre 3 meses e 2 anos, entre 3 meses e 22 meses, entre 3 meses e 20 meses, entre 3 meses e 18 meses, entre 3 meses e 16 meses, entre 3 meses e 14 meses, entre 3 meses e 12 meses, entre 3 meses e 10 meses, entre 3 meses e 8 meses, entre 3 meses e 6 meses, entre 4 meses e 2 anos, entre 4 meses e 22 meses, entre 4 meses e 20 meses, entre 4 meses e 18 meses, entre 4 meses e 16 meses, entre 4 meses e 14 meses, entre 4 meses e 12 meses, entre 4 meses e 10 meses, entre 4 meses e 8 meses, entre 4 meses e 6 meses, entre 6 meses e 2 anos, entre 6 meses e 22 meses, entre 6 meses e 20 meses, entre 6 meses e 18 meses, entre 6 meses e 16 meses, entre 6 meses e 14 meses, entre 6 meses e 12 meses, entre 6 meses e 10 meses, ou entre 6 meses e 8 meses) (por exemplo, em comparação com o tamanho dos um ou mais tumores sólidos no paciente antes do tratamento).

[0093] Em algumas modalidades, qualquer um dos métodos aqui descritos pode fornecer 1% a 99% (por exemplo, 1% a 98%, 1% a 95%, 1% a 90%, 1 a 85%, 1 a 80%, 1% a 75%, 1 % a 70%, 1% a 65%, 1% a 60%, 1% a 55%, 1% a 50%, 1% a 45%, 1% a 40%, 1% a 35%, 1% a 30%, 1% a 25%, 1% a 20%, 1% a 15%, 1% a 10%, 1% a 5%, 2% a 99%, 2% a 90%, 2% a 85%, 2% a 80%, 2% a 75%, 2% a 70%, 2% a 65%, 2% a 60%, 2% a 55%, 2% a 50%, 2% a 45%, 2 % a 40%, 2% a 35%, 2% a 30%, 2% a 25%, 2% a 20%, 2% a 15%, 2% a 10%, 2% a 5%, 4% a 99%, 4% a 95%, 4% a 90%, 4% a 85%, 4% a 80%, 4% a 75%, 4% a 70%, 4% a 65%, 4% a 60%, 4% a 55%, 4% a 50%, 4% a 45%, 4% a 40%, 4% a 35%, 4% a 30%, 4% a 25%, 4% a 20%, 4 % a 15%, 4% a 10%, 6% a 99%, 6% a 95%, 6% a 90%, 6% a 85%, 6% a 80%, 6% a 75%, 6% a 70%, 6% a 65%, 6% a 60%, 6% a 55%, 6% a 50%, 6% a 45%, 6% a 40%, 6% a 35%, 6% a 30%, 6% a 25%, 6% a 20%, 6% a 15%, 6% a 10%, 8% a 99%, 8% a 95%, 8% a 90%, 8% a 85%, 8 % a 80%, 8% a

75%, 8% a 70%, 8% a 65%, 8% a 60%, 8% a 55%, 8% a 50%, 8% a 45%, 8% a 40%, 8% a 35%, 8% a 30%, 8% a 25%, 8% a 20%, 8 % a 15%, 10% a 99%, 10% a 95%, 10% a 90%, 10% a 85%, 10% a 80%, 10% a 75%, 10% a 70%, 10% a 65%, 10% a 60%, 10% a 55%, 10% a 50%, 10% a 45%, 10% a 40%, 10% a 35%, 10% a 30%, 10% a 25%, 10% a 20%, 10% a 15%, 15% a 99%, 15% a 95%, 15% a 90%, 15% a 85%, 15% a 80%, 15% a 75%, 15 % a 70%, 15% a 65%, 15% a 60%, 15% a 55%, 15% a 50%, 15% a 45%, 15% a 40%, 15% a 35%, 15% a 30%, 15% a 25%, 15% a 20%, 20% a 99%, 20% a 95%, 20% a 90%, 20% a 85%, 20% a 80%, 20% a 75%, 20% a 70%, 20% a 65%, 20% a 60%, 20% a 55%, 20% a 50%, 20% a 45%, 20 % a 40%, 20% a 35%, 20% a 30%, 20% a 25%, 25% a 99%, 25% a 95%, 25% a 90%, 25% a 85%, 25% a 80%, 25% a 75%, 25% a 70%, 25% a 65%, 25% a 60%, 25% a 55%, 25% a 50%, 25% a 45%, 25% a 40%, 25% a 35%, 25% a 30%, 30% a 99%, 30% a 95%, 30% a 90%, 30% a 85%, 30% a 80%, 30% a 75%, 30 % a 70%, 30% a 65%, 30% a 60%, 30% a 55%, 30% a 50%, 30% a 45%, 30% a 40%, 30% a 35%, 35% a 99%, 35% a 95%, 35% a 90%, 35% a 85%, 35% a 80%, 35% a 75%, 35% a 70%, 35% a 65%, 35% a 60%, 35% a 55 %, 35% a 50%, 35% a 45%, 35% a 40%, 40% a 99%, 40% a 95%, 40% a 90%, 40% a 85%, 40% a 80%, 40% a 75%, 40% a 70%, 40% a 65%, 40% a 60%, 40% a 55%, 40% a 50%, 40% a 45%, 45% a 99%, 45% a 95%, 45% a 90%, 45% a 85%, 45% a 80%, 45% a 75%, 45% a 70 %, 45% a 65%, 45% a 60%, 45% a 55%, 45% a 50%, 50% a 99%, 50% a 95%, 50% a 90%, 50% a 85%, 50% a 80%, 50% a 75%, 50% a 70%, 50% a 65%, 50% a 60%, 50% a 55%, 55% a 99%, 55% a 95%, 55% a 90%, 55% a 85%, 55% a 80%, 55% a 75%, 55% a 70%, 55% a 65%, 55% a 60%, 60% a 99%, 60% a 95 %, 60% a 90%, 60% a 85%, 60% a 80%, 60% a 75%, 60% a 70%, 60% a 65%, 65% a 99%, 65% a 95%, 65% a 90%, 65% a 85%, 65% a 80%, 65% a 75%, 65% a 70%, 70% a 99%, 70% a 95%, 70% a 90%, 70% a

85%, 70% a 80%, 70% a 75%, 75% a 99%, 75% a 95%, 75% a 90%, 75% a 85%, 75% a 80 %, 80% a 99%, 80% a 95%, 80% a 90%, 80% a 85%, 85% a 99%, 85% a 95%, 85% a 90%, 90% a 99%, 90% a 95% ou 95% a 100%) de redução no risco de desenvolver uma metástase ou no risco de desenvolver uma metástase adicional em um paciente com câncer (por exemplo, câncer do trato biliar).

[0094] A frase "tempo de sobrevida" ou "tempo de sobrevivência" significa o período de tempo entre a identificação ou o diagnóstico de câncer (por exemplo, qualquer um dos cânceres aqui descritos) em um mamífero por um profissional médico e o tempo de morte do mamífero (causado pelo câncer). Métodos para aumentar o tempo de sobrevida em um mamífero com câncer são descritos aqui.

[0095] Em algumas modalidades, qualquer um dos métodos descritos aqui pode resultar em um aumento (por exemplo, 1% a 400%, 1% a 380%, 1% a 360%, 1% a 340%, 1% a 320 %, 1% a 300%, 1% a 280%, 1% a 260%, 1% a 240%, 1% a 220%, 1% a 200%, 1% a 180%, 1% a 160%, 1% a 140%, 1% a 120%, 1% a 100%, 1% a 95%, 1% a 90%, 1% a 85%, 1% a 80%, 1% a 75%, 1% para 70%, 1% a 65%, 1% a 60%, 1% a 55%, 1% a 50%, 1% a 45%, 1% a 40%, 1% a 35%, 1% a 30 %, 1% a 25%, 1% a 20%, 1% a 15%, 1% a 10%, 1% a 5%, 5% a 400%, 5% a 380%, 5% a 360%, 5% a 340%, 5% a 320%, 5% a 300%, 5% a 280%, 5% a 260%, 5% a 240%, 5% a 220%, 5% a 200%, 5% para 180%, 5% a 160%, 5% a 140%, 5% a 120%, 5% a 100%, 5% a 90%, 5% a 80%, 5% a 70%, 5% a 60 %, 5% a 50%, 5% a 40%, 5% a 30%, 5% a 20%, 5% a 10%, 10% a 400%, 10% a 380%, 10% a 360%, 10% a 340%, 10% a 320%, 10% a 300%, 10% a 280%, 10% a 260%, 10% a 240%, 10% a 220%, 10% a 200%, 10% para 180%, 10% a 160%, 10% a 140%, 10% a 120%, 10% a 100%, 10% para 90%, 10% a 80%, 10% a 70%, 10% a 60%, 10% a 50%, 10% a 40%, 10% a 30%, 10% a 20%, 20% a 400 %, 20% a 380%, 20% a 360%, 20% a 340%, 20% a 320%, 20% a

300%, 20% a 280%, 20% a 260%, 20% a 240%, 20% a 220%, 20% a 200%, 20% a 180%, 20% a 160%, 20% a 140%, 20% a 120%, 20% a 100%, 20% a 90%, 20% a 80%, 20% a 70%, 20% a 60%, 20% a 50%, 20% a 40%, 20% a 30%, 30% a 400%, 30% a 380%, 30% a 360%, 30% a 340%, 30% a 320%, 30% para 300%, 30% a 280%, 30% a 260%, 30% a 240%, 30% a 220%, 30% a 200%, 30% a 180%, 30% a 160%, 30% a 140 %, 30% a 120%, 30% a 100%, 30% a 90%, 30% a 80%, 30% a 70%, 30% a 60%, 30% a 50%, 30% a 40%, 40% a 400%, 40% a 380%, 40% a 360%, 40% a 340%, 40% a 320%, 40% a 300%, 40% a 280%, 40% a 260%, 40% para 240%, 40% a 220%, 40% a 200%, 40% a 180%, 40% a 160%, 40% a 140%, 40% a 120%, 40% a 100%, 40% a 90 %, 40% a 80%, 40% a 70%, 40% a 60%, 40% a 50%, 50% a 400%, 50% a 380%, 50% a 360%, 50% a 340%, 50% a 320%, 50% a 300%, 50% a 280%, 50% a 260%, 50% a 240%, 50% a 220%, 50% a 200%, 50% a 180%, 50% para 160%, 50% a 140%, 50% a 120%, 50% a 100%, 50% a 90%, 50% a 80%, 50% a 70%, 50% a 60 %, 60% a 400%, 60% a 380%, 60% a 360%, 60% a 340%, 60% a 320%, 60% a 300%, 60% a 280%, 60% a 260%, 60% a 240%, 60% a 220%, 60% a 200%, 60% a 180% , 60% a 160%, 60% a 140%, 60% a 120%, 60% a 100%, 60% a 90%, 60% a 80%, 60% a 70%, 70% a 400%, 70 % a 380%, 70% a 360%, 70% a 340%, 70% a 320%, 70% a 300%, 70% a 280%, 70% a 260%, 70% a 240%, 70% a 220%, 70% a 200%, 70% a 180%, 70% a 160%, 70% a 140%, 70% a 120%, a 100%, 70% a 90%, 70% a 80%, 80 % a 400%, 80% a 380%, 80% a 360%, 80% a 340%, 80% a 320%, 80% a 300%, 80% a 280%, 80% a 260%, 80% a 240%, 80% a 220%, 80% a 200%, 80% a 180%, 80% a 160%, 80% a 140%, 80% a 120%, 80% a 100%, 80% a 90% , 90% a 400%, 90% a 380%, 90% a 360%, 90% a 340%, 90% a 320%, 90% a 300%, 90% a 280%, 90% a 260%, 90 % a 240%, 90% a 220%, 90% a 200%, 90% a 180%, 90% a 160%, 90% a 140%, 90% a 120%, 90% a 100%, 100% a 400%, 100% a 380%, 100%

a 360%, 100% a 340%, 100% a 320%, 100% a 300%, 100% a 280%, 100% a 260%, 100% a 240% , 100% a 220%, 100% a 200%, 100% a 180%, 100% a 160%, 100% a 140%, 100% a 120%, 120% a 400%, 120% a 380%, 120% a 360%, 120% a 340% , 120% a 320%, 120% a 300%, 120% a 280%, 120% a 260%, 120% a 240%, 120% a 220%, 120% a 200%, 120% a 180%, 120 % a 160%, 120% a 140%, 140% a 400%, 140% a 380%, 140% a 360%, 140% a 340%, 140% a 320%, 140% a 300%, 140% a 280%, 140% a 260%, 140% a 240%, 140% a 220%, 140% a 200%, 140% a 180%, 140% a 160%, 160% a 400%, 160% a 380%, 160% a 360%, 160% a 340%, 160% a 320%, 160% a 300%, 160% a 280%, 160% a 260%, 160% a 240%, 160% a 220%, 160 % a 200%, 160% a 180%, 180% a 400%, 180% a 380%, 180% a 360%, 180% a 340%, 180% a 320%, 180% a 300%, 180% a 280%, 180% a 260%, 180% a 240%, 180% a 220%, 180% a 200%, 200% a 400%, 200% a 380%, 200% a 360%, 200% a 340% , 200% a 320%, 200% a 300%, 200% a 280%, 200% a 260%, 200% a 240%, 200% a 220%, 220% a 400%, 220% a 380%, 220 % a 360%, 220% a 340%, 220% a 320%, 220% a 300%, 220% a 280%, 220% a 260%, 220% a 240%, 240% a 400%, 240% a 380%, 240% a 360%, 240% a 340%, 240% a 320%, 240% a 300%, 240% a 280%, 240% a 260%, 260% a 400%, 260% a 380%, 260% a 360%, 260% a 340%, 260% a 320%, 260% a 300%, 260% a 280%, 280 % a 400%, 280% a 380%, 280% a 360%, 280% a 340%, 280% a 320%, 280% a 300%, 300% a 400%, 300% a 380%, 300% a 360%, 300% a 340% ou 300% a 320%) no tempo de sobrevida do paciente (por exemplo, em comparação com um paciente com câncer similar (por exemplo, câncer do trato biliar) e administrado um tratamento diferente ou não recebendo um tratamento).

[0096] Como usado aqui, o termo "citocina" refere-se genericamente a proteínas liberadas por uma população de células que agem em outra célula como mediadores intercelulares ou têm um efeito autócrino nas células que produzem as proteínas. Exemplos de tais citocinas incluem linfocinas, monocinas; interleucinas ("ILs"), como IL-1, IL-la, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17A-F, IL-18 a IL-29 (como IL-23), IL-31, incluindo PROLEUKIN® rIL-2; um fator de necrose tumoral como TNF-a ou TNF- β, TGF-l-3; e outros fatores polipeptídicos, incluindo fator inibidor da leucemia ("LIF"), fator neurotrófico ciliar ("CNTF"), citocina do tipo CNTF ("CLC"), cardiotrofina ("CT") e ligante do kit ("L").

[0097] Como usado aqui, o termo "quimiocina" refere-se a fatores solúveis (por exemplo, citocinas) que têm a capacidade de induzir seletivamente quimiotaxia e ativação de leucócitos. Eles também desencadeiam processos de angiogênese, inflamação, cicatrização de feridas e tumorigênese. Exemplos de quimiocinas incluem IL-8, um homólogo humano de quimioatraente de queratinócitos murinos (KC).

[0098] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado que é comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições, prevalecerá. Em toda esta especificação e reivindicações, a palavra "compreender" ou variações como "compreende" ou "compreendendo" serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro ou grupo de números inteiros, porém não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou grupo de números inteiros. A menos que de outro modo requerido pelo contexto, os termos singulares devem incluir pluralidades e os termos plurais devem incluir o singular. Como usado aqui, a forma singular "um, uma (a)", "um, uma (an)" e "o, a" incluem referências plurais, a menos que indicado de outro modo. Por exemplo, "um" excipiente inclui um ou mais excipientes. Entende-se que aspectos e variações da invenção aqui descrita incluem "consistindo em" e/ou "consistindo essencialmente em" aspectos e variações. Em algumas modalidades, métodos que consistem essencialmente em uma etapa de administração como aqui descrito incluem métodos em que um paciente falhou em uma terapia anterior, por exemplo, administração de um ou mais agentes anticâncer, por exemplo, administração de um ou mais agentes anticâncer selecionados independentemente a partir de agentes quimioterápicos e agentes terapêuticos alvejados (administrados ao paciente antes do período de tempo) ou foram refratários a essa terapia anterior e/ou em que o câncer foi metastizado ou recorrente. Em algumas modalidades, os métodos que consistem essencialmente em uma etapa de administração como descrito aqui incluem métodos em que um paciente é submetido a cirurgia, radiação e/ou outros regimes antes, substancialmente ao mesmo tempo, ou após uma etapa de administração como descrito aqui, e/ou quando ao paciente é administrado outros agentes terapêuticos químicos e/ou biológicos, após uma etapa de administração como descrito aqui.

