KR20200110452A - 담도암을 치료하기 위한 방법 및 조합 요법 - Google Patents

담도암을 치료하기 위한 방법 및 조합 요법 Download PDF

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KR20200110452A
KR20200110452A KR1020207025989A KR20207025989A KR20200110452A KR 20200110452 A KR20200110452 A KR 20200110452A KR 1020207025989 A KR1020207025989 A KR 1020207025989A KR 20207025989 A KR20207025989 A KR 20207025989A KR 20200110452 A KR20200110452 A KR 20200110452A
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도-연 오
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어레이 바이오파마 인크.
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Abstract

본 발명은 담도암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간에 걸쳐 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 플루오로피리미딘-함유 요법을 포함하는 치료제를 담도암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것에 의해 담도암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

담도암을 치료하기 위한 방법 및 조합 요법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 2월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 62/629,616 및 2018년 9월 7일에 출원된 62/728,559를 우선권 주장하며, 이들은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 담도암의 치료에 유용한 방법 및 조합 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 플루오로피리미딘-함유 요법으로 본질적으로 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것에 의해 담도암을 치료하기 위한 방법 및 조합 요법에 관한 것이다. 본 발명의 조합물의 제약 용도가 또한 기재된다.
미국에서 매년 약 8,000명이 담도암 (BTC)으로 진단된다. BTC는 동아시아 및 동남아시아에서 상대적으로 더 높은 빈도로 검출되고, 여기에서 오피스토르키스 비베리니(Opisthorchis viverrini) 및 클로노르키스 시넨시스(Clonorchis sinensis) 기생충 감염과 연관되었다. 담도암은 담낭 및 담관의 상피 내벽에 영향을 미치고, 종종 황달 및 소양증과 연관된다. BTC는 담낭암 및 담관암종을 포함한다. BTC로 진단된 환자의 생존율은 여전히 불량한데, 빈번하게 환자가 암이 후기 단계로 진행되었을 무렵에만 진단되기 때문이다. 초기 단계 질환 BTC로 진단된 환자 중에서, 수술에 의한 절제는 환자의 10%에 대해서만 선택권이고, 암 재발률이 여전히 높다. 대부분의 BTC 환자에 대해, 화학요법이 제1선 치료이다. 전이성 BTC 또는 절제불능성 BTC로 진단된 환자에 대한 생존 시간은 12개월 미만인 것으로 예상된다. BTC는 활성화 키르스텐 래트 육종 (Kras) 및 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이, 뿐만 아니라 데카펜타플레직에 대한 모체 대항물 호모로그 4 (SMAD4), 시클린-의존적 키나제 4 억제제 p16-INK4 (P16INK4A), 및 종양 단백질 p53 (P53)에서의 기능 상실 돌연변이와 연관되었다.
본 발명은 MEK 억제제 (예를 들어, 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 플루오로피리미딘-함유 요법 (예를 들어, 카페시타빈)의 조합물이, 예를 들어, (1) 단독요법으로서 투여되는 경우의 담도암에 걸린 대상체에게 투여되는 경우의 동일한 투여량의 MEK 억제제, 및 (2) 단독요법으로서 투여되는 경우의 담도암에 걸린 대상체에게 투여되는 경우의 동일한 투여량의 플루오로피리미딘-함유 요법의 상가적 효과에 비교하여, 담도암에 걸린 대상체에서 상승작용적인 치료 효과 (예를 들어, 하나 이상의 고형 종양의 부피의 상승작용적 감소, 대상체의 생존 시간의 상승작용적 증가, 및/또는 대상체에서의 안정적 질환의 시간의 상승작용적 증가)를 초래할 수 있다는 발견을 기초로 한다.
한 실시양태에서, 조합 요법 방법을 필요로 하는 환자에게 소정의 기간에 걸쳐 독립적으로 치료적 유효량의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 플루오로피리미딘-함유 요법을 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지는 치료제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법 방법이 본원에서 제공된다.
한 실시양태에서, 조합 요법 방법을 필요로 하는 환자에게 소정의 기간에 걸쳐 독립적으로 치료적 유효량의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 플루오로피리미딘-함유 요법을 포함하는 치료제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 결정화된 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, 플루오로피리미딘-함유 요법은 카페시타빈이다.
한 실시양태에서, 조합 요법 방법을 필요로 하는 환자에게 소정의 기간에 걸쳐 독립적으로 치료적 유효량의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 플루오로피리미딘-함유 요법으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 치료제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 결정화된 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, 플루오로피리미딘-함유 요법은 카페시타빈이다.
한 실시양태에서, 조합 요법 방법을 필요로 하는 환자에게 소정의 기간에 걸쳐 독립적으로 치료적 유효량의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 플루오로피리미딘-함유 요법으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 치료제를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지는 조합 요법 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 결정화된 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, 플루오로피리미딘-함유 요법은 카페시타빈이다.
한 실시양태에서, 조합 요법 방법을 필요로 하는 환자에게 소정의 기간에 걸쳐 독립적으로 치료적 유효량의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 플루오로피리미딘-함유 요법으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 치료제를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지는 조합 요법 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 결정화된 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, 플루오로피리미딘-함유 요법은 카페시타빈이다.
한 실시양태에서, 소정의 기간에 걸쳐 소정의 양의 플루오로피리미딘-함유 요법 및 소정의 양의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 담도암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 이들 양은 함께 담도암을 치료하는데 유효한 것인, 담도암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 결정화된 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, 플루오로피리미딘-함유 요법은 카페시타빈이다.
한 실시양태에서, 소정의 기간에 걸쳐 소정의 양의 플루오로피리미딘-함유 요법 및 소정의 양의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 치료제를 담도암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 이들 양은 함께 담도암을 치료하는데 유효한 것인, 담도암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 결정화된 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, 플루오로피리미딘-함유 요법은 카페시타빈이다.
본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 화학요법제 및 표적화된 치료제로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치료제로 치료되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 하나 이상의 화학요법제 (예를 들어, 항대사산물 (예를 들어, 겜시타빈 또는 카페시타빈), 백금-기반 화학요법 (예를 들어, 시스플라틴)으로 치료되었고, 임의적으로, 이전에 환자는 하나 이상의 화학요법제로의 치료에 대해 비-반응성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 단독요법으로서의 표적화된 치료제 (예를 들어, 수용체 티로신 키나제-표적화 치료제 (예를 들어, EGFR 억제제), 신호 전달 경로 억제제 (예를 들어, MEK 억제제, RAS 억제제, KRAS 억제제, NRAS 억제제, 또는 RAF 억제제), 또는 혈관형성-표적화 요법)로 치료되었고, 임의적으로, 단독요법으로서의 표적화된 치료제 억제제로의 선행 치료가 성공적이지 않았고/거나 환자가 표적화된 치료제에 대해 저항성이 되었다. 상기 실시양태 중 임의의 것에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여된 성공적이지 않은 치료는 환자가 선행 요법에 실패하였거나 또는 이같은 선행 요법에 대해 불응성이고/거나 암이 전이되거나 또는 재발된 것인 치료를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 화학요법, 표적화된 항암제, 방사선 요법, 및 수술 중 하나 이상으로 치료되었고, 임의적으로, 선행 치료가 성공적이지 않았다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 단독요법으로서의 플루오로피리미딘-함유 요법 또는 MEK 억제제로 치료되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 겜시타빈으로 치료되었고, 임의적으로, 선행 치료가 성공적이지 않았다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 단독요법으로서의 MEK 억제제로 치료되었고, 임의적으로, 선행 치료가 성공적이지 않았다.