[0099] Métodos e materiais exemplares são descritos aqui, embora métodos e materiais similares ou equivalentes aos aqui descritos também possam ser usados na prática ou no teste da invenção. Os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem limitar. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes, sequências, entradas de banco de dados e outras referências mencionadas aqui são incorporados por referência em sua íntegra. Métodos, Usos e Medicamentos

[00100] Em uma modalidade, uma quantidade de um inibidor de MEK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usada em combinação com uma quantidade de uma terapia contendo fluoropirimidina, em que as quantidades juntas são eficazes no tratamento de câncer.

[00101] Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos parceiros de combinação de uma terapia de combinação da invenção é administrada separadamente e pode ser administrada simultaneamente, sequencialmente ou intermitentemente e em qualquer ordem, em intervalos de tempo específicos ou variáveis (por exemplo, durante o período de tempo).

[00102] Em uma modalidade, é aqui fornecido um método de tratamento de câncer do trato biliar, que compreende ou consiste essencialmente em administrar, durante o período de tempo, uma terapia de combinação consistindo essencialmente em um inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um terapia contendo fluoropirimidina, a um paciente em necessidade da mesma, em que os parceiros de combinação individuais são administrados em quantidades conjuntamente terapeuticamente eficazes (por exemplo, em quantidades sinergisticamente eficazes). Os parceiros de combinação individuais de uma terapia de combinação da invenção podem ser administrados em doses diárias ou intermitentes durante o período de tempo. Os parceiros de combinação individuais de uma terapia de combinação da invenção podem ser administrados separadamente em momentos diferentes e em qualquer ordem durante o período de tempo, ou simultaneamente em formas de combinação divididas durante o período de tempo. Em uma modalidade, o inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado diariamente, uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, durante o período de tempo. Em uma modalidade, o inibidor de MEK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado duas vezes ao dia diariamente, durante o período de tempo. Em uma modalidade, a terapia anticâncer é administrada diariamente, durante o período de tempo. Em uma modalidade, a terapia anticâncer administrada duas vezes por dia, diariamente, durante o período de tempo. A presente invenção deve, portanto, ser entendida como abrangendo todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado durante o período de tempo e o termo "administrar" deve ser interpretado em conformidade.

[00103] O termo "quantidade conjuntamente terapeuticamente eficaz", conforme usado aqui, significa quando os agentes terapêuticos de uma combinação aqui descrita são dados ao paciente simultaneamente ou separadamente (por exemplo, de maneira cronologicamente escalonada, por exemplo, de maneira específica de sequência) em tais intervalos de tempo que eles mostram uma interação (por exemplo, um efeito terapêutico conjunto, por exemplo, um efeito sinérgico). Se esse é o caso, pode, entre outros, ser determinado seguindo os níveis sanguíneos e mostrando que os componentes da combinação estão presentes no sangue do ser humano a ser tratado pelo menos durante determinados intervalos de tempo.

[00104] Em uma modalidade, é aqui proporcionado um método de tratamento de um indivíduo com câncer do trato biliar compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao referido indivíduo uma terapia de combinação como aqui descrito, durante um período de tempo, em uma quantidade que é conjuntamente terapeuticamente eficaz contra o câncer do trato biliar. Em uma modalidade, o câncer do trato biliar é um câncer avançado do trato biliar.

[00105] Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado anteriormente, antes do período de tempo, com um ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, tratamento com pelo menos um tratamento anticâncer selecionado independentemente a partir da quimioterapia (por exemplo, um análogo da desoxicitidina, por exemplo, Gemzar®, gencitabina ), agentes terapêuticos direcionados (por exemplo, um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe ou binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como monoterapia), radioterapia e cirurgia.

[00106] O termo "quimioterapia" ou "agente quimioterapêutico", quando aqui usado, refere-se a um agente quimioterapêutico, ou uma combinação de dois, três, quatro ou mais agentes quimioterapêuticos, para o tratamento de câncer. Quando uma quimioterapia consiste em mais de um agente quimioterapêutico, os agentes quimioterapêuticos podem ser administrados ao paciente no mesmo dia ou em dias diferentes no mesmo ciclo de tratamento.

[00107] Um "agente quimioterapêutico" é um composto químico útil no tratamento de câncer. Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem agentes alquilantes, como tiotepa e ciclofosfamida (CYTOXAN®); alquil sulfonatos como bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas, incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietileno-fosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); delta-9-tetra-hidrocanabinol (dronabinol, MARINOL®); beta-lapacona; lapacol; colchicinas; ácido betulínico; uma camptotecina (incluindo o topotecano análogo sintético (HYCAMTIN®), CPT-11 (irinotecano, CAMPTOSAR®), acetilcamptotecina, escopolectina e 9- aminocamptotecina); briostatina; pemetrexedo; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; teniposídeo; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; TLK-286; uma sarcodictiína; espongistatina; mostardas de nitrogênio, tais como clorambucila, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de oxido de mecloretamina, melfalano, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda uracila; nitrosureias como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos como os antibióticos de enediína (por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gama II e caliqueamicina omega ll (veja, por exemplo, Nicolaou et al., Angew.

Chem Intl.

Ed.

Engl., Ed.

Engl., 33: 183-18 (1994)); dinemicina , incluindo dinemicina A; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos antibióticos de enediína de cromoproteína relacionada), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azasserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L- norleucina, doxorrubicina (incluindo ADRIAMYCIN®, morfolino- doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina, injeção de doxorrubicina HC1 lipossoma (DOXIL®) e desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina idarrubicina, marcelomicina, mitomicina tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabólitos como metotrexato, gencitabina (GEMZAR®), tegafur (UFTORAL®), capecitabina (XELODA®), uma epotilona, e quimioterapias contendo fluoropirimidina, como 5-fluorouracila (5-FU); análogos de ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; antiadrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico, como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracila; ansacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidainina; maitansinoides como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamete; pirarubicina;

losoxantrona; 2-etil-hidrazida; procarbazina; complexo de polissacarídeo PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente, toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina (ELDIS1NE®, FILDESIN®); dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosídeo ("Ara-C"); tiotepa; taxoides, por exemplo, paclitaxel (TAXOL®), formulação de paclitaxel de nanopartículas modificada por albumina, também conhecido como nab- paclitaxel (ABRAXANE™) e doxetaxel (TAXOTERE®); cloranbucila; 6- tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina como cisplatina e carboplatina; vinblastina (VELBAN®); platina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina (ONCOVIN®); oxaliplatina; leucovovina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; ibandronato; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometililomitina (DMFO); retinoides como o ácido retinoico; sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos acima; bem como combinações de dois ou mais dos anteriores como CHOP, uma abreviação para uma terapia combinada de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona, FOLFOX, uma abreviação para um regime de tratamento com oxaliplatina (ELOXATIN™) combinada com 5-FU e leucovovina, FOLFOXIRI uma abreviação para um regime de tratamento com irinotecano e oxaliplatina e 5 -FU e mFOLFOX-6, uma abreviação para um regime de tratamento com leucovorina cálcica (ácido folínico), fluorouracila e oxaliplatina.

[00108] Exemplos adicionais de agentes quimioterapêuticos incluem agentes anti-hormonais que agem para regular, reduzir, bloquear ou inibir os efeitos de hormônios que podem promover o crescimento do câncer e geralmente estão na forma de tratamento sistêmico ou de corpo inteiro. Eles podem ser os hormônios propriamente ditos. Os exemplos incluem antiestrogênios e moduladores seletivos de receptores de estrogênio (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEX® tamoxifeno), raloxifeno (EVISTA®), droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona e toremifeno (FARESTON®); antiprogesterona; subreguladores do receptor de estrogênio (ERDs); antagonistas do receptor de estrogênio, tal como fulvestrante (FASLODEX®); agentes que funcionam para suprimir ou paralisar os ovários, por exemplo, agonistas do hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRFl), como acetato de leuprolida (LUPRON® e ELIGARD®), acetato de goserelina, acetato de buserelina e tripterelina; antiandrogênios tais como fiutamida, nilutamida e bicalutamida; e inibidores da aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas suprarrenais, como, por exemplo, 4(5)-imidazóis, aminoglutetimida, acetato de megestrol (MEGASE®), exemestano (AROMASIN®), formestano, fadrozol, vorozol (RJVISOR®), letrozol (FEMARA®) e anastrozol (ARIMIDEX®). Além disso, tal definição de agentes quimioterapêuticos inclui bisfosfonatos como clodronato (por exemplo, BONEFOS® ou OSTAC®), etidronato (DIDROCAL®), NE-58095, ácido zoledrônico/zoledronato (ZOMETA®), alendronato (FOSAMAX®), pamidronato (AREDIA®), tiludronato (SKELID®) ou risedronato (ACTONEL®); bem como troxacitabina (um análogo de 1,3-dioxolano nucleosídeo citosina); vacinas como a vacina THERATOPE® e vacinas de terapia genética, por exemplo, vacina ALLOVECTIN®, vacina LEUVECTIN® e vacina VAXID®; inibidor da topoisomerase 1 (por exemplo, LURTOTECAN®); um antiestrogênio como fulvestrante; irinotecano; rmRH (por exemplo, ABARELIX®); 17AAG (derivado de geldanamicina que é um veneno da proteína de choque térmico (Hsp) 90) e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer dos itens acima.

[00109] Uma "quimioterapia à base de platina", quando aqui usada, refere-se a uma quimioterapia em que pelo menos um agente quimioterapêutico é um complexo de coordenação da platina. Quimioterapia baseada em platina exemplificativa inclui, sem limitação, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, nedaplatina, gencitabina em combinação com cisplatina, carboplatina em combinação com pemetremede.

[00110] Um "agente terapêutico direcionado", quando aqui usado, refere-se a uma molécula que bloqueia o crescimento de células cancerígenas interferindo com moléculas específicas direcionadas necessárias para a carcinogênese e o crescimento tumoral, em vez de simplesmente interferir em todas as células em rápida divisão (por exemplo, com quimioterapia tradicional ) e inclui, entre outros, agentes terapêuticos direcionados ao receptor da tirosina quinase (por exemplo, cabozantinibe, crizotinibe, erlotinibe, gefitinibe, imatinibe, lapatinibe, nilotinibe, pazopanibe, pertuzumabe, regorafenibe, sunitinibe e trastuzumabe), inibidores da via de transdução de sinal (por exemplo, inibidores da via Ras-Raf-MEK-ERK (por exemplo, sorafenibe, trametinibe, vemurafenibe, selumetinibe, binimetinibe, cobimetinibe), inibidores da via PI3K-Akt-mTOR-S6K (por exemplo, everolimo, rapamicina, perifosina, tensirolimo) e moduladores da via de apoptose (por exemplo, obataclax)), anticorpos anti-EGFR (por exemplo, cetuximabe e panitumumabe), anticorpos anti-VEGF (por exemplo, bevacizumabe), terapias direcionadas à angiogênese (por exemplo, aflibercepte e bevacizumabe). Em uma modalidade, os um ou mais agentes terapêuticos que foram administrados ao paciente antes do período de tempo é quimioterapia. Em uma modalidade, a quimioterapia é selecionada a partir de uma ou mais de uma quimioterapia à base de platina e uma terapia contendo fluoropirimidina. Em uma modalidade, os um ou mais agentes terapêuticos que foram administrados ao paciente antes do período de tempo é um inibidor da via Ras-Raf-MEK- ERK. Em uma modalidade, o agente terapêutico administrado ao paciente antes do período de tempo é um inibidor de EGFR quinase. Em uma modalidade, o agente terapêutico administrado ao paciente antes do período de tempo é um inibidor de MEK como monoterapia ou uma terapia contendo fluoropirimidina como monoterapia. Em uma modalidade, os um ou mais agentes terapêuticos que foram administrados ao paciente antes do período de tempo é um antimetabólito.

[00111] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com uma terapia anterior e, opcionalmente, a terapia anterior foi determinada como ineficaz e/ou o paciente foi determinado como resistente à terapia anterior. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com gencitabina (por exemplo, como monoterapia) e, opcionalmente, a administração anterior de gencitabina foi determinada como ineficaz e/ou o paciente foi determinado ser resistente à gencitabina. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com gencitabina e cisplatina e, opcionalmente, a administração anterior de gencitabina e cisplatina foi determinada como ineficaz e/ou o paciente foi determinado a ser resistente a um ou ambos das gencitabina e cisplatina. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com gencitabina e oxaliplatina e, opcionalmente, a administração anterior de gencitabina e oxaliplatina foi determinada como ineficaz e/ou o paciente foi determinado a ser resistente a um ou ambos dentre gencitabina e oxaliplatina. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com 5-

fluorouracila (por exemplo, como monoterapia) e, opcionalmente, a administração anterior de 5-fluorouracila foi considerada ineficaz e/ou o paciente foi determinado como resistente à 5-fluorouracila.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com 5-fluorouracila e leucovorina e, opcionalmente, a administração anterior de 5- fluorouracila e leucovorina foi determinada como ineficaz e/ou o paciente foi determinado ser resistente a um ou ambos 5-FU e leucovorina.

Em algumas modalidades, a um indivíduo foram administradas 5-fluorouracila e cisplatina antes do período de tempo e, opcionalmente, a administração anterior de 5-fluorouracila e cisplatina foi determinada como ineficaz e/ou o paciente foi determinado como resistente a uma ou ambas dentre 5-fluorouracila e cisplatina.

Em algumas modalidades, a um indivíduo foram administradas 5- fluorouracila, epirrubicina e cisplatina antes do período de tempo e, opcionalmente, a administração anterior de 5-fluorouracila, epirrubicina e cisplatina foi determinada como ineficaz e/ou o paciente foi determinado como resistente a uma ou mais dentre 5-fluorouracila, epirrubicina e cisplatina.

Em algumas modalidades, a um indivíduo foram administrados 5-fluorouracila e irinotecano antes do período de tempo e, opcionalmente, a administração anterior de 5-fluorouracila e irinotecano foi determinada como ineficaz e/ou o paciente foi determinado como resistente a um ou ambos, 5-fluorouracila e irinotecano.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com capecitabina (por exemplo, como monoterapia) e, opcionalmente, a administração anterior de capecitabina foi determinada como ineficaz e/ou o paciente foi determinado ser resistente à capecitabina.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com gencitabina e,

opcionalmente, a administração anterior de gencitabina foi determinada como ineficaz e/ou o paciente foi determinado como resistente à gencitabina.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com gencitabina e oxaliplatina e, opcionalmente, a administração anterior de gencitabina e oxaliplatina foi considerada ineficaz e/ou o paciente foi determinado como sendo resistente a um ou mais de gencitabina e oxaliplatina.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com lapatinibe, opcionalmente, a administração anterior de lapatinibe foi determinada como ineficaz e/ou o paciente foi determinado como resistente ao lapatinibe.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com erlotinibe e, opcionalmente, a administração anterior de erlotinibe foi determinada como ineficaz e/ou o paciente foi determinado como resistente ao erlotinibe.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com cetuximabe ou panitumumabe e, opcionalmente, a administração anterior de cetuximabe ou panitumumabe foi considerada ineficaz e/ou o paciente foi determinado como sendo resistente a um ou a ambos cetuximabe e panitumumabe.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com bevacizumabe (por exemplo, em monoterapia) e, opcionalmente, a administração anterior de bevacizumabe foi considerada ineficaz e/ou o paciente foi determinado ser resistente ao bevacizumabe.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com bevacizumabe e mFOLFOX6 e, opcionalmente, a administração anterior de bevacizumabe e mFOLFOX6 foi considerada ineficaz e/ou o paciente foi determinado como sendo resistente a um ou ambos do bevacizumabe e mFOLFOX6. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com bevacizumabe em combinação com gencitabina e capecitabina e, opcionalmente, a administração anterior de bevacizumabe em combinação com gencitabina e capecitabina foi determinada como ineficaz e/ou o paciente foi determinado como resistente a um ou mais de bevacizumabe, gencitabina e capecitabina. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com um inibidor de MEK (por exemplo, como monoterapia) e, opcionalmente, a administração anterior do inibidor de MEK foi determinada como ineficaz e/ou o paciente foi determinado como resistente ao inibidor de MEK. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com selumetinibe e, opcionalmente, o tratamento anterior com selumetinibe foi considerado ineficaz e/ou o paciente foi considerado resistente ao selumetinibe. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com trametinibe e, opcionalmente, o tratamento anterior com trametinibe foi determinado como sendo resistente ao trametinibe. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, antes do período de tempo, o paciente foi tratado com binimetinibe e, opcionalmente, o tratamento anterior com binimetinibe foi determinado como ineficaz e/ou o paciente foi determinado como resistente ao binimetinibe. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, os um ou mais agentes terapêuticos que foram administrados ao paciente antes do período de tempo foram malsucedidos ou ineficazes (por exemplo, terapeuticamente malsucedidos ou ineficazes, conforme determinado por um médico).

[00112] Em uma modalidade, o paciente foi submetido à cirurgia antes do período de tempo. Exemplos não limitantes de cirurgia incluem, por exemplo, cirurgia aberta ou cirurgia minimamente invasiva. A cirurgia pode incluir, por exemplo, remover um tumor inteiro, depurar um tumor ou remover um tumor que está causando dor ou pressão no indivíduo. Os métodos para realizar cirurgia aberta e cirurgia minimamente invasiva em um indivíduo com câncer são conhecidos na técnica.

[00113] Em uma modalidade, o paciente recebeu radioterapia antes do período de tempo. Exemplos não limitantes de radioterapia incluem terapia de feixe de radiação externa (por exemplo, terapia de feixe externo usando raios X de quilovoltagem ou raios X de megavoltagem) ou radioterapia interna. A radioterapia interna (também chamada terapia braquial) pode incluir o uso de, por exemplo, radioterapia interna de baixa dose ou radioterapia interna de alta dose. A radioterapia interna de baixa dose inclui, por exemplo, a inserção de pequenos péletes radioativos (também chamados sementes) em ou próximo a um tecido cancerígeno no indivíduo. A radioterapia interna de alta dose inclui, por exemplo, a inserção de um tubo fino (por exemplo, um cateter) ou um implante ou próximo a um tecido canceroso no indivíduo, e a administração de uma alta dose de radiação ao tubo ou implante fino usando uma máquina de radiação. Os métodos para realizar radioterapia em um indivíduo com câncer são conhecidos na técnica.

[00114] Em uma modalidade, o inibidor de MEK é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é o binimetinibe como base livre. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é um sal farmaceuticamente aceitável de binimetinibe. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é o binimetinibe cristalizado. Em uma modalidade, o binimetinibe é administrado por via oral durante o período de tempo. Em uma modalidade, o binimetinibe é administrado como um comprimido durante o período de tempo. Em uma modalidade,

uma formulação em comprimido de binimetinibe compreende cerca de 5 mg a cerca de 50 mg (por exemplo, 5 mg a cerca de 45 mg, cerca de 5 mg a cerca de 40 mg, cerca de 5 mg a cerca de 35 mg, cerca de 5 mg a cerca de 30 mg, cerca de 5 mg a cerca de 25 mg, cerca de 5 mg a cerca de 20 mg, cerca de 5 mg a cerca de 18 mg, cerca de 5 mg a cerca de 16 mg, cerca de 5 mg a cerca de 14 mg, cerca de 5 mg a cerca de 12 mg, cerca de 5 mg a cerca de 10 mg, cerca de 5 mg a cerca de 8 mg, cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, cerca de 10 mg a cerca de 45 mg, cerca de 10 mg a cerca de 40 mg, cerca de 10 mg a cerca de 35 mg, cerca de 10 mg a cerca de 30 mg, cerca de 10 mg a cerca de 25 mg, cerca de 10 mg a cerca de 20 mg, cerca de 10 mg a cerca de 18 mg, cerca de 10 mg a cerca de 16 mg, cerca de 10 mg a cerca de 14 mg, cerca de 10 mg a cerca de 12 mg, cerca de 12 mg a cerca de 50 mg, cerca de 12 mg a cerca de 45 mg, cerca de 12 mg a cerca de 45 mg, cerca de 12 mg a cerca de 40 mg, cerca de 12 mg a cerca de 35 mg, cerca de 12 mg a cerca de 30 mg, cerca de 12 mg a cerca de 25 mg, cerca de 12 mg a cerca de 20 mg, cerca de 12 mg a cerca de 18 mg, cerca de 12 mg a cerca de 16 mg, cerca de 12 mg a cerca de 14 mg, cerca de 14 mg a cerca de 50 mg, cerca de 14 mg a cerca de 45 mg, cerca de 14 mg a cerca de 40 mg, cerca de 14 mg a cerca de 35 mg, cerca de 14 mg a cerca de 30 mg, cerca de 14 mg a cerca de 25 mg, cerca de 14 mg a cerca de 20 mg, cerca de 14 mg a cerca de 18 mg, cerca de 14 mg a cerca de 16 mg, cerca de 16 mg a cerca de 50 mg, cerca de 16 mg a cerca de 45 mg, cerca de 16 mg a cerca de 40 mg, cerca de 16 mg a cerca de 35 mg, cerca de 16 mg a cerca de 30 mg, cerca de 16 mg a cerca de 25 mg, cerca de 16 mg a cerca de 20 mg, cerca de 16 mg a cerca de 18 mg, cerca de 18 mg a cerca de 50 mg, cerca de 18 mg a cerca de 45 mg, cerca de 18 mg a cerca de 40 mg, cerca de 18 mg a cerca de 35 mg, cerca de 18 mg a cerca de 30 mg, cerca de 18 mg a cerca de 25 mg, cerca de 18 mg a cerca de 20 mg,

cerca de 20 mg a cerca de 50 mg, cerca de 20 mg a cerca de 45 mg, cerca de 20 mg a cerca de 40 mg, cerca de 20 mg a cerca de 35 mg, cerca de 20 mg a cerca de 30 mg, cerca de 20 mg a cerca de 25 mg, cerca de 25 mg a cerca de 50 mg, cerca de 25 mg a cerca de 45 mg, cerca de 25 mg a cerca de 40 mg, cerca de 25 mg a cerca de 35 mg, cerca de 25 mg a cerca de 30 mg, cerca de 30 mg a cerca de 50 mg, cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, cerca de 30 mg a cerca de 40 mg, cerca de 30 mg a cerca de 35 mg, cerca de 35 mg a cerca de 50 mg, cerca de 35 mg a cerca de 45 mg, cerca de 35 mg a cerca de 40 mg, cerca de 40 mg a cerca de 50 mg, cerca de 40 mg a cerca de 45 mg, cerca de 45 mg a cerca de 50 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg ou cerca de 50 mg) de binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma modalidade, uma formulação em comprimido de binimetinibe compreende cerca de 5 mg a cerca de 50 mg (por exemplo, qualquer uma das subfaixas ou valores dentro deste faixa aqui descrita, por exemplo, cerca de 15 mg) de binimetinibe cristalizado.

Em uma modalidade, o binimetinibe é administrado por via oral duas vezes ao dia durante o período de tempo.

Em uma modalidade, o binimetinibe é administrado por via oral duas vezes ao dia durante o período de tempo, em que a segunda dose de binimetinibe é administrada cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 11 horas ou cerca de 12 horas (por exemplo, 12 horas ± 2 horas) após a primeira dose de binimetinibe durante o período de tempo.

Em uma modalidade, o binimetinibe é administrado por via oral diariamente na quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg (por exemplo, cerca de 10 mg a cerca de 95 mg, cerca de 10 mg a cerca de 90 mg, cerca de 10 mg a cerca de 85 mg,

cerca de 10 mg a cerca de 80 mg, cerca de 10 mg a cerca de 75 mg, cerca de 10 mg a cerca de 70 mg, cerca de 10 mg a cerca de 65 mg, cerca de 10 mg a cerca de 60 mg, cerca de 10 mg a cerca de 55 mg, cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, cerca de 10 mg a cerca de 45 mg, cerca de 10 mg a cerca de 40 mg, cerca de 10 mg a cerca de 35 mg, cerca de 10 mg a cerca de 30 mg, cerca de 10 mg a cerca de 25 mg, cerca de 10 mg a cerca de 20 mg, cerca de 10 mg a cerca de 15 mg, cerca de 15 mg a cerca de 100 mg, cerca de 15 mg a cerca de 95 mg, cerca de 15 mg a cerca de 90 mg, cerca de 15 mg a cerca de 85 mg, cerca de 15 mg a cerca de 80 mg, cerca de 15 mg a cerca de 75 mg, cerca de 15 mg a cerca de 70 mg, cerca de 15 mg a cerca de 65 mg, cerca de 15 mg a cerca de 60 mg, cerca de 15 mg a cerca de 55 mg, cerca de 15 mg a cerca de 50 mg, cerca de 15 mg a cerca de 45 mg, cerca de 15 mg a cerca de 40 mg, cerca de 15 mg a cerca de 35 mg, cerca de 15 mg a cerca de 30 mg, cerca de 15 mg a cerca de 25 mg, cerca de 15 mg a cerca de 20 mg, cerca de 20 mg a cerca de 100 mg, cerca de 20 mg a cerca de 95 mg, cerca de 20 mg a cerca de 90 mg, cerca de 20 mg a cerca de 85 mg, cerca de 20 mg a cerca de 80 mg, cerca de 20 mg a cerca de 75 mg, cerca de 20 mg a cerca de 70 mg, cerca de 20 mg a cerca de 65 mg, cerca de 20 mg a cerca de 60 mg, cerca de 20 mg a cerca de 55 mg, cerca de 20 mg a cerca de 50 mg, cerca de 20 mg a cerca de 45 mg, cerca de 20 mg a cerca de 40 mg, cerca de 20 mg a cerca de 35 mg, cerca de 20 mg a cerca de 30 mg, cerca de 20 mg a cerca de 25 mg, cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, cerca de 25 mg a cerca de 95 mg, cerca de 25 mg a cerca de 90 mg, cerca de 25 mg a cerca de 85 mg, cerca de 25 mg a cerca de 80 mg, cerca de 25 mg a cerca de 75 mg, cerca de 25 mg a cerca de 70 mg, cerca de 25 mg a cerca de 65 mg, cerca de 25 mg a cerca de 60 mg, cerca de 25 mg a cerca de 55 mg, cerca de 25 mg a cerca de 50 mg, cerca de 25 mg a cerca de 45 mg, cerca de 25 mg a cerca de 40 mg,

cerca de 25 mg a cerca de 35 mg, cerca de 25 mg a cerca de 30 mg, cerca de 30 mg a cerca de 100 mg, cerca de 30 mg a cerca de 95 mg, cerca de 30 mg a cerca de 90 mg, cerca de 30 mg a cerca de 85 mg, cerca de 30 mg a cerca de 80 mg, cerca de 30 mg a cerca de 75 mg, cerca de 30 mg a cerca de 70 mg, cerca de 30 mg a cerca de 65 mg, cerca de 30 mg a cerca de 60 mg, cerca de 30 mg a cerca de 55 mg, cerca de 30 mg a cerca de 50 mg, cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, cerca de 30 mg a cerca de 40 mg, cerca de 30 mg a cerca de 35 mg, cerca de 35 mg a cerca de 100 mg, cerca de 35 mg a cerca de 95 mg, cerca de 35 mg a cerca de 90 mg, cerca de 35 mg a cerca de 85 mg, cerca de 35 mg a cerca de 80 mg, cerca de 35 mg a cerca de 75 mg, cerca de 35 mg a cerca de 70 mg, cerca de 35 mg a cerca de 65 mg, cerca de 35 mg a cerca de 60 mg, cerca de 35 mg a cerca de 55 mg, cerca de 35 mg a cerca de 50 mg, cerca de 35 mg a cerca de 45 mg, cerca de 35 mg a cerca de 40 mg, cerca de 40 mg a cerca de 100 mg, cerca de 40 mg a cerca de 95 mg, cerca de 40 mg a cerca de 90 mg, cerca de 40 mg a cerca de 85 mg, cerca de 40 mg a cerca de 80 mg, cerca de 40 mg a cerca de 75 mg, cerca de 40 mg a cerca de 70 mg, cerca de 40 mg a cerca de 65 mg, cerca de 40 mg a cerca de 60 mg, cerca de 40 mg a cerca de 55 mg, cerca de 40 mg a cerca de 50 mg, cerca de 40 mg a cerca de 45 mg, cerca de 45 mg a cerca de 100 mg, cerca de 45 mg a cerca de 95 mg, cerca de 45 mg a cerca de 90 mg, cerca de 45 mg a cerca de 85 mg, cerca de 45 mg a cerca de 80 mg, cerca de 45 mg a cerca de 75 mg, cerca de 45 mg a cerca de 70 mg, cerca de 45 mg a cerca de 65 mg, cerca de 45 mg a cerca de 60 mg, cerca de 45 mg a cerca de 55 mg, cerca de 45 mg a cerca de 50 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 50 mg a cerca de 95 mg, cerca de 50 mg a cerca de 90 mg, cerca de 50 mg a cerca de 85 mg, cerca de 50 mg a cerca de 80 mg, cerca de 50 mg a cerca de 75 mg, cerca de 50 mg a cerca de 70 mg, cerca de 50 mg a cerca de 65 mg,

cerca de 50 mg a cerca de 60 mg, cerca de 50 mg a cerca de 55 mg, cerca de 55 mg a cerca de 100 mg, cerca de 55 mg a cerca de 95 mg, cerca de 55 mg a cerca de 90 mg, cerca de 55 mg a cerca de 85 mg, cerca de 55 mg a cerca de 80 mg, cerca de 55 mg a cerca de 75 mg, cerca de 55 mg a cerca de 70 mg, cerca de 55 mg a cerca de 65 mg, cerca de 55 mg a cerca de 60 mg, cerca de 60 mg a cerca de 100 mg, cerca de 60 mg a cerca de 95 mg, cerca de 60 mg a cerca de 90 mg, cerca de 60 mg a cerca de 85 mg, cerca de 60 mg a cerca de 80 mg, cerca de 60 mg a cerca de 75 mg, cerca de 60 mg a cerca de 70 mg, cerca de 60 mg a cerca de 65 mg, cerca de 65 mg a cerca de 100 mg, cerca de 65 mg a cerca de 95 mg, cerca de 65 mg a cerca de 90 mg, cerca de 65 mg a cerca de 85 mg, cerca de 65 mg a cerca de 80 mg, cerca de 65 mg a cerca de 75 mg, cerca de 65 mg a cerca de 70 mg, cerca de 70 mg a cerca de 100 mg, cerca de 70 mg a cerca de 95 mg, cerca de 70 mg a cerca de 90 mg, cerca de 70 mg a cerca de 85 mg, cerca de 70 mg a cerca de 80 mg, cerca de 70 mg a cerca de 75 mg, cerca de 75 mg a cerca de 100 mg, cerca de 75 mg a cerca de 95 mg, cerca de 75 mg a cerca de 90 mg, cerca de 75 mg a cerca de 85 mg, cerca de 75 mg a cerca de 80 mg, cerca de 80 mg a cerca de 100 mg, cerca de 80 mg a cerca de 95 mg, cerca de 80 mg a cerca de 90 mg, cerca de 80 mg a cerca de 85 mg, cerca de 85 mg a cerca de 100 mg, cerca de 85 mg a cerca de 95 mg, cerca de 85 mg a cerca de 90 mg, cerca de 90 mg a cerca de 100 mg, cerca de 90 mg a cerca de 95 mg, cerca de 95 mg a cerca de 100 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg ou cerca de 100 mg) duas vezes ao dia, durante o período de tempo.

Em uma modalidade, 15 mg de binimetinibe são administrados por via oral duas vezes ao dia, durante o período de tempo.

Em uma modalidade, 30 mg de binimetinibe são administrados por via oral duas vezes ao dia, durante o período de tempo.

Em uma modalidade, 45 mg de binimetinibe são administrados por via oral duas vezes ao dia, durante o período de tempo.

Em uma modalidade, o binimetinibe é administrado por via oral diariamente na quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg (por exemplo, qualquer uma das subfaixas ou valores nesta faixa aqui descrita, por exemplo, cerca de 15 mg ou cerca de 30 mg ou cerca de 45 mg) por três semanas, seguidas de uma semana, duas semanas ou três semanas sem administração de binimetinibe em pelo menos um ciclo de tratamento de três semanas, durante o período de tempo.

Em uma modalidade, o binimetinibe é administrado por via oral duas vezes ao dia na quantidade de cerca de 15 mg por três semanas, seguido por uma semana sem administração de binimetinibe em pelo menos um ciclo de tratamento de três semanas, durante o período de tempo.

Em uma modalidade, o binimetinibe é administrado por via oral duas vezes ao dia na quantidade de cerca de 30 mg por três semanas, seguido por uma semana sem administração de binimetinibe em pelo menos um ciclo de tratamento de três semanas, durante o período de tempo.

Em uma modalidade, o binimetinibe é administrado por via oral duas vezes ao dia na quantidade de cerca de 45 mg por três semanas, seguido por uma semana sem administração de binimetinibe em pelo menos um ciclo de tratamento de três semanas, durante o período de tempo.