본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 후에, 환자는 플루오로피리미딘-함유 요법 및 소정의 양의 비니메티닙인 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 본질적으로 이루어지지 않는 치료제 (예를 들어, 플루오로피리미딘-함유 요법 및 소정의 양의 비니메티닙인 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어지는 치료제)로 치료된다
일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안의 플루오로피리미딘-함유 요법의 투여 및 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 실질적으로 동시에 발생한다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안, 환자에게 플루오로피리미딘-함유 요법을 투여하는 것은 환자에게 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하기 이전에 발생한다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것은 환자에게 플루오로피리미딘-함유 요법을 투여하기 이전에 발생한다.
일부 실시양태에서, 수술 치료 (예를 들어, 고형 종양 및/또는 림프절의 절제)가 소정의 기간 동안 환자에게 또한 투여된다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법이 소정의 기간 동안 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 치료의 부작용을 호전시키는 하나 이상의 작용제 (예를 들어, 지사제 (예를 들어, 로페라미드), 코르티코스테로이드, 세로토닌 길항제, 도파민 길항제, NK-1 억제제, 카나비노이드, 항불안 약물 (예를 들어, 로제팜 또는 디아제팜), 항생제, 항진균제, 콜로니-자극 인자, 철 보충제, 프로크리트(Procrit), 에포에틴 알파, 다르베포에틴 알파, 항구토제, 이뇨제, NSAID, 진통제, 메토트렉세이트, 항이뇨제, 프로바이오틱스, 혈압 의약, 항구역제 등 중 하나 이상)가 소정의 기간 동안 환자에게 투여된다.
본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, (예를 들어, 소정의 기간 동안, 환자에게 추가적인 표적화된 항암제가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 대상체에게 추가의 화학요법제가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 대상체에게 비-MEK 키나제 표적화 억제제가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 알킬화제, 안트라시클린, 세포골격 파괴제 (예를 들어, 탁산), 에포틸론, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 토포아이소머라제 I 억제제, 토포아이소머라제 II 억제제, 뉴클레오티드 유사체, 펩티드 항생제, 백금-기반 작용제, 레티노이드, 및 빈카 알칼로이드 및 그의 유도체 중 하나 이상이 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 c-MET 억제제가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 대상체에게 CDK4/6 억제제가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 PI3K 억제제가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 대상체에게 BRAF 억제제 (예를 들어, 엔코라페닙)가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 FGFR 억제제가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 BCR-ABL 억제제가 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 투여된 것 이외의 플루오로피리미딘-함유 요법인 상이한 항암 요법이 투여되지 않는다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 투여된 것 이외의 상이한 MEK 억제제가 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 RAS 억제제가 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 CSR-1R 억제제가 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 EGFR 억제제가 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 RAF 억제제가 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 KRAS 억제제가 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 환자에게 NRAS 억제제가 투여되지 않는다.
일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안의 "로 본질적으로 이루어지는"은 화학요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안의 "로 본질적으로 이루어지는"은 알킬화제, 안트라시클린, 세포골격 파괴제 (예를 들어, 탁산), 에포틸론, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 토포아이소머라제 I 억제제, 토포아이소머라제 II 억제제, 뉴클레오티드 유사체, 추가적인 뉴클레오티드 전구체 유사체, 펩티드 항생제, 백금-기반 작용제, 레티노이드, 빈카 알칼로이드, 및 유도체의 군으로부터 선택된 하나 이상의 유형의 화학요법제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안의 "로 본질적으로 이루어지는"은 임의의 표적화된 화학요법제로의 치료를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안의 "로 본질적으로 이루어지는"은 수술 치료 및/또는 화학요법을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안의 "로 본질적으로 이루어지는"은 하기 중 하나 이상을 제외한 임의의 표적화된 화학요법제로의 치료를 포함할 수 있다: EGFR 억제제, RAF 억제제, RAS 억제제, KRAS 억제제, NRAS 억제제, c-MET 억제제, CDK4/6 억제제, PI3K 억제제, BRAF 억제제, FGFR 억제제, 추가적인 MEK 억제제, 및 BCR-ABL 억제제. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안의 "로 본질적으로 이루어지는"은 방사선 요법을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 플루오로피리미딘-함유 요법은 카페시타빈이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 결정화된 비니메티닙이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 담도암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 소정의 양의 플루오로피리미딘-함유 요법, 및 소정의 양의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지는 치료제를 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 이들 양은 함께 (예를 들어, 소정의 기간 동안) 담도암을 치료하는데 유효한 것인, 담도암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 결정화된 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, 플루오로피리미딘-함유 요법은 카페시타빈이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 담도암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간에 걸쳐 소정의 양의 카페시타빈인 플루오로피리미딘-함유 요법, 및 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제를 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지는 치료제를 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 이들 양은 함께 (예를 들어, 소정의 기간 동안) 담도암을 치료하는데 유효한 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 결정화된 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, 플루오로피리미딘-함유 요법은 카페시타빈이다.
도 1a는 다양한 농도의 비니메티닙에 노출된 후의 담도암 세포주 (SNU245, SNU308, SNU478, SNU869, SNU1079, SNU1196, TFK1, 및 HuCCT1)의 퍼센트 세포 생육력을 나타내는 그래프이다.
도 1b는 담도암 세포주 SNU245, SNU1196, SNU869, 및 HuCCT1에서의 비니메티닙 및 5-FU의 조합 지수를 나타내는 막대 그래프이다 (Fa = 0.5에서 CI < 1).
도 1c는 비니메티닙, 5-FU, 또는 비니메티닙 및 5-FU의 조합물로 처리된 세포에서의 티미딜레이트 신타제 (TS), 프로그래밍된 사멸-리간드 1 (PD-L1), 및 β-액틴의 발현을 나타내는 웨스턴 블롯이다.
도 2a는 간내 담관암종 (I), 간외 담관암종 (E), 담낭암 (G) 및 바터 팽대부암 (A) 환자에서의 실시예 2의 1b상 연구의 용량 증량 부분의 비니메티닙 및 카페시타빈의 조합물로 치료된 환자에서의 종양 수축의 워터폴 플롯이다.
도 2b는 실시예 2의 1b상 연구의 용량 증량 부분의 비니메티닙 및 카페시타빈의 조합물로 치료된 환자에서의 중앙값 무진행 생존 (PFS) 및 중앙값 전체 생존 (OS)을 나타내는 생존 곡선과 위험 있음 표이다.
도 2c는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로에서의 돌연변이를 갖는 종양을 가진 환자 대 야생형 종양을 가진 환자를 비교하는, 간내 담관암종 (I), 간외 담관암종 (E), 담낭암 (G) 및 바터 팽대부암 (A) 환자에서의 실시예 2의 1b상 연구의 용량 증량 부분의 비니메티닙 및 카페시타빈의 조합물로 치료된 환자에서의 종양 수축의 워터폴 플롯이다.