Em uma modalidade, 45 mg de binimetinibe são administrados por via oral duas vezes ao dia até a observação de efeitos adversos, após o que 30 mg de binimetinibe são administrados duas vezes ao dia, durante o período de tempo.

Em uma modalidade, os pacientes que foram reduzidos da dose para 30 mg duas vezes ao dia podem voltar a subir para 45 mg duas vezes ao dia se os efeitos adversos que resultaram em uma redução da dose melhorarem para a linha de base e permanecerem estáveis por, por exemplo, até 14 dias, ou até três semanas ou até quatro semanas, desde que não haja outras toxicidades concomitantes relacionadas ao binimetinibe que impediriam o reaumento progressivo do fármaco durante o período de tempo.

[00115] Em algumas modalidades, a terapia contendo fluoropirimidina é capecitabina. Em uma modalidade, a capecitabina é administrada por via oral, durante o período de tempo. Em uma modalidade, a capecitabina é administrada como um comprimido ou cápsula durante o período de tempo. Em algumas modalidades, uma formulação em comprimido ou cápsula de capecitabina compreende, por exemplo, cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, cerca de 10 mg a cerca de 475 mg, cerca de 10 mg a cerca de 450 mg, cerca de 10 mg a cerca de 425 mg, cerca de 10 mg a cerca de 400 mg, cerca de 10 mg a cerca de 375 mg, cerca de 10 mg a cerca de 350 mg, cerca de 10 mg a cerca de 325 mg, cerca de 10 mg a cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 275 mg, cerca de 10 mg a cerca de 250 mg, cerca de 10 mg a cerca de 225 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg, cerca de 10 mg a cerca de 175 mg, cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, cerca de 10 mg a cerca de 125 mg, cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, cerca de 10 mg a cerca de 75 mg, cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, cerca de 10 mg a cerca de 25 mg, cerca de 25 mg a cerca de 500 mg, cerca de 25 mg a cerca de 475 mg, cerca de 25 mg a cerca de 450 mg, cerca de 25 mg a cerca de 425 mg, cerca de 25 mg a cerca de 400 mg, cerca de 25 mg a cerca de 375 mg, cerca de 25 mg a cerca de 350 mg, cerca de 25 mg a cerca de 325 mg, cerca de 25 mg a cerca de 300 mg, cerca de 25 mg a cerca de 275 mg, cerca de 25 mg a cerca de 250 mg, cerca de 25 mg a cerca de 225 mg, cerca de 25 mg a cerca de 200 mg, cerca de 25 mg a cerca de 175 mg, cerca de 25 mg a cerca de 150 mg, cerca de 25 mg a cerca de 125 mg, cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, cerca de 25 mg a cerca de 75 mg, cerca de 25 mg a cerca de 50 mg, cerca de 50 mg a cerca de

500 mg, cerca de 50 mg a cerca de 475 mg, cerca de 50 mg a cerca de 450 mg, cerca de 50 mg a cerca de 425 mg, cerca de 50 mg a cerca de 400 mg, cerca de 50 mg a cerca de 375 mg, cerca de 50 mg a cerca de 350 mg, cerca de 50 mg a cerca de 325 mg, cerca de 50 mg a cerca de 300 mg, cerca de 50 mg a cerca de 275 mg, cerca de 50 mg a cerca de 250 mg, cerca de 50 mg a cerca de 225 mg, cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, cerca de 50 mg a cerca de 175 mg, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 50 mg a cerca de 125 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 50 mg a cerca de 75 mg, cerca de 75 mg a cerca de 500 mg, cerca de 75 mg a cerca de 475 mg, cerca de 75 mg a cerca de 450 mg, cerca de 75 mg a cerca de 425 mg, cerca de 75 mg a cerca de 400 mg, cerca de 75 mg a cerca de 375 mg, cerca de 75 mg a cerca de 350 mg, cerca de 75 mg a cerca de 325 mg, cerca de 75 mg a cerca de 300 mg, cerca de 75 mg a cerca de 275 mg, cerca de 75 mg a cerca de 250 mg, cerca de 75 mg a cerca de 225 mg, cerca de 75 mg a cerca de 200 mg, cerca de 75 mg a cerca de 175 mg, cerca de 75 mg a cerca de 150 mg, cerca de 75 mg a cerca de 125 mg, cerca de 75 mg a cerca de 100 mg, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 475 mg, cerca de 100 mg a cerca de 450 mg, cerca de 100 mg a cerca de 425 mg, cerca de 100 mg a cerca de 400 mg, cerca de 100 mg a cerca de 375 mg, cerca de 100 mg a cerca de 350 mg, cerca de 100 mg a cerca de 325 mg, cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, cerca de 100 mg a cerca de 275 mg, cerca de 100 mg a cerca de 250 mg, cerca de 100 mg a cerca de 225 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 175 mg, cerca de 100 mg a cerca de 150 mg, cerca de 100 mg a cerca de 125 mg, cerca de 125 mg a cerca de 500 mg, cerca de 125 mg a cerca de 475 mg, cerca de 125 mg a cerca de 450 mg, cerca de 125 mg a cerca de 425 mg, cerca de 125 mg a cerca de 400 mg, cerca de 125 mg a cerca de 375 mg, cerca de 125 mg a cerca de 350 mg, cerca de 125 mg a cerca de 325 mg, cerca de 125 mg a cerca de 300 mg, cerca de 125 mg a cerca de 275 mg, cerca de 125 mg a cerca de 250 mg, cerca de 125 mg a cerca de 225 mg, cerca de 125 mg a cerca de 200 mg, cerca de 125 mg a cerca de 175 mg, cerca de 125 mg a cerca de 150 mg, cerca de 150 mg a cerca de 500 mg, cerca de 150 mg a cerca de 475 mg, cerca de 150 mg a cerca de 450 mg, cerca de 150 mg a cerca de 425 mg, cerca de 150 mg a cerca de 400 mg, cerca de 150 mg a cerca de 375 mg, cerca de 150 mg a cerca de 350 mg, cerca de 150 mg a cerca de 325 mg, cerca de 150 mg a cerca de 300 mg, cerca de 150 mg a cerca de 275 mg, cerca de 150 mg a cerca de 250 mg, cerca de 150 mg a cerca de 225 mg, cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, cerca de 150 mg a cerca de 175 mg, cerca de 175 mg a cerca de 500 mg, cerca de 175 mg a cerca de 475 mg, cerca de 175 mg a cerca de 450 mg, cerca de 175 mg a cerca de 425 mg, cerca de 175 mg a cerca de 400 mg, cerca de 175 mg a cerca de 375 mg, cerca de 175 mg a cerca de 350 mg, cerca de 175 mg a cerca de 325 mg, cerca de 175 mg a cerca de 300 mg, cerca de 175 mg a cerca de 275 mg, cerca de 175 mg a cerca de 250 mg, cerca de 175 mg a cerca de 225 mg, cerca de 175 mg a cerca de 200 mg, cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, cerca de 200 mg a cerca de 475 mg, cerca de 200 mg a cerca de 450 mg, cerca de 200 mg a cerca de 425 mg, cerca de 200 mg a cerca de 400 mg, cerca de 200 mg a cerca de 375 mg, cerca de 200 mg a cerca de 350 mg, cerca de 200 mg a cerca de 325 mg, cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, cerca de 200 mg a cerca de 275 mg, cerca de 200 mg a cerca de 250 mg, cerca de 200 mg a cerca de 225 mg, cerca de 225 mg a cerca de 500 mg, cerca de 225 mg a cerca de 475 mg, cerca de 225 mg a cerca de 450 mg, cerca de 225 mg a cerca de 425 mg, cerca de 225 mg a cerca de 400 mg, cerca de 225 mg a cerca de 375 mg, cerca de 225 mg a cerca de 350 mg, cerca de 225 mg a cerca de 325 mg, cerca de 225 mg a cerca de 300 mg, cerca de 225 mg a cerca de 275 mg, cerca de 225 mg a cerca de 250 mg,

cerca de 250 mg a cerca de 500 mg, cerca de 250 mg a cerca de 475 mg, cerca de 250 mg a cerca de 450 mg, cerca de 250 mg a cerca de 425 mg, cerca de 250 mg a cerca de 400 mg, cerca de 250 mg a cerca de 375 mg, cerca de 250 mg a cerca de 350 mg, cerca de 250 mg a cerca de 325 mg, cerca de 250 mg a cerca de 300 mg, cerca de 250 mg a cerca de 275 mg, cerca de 275 mg a cerca de 500 mg, cerca de 275 mg a cerca de 475 mg, cerca de 275 mg a cerca de 450 mg, cerca de 275 mg a cerca de 425 mg, cerca de 275 mg a cerca de 400 mg, cerca de 275 mg a cerca de 375 mg, cerca de 275 mg a cerca de 350 mg, cerca de 275 mg a cerca de 325 mg, cerca de 275 mg a cerca de 300 mg, cerca de 300 mg a cerca de 500 mg, cerca de 300 mg a cerca de 475 mg, cerca de 300 mg a cerca de 450 mg, cerca de 300 mg a cerca de 425 mg, cerca de 300 mg a cerca de 400 mg, cerca de 300 mg a cerca de 375 mg, cerca de 300 mg a cerca de 350 mg, cerca de 300 mg a cerca de 325 mg, cerca de 325 mg a cerca de 500 mg, cerca de 325 mg a cerca de 475 mg, cerca de 325 mg a cerca de 450 mg, cerca de 325 mg a cerca de 425 mg, cerca de 325 mg a cerca de 400 mg, cerca de 325 mg a cerca de 375 mg, cerca de 325 mg a cerca de 350 mg, cerca de 350 mg a cerca de 500 mg, cerca de 350 mg a cerca de 475 mg, cerca de 350 mg a cerca de 450 mg, cerca de 350 mg a cerca de 425 mg, cerca de 350 mg a cerca de 400 mg, cerca de 350 mg a cerca de 375 mg, cerca de 375 mg a cerca de 500 mg, cerca de 375 mg a cerca de 475 mg, cerca de 375 mg a cerca de 450 mg, cerca de 375 mg a cerca de 425 mg, cerca de 375 mg a cerca de 400 mg, cerca de 400 mg a cerca de 500 mg, cerca de 400 mg a cerca de 475 mg, cerca de 400 mg a cerca de 450 mg, cerca de 400 mg a cerca de 425 mg, cerca de 425 mg a cerca de 500 mg, cerca de 425 mg a cerca de 475 mg, cerca de 425 mg a cerca de 450 mg, cerca de 450 mg a cerca de 500 mg, cerca de 450 mg a cerca de 475 mg ou cerca de 475 mg a cerca de 500 mg de capecitabina.

[00116] Em uma modalidade, uma formulação em comprimido de capecitabina compreende cerca de 150 mg de capecitabina.

Em uma modalidade, uma formulação em comprimido de capecitabina compreende cerca de 300 mg de capecitabina.

Em uma modalidade, a capecitabina é administrada por via oral uma vez, duas ou três vezes ao dia durante o período de tempo.

Em uma modalidade, a capecitabina é administrada por via oral duas vezes ao dia durante o período de tempo, em que a segunda dose de capecitabina é administrada cerca de 1 hora, cerca de duas horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 11 horas ou cerca de 12 horas (por exemplo, 12 horas ± duas horas) após a primeira dose de capecitabina durante o período de tempo.

Em uma modalidade, a capecitabina é administrada por via oral duas vezes ao dia durante o período de tempo, em que cada administração de capecitabina ocorre pelo menos 30 minutos após uma refeição.

Em uma modalidade, a capecitabina é administrada por via oral duas vezes ao dia por duas semanas, seguida por um período de descanso de uma semana em um ciclo de 3 semanas.

Em uma modalidade, a capecitabina é administrada por via oral a uma dose de cerca de 800 mg/m2, ou cerca de 825 mg/m2, ou cerca de 950 mg/m2, ou cerca de 1000 mg/m2, ou cerca de 1000 mg/m2, ou cerca de 1250 mg/m2, duas vezes ao dia.

Em uma modalidade, a capecitabina é administrada por via oral a uma dose de cerca de 800 mg/m2 duas vezes ao dia durante o período de tempo.

Em uma modalidade, a capecitabina é administrada por via oral a uma dose de cerca de 825 mg/m2 duas vezes ao dia durante o período de tempo.

Em uma modalidade, a capecitabina é administrada por via oral a uma dose de cerca de 950 mg/m2 duas vezes ao dia durante o período de tempo.

Em uma modalidade, a capecitabina é administrada por via oral a uma dose de cerca de 1000 mg/m2 duas vezes ao dia durante o período de tempo. Em uma modalidade, a capecitabina é administrada por via oral a uma dose de cerca de 1250 mg/m2 duas vezes ao dia durante o período de tempo. Em uma modalidade, quando a capecitabina é administrada por via oral a uma dose de cerca de 1250 mg/m2 duas vezes ao dia durante o período de tempo, a capecitabina pode ser administrada de acordo com a seguinte tabela: Nível da Dose 1250 mg/m2 Número de Comprimidos a serem Tomados em Cada Dose (Manhã e Noite) Duas Vezes ao Dia Área de Superfície Dose Diária Total* 150 mg 500 mg (mg) (m2) ≤ 1,25 3000 0 3 1,26 - ,37 3300 1 3 1,38 - 1,51 3600 2 3 1,52 - 1,65 4000 0 4 1,66 - 1,77 4300 1 4 1,78 - 1,91 4600 2 4 1,92 - 2,05 5000 0 5 2,06 - 2,17 5300 1 5 ≥ 2,18 5600 2 5

[00117] Em uma modalidade, a invenção fornece um método para o tratamento de câncer do trato biliar compreendendo ou consistindo essencialmente em administrar a um paciente em necessidade, durante um período de tempo, uma terapia de combinação compreendendo ou consistindo essencialmente em ou consistindo em quantidades terapeuticamente eficazes, independentemente ou em combinação, de um inibidor de MEK e de uma terapia contendo fluoropirimidina, em que o inibidor de MEK é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é o binimetinibe como base livre. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é o binimetinibe cristalizado. Em uma modalidade, o binimetinibe é administrado por via oral duas vezes ao dia na quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg (por exemplo, qualquer uma das subfaixas ou valores nesta faixa aqui descrita, por exemplo, cerca de 30 mg ou cerca de 45 mg), durante o período de tempo. Em uma modalidade, o binimetinibe é administrado duas vezes ao dia por duas semanas, seguido de um período de descanso de uma semana por um período de três semanas. Em uma modalidade, o paciente foi tratado anteriormente com uma ou mais terapias anteriores, por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, pelo menos um tratamento com outro tratamento anticâncer, antes do período de tempo.