도 2d는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로에서의 돌연변이를 갖는 종양을 가진 환자 대 야생형 종양을 가진 환자를 비교하는, 실시예 2의 1b상 연구의 용량 증량 부분의 비니메티닙 및 카페시타빈의 조합물로 치료된 환자에서의 중앙값 무진행 생존 (PFS)을 나타내는 생존 곡선과 위험 있음 표이다.
도 2e는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로에서의 돌연변이를 갖는 종양을 가진 환자 대 야생형 종양을 가진 환자를 비교하는, 실시예 2의 1b상 연구의 용량 증량 부분의 비니메티닙 및 카페시타빈의 조합물로 치료된 환자에서의 치료 기간의 스위머 플롯이다.
도 2f는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로에서의 돌연변이를 갖는 종양을 가진 환자 대 야생형 종양을 가진 환자를 비교하는, 실시예 2의 1b상 연구의 용량 증량 부분의 비니메티닙 및 카페시타빈의 조합물로 치료된 환자에서의 중앙값 전체 생존 (OS)을 나타내는 생존 곡선과 위험 있음 표이다.
도 3a는 기준선 IL-6 혈장 농도가 높은 환자 (>10.3 pg/mL)와 기준선 IL-6 혈장 농도가 낮은 환자 (≤10.3 pg/mL)를 비교하는, 실시예 2의 1b상 연구의 용량 증량 부분의 비니메티닙 및 카페시타빈의 조합물로 치료된 환자에서의 중앙값 무진행 생존 (PFS)을 나타내는 생존 곡선과 위험 있음 표이다.
도 3b는 기준선 IL-6 혈장 농도가 높은 환자 (>10.3 pg/mL)와 기준선 IL-6 혈장 농도가 낮은 환자 (≤10.3 pg/mL)를 비교하는, 실시예 2의 1b상 연구의 용량 증량 부분의 비니메티닙 및 카페시타빈의 조합물로 치료된 환자에서의 전체 생존 (OS)을 나타내는 생존 곡선과 위험 있음 표이다.
도 3c는 기준선과 제2 사이클 후 사이의 IL-6 혈장 농도의 변화가 >14.8 pg/mL인 환자와 ≤14.8 pg/mL인 환자를 비교하는, 실시예 2의 1b상 연구의 용량 증량 부분의 비니메티닙 및 카페시타빈의 조합물의 2회의 사이클로 치료된 환자에서의 중앙값 무진행 생존 (PFS)을 나타내는 생존 곡선과 위험 있음 표이다.
도 3d는 기준선과 제2 사이클 후 사이의 IL-6 혈장 농도의 변화가 >14.8 pg/mL인 환자와 ≤14.8 pg/mL인 환자를 비교하는, 실시예 2의 1b상 연구의 용량 증량 부분의 비니메티닙 및 카페시타빈의 조합물의 2회의 사이클로 치료된 환자에서의 전체 생존 (OS)을 나타내는 생존 곡선과 위험 있음 표이다.
BTC는 동아시아 및 동남아시아의 환자에서 상대적으로 더 높은 빈도로 검출된다. 제한되었을 뿐인 치료 선택권으로, 예후가 여전히 불량하고, 제1선 화학요법을 사용하여 전체 생존 시간은 약 8-10개월일 뿐이다. 화학요법 및 방사선이 BTC 치료의 버팀목이다. 예를 들어, 5-플루오로우라실과의 조합 요법, 예를 들어, 5-플루오로우라실 및 류코보린; 5-플루오로우라실 및 시스플라틴; 5-플루오로우라실, 에피루비신, 및 시스플라틴; 5-플루오로우라실 및 이리노테칸이 BTC 환자에게 또한 제공되었다 (Hezel and Zhu, The Oncologist 13(4): 415-423 (2008).
데옥시시티딘 유사체인 겜시타빈 또한 BTC 환자에 대한 단독요법으로서 사용되었다. 겜시타빈 및 시스플라틴의 조합 요법은 가장 통상적으로 사용되는 제1선 화학요법이다. 그러나, BTC에 걸린 다수의 대상체에서 겜시타빈에 대한 저항성이 발달된다. 이론에 의해 제한되기를 원치 않으면서, 본 발명가들은 플루오로피리미딘-함유 요법 (예를 들어, 카페시타빈) 및 MEK 억제제 (예를 들어, 비니메티닙)의 조합 요법이 BTC 세포에서 상승작용적 치료 효과를 갖는다는 것을 발견하였다.
MEK는 VEGF 수용체, CSF1R, 및 TAM 키나제 Mer, AXL, 및 Tyro3을 예를 들어 포함하는 다중 수용체 타이로신 키나제 (RTK)에 대한 신호전달의 핵심 하류 이펙터이다. MEK 억제제 및 플루오로피리미딘-함유 요법의 사용을 포함하는 조합 요법이 암 (예를 들어, 임의적으로, 예를 들어 대조군 조직에 비교하여, MAPK 경로 신호전달이 추가로 탈조절된, 겜시타빈-저항성 암, 예를 들어, 겜시타빈-저항성 BTC)에 걸린 포유동물에서 개선된 항종양 반응을 제공하는 것으로 본원에서 발견되었다. 본원에 포함된 하기의 본 발명의 바람직한 실시양태의 상세한 설명 및 실시예를 참조로 본 발명이 더욱 쉽게 이해될 수 있다. 본원에서 사용된 용어는 구체적인 실시양태를 기재하기 위한 목적일 뿐이고, 제한적인 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어는 관련 기술분야에 공지되어 있는 바와 같은 그의 전통적인 의미가 부여된다는 것을 추가로 이해하여야 한다.
일반적 정의
본 발명이 더욱 쉽게 이해될 수 있도록, 특정한 기술 및 과학 용어가 하기에서 구체적으로 정의된다. 본 문서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 다른 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 의미를 갖는다.
수치적으로 정의되는 파라미터 (예를 들어, MEK 억제제 또는 플루오로피리미딘-함유 요법의 용량, 또는 본원에 기재된 조합 요법으로의 치료 시간의 길이)를 수식하는데 사용되는 경우의 "약"은 파라미터가 많게는 이러한 파라미터에 대한 언급된 수치의 10% 미만 또는 초과만큼 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 약 5 mg/kg의 용량은 4.5 mg/kg 내지 5.5 mg/kg에서 변할 수 있다. 파라미터 목록의 시작부에서 사용되는 경우의 "약"은 각각의 파라미터를 수식하도록 의도된다. 예를 들어, 약 0.5 mg, 0.75 mg 또는 1.0 mg은 약 0.5 mg, 약 0.75 mg 또는 약 1.0 mg을 의미한다. 마찬가지로, 약 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 및 25% 이상은 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 및 약 25% 이상을 의미한다.
용어 "5-FU"는 5-플루오로우라실을 지칭한다. 한 실시양태에서, 5-FU는 경구 투여용으로 제형된다. 한 실시양태에서, 5-FU는 정맥내 투여용으로 제형된다.
용어 "플루오로피리미딘-함유 요법"은 (a) 5-FU 전구약물, (b) 5-FU를 포함하는 조합 요법, 및 (c) 5-FU 전구약물을 포함하는 조합 요법으로부터 선택된 요법을 지칭한다.