[00118] Em uma modalidade, um método para o tratamento de câncer do trato biliar compreende ou consiste essencialmente em administrar a um paciente em necessidade, durante o período de tempo, uma terapia de combinação consistindo essencialmente em ou consistindo em quantidades terapeuticamente eficazes, independentemente ou em combinação, de (a ) um inibidor de MEK e (b) uma terapia contendo fluoropirimidina que é a capecitabina, em que a capecitabina é administrada por via oral duas vezes ao dia na quantidade de cerca de 100 mg/m2 a cerca de 1250 mg/m2 (por exemplo, cerca de 100 mg/m2 a cerca de 1200 mg/m2, cerca de 100 mg/m2 a cerca de 1100 mg/m2, cerca de 100 mg/m2 a cerca de 1000 mg/m2, cerca de 100 mg/m2 a cerca de 900 mg/m2, cerca de 100 mg/m2 a cerca de 800 mg/m2, cerca de 100 mg/m2 a cerca de 700 mg/m2, cerca de 100 mg/m2 a cerca de 600 mg/m2, cerca de 100 mg/m2 a cerca de 500 mg/m2, cerca de 100 mg/m2 a cerca de 400 mg/m2, cerca de 100 mg/m2 a cerca de 300 mg/m2, cerca de 100 mg/m2 a cerca de 200 mg/m2, cerca de 200 mg/m2 a cerca de 1250 mg/m2, cerca de 200 mg/m2 a cerca de 1200 mg/m2, cerca de 200 mg/m2 a cerca de 1100 mg/m2, cerca de 200 mg/m2 a cerca de 1000 mg/m2, cerca de 200 mg/m2 a cerca de 900 mg/m2,

cerca de 200 mg/m2 a cerca de 800 mg/m2, cerca de 200 mg/m2 a cerca de 700 mg/m2, cerca de 200 mg/m2 a cerca de 600 mg/m2, cerca de 200 mg/m2 a cerca de 500 mg/m2, cerca de 200 mg/m2 a cerca de 400 mg/m2, cerca de 200 mg/m2 a cerca de 300 mg/m2, cerca de 300 mg/m2 a cerca de 1250 mg/m2, cerca de 300 mg/m2 a cerca de 1200 mg/m2, cerca de 300 mg/m2 a cerca de 1100 mg/m2, cerca de 300 mg/m2 a cerca de 1000 mg/m2, cerca de 300 mg/m2 a cerca de 900 mg/m2, cerca de 300 mg/m2 a cerca de 800 mg/m2, cerca de 300 mg/m2 a cerca de 700 mg/m2, cerca de 300 mg/m2 a cerca de 600 mg/m2, cerca de 300 mg/m2 a cerca de 500 mg/m2, cerca de 300 mg/m2 a cerca de 400 mg/m2, cerca de 400 mg/m2 a cerca de 1250 mg/m2, cerca de 400 mg/m2 a cerca de 1200 mg/m2, cerca de 400 mg/m2 a cerca de 1100 mg/m2, cerca de 400 mg/m2 a cerca de 1000 mg/m2, cerca de 400 mg/m2 a cerca de 900 mg/m2, cerca de 400 mg/m2 a cerca de 800 mg/m2, cerca de 400 mg/m2 a cerca de 700 mg/m2, cerca de 400 mg/m2 a cerca de 600 mg/m2, cerca de 400 mg/m2 a cerca de 500 mg/m2, cerca de 500 mg/m2 a cerca de 1250 mg/m2, cerca de 500 mg/m2 a cerca de 1200 mg/m2, cerca de 500 mg/m2 a cerca de 1100 mg/m2, cerca de 500 mg/m2 a cerca de 1000 mg/m2, cerca de 500 mg/m2 a cerca de 900 mg/m2, cerca de 500 mg/m2 a cerca de 800 mg/m2, cerca de 500 mg/m2 a cerca de 700 mg/m2, cerca de 500 mg/m2 a cerca de 600 mg/m2, cerca de 600 mg/m2 a cerca de 1250 mg/m2, cerca de 600 mg/m2 a cerca de 1200 mg/m2, cerca de 600 mg/m2 a cerca de 1100 mg/m2, cerca de 600 mg/m2 a cerca de 1000 mg/m2, cerca de 600 mg/m2 a cerca de 900 mg/m2, cerca de 600 mg/m2 a cerca de 800 mg/m2, cerca de 600 mg/m2 a cerca de 700 mg/m2, cerca de 700 mg/m2 a cerca de 1250 mg/m2, cerca de 700 mg/m2 a cerca de 1200 mg/m2, cerca de 700 mg/m2 a cerca de 1100 mg/m2, cerca de 700 mg/m2 a cerca de 1000 mg/m2, cerca de 700 mg/m2 a cerca de 900 mg/m2, cerca de 700 mg/m2 a cerca de 800 mg/m2, cerca de 800 mg/m2 a cerca de 1250 mg/m2, cerca de 800 mg/m2 a cerca de 1200 mg/m2,

cerca de 800 mg/m2 a cerca de 1100 mg/m2, cerca de 800 mg/m2 a cerca de 1000 mg/m2, cerca de 800 mg/m2 a cerca de 900 mg/m2, cerca de 900 mg/m2 a cerca de 1250 mg/m2, cerca de 900 mg/m2 a cerca de 1200 mg/m2, cerca de 900 mg/m2 a cerca de 1100 mg/m2, cerca de 900 mg/m2 a cerca de 1000 mg/m2, cerca de 1000 mg/m2 a cerca de 1250 mg/m2, cerca de 1000 mg/m2 a cerca de 1200 mg/m2, cerca de 1000 mg/m2 a cerca de 1100 mg/m2, cerca de 1100 mg/m2 a cerca de 1250 mg/m2 ou cerca de 1100 mg/m2 a cerca de 1200 mg/m2) durante o período de tempo. Em uma modalidade, a capecitabina é administrada por via oral duas vezes ao dia na quantidade de cerca de 1000 mg/m2 ou cerca de 1250 mg/m2. Em uma modalidade, a capecitabina é administrada duas vezes ao dia por duas semanas, seguida de um período de descanso de uma semana por um período de três semanas. Em uma modalidade, o paciente foi tratado anteriormente com uma ou mais terapias anteriores, por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, pelo menos um tratamento com outro tratamento anticâncer, antes do período de tempo.

[00119] Em uma modalidade, um método para o tratamento de câncer do trato biliar compreende ou consiste essencialmente em administrar a um paciente em necessidade, durante o período de tempo, uma terapia de combinação compreendendo ou consistindo essencialmente em ou consistindo em quantidades terapeuticamente eficazes, independentemente ou em combinação, de (a) um inibidor de MEK, que é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o binimetinibe é administrado por via oral duas vezes ao dia duas vezes ao dia na quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg (por exemplo, qualquer uma das subfaixas ou valores nesse intervalo aqui descrito, por exemplo, cerca de 30 mg ou cerca de 45 mg), durante o período de tempo e (b) uma terapia contendo fluoropirimidina que é capecitabina, em que a capecitabina é administrada por via oral duas vezes ao dia na quantidade de cerca de 1000 mg/m2 ou cerca de 1250 mg/m2 (por exemplo, qualquer uma das subintervalos ou valores neste intervalo aqui descrito) durante o período de tempo. Em uma modalidade, o binimetinibe é administrado duas vezes ao dia por duas semanas, seguido de um período de descanso de uma semana por um período de três semanas. Em uma modalidade, a capecitabina é administrada por via oral duas vezes ao dia por duas semanas, seguida de um período de descanso de uma semana por um período de três semanas. Em uma modalidade, o binimetinibe e a capecitabina são administrados, duas vezes por dia, durante duas semanas, seguidos por um período de descanso de uma semana por um período de três semanas, em que a administração do binimetinibe e da capecitabina ocorre durante o mesmo período de duas semanas. Em uma modalidade, o paciente foi tratado anteriormente com um ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, pelo menos um tratamento com outro tratamento anticâncer, antes do período de tempo. Em uma modalidade, as quantidades de binimetinibe e capecitabine juntos atingem um efeito sinérgico no tratamento de câncer (por exemplo, durante o período de tempo). Em uma modalidade, o indivíduo foi tratado anteriormente com uma ou mais terapias anteriores, por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, pelo menos um tratamento com outro tratamento anticâncer, antes do período de tempo.

[00120] Em uma modalidade, um método para o tratamento de câncer do trato biliar compreende ou consiste essencialmente em administrar a um paciente em necessidade, durante o período de tempo, uma terapia de combinação compreendendo ou consistindo essencialmente em ou consistindo em quantidades terapeuticamente eficazes, independentemente ou em combinação, de (a) um inibidor de MEK, que é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o binimetinibe é administrado por via oral duas vezes ao dia duas vezes ao dia na quantidade de cerca de 15 mg durante o período de tempo e (b) uma terapia contendo fluoropirimidina que é capecitabina, em que a capecitabina é administrada por via oral duas vezes ao dia na quantidade de cerca de 1000 mg/m2. Em uma modalidade, o binimetinibe e a capecitabina são administrados por duas semanas, seguidos por um período de descanso de uma semana durante o qual o binimetinibe e a capecitabina não são administrados, por um período de três semanas. Em uma modalidade, o indivíduo foi tratado anteriormente com uma ou mais terapias anteriores, por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, pelo menos um tratamento com outro tratamento anticâncer, antes do período de tempo.

[00121] Em uma modalidade, um método para o tratamento de câncer do trato biliar compreende ou consiste essencialmente em administrar a um paciente em necessidade, durante o período de tempo, uma terapia de combinação compreendendo ou consistindo essencialmente em ou consistindo em quantidades terapeuticamente eficazes, independentemente ou em combinação, de (a) um inibidor de MEK, que é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o binimetinibe é administrado por via oral duas vezes ao dia duas vezes ao dia na quantidade de cerca de 30 mg durante o período de tempo e (b) uma terapia contendo fluoropirimidina que é capecitabina, em que a capecitabina é administrada por via oral duas vezes ao dia na quantidade de cerca de 1000 mg/m2. Em uma modalidade, o binimetinibe e a capecitabina são administrados por duas semanas, seguidos por um período de descanso de uma semana durante o qual o binimetinibe e a capecitabina não são administrados, por um período de três semanas. Em uma modalidade, o indivíduo foi tratado anteriormente com uma ou mais terapias anteriores, por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, pelo menos um tratamento com outro tratamento anticâncer, antes do período de tempo.

[00122] Em uma modalidade, um método para o tratamento de câncer do trato biliar compreende ou consiste essencialmente em administrar a um paciente em necessidade do mesmo, durante o período de tempo, uma terapia de combinação compreendendo ou consistindo essencialmente em ou consistindo em quantidades terapeuticamente eficazes, independentemente ou em combinação, de (a) um inibidor de MEK, que é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o binimetinibe é administrado por via oral duas vezes ao dia duas vezes ao dia na quantidade de cerca de 30 mg durante o período de tempo, e (b) uma terapia contendo fluoropirimidina que é capecitabina, em que a capecitabina é administrada por via oral duas vezes ao dia na quantidade de cerca de 1250 mg/m2. Em uma modalidade, o binimetinibe e a capecitabina são administrados por duas semanas, seguidos por um período de descanso de uma semana durante o qual o binimetinibe e a capecitabina não são administrados, por um período de três semanas. Em uma modalidade, o indivíduo foi tratado anteriormente com uma ou mais terapias anteriores, por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, pelo menos um tratamento com outro tratamento anticâncer, antes do período de tempo.

[00123] Em uma modalidade, a invenção está relacionada a um método para o tratamento de câncer do trato biliar que compreende ou consiste essencialmente em administrar a um paciente em necessidade, durante um período de tempo, uma terapia de combinação que compreende ou consiste essencialmente em ou consiste em uma quantidade de um MEK inibidor que é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade de uma terapia contendo fluoropirimidina que é eficaz no tratamento de câncer do trato biliar. Em outra modalidade, a invenção está relacionada a um método de terapia de combinação que consiste essencialmente em administrar a um paciente em necessidade, durante um período de tempo, um inibidor de MEK que é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma terapia contendo fluoropirimidina. Em outra modalidade, a invenção está relacionada a um método para o tratamento de câncer do trato biliar compreendendo ou consistindo essencialmente em administrar a um paciente em necessidade, durante um período de tempo, uma terapia de combinação compreendendo ou consistindo essencialmente em ou consistindo em uma quantidade de um MEK inibidor que é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade de uma terapia contendo fluoropirimidina, em que as quantidades juntas alcançam efeitos sinérgicos no tratamento de câncer (por exemplo, durante o período de tempo). Em outra modalidade, a invenção está relacionada a um método de terapia de combinação que consiste essencialmente em administrar a um paciente em necessidade, durante um período de tempo, um inibidor de MEK que é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma terapia contendo fluoropirimidina, em que as quantidades proporcionam um efeito sinérgico (por exemplo, in vivo ou in vitro, por exemplo, em uma linhagem celular modelo apropriada ou modelo animal). Em uma modalidade, o método ou uso da invenção está relacionado a uma terapia de combinação sinérgica que consiste essencialmente em um inibidor de MEK que é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma terapia contendo fluoropirimidina. Em um aspecto de todas as modalidades deste parágrafo, a terapia contendo fluoropirimidina é capecitabina.

[00124] Aqueles versados na técnica serão capazes de determinar,

de acordo com métodos conhecidos, a quantidade, dose ou dosagem apropriada de cada composto, como usado na combinação da presente invenção, para administrar a um paciente, levando em consideração fatores como idade, peso, estado geral de saúde, composto administrado, via de administração, natureza e avanço do câncer que requer tratamento e presença de outros medicamentos.

[00125] A prática do método desta invenção pode ser realizada através de vários regimes de administração ou dosagem. Os compostos da combinação da presente invenção podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou intermitentemente, e em qualquer ordem.

[00126] A repetição dos regimes de administração ou dosagem pode ser realizada conforme necessário para alcançar o efeito desejado. Um "esquema de dosagem contínuo", quando aqui usado, é um regime de administração ou dosagem sem interrupções de dose, por exemplo, sem dias de folga do tratamento. A repetição de ciclos de tratamento de 21 ou 28 dias sem interrupções de dose entre os ciclos de tratamento é um exemplo de um esquema de dosagem contínuo. Em uma modalidade, um ou ambos os componentes da combinação da presente invenção podem ser administrados em um esquema de dosagem contínuo. Um "esquema de dosagem intermitente" quando aqui usado, é um regime de administração ou dosagem com interrupções de dose. Por exemplo, em uma modalidade, um esquema de dosagem intermitente compreende a administração de um ou mais componentes de uma terapia combinada por duas semanas, seguidos por um período de descanso de uma semana em um ciclo de três semanas.

[00127] Em uma modalidade de qualquer um dos regimes de dosagem de uma terapia combinada como aqui descrito, a segunda dose terapeuticamente eficaz do inibidor de MEK é administrada cerca de 12 horas após a administração da primeira dose do inibidor de MEK,

durante o período de tempo. Quando aqui usado, a frase "cerca de 12 horas após a administração da primeira dose do inibidor de MEK" significa que a segunda dose do inibidor de MEK é administrada 10 a 14 horas após a administração da primeira dose do inibidor de MEK, durante o período de tempo.

[00128] Em uma modalidade de qualquer um dos regimes de dosagem de uma terapia combinada como aqui descrito, a segunda dose terapeuticamente eficaz da terapia contendo fluoropirimidina é administrada cerca de 12 horas após a administração da primeira dose da terapia contendo fluoropirimidina, durante o período de tempo. Quando aqui usado, a frase "cerca de 12 horas após a administração da primeira dose da terapia contendo fluoropirimidina" significa que a segunda dose da terapia contendo fluoropirimidina é administrada 10 a 14 horas após a administração da primeira dose da terapia contendo fluoropirimidina, durante o período de tempo.

[00129] Em uma modalidade, de qualquer um dos regimes de dosagem de uma terapia combinada como aqui descrito, a primeira dose terapeuticamente eficaz da terapia contendo fluoropirimidina é administrada ao mesmo tempo em que a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da primeira dose terapeuticamente eficaz do inibidor de MEK. Em uma modalidade, de qualquer um dos regimes de dosagem de uma terapia combinada como aqui descrito, a segunda dose terapeuticamente eficaz da terapia contendo fluoropirimidina é administrada ao mesmo tempo em que a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da segunda dose terapeuticamente eficaz do inibidor de MEK.

[00130] Em uma modalidade, de qualquer um dos regimes de dosagem de uma terapia combinada como aqui descrito, a primeira dose terapeuticamente eficaz da terapia contendo fluoropirimidina é administrada pelo menos 5 minutos após a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da primeira dose terapeuticamente eficaz do inibidor de MEK. Quando aqui usado, a frase "pelo menos 5 minutos após" significa que a terapia contendo fluoropirimidina é administrada durante o período de tempo de pelo menos 5 minutos, ou pelo menos 10 minutos, ou pelo menos 15 minutos, ou pelo menos 20 minutos, ou pelo menos 25 minutos, ou pelo menos 30 minutos, ou pelo menos 35 minutos, ou pelo menos 40 minutos, ou pelo menos 45 minutos, ou pelo menos 50 minutos, ou pelo menos 55 minutos, ou pelo menos 60 minutos, ou pelo menos p 65 minutos, ou pelo menos 70 minutos, ou pelo menos 75 minutos, ou pelo menos 80 minutos, ou pelo menos 85 minutos, ou pelo menos 90 minutos após a administração da primeira dose do inibidor de MEK, durante o período de tempo .

[00131] Em uma modalidade de qualquer um dos regimes de dosagem de uma terapia combinada como aqui descrito, a primeira dose eficaz da dose terapeuticamente eficaz é administrada pelo menos 5 minutos antes da administração da primeira dose terapeuticamente eficaz do inibidor de MEK, durante o período de tempo. Quando aqui usado, a frase "pelo menos 5 minutos após" significa que a terapia contendo fluoropirimidina é administrada durante o período de tempo de pelo menos 5 minutos, ou pelo menos 10 minutos, ou pelo menos 15 minutos, ou pelo menos 20 minutos, ou pelo menos 25 minutos, ou pelo menos 30 minutos, ou pelo menos 35 minutos, ou pelo menos 40 minutos, ou pelo menos 45 minutos, ou pelo menos 50 minutos, ou pelo menos 55 minutos, ou pelo menos 60 minutos, ou pelo menos 60 minutos 65 minutos, ou pelo menos 70 minutos, ou pelo menos 75 minutos, ou pelo menos 80 minutos, ou pelo menos 85 minutos, ou pelo menos 90 minutos antes da administração da primeira dose do inibidor de MEK, durante o período de tempo.

[00132] Em uma modalidade, a dose do inibidor de MEK é aumentada durante o período de tempo até que a Dosagem Tolerada

Máxima seja alcançada, e a terapia contendo fluoropirimidina é administrada como uma dose fixa, durante o período de tempo. Alternativamente, o inibidor de MEK pode ser administrado como uma dose fixa durante o período de tempo e a dose da terapia contendo fluoropirimidina pode ser aumentada até que a Dosagem Tolerada Máxima seja atingida, durante o período de tempo.

[00133] Em uma modalidade, qualquer terapia combinada aqui descrita pode ainda compreender a administração de um ou mais pré- medicamentos antes da administração da terapia contendo fluoropirimidina, durante o período de tempo. Em uma modalidade, o um ou mais pré-medicamento(s) é(são) administrado(s) durante o período de tempo não mais de uma hora após a administração do inibidor de MEK. Em uma modalidade, o um ou mais pré-medicamento(s) é(são) administrado(s) 30-60 minutos antes da administração da terapia contendo fluoropirimidina, durante o período de tempo. Em uma modalidade, a uma ou mais pré-medicação(ões) é(são) administrada(s) 30 minutos antes da administração da terapia contendo fluoropirimidina, durante o período de tempo. Em uma modalidade, o um ou mais pré- medicamento(s) é(são) selecionado(s) a partir de um ou mais antidiarreico(s) (por exemplo, loperamida), um antagonista H1 (por exemplo, anti-histamínicos como difenidramina) e acetaminofeno.

[00134] Em uma modalidade, o um ou mais agente(s) terapêutico(s) que é(são) administrado(s) ao paciente antes do período de tempo é(são) ou inclui(em) quimioterapia. Em uma modalidade, o um ou mais agente(s) terapêutico(s) que é(são) administrado(s) ao paciente antes do período de tempo é(são) ou inclui(em) uma quimioterapia à base de platina. Em uma modalidade, o um ou mais agente(s) terapêutico(s) que é(são) administrado(s) ao paciente antes do período de tempo é(são) ou inclui(em) uma quimioterapia contendo fluoropirimidina (por exemplo, como monoterapia). Em uma modalidade, o um ou mais agente(s)

terapêutico(s) que é(são) administrado(s) ao paciente antes do período de tempo é(são) ou inclui(em) gencitabina. Em uma modalidade, o um ou mais agente(s) terapêutico(s) administrados ao paciente antes do período de tempo é(são) ou inclui(em) o FOLFIRINOX (um regime de quimioterapia de ácido folínico (leucovorina), 5-FU (5-FU), irinotecana e oxaliplatina). Em uma modalidade, o um ou mais agente(s) terapêutico(s) que é(são) administrado(s) ao paciente antes do período de tempo é(são) ou inclui(em) FOLFOXIRI. Em uma modalidade, o um ou mais agente(s) terapêutico(s) que é(são) administrado(s) ao paciente antes do período de tempo é(são) ou inclui(em) uma terapia direcionada.

[00135] Uma melhoria em um câncer ou doença relacionada ao câncer pode ser caracterizada como uma resposta completa ou parcial. "Resposta completa" ou "CR" refere-se a uma ausência de doença clinicamente detectável com normalização de quaisquer estudos radiográficos anormais anteriormente, medula óssea e líquido cefalorraquidiano (CSF) ou medições de proteínas monoclonais anormais. "Resposta parcial" refere-se a pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% de redução em toda a carga mensurável do tumor (isto é, o número de células malignas presentes no indivíduo, ou o volume medido de massas tumorais ou a quantidade de proteína monoclonal anormal) na ausência de novas lesões.

[00136] O tratamento pode ser avaliado com uma ou mais finalidades clínicas, por exemplo, por inibição da progressão da doença, inibição do crescimento do tumor, redução do tumor primário, alívio de sintomas relacionados ao tumor, inibição de fatores secretados pelo tumor (incluindo níveis de expressão de proteínas do ponto de checagem, conforme identificado aqui), aparecimento atrasado de tumores primários ou secundários, desenvolvimento lento de tumores primários ou secundários, ocorrência reduzida de tumores primários ou secundários, gravidade lenta ou diminuída dos efeitos colaterais da doença, crescimento de tumor interrompido e regressão de tumores, Tempo Para Progressão aumentado (TTP), Tempo para resposta ao tumor melhorada (TTR), duração aumentada da resposta (DR), Sobrevida Livre de Progressão aumentada (PFS), Sobrevida Global aumentada (OS), Taxa de Resposta Objetiva (ORR), entre outros. OS, conforme aqui usado, significa o tempo desde o início do tratamento até a morte por qualquer causa. TTP quando aqui usado significa o tempo desde o início do tratamento até a progressão do tumor; o TTP não inclui mortes. Quando aqui usado, o TTR é definido para pacientes com resposta objetiva confirmada (CR ou PR) como o tempo desde a data da randomização ou a data da primeira dose do tratamento do estudo até a primeira documentação da resposta do tumor objetiva. Quando aqui usado, DR significa o tempo desde a documentação da resposta do tumor até a progressão da doença. Quando aqui usado, PFS significa o tempo desde o início do tratamento até a progressão ou morte do tumor. Quando aqui usado, ORR significa a proporção de pacientes com redução do tamanho do tumor de uma quantidade predefinida e por um período mínimo de tempo, em que a duração da resposta geralmente é medida desde o tempo da resposta inicial até a progressão documentada do tumor. No extremo, a inibição completa é aqui referida como prevenção ou quimioprevenção.

[00137] Assim, são aqui fornecidos métodos para alcançar uma ou mais finalidades clínicas associadas ao tratamento de um câncer com uma terapia combinada aqui descrita. Em uma modalidade, um paciente aqui descrito pode mostrar uma resposta positiva do tumor, como inibição do crescimento do tumor ou uma redução no tamanho do tumor após o tratamento com uma combinação aqui descrita. Em certas modalidades, um paciente aqui descrito pode alcançar um Critério de

Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (por exemplo, RECIST 1.1) de resposta completa, resposta parcial ou doença estável após a administração de uma quantidade eficaz de uma terapia combinada aqui descrita. Em certas modalidades, um paciente aqui descrito pode mostrar sobrevida aumentada sem a progressão do tumor. Em algumas modalidades, um paciente aqui descrito pode mostrar inibição da progressão da doença, inibição do crescimento do tumor, redução do tumor primário, alívio de sintomas relacionados ao tumor, inibição de fatores secretados por tumores (incluindo hormônios secretados por tumores, como aqueles que contribuem para síndrome carcinoide, aparecimento atrasado de tumores primários ou secundários, desenvolvimento lento de tumores primários ou secundários, ocorrência diminuída de tumores primários ou secundários, gravidade lenta ou diminuída dos efeitos colaterais da doença, crescimento do tumor interrompido e regressão dos tumores, Tempo para Resposta ao tumor diminuído (TTR), Duração da Resposta aumentada (DR), Sobrevida Livre de Progressão aumentada (PFS), Tempo para Progressão aumentada (TTP) e/ou Sobrevida Global aumentada (OS), entre outros.

[00138] Em outra modalidade, métodos são fornecidos para diminuir o Tempo de Resposta ao Tumor (TTR), aumentar a Duração da Resposta (DR), aumentar a Sobrevida Livre de Progressão (PFS) de um paciente tendo um câncer aqui descrito, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma terapia combinada como aqui descrito. Em uma modalidade, um método é fornecido para diminuir o Tempo de Resposta ao Tumor (TTR) de um paciente tendo um câncer aqui descrito, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma terapia combinada como aqui descrito. Em uma modalidade, é um método para aumentar a Sobrevida Livre de Progressão (PFS) de um paciente tendo um câncer aqui descrito, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma terapia combinada como aqui descrito. Em uma modalidade, é um método para aumentar a Sobrevida Livre de Progressão (PFS) de um paciente tendo um câncer aqui descrito, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma terapia combinada como aqui descrito.

[00139] Em uma modalidade, os métodos de tratamento de câncer do trato biliar de acordo com a invenção também incluem cirurgia ou radioterapia. Exemplos não limitativos de cirurgia incluem, por exemplo, cirurgia aberta ou cirurgia minimamente invasiva. A cirurgia pode incluir, por exemplo, remover um tumor inteiro, depurar um tumor ou remover um tumor que está causando dor ou pressão no indivíduo. Os métodos para realizar cirurgia aberta e cirurgia minimamente invasiva em um indivíduo com câncer são conhecidos na técnica. Exemplos não limitativos de radioterapia incluem terapia de feixe de radiação externa (por exemplo, terapia de feixe externo usando raios X de kilovoltagem ou raios X de megavoltagem) ou radioterapia interna. A radioterapia interna (também chamada braquiterapia) pode incluir o uso de, por exemplo, radioterapia interna de baixa dose ou radioterapia interna de alta dose. A radioterapia interna de baixa dose inclui, por exemplo, a inserção de pequenas péletes radioativas (também chamadas sementes) em ou próximo a um tecido cancerígeno no indivíduo. A radioterapia interna de alta dose inclui, por exemplo, a inserção de um tubo fino (por exemplo, um cateter) ou um implante em ou próximo a um tecido canceroso no indivíduo, e a administração de uma alta dose de radiação ao tubo fino ou implante usando uma máquina de radiação. Os métodos para realizar a radioterapia em um indivíduo tendo um câncer são conhecidos na técnica.

[00140] Pode ser demonstrado por modelos de teste estabelecidos que uma terapia combinada aqui descrita resulta nos efeitos benéficos aqui descritos anteriormente. A pessoa versada na técnica está totalmente capacitada para selecionar um modelo teste relevante para provar esses efeitos benéficos. A atividade farmacológica de uma terapia combinada descrita aqui pode, por exemplo, ser demonstrada em um modelo animal e/ou um estudo clínico ou em um procedimento teste, por exemplo, como descrito abaixo.

[00141] Estudos clínicos adequados são, por exemplo, estudos de rótulo aberto, de escalonamento de dose em pacientes com câncer do trato biliar. Tais estudos podem demonstrar, em particular, o sinergismo dos agentes terapêuticos de uma terapia combinada aqui descrita. Os efeitos benéficos sobre doenças proliferativas podem ser determinados diretamente através dos resultados desses estudos. Tais estudos podem, em particular, ser adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia utilizando o inibidor de MEK e/ou a terapia contendo fluoropirimidina versus os efeitos de uma terapia combinada compreendendo o inibidor de MEK e a terapia contendo fluoropirimidina.

[00142] A eficácia do tratamento pode ser determinada em tais estudos, por exemplo, após 6, 12, 18 ou 24 semanas por avaliação dos escores de sintomas, por exemplo, a cada 6 semanas.

[00143] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, o paciente é identificado como tendo um tumor ou uma célula cancerígena tendo um nível de MEK subregulado, um MEK mutado tendo atividade aumentada em comparação com uma MEK tipo selvagem, um nível subregulado de uma quinase a montante de MEK quinase (por exemplo, Ras (KRAS, HRAS e/ou NRAS) e/ou Raf), ou uma quinase mutada a montante de MEK (por exemplo, Ras e/ou Raf) tendo atividade aumentada em comparação com a quinase tipo selvagem correspondente a montante de MEK.

[00144] Em algumas modalidades, uma MEK mutada tendo atividade aumentada em comparação com uma MEK tipo selvagem pode ter, por exemplo, uma ou mais substituições de aminoácidos nas posições de aminoácidos selecionadas a partir do grupo de 56 (por exemplo, Q56P) e 72 (por exemplo, S72G).

[00145] Em algumas modalidades, uma KRAS mutada tendo atividade aumentada em comparação com uma KRAS tipo selvagem pode ter, por exemplo, uma ou mais substituições de aminoácidos na posição de aminoácidos 12 (por exemplo, G12A, G12R, G12S, G12C, G12D ou G12V), 13 (por exemplo, G13D ou G13C).

[00146] Em algumas modalidades, uma HRAS mutada tendo atividade aumentada em comparação com uma HRAS tipo selvagem pode ter, por exemplo, uma ou ambas as substituições de aminoácidos nas posições de aminoácidos 12 (por exemplo, G12V) e 61 (por exemplo, Q61L ou Q61R).

[00147] Em algumas modalidades, uma NRAS mutada tendo atividade aumentada em comparação com uma NRAS tipo selvagem pode ter, por exemplo, uma substituição de aminoácidos em uma ou mais das posições de aminoácidos 12 (por exemplo, G12D, G12S ou G12V), 13 (por exemplo, G13R ou G13V, por exemplo, Q61H, Q61K, Q61L ou Q61R).

[00148] Em algumas modalidades, uma BRAF mutada tendo atividade aumentada em comparação com uma BRAF tipo selvagem pode ter, por exemplo, uma substituição de aminoácido na posição de aminoácidos 600 (por exemplo, V600E ou V600K).

[00149] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, o paciente é identificado como tendo um tumor ou uma célula cancerígena tendo um nível de EGFR super-regulado (por exemplo, em comparação com uma célula não cancerosa) ou um EGFR mutado tendo atividade aumentada em comparação com um EGFR tipo selvagem.

[00150] Em algumas modalidades, um EGFR mutado tendo atividade aumentada em comparação com um EGFR tipo selvagem pode ter, por exemplo, uma substituição de aminoácidos na posição de aminoácidos 719, uma substituição de aminoácidos na posição de aminoácidos 731 (por exemplo, W731L), uma substituição de aminoácidos na posição de aminoácidos 734 (por exemplo, E734Q), uma substituição de aminoácidos na posição de aminoácidos 785 (por exemplo, T785A), uma substituição de aminoácidos na posição de aminoácidos 790 (por exemplo, T790M), uma substituição de aminoácidos na posição de aminoácidos 797 (por exemplo, C797Y), uma substituição de aminoácidos na posição de aminoácidos 801 (por exemplo, Y801H), uma substituição de aminoácidos na posição de aminoácidos 831 (por exemplo, L831H), uma substituição de aminoácidos na posição de aminoácidos 858 (por exemplo, L858R), uma substituição de aminoácidos na posição de aminoácidos 861 (por exemplo, L861Q) e uma substituição de aminoácidos na posição de aminoácidos 868 (por exemplo, E868G).

[00151] Métodos para detectar um nível aumentado de MEK, Ras, Raf e/ou EGFR ou expressão de uma MEK, Ras, Raf e/ou EGFR mutado que tenha atividade aumentada em comparação com a quinase tipo selvagem correspondente em um tumor (por exemplo, uma amostra de biópsia) ou uma célula cancerígena são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, o sequenciamento de ácidos nucleicos (por exemplo, PCR), hibridização in situ por fluorescência (FISH) com uma sonda de DNA marcada, microscopia de imunofluorescência, imunomanchamento, proteômica, espectrometria de massa e classificação celular assistida por fluorescência. Métodos adicionais para detectar um nível aumentado de MEK, Ras, Raf e/ou EGFR ou expressão de um MEK, Ras, Raf e/ou EGFR mutado que tem atividade aumentadas em comparação com a quinase tipo selvagem correspondente em um tumor (por exemplo, uma amostra de biópsia) ou uma célula cancerígena são conhecidas na técnica.

[00152] Algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos incluem ainda a identificação de um paciente como tendo um tumor ou uma célula cancerígena que tem um nível aumentado de MEK, Ras, Raf e/ou EGFR, ou expressa um MEK, Ras, Raf e/ou EGFR mutado que tem atividade aumentada em comparação com a quinase tipo selvagem correspondente e a seleção do paciente identificado para o tratamento usando qualquer um dos métodos aqui descritos. Algumas modalidades de qualquer um dos métodos descritos aqui podem incluir ainda uma etapa de seleção de um indivíduo identificado como tendo um tumor ou uma célula cancerígena que tem um nível aumentado de MEK, Ras, Raf e/ou EGFR, ou expressa um MEK, Ras, Raf e/ou EGFR mutado que tem atividade aumentada em comparação com a quinase tipo selvagem correspondente, e o tratamento do paciente usando qualquer um dos métodos aqui descritos.

[00153] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em: câncer pancreático, câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo), linfoma de células de revestimento, câncer de pulmão de células não pequenas, melanoma, câncer de cólon, câncer de esôfago, lipossarcoma, mieloma múltiplo, leucemia de células T, carcinoma de células renais, câncer gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, câncer colorretal, tumor rabdoide, cânceres positivos para proteína de retinoblastoma, câncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma (por exemplo, colangiocarcinoma intra-hepático e colangiocarcinoma extra- hepático), câncer da ampola de Vater, astrocitomas, glioblastoma multiforme, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, Rabdomiossarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer de ovário, câncer de próstata, sarcoma, osteossarcoma, tumor de células gigantes do osso, tireoide, Leucemia mielogenosa crônica, Leucemia linfocítica crônica, Leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielogenosa aguda, AML, Leucemia neutrofílica crônica, plasmacitoma, Leucemia imunoblástica de células grandes, Leucemia de células do revestimento, Leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, Eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de células T linfoblástica, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer de pulmão, câncer vulvar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer de glândula salivar, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer de boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal), NSCLC, e câncer testicular. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer infiltrado de células T.