용어 "5-FU 전구약물"은 세포 내에서 5-FU를 유리시키는 하나 이상의 효소 시스템에 의한 효소적 활성화가 진행되는 화합물을 지칭한다. 5-FU 전구약물의 예는 그 자체가 또 다른 5-FU 전구약물 (독시플루리딘)의 전구약물인 카페시타빈 (n4-펜틸옥시카르보닐-5'-데옥시-5-플루오로시티딘; 젤로다(Xeloda)), 및 프토라푸르 (테가푸르(Tegafur); [R,S-1-1(테트라히드로푸란-2-일)-5-FU])를 포함한다.
용어 "DPD 억제제"는 가역적으로 또는 비가역적으로 디히드로피리미딘 데히드로게나제 (DPD)를 억제하는 화합물을 지칭한다. 가역적 DPD 억제제의 예는 우라실, 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘 (CDHP; 기메라실), 및 3-시아노-2,6-디히드록시피리딘 (CNDP)을 포함한다. 비가역적 억제제의 예는 5-에티닐우라실 (에닐우라실)이다.
용어 "5-FU를 포함하는 조합 요법"은 5-FU 및 하나 이상의 DPD 억제제의 투여를 포함하는 조합 요법을 지칭한다. 한 실시양태에서, DPD 억제제는 5-FU의 투여 이전에 투여된다.
용어 "5-FU 조정제"는 5-FU 포스포리보실화의 억제제를 지칭한다. 예는 피리미딘 포스포리보실트랜스퍼라제 억제제인 옥손산이다.
용어 "5-FU 전구약물을 포함하는 조합 요법"은 5-FU 전구약물 및 하나 이상의 DPD 억제제 및/또는 5-FU 조정제의 투여를 포함하는 조합 요법을 지칭한다. 한 실시양태에서, "5-FU 전구약물을 포함하는 조합 요법"은 1:0.4:1의 몰비의 프토라푸르, 옥손산 및 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘 (CDHP)의 경구 제형인 S-1이다. 한 실시양태에서, "5-FU 전구약물을 포함하는 조합 요법"은 1:1 몰비로 조합된 DPD 억제제 3-시아노-2,6-디히드록시피리딘과 조합된 5-FU 전구약물 (1-에톡시메틸 5-FU)인 경구 제형 BOF A-2이다. 한 실시양태에서, "5-FU 전구약물을 포함하는 조합 요법"은 5-FU 전구약물 프토라푸르 및 DPD 억제제 우라실의 1:4 몰 조합물인 경구 제형 UFT이다.
용어 "암", "암성", 또는 "악성"은 조절되지 않은 세포 성장을 전형적으로 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 또는 기재한다. 암의 예는 췌장암, 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암), 외투세포 림프종, 비소세포 폐암, 흑색종, 결장암, 식도암, 지방육종, 다발성 골수종, T-세포 백혈병, 신세포 암종, 위암, 교모세포종, 간세포 암종, 폐암, 결장직장암, 횡문근양 종양, 망막모세포종, 단백질-양성 암, 담낭암, 담관암종 (예를 들어, 간내 담관암종 및 간외 담관암종), 바터 팽대부암, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 카우덴병, 레미트-두크로스병, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 뇌실막종, 속질모세포종, 두경부, 신장암, 난소암, 전립선암, 육종, 골육종, 골의 거대세포 종양, 갑상선, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, AML, 만성 호중구성 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투세포 백혈병, 거핵모구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 소포 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 폐암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 타액선암, 비인두암, 협암, 구강암, GIST (위장 간질 종양), NSCLC, 또는 고환암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 T-세포 침윤 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암, 담도암, 유방암, 방광암, 자궁경부암, 악성 중피종, 난소암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암은 담도암 (BTC)이다.
용어 "담도암", 일명 "담관암" 또는 "담관암종"은 담도에서 발생하는 암을 지칭한다. 담도암은 담관을 따라 어느 곳에서나 형성될 수 있고, 담도암의 각각의 하위 유형은 원발성 암이 시작되는 위치를 따라 명명된다. 간내 암은 간 내의 담관 내부에서 시작된다. 간외 암은 간 외부의 담관에서 시작된다. 담관암의 50%는 클라트스킨 종양이며, 이는 간에서 우측 간관이 좌측 간관과 연결되는 곳에서 형성딘다. 총담관에서 시작되는 암을 총담관암으로 칭한다. 다발성 종양이 담관의 상이한 영역들 내에 존재하는 경우, 이를 다병소성 담관암으로 칭한다. 용어 "담도암"은 담낭암을 또한 포함한다. 용어 "담도암"은 팽대성 암종을 또한 포함한다. 따라서, 용어 "담도암"은 간외 암, 클라트스킨 종양, 총담관암, 다병소성 담관암, 담낭암 및 팽대성 암종을 포함한다. 한 실시양태에서, 담도암은 진행성 담도암이다. 일부 실시양태에서, 담도암은 간내 담관암종, 간외 담관암종, 담낭암, 및 바터 팽대부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 담도암은 절제불능성이다. 일부 실시양태에서, 담도암은 재발되었다 (예를 들어, "재발성 질환"). 한 실시양태에서, 담도암은 RAS 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 담도암은 KRAS 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 담도암은 KRAS G12A 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 담도암은 KRAS G12C 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 담도암은 KRAS G12D 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 담도암은 KRAS G12V 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 담도암은 NRAS 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 담도암은 NRAS Q61L 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 담도암은 RAF 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 담도암은 BRAF 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 담도암은 MAP2K1 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 담도암은 MAP2K1 E203K 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 담도암은 MAP2K1 E203V 돌연변이를 갖는다.
"소정의 기간 이전" 또는 "소정의 기간 전"이라는 구절은 (1) 소정의 기간 동안의 치료제의 1차 투여 전의 대상체에게 수술 및/또는 방사선 치료를 투여하는 것의 완료, 및/또는 (2) 조합 요법에서의 치료제의 1차 투여가 소정의 기간 동안 수행되는 때에 하나 이상의 치료제가 대상체에서 치료 수준 미만이고/거나 검출불가능한 수준으로 존재하도록, 소정의 기간 동안의 본원에 기재된 조합 요법에서의 치료제의 1차 투여 전에 대상체에게 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "소정의 기간 이전" 또는 "소정의 기간 전"이라는 구절은 조합 요법에서의 치료제의 1차 투여가 소정의 기간 동안 수행되는 때에 하나 이상의 치료제가 대상체에서 치료 수준 미만인 수준으로 존재하도록, 소정의 기간 동안의 조합 요법에서의 치료제의 1차 투여 전에 대상체에게 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "소정의 기간 이전" 또는 "소정의 기간 전"이라는 구절은 조합 요법에서의 치료제의 1차 투여가 소정의 기간 동안 수행되는 때에 하나 이상의 치료제가 대상체에서 검출불가능한 수준으로 존재하도록, 소정의 기간 동안의 조합 요법에서의 치료제의 1차 투여 전에 대상체에게 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "소정의 기간 이전" 또는 "소정의 기간 전"이라는 구절은 조합 요법에서의 치료제의 1차 투여가 소정의 기간 동안 수행되는 때에 하나 이상의 치료제가 대상체에서 치료 수준 미만이고/거나 검출불가능한 수준으로 존재하도록, 소정의 기간 동안의 조합 요법에서의 치료제의 1차 투여 전에 대상체에게 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 지칭한다.
"제약상 허용되는"이라는 구절은 물질 또는 조성물이 제형을 이루는 다른 성분 및/또는 물질 또는 조성물로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 한다는 것을 가리킨다. 일부 실시양태는 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염에 관련된다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 자신이 투여되는 생물에 유의한 자극을 야기하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 무효화하지 않는 화합물의 제형을 지칭한다. 특정한 경우에, 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 화합물을 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시킴으로써 수득된다. 일부 경우에, 제약상 허용되는 염은 본원에서 기재된 산성 기를 갖는 화합물을 염기와 반응시켜 염 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 유기 염기 예컨대 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 형성시킴으로써, 또는 이전에 결정된 다른 방법에 의해 수득된다.
환자, 개체, 동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 체액에 적용된 바와 같은 "투여", "투여하는", "치료하는" 및 "치료"는 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 체액에 대한 외인성 제약, 치료, 진단 작용제 또는 조성물의 접촉을 지칭한다. 세포 치료는 세포에 대한 시약 접촉, 뿐만 아니라 세포와 접촉되어 있는 유체에 대한 시약의 접촉을 포함한다. "투여" 및 "치료"는 시약, 진단제, 결합 화합물 또는 또 다른 세포에 의한 시험관내 및 생체외 치료, 예를 들어, 세포의 시험관내 및 생체외 치료를 또한 의미한다.
임상 세팅에서 사용된 바와 같은 "치료" 및 "치료하는"은 이로운 또는 원하는 임상 결과를 수득하기 위해 의도된다. 본 발명의 목적을 위해, 이로운 또는 원하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 신생물성 또는 암성 세포의 증식을 감소시킴 (또는 그를 파괴함), 신생물성 세포의 전이를 억제함, 종양 크기 (예를 들어, 부피)를 축소 또는 감소시킴, 암의 완화, 암으로부터 초래되는 증상을 감소시킴, 암을 앓고 있는 이들의 삶의 질 (예를 들어, FACT-G 또는 EORTC-QLQC30을 사용하여 평가됨)을 증가시킴, 암을 치료하는데 필요한 다른 의약의 용량을 감소시킴, 암의 진행을 지연시킴, 및/또는 암에 걸린 환자의 생존을 연장시킴. 예를 들어, 치료는 장애, 예컨대 암의 하나 또는 여러 증상의 감소일 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료하다"는 암을 정지시키고/거나, 그의 발병 (즉, 질환의 임상 소견 이전의 기간)을 지연시키고/거나, 암이 발달하거나 악화될 위험을 감소시키는 것을 또한 의미한다. "치료"는 치료를 받지 않은 경우의 예상 생존에 비교하여 생존을 연장시키는 것, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 치료를 받지 않은 대상체에 비교된 전체 생존 (OS)의 증가, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 치료를 받지 않은 대상체에 비교된 무진행 생존 (PFS)의 증가를 의미할 수도 있다. 용어 "치료하는"은 암을 가진 대상체의 병태의 개선, 예를 들어, 대상체 내의 하나 이상의 종양(들)의 크기의 감소, 대상체 내의 하나 이상의 종양(들)의 성장 속도의 감소 또는 실질적인 변화 없음, 대상체에서의 전이의 감소, 및 대상체에 대한 완화 기간의 증가 (예를 들어, 치료를 받지 않았거나 상이한 치료를 받은 유사한 암을 가진 대상체에서의 하나 이상의 측정 기준(들)에 비교된 바와 같음 또는 치료 이전의 동일한 대상체에서의 하나 이상의 측정 기준(들)에 비교된 바와 같음) 중 하나 이상을 또한 의미할 수 있다. 암을 가진 대상체에서의 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 추가적인 측정 기준이 본원에서 하기에서 개시된다.
용어 "대상체"는 임의의 생물, 바람직하게는 동물, 더욱 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이 및 토끼), 가장 바람직하게는 인간을 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 "환자"는 인간, 원숭이 또는 다른 하위 영장류, 말, 개, 토끼, 기니 피그 또는 마우스와 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 임의의 온혈 동물을 포함한다. 한 실시양태에서, 환자는 인간이다. 한 실시양태에서, 환자는 소아과 환자이다. 의학 분야의 기술자는 암에 시달리고 치료를 필요로 하는 개체를 쉽게 확인할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "소아과 환자"는 진단 또는 치료 시에 16세 이하인 환자를 지칭한다. 용어 "소아과"는 신생아 (출생부터 생후 1개월까지); 유아 (1개월 내지 2세); 아동 (2세 내지 12세); 및 청소년 (12세 내지 21세 (22세 생일까지이지만 그를 포함하지는 않음))을 포함하는 다양한 하위집단으로 추가로 나뉠 수 있다. 문헌 [Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996]; [Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002]; 및 [Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994].
용어 "치료 레지멘" 및 "투약 레지멘"은 본 발명의 조합물에서의 각각의 치료제의 용량 및 투여 시기를 지칭하도록 상호교환가능하게 사용된다.
"호전시키는"은 치료를 투여하지 않는 것에 비교하여 하나 이상의 증상이 감소 또는 개선되는 것을 의미한다. "호전시키는"은 증상의 기간의 단축 또는 감소를 또한 포함한다.
용어 "규제 기관"은 해당 국가에서의 제약 작용제의 의학적 사용의 승인을 위한 국가 기관이다. 예를 들어, 규제 기관의 비제한적인 예는 미국 식품의약청 (FDA)이다.
본 발명의 조합 요법에서의 MEK 억제제는 비니메티닙 (MEK162, ARRY-162, 및 ARRY 438162로도 칭해짐), 셀루메티닙 (AZD6244 및 ARRY-142886으로도 칭해짐), 트라메티닙 (GSK1120212로도 칭해짐), 코비메티닙 (GDC-0973, XL518, 및 RG7421로도 칭해짐), E6201, PD-325901, CI-1040 (PD 184352로도 칭해짐), PD-035901, TAK733, 피마세르팁 (AS703026 및 MSC1936369B로도 칭해짐), 레파메티닙 (RDEA119 및 BAY 869766으로도 칭해짐), RO5126766, WX-554, RO4987655 (CH4987655로도 칭해짐), GDC-0973 (XL518로도 칭해짐), AZD8330 (ARRY-424704 및 ARRY-704로도 칭해짐), 및 RO5126766을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법에서의 MEK 억제제는 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 비니메티닙은 하기의 구조를 갖는다:
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비니메티닙은 ARRY-162, ARRY-438162, MEK162, 6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, 및 5-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복사미드로도 공지되어 있다. 비니메티닙 및 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법이 PCT 공개 번호 WO 03/077914의 실시예 18 (화합물 29lll)에 기재되어 있고, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 유리 염기로서의 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 결정화된 비니메티닙이다. 결정화된 비니메티닙 및 결정화된 비니메티닙을 제조하는 방법이 PCT 공개 번호 WO 2014/063024에서 기재되고, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 플루오로피리미딘-함유 요법은 5-FU 전구약물이다. 한 실시양태에서, 플루오로피리미딘-함유 요법은 5-FU 전구약물의 경구 제형이다. 한 실시양태에서, 플루오로피리미딘-함유 요법은 카페시타빈이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "조합 요법"은 소정의 기간 동안의 2개의 상이한 치료적으로 활성인 작용제 (즉, 조합물의 성분 또는 조합 파트너, 즉, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 플루오로피리미딘-함유 요법)의 투약 레지멘을 지칭하며, 여기서 치료적으로 활성인 작용제들은 의료 관리자에 의해 또는 본원에서 정의된 바와 같은 규제 기관에 따라 처방된 방식으로 함께 또는 별개로 투여된다. 한 실시양태에서, 조합 요법은 MEK 억제제 그의 제약상 허용되는 염, 및 플루오로피리미딘-함유 요법의 조합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 조합 요법은 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 플루오로피리미딘-함유 요법의 조합물로 본질적으로 이루어진다. 한 실시양태에서, 조합 요법은 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 카페시타빈인 5-FU의 전구약물인 플루오로피리미딘-함유 요법의 조합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 조합 요법은 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 카페시타빈인 5-FU의 전구약물인 플루오로피리미딘-함유 요법의 조합물로 본질적으로 이루어진다.