[00154] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em: câncer de pulmão de células não pequenas, câncer das vias biliares, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer cervical, mesotelioma maligno, câncer de ovário e câncer pancreático.

[00155] Os compostos do método ou combinação da presente invenção podem ser formulados antes da administração. A formulação será preferencialmente adaptada ao modo particular de administração. Estes compostos podem ser formulados com transportadores farmaceuticamente aceitáveis, como conhecido na técnica, e administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem, como conhecido na técnica. Ao produzir as composições farmacêuticas da presente invenção, o ingrediente ativo será geralmente misturado com um transportador farmaceuticamente aceitável, ou diluído por um transportador ou fechado dentro de um transportador. Esses transportadores incluem, porém, não estão limitados a, diluentes ou cargas sólidos, excipientes, meio aquoso estéril e vários solventes orgânicos não tóxicos. As formas de unidade de dosagem ou composições farmacêuticas incluem comprimidos, cápsulas, como cápsulas de gelatina, pílulas, pós, grânulos, soluções e suspensões orais aquosas e não aquosas, pastilhas, trociscos, doces duros, sprays, cremes, pomadas, supositórios, geleias, géis, pastas, loções, unguentos, soluções injetáveis, elixires, xaropes e soluções parentéricas embaladas em recipientes adaptados para subdivisão em doses individuais.

[00156] As formulações parentéricas incluem soluções, dispersão, suspensões, emulsões aquosas ou não aquosas farmaceuticamente aceitáveis e pós estéreis para a sua preparação. Exemplos de transportadores incluem água, etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol), óleos vegetais e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etila. A fluidez pode ser mantida pelo uso de um revestimento como lecitina, um tensoativo ou manutenção do tamanho de partícula apropriado. Formas de administração parentérica exemplificativas incluem soluções ou suspensões dos compostos da invenção em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluções aquosas de propileno glicol ou dextrose. Tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.

[00157] Adicionalmente, agentes lubrificantes como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são frequentemente úteis para fins de produção de comprimidos. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas em cápsulas de gelatina mole e dura. Os materiais preferidos, para isso, incluem lactose ou açúcar de leite e polietileno glicóis de alto peso molecular. Quando suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral, o composto ativo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, material corante ou corantes e, se desejado, agentes emulsificantes ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes como água, etanol, propileno glicol, glicerina ou combinações dos mesmos.

[00158] Os métodos para preparar várias composições farmacêuticas com uma quantidade específica de composto ativo são conhecidos ou ficarão evidentes para os versados nesta técnica.

[00159] Em uma modalidade, o inibidor de MEK que é binimetinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é formulado para administração oral. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é formulado como um comprimido ou cápsula. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é formulado como um comprimido. Em uma modalidade, o comprimido é um comprimido revestido. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é binimetinibe como a base livre. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é um sal farmaceuticamente aceitável de binimetinibe. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é o binimetinibe cristalizado. Os métodos de preparação de formulações orais de binimetinibe são descritos na publicação PCT No. WO 2014/063024. Em uma modalidade, uma formulação em comprimido de binimetinibe compreende 15 mg de binimetinibe. Em uma modalidade, uma formulação em comprimido de binimetinibe compreende 15 mg de binimetinibe cristalizado. Em uma modalidade, uma formulação em comprimido de binimetinibe compreende 45 mg de binimetinibe. Em uma modalidade, uma formulação em comprimido de binimetinibe compreende 45 mg de binimetinibe cristalizado.

[00160] A invenção também se refere a um kit compreendendo os agentes terapêuticos da combinação da presente invenção e instruções escritas para administração dos agentes terapêuticos. Em uma modalidade, as instruções escritas elaboram e qualificam os modos de administração dos agentes terapêuticos, por exemplo, para administração simultânea ou sequencial dos agentes terapêuticos da presente invenção. Em uma modalidade, as instruções escritas elaboram e qualificam os modos de administração dos agentes terapêuticos, por exemplo, especificando os dias de administração para cada um dos agentes terapêuticos durante um ciclo de 28 dias.

[00161] Embora os ensinamentos divulgados tenham sido descritos com referência a várias aplicações, métodos, kits e composições, será apreciado que várias alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar dos ensinamentos aqui e da invenção reivindicada abaixo. Os exemplos anteriores são fornecidos para melhor ilustrar os ensinamentos divulgados e não se destinam a limitar o escopo dos ensinamentos aqui apresentados. Embora os presentes ensinamentos tenham sido descritos em termos dessas modalidades exemplares, o técnico versado entenderá facilmente que inúmeras variações e modificações dessas modalidades exemplares são possíveis sem experimentação indevida. Todas essas variações e modificações estão dentro do escopo dos ensinamentos atuais.

[00162] Todas as referências aqui citadas, incluindo patentes, pedidos de patente, papéis, livros de texto e similares, e as referências citadas nisto, na medida em que ainda não sejam, são aqui incorporadas por referência em sua totalidade. No caso de uma ou mais da literatura incorporada e de materiais semelhantes diferirem ou contradizerem este pedido, incluindo porém, não se limitando a termos definidos, uso de termos, técnicas descritas ou similares, esse pedido controla.

[00163] A descrição e Exemplos anteriores detalham certas modalidades específicas da invenção e descrevem o melhor modo contemplado pelos inventores. Será apreciado, no entanto, que não importa o quão detalhado a matéria possa aparecer no texto, a invenção pode ser praticada de várias maneiras e a invenção deve ser interpretada de acordo com as reivindicações anexas e quaisquer equivalentes das mesmas.

EXEMPLOS Exemplo 1 Estudo Pré-clínico

[00164] O efeito do binimetinibe, 5-fluorouracila (5-FU) ou combinação desses fármacos na viabilidade celular foi avaliado usando oito linhas de células BTC (SNU245, SNU308, SNU478, SNU869, SNU1079, SNU1196, TFK1 e HuCCT1). Como a capecitabina é convertida em 5-FU in vivo, a 5-FU foi usada como um equivalente in vivo da administração oral de capecitabineína neste estudo pré-clínico em linhagens celulares. Em resumo, as monocamadas confluentes, que foram cultivadas em placas de 96 cavidades, foram expostas a fármacos por 72 horas. Posteriormente, a viabilidade celular foi medida em 540 nm com um leitor de microplacas Multiskan GO usando um ensaio MTT disponível no mercado, de acordo com as instruções do fabricante. O método de Chou-Talalay foi usado para avaliar um efeito combinado. As células também foram tratadas com fármacos por 48 horas e a expressão de timidilato sintase (TS), ligante de morte programada 1 (PD-L1) e a β-actina foi determinada usando análise de western blot de acordo com um protocolo publicado. A actina foi incluída como um controle de carga.

[00165] A exposição das linhagens de células BTC ao binimetinibe foi associada a reduções significativas na viabilidade celular (Figura 1A). A combinação de binimetinibe e 5-FU em SNU245, SNU1196, SNU869 e HuCCT1 demonstrou efeitos sinérgicos (índice de combinação <1 na fração afetada = 0,5; Figura 1B). Destas linhagens celulares, SNU869 e HuCCT1 têm a mutação KRAS (G12D). Para avaliar o mecanismo sinérgico subjacente, a expressão da proteína foi avaliada por western blot. A timidilato sintase (TS), um marcador de resistência à 5-FU, foi super-regulada pelo tratamento com 5-FU. No entanto, a TS foi subregulada por monoterapia com binimetinibe (Figura 1C). Quando as células BTC foram tratadas igualmente com binimetinibe e 5-FU, os níveis de TS induzidos por 5-FU também foram subregulados pela adição de binimetinibe, o que pode aumentar a sensibilidade da 5-FU. Curiosamente, a 5-FU induziu a expressão de PD-L1 e a coadministração com binimetinibe e 5-FU diminuiu esta expressão (Figura 1C).

Exemplo 2 Estudo de fase Ib do binimetinibe (MEK162) em combinação com capecitabina no câncer do trato biliar avançado pré-tratado com gencitabina

[00166] No câncer do trato biliar (BTC), sabe-se que a via RAS/RAF/MEK/ERK tem atividade aumentada (por exemplo, em comparação com uma célula não cancerosa) em até 20-40% dos casos. O binimetinibe (MEK162) é um inibidor da MEK1/2 alostérico, que mostra a atividade pré-clínica em BTC. O inibidor de MEK e a 5-FU mostraram efeitos sinérgicos nas células BTC.

[00167] Apoiado pelos resultados pré-clínicos (Exemplo 1), um estudo de fase Ib de binimetinibe e capecitabina em pacientes com BTC pré-tratados com gencitabina foi conduzido para avaliar a segurança e a atividade antitumoral precoce. Além disso, as alterações genéticas na via RAS/RAF/MEK/ERK foram identificadas e concentrações de biomarcadores no plasma determinadas.

PROJETO DE ESTUDO

[00168] Um estudo de fase Ib usando binimetinibe e capecitabina foi conduzido em pacientes com BTC avançado que foram tratados anteriormente com quimioterapia à base de gencitabina. Este estudo consistiu em uma parte do escalonamento da dose (DE) e uma parte de expansão (EX). A finalidade principal da parte DE foi a determinação de MTD, e as finalidades secundárias incluíram a identificação da toxicidade de limitação de dose (DLT), a RP2D e a segurança. O binimetinibe (B) e a capecitabina (C) foram administrados duas vezes ao dia, duas semanas em/1 semana de folga, a cada 3 semanas. Na parte de aumento da dose, três níveis de dose (DL) foram testados (DL1: 1000 mg/m2 de C e 15 mg de B; DL2: 1000 mg/m2 de C e 30 mg de B; DL3: C 1250 mg/m2 e 30 mg de B) de acordo com um "projeto 3+3". A finalidade principal da parte EX do estudo foi determinar a taxa de Sobrevida livre de progressão (PFS) em 3 meses e as finalidades secundárias foram a taxa de resposta objetiva (ORR), duração da resposta, taxa de controle da doença (DCR), PFS, Sobrevida global (OS), segurança, qualidade de vida (QOL) e quantificação de biomarcadores. Pacientes

[00169] Para a parte do escalonamento da dose do estudo, 9 pacientes (3 por DL) foram recrutados. A população alvo deste estudo foi de pacientes com BTC em sua rotina de tratamento de segunda ou terceira linha que falharam na quimioterapia de primeira linha à base de gencitabina. Os principais critérios de inclusão foram idade ≥ 20 anos; BTC histologicamente confirmado incluindo colangiocarcinoma intra- hepático, colangiocarcinoma extra-hepático, câncer de vesícula biliar ou câncer da ampola de Vater; doença irressecável ou recorrente; quimioterapia à base de gencitabina anterior; status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) 0-1; lesões avaliáveis ou mensuráveis por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST v1.1); medula óssea e função orgânica adequadas; e intervalo QT corrigido ≤ 480ms. Os principais critérios de exclusão foram doença do sistema nervoso central ativa; metástase cerebral; risco ou histórico de oclusão de veia retiniana; história de transplante; síndrome de Gilbert; cardioparia importante dentro de 6 meses; doença neuromuscular relacionada à elevação da creatina quinase. A drenagem biliar foi permitida. Todos os pacientes participantes assinaram um consentimento informado por escrito. Este estudo foi aprovado pelos conselhos de revisão institucional de cada hospital e foi registrado no ClinicalTrials.gov (Identificador: NCT02773459). Dosagem e Modificação da Dose

[00170] Binimetinibe e capecitabina foram administrados por via oral duas vezes ao dia, nos dias 1 - 14, a cada 3 semanas. Na parte do aumento da dose, 4 níveis de dose predefinidos (DLs) foram aplicados (DL-1: binimetinibe/capecitabina, 15 mg/800 mg/m2; DL1: 15 mg/1000 mg/m2; DL2: 30 mg/1000 mg/m2; DL3: 30 mg/1250 mg/m2). A dose inicial foi DL1. Se nenhum paciente apresentou DLT em DL3, o DL3 deveria ser declarado como a RP2D. DLT foi predefinido como neutropenia grau 4 com febre e/ou infecção; neutropenia grau 4 por ≥7 dias; trombocitopenia grau 3/4 com hemorragia ou transfusão; trombocitopenia grau 4 por ≥ 7 dias; eventos adversos não hematológicos grau 3 ou 4, exceto alopecia, anorexia, náusea ou vômito; ou náusea grau 3 ou 4, diarréia, ou vômito apesar dos cuidados de suporte máximos. Reduções de dose de binimetinibe para 15 mg duas vezes ao dia e capecitabina para 75 ou 50% da dose foram permitidas com base nas modificações de tratamento definidas pelo protocolo. Avaliação da Resposta, Eventos Adversos e QOL

[00171] A avaliação radiológica foi concluída por tomografia computadorizada (CT) a cada 6 semanas e a resposta do tumor foi avaliada com base no RECIST v1.1. A avaliação de rotina, incluindo exames físicos e sinais vitais, e a avaliação de eventos adversos foram concluídas semanalmente durante o primeiro ciclo, e depois no final de cada ciclo. Os eventos adversos foram registrados usando os NCI- Critérios de Terminologia Comum de Eventos Adversos versão 4.03. A QOL foi avaliada através do uso dos questionários de EORTC-QLQ-C30 e EQ5D (veja, Aaronson NK, et al. J Natl Cancer Inst 85:365-76, 1993 e Health Policy 16:199-208, 1990; cujas divulgações são incorporadas aqui por referência em sua totalidade), que foram coletados na linha de base, após os ciclos 1, 2, 4, 6 e 8 e depois após cada terceiro ciclo até o final do estudo.

Análise de Biomarcador

[00172] Todos os pacientes foram solicitados a fornecer tecidos tumorais na análise, e amostras de sangue na análise, após o primeiro ciclo, após o segundo ciclo e na progressão da doença. A alteração genética foi avaliada usando o sequenciamento direcionado pelo sequenciamento de próxima geração (NGS) para determinar mutações na via RAS/RAF/MEK/ERK. Para prever a eficácia do tratamento, as concentrações plasmáticas de interleucina-6 (IL-6) foram avaliadas. As concentrações plasmáticas de IL-6 foram medidas usando um ensaio imunossorvente ligado à enzima (Human IL-6, Quantikine ELISA Kit, R&D systems, Minneapolis, MN, USA) de acordo com as instruções do fabricante. Cada amostra foi analisada em duplicado. Análise Estatística

[00173] A segurança e análise de eficácia foram concluídas em uma população com intenção de tratar que recebeu pelo menos uma dose de binimetinibe. As variáveis contínuas foram resumidas por meio de estatística descritiva, como média e desvio padrão, ou mediana e faixa, enquanto as variáveis categóricas foram resumidas usando frequências e percentagens. Os valores de ponto de corte de cada variável contínua para previsões de OS e PFS foram determinados pela descoberta do ponto de corte ideal para covariáveis contínuas com resultados de tempo para evento (veja, Williams BA: Finding optimal cutpoints for continuous covariates with binary and time-to-event outcomes. Technical Report Series #79, June 2006, Department of Health Sciences Research, Mayo Clinic, Rochester Minnesota). Os resultados de EORTC-QLQ-C30 foram interpretados em linha com o método de Osoba et al. (veja, Osoba D, et al., J Clin Oncol 16:139-44, 1998). A PFS foi calculada desde a data do primeiro ciclo até o desenvolvimento de doença progressiva (PD) ou morte, independentemente da causa. A OS foi calculada a partir da data do primeiro ciclo até a morte, independentemente da causa.

Todas as análises foram realizadas usando o PASW Statistics 18 (SPSS Inc., Chicago, IL) e R Statistical Software (versão R 3.4.4).

RESULTADOS Pacientes

[00174] Nove pacientes foram recrutados para a parte de aumento da dose. Nenhum dos pacientes apresentou DLT até DL3, portanto o RP2D foi determinado como DL3 (binimetinibe 30 mg/capecitabina 1250 mg/m2, duas vezes ao dia nos dias 1 - 14, a cada 3 semanas). Para a parte da expansão, 25 pacientes foram inscritos. No momento do corte de dados, 22 pacientes haviam morrido e o tratamento estava em andamento em 3 pacientes. A duração média do acompanhamento foi de 6,8 meses (faixa de 2,0 a 17,8) e os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos (faixa, 1 - 16).