관련 기술분야에서 이해될 수 있는 바와 같이, 조합 요법이 소정의 기간 동안 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간은 상이한 암 치료 처치/작용제 또는 상이한 조합의 암 치료 처치/작용제를 환자에게 투여한 후에 발생한다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간은 상이한 암 치료 처치/작용제 또는 상이한 조합의 암 치료 처치/작용제를 환자에게 투여하기 전에 발생한다. 일부 실시양태에서, 플루오로피리미딘-함유 요법의 투여 및 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 실질적으로 동시에 발생한다. 일부 실시양태에서, 플루오로피리미딘-함유 요법을 환자에게 투여하는 것은, 소정의 기간 동안, 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하기 이전에 발생한다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것은, 소정의 기간 동안, 플루오로피리미딘-함유 요법을 환자에게 투여하기 이전에 발생한다. 일부 실시양태에서, 소정의 기간 동안 수술 치료 (예를 들어, 종양 절제 및/또는 림프절 절제) 및/또는 항암 요법이 환자에게 투여된다.
적절한 기간은 관련 기술분야의 기술자 (예를 들어, 의사)에 의해 결정될 수 있다. 관련 기술분야에서 이해될 수 있는 바와 같이, 환자의 질환 병기, 환자의 크기 및 성별, 임상 시험 지침 (예를 들어, fda.gov 웹사이트 상의 것), 및 승인된 약물 표지 상의 정보 중 하나 이상을 기초로 관련 기술분야의 기술자에 의해 적절한 기간이 결정될 수 있다. 예를 들어, 적절한 기간은, 예를 들어, 1주 내지 2년, 1주 내지 22개월, 1주 내지 20개월, 1주 내지 18개월, 1주 내지 16개월, 1주 내지 14개월, 1주 내지 12개월, 1주 내지 10개월, 1주 내지 8개월, 1주 내지 6개월, 1주 내지 4개월 1주 내지 2개월, 1주 내지 1개월, 2주 내지 2년, 2주 내지 22개월, 2주 내지 20개월, 2주 내지 18개월, 2주 내지 16개월, 2주 내지 14개월, 2주 내지 12개월, 2주 내지 10개월, 2주 내지 8개월, 2주 내지 6개월, 2주 내지 4개월, 2주 내지 2개월, 2주 내지 1개월, 1개월 내지 2년, 1개월 내지 22개월, 1개월 내지 20개월, 1개월 내지 18개월, 1개월 내지 16개월, 1개월 내지 14개월, 1개월 내지 12개월, 1개월 내지 10개월, 1개월 내지 8개월, 1개월 내지 6개월, 1개월 내지 4개월, 1개월 내지 2개월, 2개월 내지 2년, 2개월 내지 22개월, 2개월 내지 20개월, 2개월 내지 18개월, 2개월 내지 16개월, 2개월 내지 14개월, 2개월 내지 12개월, 2개월 내지 10개월, 2개월 내지 8개월, 2개월 내지 6개월, 2개월 내지 4개월, 3개월 내지 2년, 3개월 내지 22개월, 3개월 내지 20개월, 3개월 내지 18개월, 3개월 내지 16개월, 3개월 내지 14개월, 3개월 내지 12개월, 3개월 내지 10개월, 3개월 내지 8개월, 3개월 내지 6개월, 4개월 내지 2년, 4개월 내지 22개월, 4개월 내지 20개월, 4개월 내지 18개월, 4개월 내지 16개월, 4개월 내지 14개월, 4개월 내지 12개월, 4개월 내지 10개월, 4개월 내지 8개월, 4개월 내지 6개월, 6개월 내지 2년, 6개월 내지 22개월, 6개월 내지 20개월, 6개월 내지 18개월, 6개월 내지 16개월, 6개월 내지 14개월, 6개월 내지 12개월, 6개월 내지 10개월, 6개월 내지 8개월, 8개월 내지 2년, 8개월 내지 22개월, 8개월 내지 20개월, 8개월 내지 18개월, 8개월 내지 16개월, 8개월 내지 14개월, 8개월 내지 12개월, 8개월 내지 10개월, 10개월 내지 2년, 10개월 내지 22개월, 10개월 내지 20개월, 10개월 내지 18개월, 10개월 내지 16개월, 10개월 내지 14개월, 10개월 내지 12개월, 12개월 내지 2년, 12개월 내지 22개월, 12개월 내지 20개월, 12개월 내지 18개월, 12개월 내지 16개월, 또는 12개월 내지 14개월 (경계값 포함)일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 약물, 화합물, 또는 제약 조성물의 "유효 투여량" 또는 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 임의의 하나 이상의 이롭거나 원하는 결과를 일으키기에 충분한 양이다. 예방 용도를 위해, 이롭거나 원하는 결과는 위험을 감소시키는 것, 중증도를 감소시키는 것, 또는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상, 질환 발달 동안 제시되는 그의 합병증 및 중간의 병리학적 표현형을 포함하는 질환의 시작을 지연시키는 것을 포함한다. 치료 용도를 위해, 이롭거나 원하는 결과는 임상 결과 예컨대 다양한 질환 또는 병태 (예를 들어, 암)의 하나 이상의 증상의 발생률을 감소시키거나 또는 호전시키는 것, 질환을 치료하는데 요구되는 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 또 다른 의약의 효과를 강화하는 것, 및/또는 질환 진행을 지연시키는 것을 포함한다. 유효 투여량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 직접적으로 또는 간접적으로 예방적 또는 치료적 처치를 달성하기에 충분한 양이다. 임상 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 또 다른 약물, 화합물 또는 제약 조성물과 함께 달성될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 치료제를 투여하는 맥락에서 "유효량"이 고려될 수 있고, 하나 이상의 다른 작용제와 함께, 원하는 결과가 달성될 수 있거나 또는 달성되면, 단일 작용제가 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 암의 치료와 관련하여, 유효량은 (1) 종양 크기를 감소시킴, (2) 종양 전이 출현을 억제함 (즉, 어느 정도 느리게 하고, 바람직하게는 정지시킴), (3) 종양 성장 또는 종양 침습을 어느 정도 억제함 (즉, 어느 정도 느리게 하고, 바람직하게는 정지시킴), 및/또는 (4) 암과 연관된 하나 이상의 징후 또는 증상을 어느 정도 경감시킴 (또는, 바람직하게는, 제거함)의 효과를 갖는 양을 또한 지칭할 수 있다. 용량 및 투여 레지멘의 치료적 또는 약리학적 유효성은 이러한 특정한 종양을 가진 환자에서 질환 제어 및/또는 전체 생존을 유도하거나, 강화하거나, 유지시키거나 연장하는 능력으로서 또한 특성화될 수 있으며, 이는 질환 진행 전의 시간의 연장으로서 측정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "BID"는 1일 2회를 의미한다.
암으로 진단되거나 또는 암을 가진 것으로 추정되는 대상체에 적용된 바와 같은 "종양"은 임의의 크기의 악성이거나 또는 잠재적으로 악성인 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하고, 원발성 종양 및 속발성 신생물을 포함한다. 고형 종양은 일반적으로 낭종 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적인 성장물 또는 덩어리이다. 상이한 유형의 고형 종양이 그를 형성하는 세포의 유형을 따라 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종, 및 림프종이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "진행성"은, 고형 종양에 관련된 경우에, 국부 진행성 (비-전이성) 질환 및 전이성 질환을 포함한다. 치유 의도로 치료될 수 있거나 또는 치료될 수 없는 국부 진행성 고형 종양, 및 치유 의도로 치료될 수 없는 전이성 질환이 본 발명에서 사용된 바와 같은 "전이성 고형 종양"의 범주 내에 포함된다. 관련 기술분야의 기술자는 환자 내의 진행성 고형 종양을 인식하고 진단할 수 있을 것이다.
"종양 로드"로도 지칭되는 "종양 부하"는 신체 전반에 걸쳐 분포된 종양 물질의 총량을 지칭한다. 종양 부하는 림프절 및 골수를 포함하는 신체 전반에 걸친 암 세포의 총 개수 또는 종양(들)의 전체 크기를 지칭한다. 종양 부하는 관련 기술분야에 공지되어 있는 다양한 방법에 의해, 예를 들어, 종양(들)의 치수를 대상체로부터 제거 시 예를 들어 캘리퍼를 사용하여 측정하거나, 또는 신체 내에 있는 경우에 영상화 기술, 예를 들어, 초음파, 골 스캔, 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 사용하여 측정함으로써 결정될 수 있다.
용어 "종양 크기"는 종양의 길이 및 폭 또는 종양의 부피로서 측정될 수 있는 종양 (예를 들어, 고형 종양)의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지되어 있는 다양한 방법에 의해, 예를 들어, 종양(들)의 치수를 대상체로부터 제거 시 예를 들어 캘리퍼를 사용하여 측정하거나, 또는 신체 내에 있는 경우에 영상화 기술, 예를 들어, 골 스캔, 초음파, CT 또는 MRI 스캔을 사용하여 측정함으로써 결정될 수 있다.
"개체 반응" 또는 "반응"을 (1) 둔화 또는 완전한 정지를 포함하는, 질환 진행 (예를 들어, 암 진행)의 어느 정도의 억제; (2) 종양 크기의 감소; (3) 암 세포가 인접한 말초 기관 및/또는 조직 내로 침습하는 것의 억제 (즉, 감소, 둔화, 또는 완전한 정지); (4) 전이의 억제 (즉, 감소, 둔화, 또는 완전한 정지); (5) 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)와 연관된 하나 이상의 증상의 어느 정도의 경감; (6) 전체 생존 및 무진행 생존을 포함하는 생존 시간의 증가 또는 연장; 및/또는 (7) 치료 후 소정의 시점의 사망률 감소를 비제한적으로 포함하는, 개체에 대한 이익을 지시하는 임의의 종점을 사용하여 평가할 수 있다.
약제로의 치료에 대한 환자의 "유효 반응" 또는 환자의 "반응성" 및 유사한 표현은 질환 또는 장애, 예컨대 암의 위험이 있거나 또는 그를 앓고 있는 환자에게 부여된 임상적 또는 치료적 이익을 지칭한다. 한 실시양태에서, 이같은 이익은 생존 (전체 생존 및/또는 무진행 생존을 포함함)을 연장하는 것; 객관적 반응 (완전 반응 또는 부분적 반응을 포함함)을 초래하는 것; 또는 암의 징후 또는 증상을 개선시키는 것 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
"객관적 반응" 또는 "OR"은 완전 반응 (CR) 또는 부분적 반응 (PR)을 포함하는 측정가능한 반응을 지칭한다. "객관적 반응률" (ORR)은 최소의 기간 동안 미리 정의된 양의 종양 크기 감소가 있는 환자의 비율을 지칭한다. 일반적으로, ORR은 완전 반응 (CR) 비율 및 부분적 반응 (PR) 비율의 합계를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "완전 반응" 또는 "CR"은 치료에 반응하여 암의 모든 징후가 소멸되는 것 (예를 들어, 모든 표적 병변의 소멸)을 지칭한다. 이는 항상 암이 치유되었다는 것을 의미하지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "부분적 반응" 또는 "PR"은 치료에 반응하여 하나 이상의 종양 또는 병변의 크기 또는 신체 내 암의 정도가 감소되는 것을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, PR은 표적 병변의 최장 직경의 합 (SLD)이 기준선 SLD를 기준물로 하여 적어도 30% 감소되는 것을 지칭한다.
"지속 반응"은 치료 중단 후의 종양 성장을 감소시키는 것에 대한 지속된 효과를 지칭한다. 예를 들어, 약제 투여 단계를 시작할 때의 크기에 비교하여 종양 크기가 동일한 크기일 수 있거나 또는 더 작을 수 있다. 일부 실시양태에서, 지속 반응은 적어도 치료 기간과 동일한 기간, 치료 기간의 적어도 1.5x, 2x, 2.5x, 또는 3x의 길이, 또는 그 초과의 길이의 기간을 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "무진행 생존" (PFS)은 치료 중인 질환 (예를 들어, 암)이 악화되지 않는 치료 동안 및 후의 시간의 길이를 지칭한다. 무진행 생존은 환자가 완전 반응 또는 부분적 반응을 경험한 시간의 양, 뿐만 아니라 환자가 안정적인 질환을 경험한 시간의 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "전체 생존" (OS)은 특정 기간 후에 생존할 가능성이 있는 군 내의 개체의 백분율을 지칭한다.
본 발명의 목적을 위한 "반응 기간"은 약물 치료로 인한 종양 모델 성장 억제가 문서화된 시간부터 치료전 성장률과 유사한 성장률 복구가 획득된 시간까지의 시간을 의미한다.