[00175] As características da linha de base do paciente não foram significativamente diferentes entre a parte de aumento da dose e expansão. A idade média foi de 63 anos (faixa de 48 a 73). As origens do tumor primário foram a vesícula biliar (n = 10, 29,4%), ducto biliar intra-hepático (n = 10, 29,4%), ducto biliar extra-hepático (n = 9, 26,5%) e câncer da ampola de Vater (n = 5, 14,7%). Vinte e cinco (73,5%) pacientes estavam em rotina de tratamento de segunda linha e 9 pacientes (26,5%) estavam em rotina de terceira linha. Doze pacientes (35,3%) haviam sido previamente expostos à 5-FU como um adjuvante ou durante um período de quimioterapia paliativa e, dentre eles, 4 pacientes (33,3%) apresentaram falha em 5-FU como tratamento de primeira ou segunda linha. Eventos Adversos

[00176] A maioria dos eventos adversos foi igualmente gerenciável e reversível. É importante notar que, durante o primeiro ciclo na parte do escalonamento da dose, uma neutropenia G3 e uma trombocitopenia G3 ocorreram, porém, não houve DLT. Os eventos adversos mais comuns foram estomatite (61,7%), edema (50,0%), náusea (41,2%), erupção cutânea papulopustular (41,2%), síndrome da eritrodissestesia palmar-plantar (41,2%) e fadiga (41,2%). Não houve eventos adversos oculares e apenas um paciente apresentou toxicidade de grau 4 (hipocalemia). Não houve mortes relacionadas ao tratamento. Eficácia do Tratamento

[00177] Todos os pacientes tiveram pelo menos uma lesão mensurável. Dos 34 pacientes, 7 (20,6%) e 19 (55,9%) apresentaram resposta parcial (PR) e doença estável (SD), respectivamente (Tabela 1). Tabela 1. Resposta do tumor, sobrevida livre de progressão e sobrevida geral.

Total Segunda linha Terceira linha valor P * (n= 34) (n= 25) (n= 9) Resposta Resposta completa 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0,988 Resposta parcial 7 (20,6%) 5 (20,0%) 2 (22,2%) Doença estável 19 (55,9%) 14 (56,0%) 5 (55,6%) Doença progressiva 8 (23,5%) 6 (24,0%) 2 (22,2%) Taxa de resposta objetiva 20,6% 20,0% 22,2% Taxa de controle da doença 76,5% 76,0% 77,8% Sobrevida livre de 4,1 meses (95% 4,4 meses (95% de CI, 3,5 meses (95% 0,064 progressão de CI, 2,8 - 5,7) 2,9 - 5,9) de CI, 2,2 - 4,8) Sobrevida global 7,8 meses (95% 7,8 meses (95% de CI, 6,8 meses (95% 0,796 de CI, 5,9 – 12,2) 5,4 - 10,2) de CI, 5,6 - 8,0) *a comparação entre a segunda e terceira linha. IC, intervalo de confiança

[001] A ORR e a DCR foram 20,6% (95% de intervalo de confiança (CI), 7,0-34,2) e 76,5% (95% de IC, 62,2-90,8), respectivamente. Vinte e cinco pacientes (73,5%) apresentaram retração do tumor em qualquer grau (Figura 2A) e a duração da resposta mediana foi de 4,7 meses (95% de CI, 2,4-7,0). Dos 19 pacientes com SD, 13 (68,4%)

demonstraram controle duradouro da doença com duração de SD por mais de 12 semanas. A resposta do tumor foi semelhante entre as rotinas de segunda e terceira linha (Tabela 1). A origem do tumor também não alterou a resposta do tumor. Além disso, dos 4 pacientes que falharam 5-FU na rotina de primeira ou segunda linha, um paciente (25%) apresentou PR e os outros 3 pacientes (75%) apresentaram SD.

[002] Em todos os pacientes, a taxa de PFS em 3 meses foi de 64,0% e a PFS mediana foi de 4,1 meses (95% de CI, 2,8-5,7; Figura 2B). A OS mediana foi de 7,8 meses (95% de IC, 5,9-12,2). Nem a PFS nem a OS foram significativamente diferentes entre as rotinas de segunda e terceira linha (p = 0,064, p = 0,796, respectivamente). Também não houve diferença significativa na PFS ou OS quando os pacientes foram agrupados de acordo com a origem do tumor (p = 0,158, p = 0,091, respectivamente). Análise de Biomarcadores

[003] Em todos os pacientes, os tecidos tumorais foram obtidos durante a análise. Entretanto, a informação da sequência genômica utilizando técnicas NGS foi obtida para 26 dos 34 participantes (76,5%). Alterações genéticas na via RAS/RAF/MEK/ERK foram identificadas em 10 (38,5%) dos 26 pacientes (Tabela 2).

Tabela 2. Mutações na via RAS/RAF/MEK/ERK Sítio de mutação Paciente 1 KRAS(G12D) Paciente 2 MAP2K1(E203K) Paciente 3 KRAS(G12A) Paciente 4 KRAS(G12C) Paciente 5 NRAS(Q61L) Paciente 6 KRAS(G12V) Paciente 7 KRAS(G12V) Paciente 8 KRAS(G12V) Paciente 9 KRAS(G12D) Paciente 10 MAP2K1(E203V)

[00178] Além disso, os pacientes com mutações na via RAS/RAF/MEK/ERK responderam significativamente melhor à terapia do que aqueles com tipo selvagem (40,0% vs 12,5%; Figura 2C e Tabela 3). Tabela 3. Resposta do tumor, Sobrevida livre de progressão e Sobrevida global de acordo com o status da mutação na via RAS/RAF/MEK/ERK (apenas online) Tipo mutante (n= 10) Tipo selvagem (n= 16) Valor P Resposta Resposta completa 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0,028 Resposta parcial 4 (40,0%) 2 (12,5%) Doença estável 6 (60,0%) 9 (56,2%) Doença progressiva 0 (0,0%) 5 (31,2%) Taxa de resposta objetiva 40,0% 12,5% Taxa de controle da doença 100,0% 68,8% Sobrevida livre de progressão 5,4 meses (95% de CI, 4,4-NR) 3,5 meses (95% de CI, 2,6-5,7) 0,010 Sobrevida global 10,8 meses (95% de CI, 7,4-NR) 5,9 meses (95% de CI, 3,8-NR) 0,160 CI, intervalo de confiança; NR, não alcançado.

[00179] Os pacientes com tipo mutante também apresentaram PFS (5,4 meses vs 3,5 meses; Figura 2D e Figura 2E) e OS (10,8 meses vs 5,9 meses; Figura 2F) mais longa do que aqueles com tipo selvagem.

[00180] Em termos de concentrações plasmáticas de IL-6, o valor médio (± desvio padrão) da IL-6 plasmática basal foi de 11,5 pg/mL (± 12,6). Pacientes com IL-6 basal mais alta apresentaram PFS e OS significativamente mais curtas (p = 0,025, p = 0,033, respectivamente; Figura 3A e 3B). Da mesma forma, o valor basal da IL-6 foi associado à resposta do tumor, ou seja, a IL-6 foi maior nos pacientes com PD do que nos pacientes com PR. As concentrações médias foram de 19,9, 9,2 e 7,7 pg/mL para os pacientes com PD, SD e PR, respectivamente (p = 0,085). Com relação às mudanças entre a linha de base e após o segundo ciclo, um aumento maior na concentração de IL-6 (± 14,8 pg/mL) foi associado a PFS e OS mais curtas (Figura 3C e 3D). Além disso, as concentrações plasmáticas de IL-6 quando a PD foi confirmada também aumentaram significativamente em relação ao valor basal (média ± desvio padrão: 32,0 ± 29,8 vs 9,0 ± 5,9 pg/mL, respectivamente; teste t pareado, p = 0,008).

QOL

[00181] Com base no questionário EORTC-QLQ-C30, a maioria das QOLs sobre o status e funcionamento da saúde global foi alterada entre os graus de 'um pouco' para 'muito' à medida que os ciclos prosseguiam. A QOL relacionada a sintomas melhorou comprovadamente em alguns momentos. O melhor status comparado à linha de base, o funcionamento do papel e as dificuldades financeiras melhoraram com um 'pequeno' grau (p = 0,028 e p = 0,032, respectivamente) e a QOL relacionada à dor melhorou com o grau 'moderado' (p = 0,039). O questionário EQ5D também demonstrou alterações da QOL ao longo do período de tratamento.

SUMÁRIO DOS RESULTADOS

[00182] Na parte DE, 9 pacientes foram recrutados e nenhuma toxicidade limitante da dose foi observada. Portanto, a dose recomendada da fase 2 foi determinada como DL3. Na parte EX, foram incluídos 25 pacientes. Do total de 34 pacientes, 25 (73,5%) e 9 pacientes (26,5%) eram de segunda e terceira linha, respectivamente. A taxa de PFS em três meses foi de 64,0%, e a PFS mediana e a Sobrevida global (OS) foram de 4,1 (CI 95%, 2,8-5,7) e 7,8 meses (CI 95%, 5,9-12,2), respectivamente. A taxa de resposta objetiva e a taxa de controle da doença foram 20,6% (CI 95%, 7,0-34,2) e 76,5% (CI 95%, 62,2-90,8), respectivamente. 68,4% das doenças estáveis eram duráveis (> 12 semanas). Além disso, pacientes com mutações na via RAS/RAF/MEK/ERK (38,5%) apresentaram resposta tumoral significativamente melhor (p = 0,028), PFS (5,4 vs 3,5 meses, p = 0,010) e OS (10,8 vs 5,9 meses, p = 0,160) do que o tipo selvagem. A maioria dos eventos adversos foi de grau 1/2 e gerenciável.

[00183] Seis pacientes (17,6%) e 20 pacientes (58,8%) apresentaram resposta parcial e doença estável (SD), respectivamente. A taxa de resposta e as taxas de controle da doença foram de 17,6% (CI 95%, 4,8 - 30,4) e 76,5% (CI 95%, 62,1 - 90,7), respectivamente. A PFS mediana foi de 3,9 meses (CI 95%, 3,0 - 4,8) e a Sobrevida global mediana (OS) foi de 8,0 meses (CI 95%, 4,9 - 11,1). A Sobrevida livre de progressão em três meses (3m-PFSR) foi de 61,3%. Sessenta por cento dos pacientes com SD apresentaram SD prolongada (> 12 semanas). Em um estudo de biomarcador, os pacientes ativados pela via RAS/RAF/MEK/ERK apresentaram PFS mais longa (5,4 m vs 2,6 m, p = 0,031) e OS (10,8 vs 5,3 m, p = 0,011) do que os pacientes não ativados.

[00184] A RP2D de combinação de binimetinibe e capecitabina é de 1250 mg/m2 de capecitabina e 30 mg de binimetinibe, duas vezes ao dia, duas semanas em/uma semana de folga. Esta combinação mostrou tolerabilidade aceitável e eficácia antitumoral promissora, especialmente em pacientes com BTC com atividade de sinalização de RAS/RAF/MEK/ERK aumentada.

DISCUSSÃO

[00185] Este estudo é o primeiro estudo de prova de conceito para avaliar a segurança e eficácia do binimetinibe em combinação com capecitabina para o BTC pré-tratado com gencitabina e foi apoiado por dados pré-clínicos sugestivos de sinergismo entre o binimetinibe e a fluoropirimidina. Esta combinação demonstrou eficácia antitumoral promissora, especialmente em pacientes com BTC com mutações na via RAS/RAF/MEK/ERK.

[00186] Um estudo anterior da Fase Ib de monoterapia com binimetinibe em pacientes com BTC avançado ou metastático relatou uma ORR de 8% e uma DCR de 51%, bem como PFS de 2,1 meses e OS de 4,8 meses, respectivamente (Finn RS, et al.: Phase 1b investigation of the MEK inhibitor binimetinib in patients with advanced or metastatic biliary tract cancer. Invest New Drugs, 22 de maio de 2018. Por outro lado, a ORR, DCR, PFS e OS foram 20,6%, 76,5%, 4,1 meses e 7,8 meses, no presente estudo, considerando que o nosso estudo consistiu em pacientes em suas rotinas de segunda (73,5%) e terceira (26,5%) linhas, a eficácia do presente estudo pode ser melhor do que o mencionado estudo sobre monoterapia com binimetinibe, em que mais da metade das populações de paciente não foi tratada com quimioterapia em rotina metastática (57%). Além disso, uma revisão sistemática de pacientes na rotina de segunda e terceira linhas para BTC descreveu ORR e DCR inferiores a 10% e inferiores a 50%; as PFS e OS duravam cerca de 3 e 6 meses (Lamarca A, et al., Ann Oncol 25: 2328-38, 2014). Além disso, um estudo anterior, que incluiu pacientes com BTC de segunda e terceira linhas tratados com um tratamento combinado baseado em 5-FU (regime infusional de FAM), tinham uma população semelhante ao presente estudo e relataram valores de PFS e OS de 2,4 e 6,1 meses, respectivamente (Lim KH, et al., Cancer Chemother Pharmacol 68: 1017-26, 2011). Considerando esses resultados, a eficácia do binimetinibe e capecitabina no presente estudo é muito encorajadora e provavelmente é atribuída ao sinergismo entre o binimetinibe e a capecitabina. De fato, experimentos pré-clínicos demonstraram a regulação negativa de TS e PD-L1 induzida por 5-FU em resposta ao binimetinibe. Curiosamente, no presente estudo, todos os pacientes que haviam falhado anteriormente na quimioterapia com 5-FU obtiveram resposta parcial (PR) ou doença estável (SD) com a combinação de binimetinibe e capecitabina, o que provavelmente é atribuído ao sinergismo.

[00187] A ativação da via MEK, como através de mutações RAS ou BRAF, foi relatada como um marcador preditivo para o sucesso dos inibidores da MEK (Horiuchi H, et al., Int J Oncol 23: 957-63, 2003; Solit DB, et. al., Nature 439: 358-62, 2006). No presente estudo, mutações genéticas dentro da via RAS/RAF/MEK/ERK foram identificadas em 10 (38,5%) dos 26 pacientes cujos dados de NGS foram obtidos. Essa incidência estava de acordo com estudos anteriores. É importante ressaltar que este estudo demonstra que uma estratégia de seleção de biomarcadores de tecidos para o gerenciamento de pacientes com BTC ou a inscrição de pacientes com BTC em ensaios clínicos é factível e viável. Curiosamente, pacientes com mutações na via RAS/RAF/MEK/ERK foram associados a uma ORR maior e maior Sobrevida do que aqueles com tipo selvagem. Considerando que os pacientes no presente estudo estavam na rotina de segunda ou terceira linhas do BTC, esses resultados de ORR (40%), PFS (5,4 meses) e OS (10,8 meses) foram muito promissores em pacientes com tipo mutante de vias RAS/RAF/MEK/ERK. Portanto, mutações na via RAS/RAF/MEK/ERK podem ser um biomarcador preditivo para o tratamento efetivo do BTC por binimetinibe.

[00188] A modulação imune é outro mecanismo antitumoral dos inibidores da MEK, pois foi relatado que a inibição da MEK reduz a secreção de IL-6, que está associada ao crescimento do tumor BTC (Tai YT, et al., Blood 110: 1656-63, 2007; Park J Tadlock L, et al., Hepatology 30: 1128-33, 1999; Meng F, et al., J Hepatol 44: 1055-65, 2006; Wehbe H, et al., Cancer Res 66: 10517-24, 2006). No presente estudo, maiores concentrações basais de IL-6 foram associadas ao pior prognóstico. Além disso, após o segundo ciclo de tratamento, pacientes com aumento maior foram associados ao pior prognóstico. Portanto, a determinação comparativa precoce da IL-6 entre a linha de base e após o tratamento pode prever os resultados da doença no tratamento com binimetinibe.

[00189] No presente estudo, 4 DLs predefinidos foram testados e nenhum DLT foi observado. O DL mais alto (binimetinibe 30 mg, capecitabina 1250 mg/m2, duas vezes ao dia nos dias 1-14, a cada 3 semanas) foi determinado como a RP2D. Essa dosagem de binimetinibe foi relativamente baixa em comparação com o estudo em monoterapia e foi introduzido um intervalo de fármacos de uma semana a cada três semanas. Este esquema de dosagem combinado, que permitiu capecitabina em dose completa, foi tolerável e os eventos adversos foram controláveis. Também não houve relatos de toxicidade ocular neste estudo. A combinação de medicamentos foi bem tolerada, associada a eventos adversos gerenciáveis e demonstrou eficácia antitumoral promissora, especialmente em pacientes com mutações na via RAS/RAF/MEK/ERK. Esses achados apóiam o desenvolvimento clínico futuro de estratégias de inibição de MEK para o gerenciamento do BTC.

OUTRAS MODALIDADES

[00190] Deve-se entender que embora a invenção tenha sido descrita em onjunto om a descrição detalhada da mesma, a descrição anterior destina-se a ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações anexas. Outros aspetos,

Claims (1)

1. vantagens, e modificações incluem-se no escopo das seguintes reivindicações.