"생존 연장"은 치료되지 않은 환자에 비교하여 (즉, 약제로 치료되지 않은 환자에 비교하여) 치료된 환자에서 전체 또는 무진행 생존을 증가시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약물 관련 독성", "주입 관련 반응" 및 "면역 관련 유해 사례" ("irAE"), 및 그의 중증도 또는 등급은 문헌 [National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events v 4.0 (NCI CTCAE v 4.0)]에서 예시되고 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같은 "이형접합성 상실 점수" 또는 "LOH 점수"는 개체의 종양 조직에서의 게놈 LOH의 백분율을 지칭한다. 백분율 게놈 LOH, 및 그의 계산이 문헌 [Swisher et al., The Lancet Oncology, 18(1):75-87, January 2017]에 기재되어 있고, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예시적인 유전 분석은, 비제한적으로, DNA 시퀀싱, 및 파운데이션 메디슨(Foundation Medicine)의 NGS-기반 T5 검정법을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "상동 재조합 결핍 점수" 또는 "HRD 점수"는 개체의 종양 조직의 이형접합성 상실 ("LOH"), 텔로미어 대립유전자 불균형 ("TAI") 및 대규모 상태 전이 ("LST")의 비가중 수치 합을 지칭한다. LOH 및 LOH 점수와 함께 HRD 점수 및 그의 계산이 문헌 [Timms et al., Breast Cancer Res 2014 Dec 5; 16(6):475], [Telli et al., Clin Cancer Res; 22(15); 3764-73.2016]에 기재되어 있고, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예시적인 유전 분석은, 비제한적으로, DNA 시퀀싱, 미리아드(Myriad)의 HRD 또는 HRD 플러스(HRD Plus) 검정법 (Mirza et al., N Engl J Med 2016 Dec 1; 375(22):2154-2164, 2016)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "종양 비율 점수" 또는 "TPS"는 샘플의 면역조직화학 테스트에서 부분적인 또는 완전한 막 염색을 나타내는 생육력 종양 세포의 백분율을 지칭한다. 예시적인 샘플은, 비제한적으로, 생물학적 샘플, 조직 샘플, 포르말린-고정, 파라핀-매립 (FFPE) 인간 조직 샘플, 및 포르말린-고정 파라핀-매립 (FFPE) 인간 종양 조직 샘플을 포함한다.
일부 실시양태에서, "객관적 반응", "완전 반응", "부분적 반응", "진행성 질환", "안정적 질환", "무진행 생존", "반응 기간"을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 본원에 기재된 방법의 항암 효과는 국부 진행성 또는 전이성 고형 종양을 가진 환자에서 RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., Eur J of Cancer 2009; 45(2):228-47)를 사용하여 연구원들에 의해 정의 및 평가된 바와 같다. 문헌 [Eisenhauer et al., Eur J of Cancer 2009; 45(2):228-47] 및 [Scher et al., J Clin Oncol 2016 Apr 20; 34(12):1402-18]의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, "면역-관련 객관적 반응" (irOR), "면역-관련 완전 반응" (irCR), "면역-관련 부분적 반응" (irCR), "면역-관련 진행성 질환" (irPD), "면역-관련 안정적 질환" (irSD), "면역-관련 무진행 생존" (irPFS), "면역-관련 반응 기간" (irDR)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 본원에 기재된 방법의 항암 효과는 전이성 CRPC 환자 이외의 국부 진행성 또는 전이성 고형 종양을 가진 환자에 대해 면역-관련 반응 기준 (irRECIST, 문헌 [Nishino et al. J Immunother Cancer 2014; 2:17])에 의해 정의 및 평가된 바와 같다. 문헌 [Nishino et al. J Immunother Cancer 2014; 2:17]의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "와 조합된"은 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 플루오로피리미딘-함유 요법을 동반하여, 순차적으로 또는 간헐적으로 별개의 투여량으로 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "상가적"은 조합 요법의 2개의 성분의 조합의 결과가 각각의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제를 개별적으로 합한 것보다 크지 않다는 것을 의미하도록 사용된다. 용어 "상가적"은 각각의 성분을 개별적으로 사용하는 것에 비해 치료되는 질환 상태 또는 장애에서의 개선이 없다는 것을 의미한다.
용어 "상승작용" 또는 "상승작용적"은 조합 요법의 2개의 치료제의 조합물의 효과가 단독으로 투여되었을 때의 각각의 작용제의 효과의 합보다 크다는 것을 의미한다. "상승작용적 양" 또는 "상승작용적 유효량"은 상승작용적 효과를 초래하는 2개의 조합 파트너의 조합물의 양이고, "상승작용적"은 본원에서 정의된 바와 같다. 2개의 조합 파트너 사이의 상승작용적 상호작용을 결정할 때, 효과를 위한 최적의 범위 및 효과를 위한 각각의 성분의 절대 용량 범위는 치료를 필요로 하는 환자에게 상이한 w/w (중량/중량) 비 범위 및 용량에 걸쳐 조합 파트너를 투여하는 것에 의해 명확하게 측정될 수 있다. 그러나, 시험관내 모델 또는 생체내 모델에서의 상승작용의 관찰이 인간 및 다른 종에서의 효과를 예보할 수 있고, 상승작용적 효과를 측정하기 위해, 본원에 기재된 바와 같이, 시험관내 모델 또는 생체내 모델이 존재하며, 이같은 연구의 결과를 사용하여 약동학/약역학 방법의 적용에 의해 인간 및 다른 종에서 요구되는 유효 용량 및 혈장 농도 비 범위 및 절대 용량 및 혈장 농도를 예측할 수도 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 암의 관련 기술분야에서 허용되는 시험관내 및 동물 모델이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 실시예에서 기재된다. 예시적인 상승작용적 효과는 치료 효능 강화, 동일하거나 증가된 효능 수준에서의 투여량 감소, 약물 저항성 발달 감소 또는 지연, 및 동시의 강화 또는 동일한 치료 작용 및 원치 않는 부작용의 감소를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
예를 들어, 본원에 기재된 암 중 임의의 것의 관련 기술분야에서 허용되는 시험관내 모델 (예를 들어, 암 세포주) 또는 생체내 모델 (동물 모델)에서 상승작용적 효과를 결정함으로써 2개의 치료제의 상승작용적 비를 확인할 수 있다. 본원에 기재된 암의 암 세포주 및 생체내 동물 모델의 비제한적인 예가 실시예에서 기재된다. 관련 기술분야에서 허용되는 암 세포주 및 생체내 동물 모델의 추가적인 예가 관련 기술분야에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 사용된 바와 같은 "상승작용적 효과"는 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 플루오로피리미딘-함유 요법의 조합물이 MEK 억제제 및 항암 요법 (예를 들어, 플루오로우라실-함유 요법)이 단독으로 투여되는 경우에 관찰되는 효과의 합계보다 큰 효과, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 임상 결과를 포함하는 이롭거나 원하는 결과 중 임의의 것, 예를 들어, 담도암 또는 그의 증상의 증후성 진행을 늦추는 것을 일으키는 것을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 1일 내지 2년 (예를 들어, 1일 내지 22개월, 1일 내지 20개월, 1일 내지 18개월, 1일 내지 16개월, 1일 내지 14개월, 1일 내지 12개월, 1일 내지 10개월, 1일 내지 9개월, 1일 내지 8개월, 1일 내지 7개월, 1일 내지 6개월, 1일 내지 5개월, 1일 내지 4개월, 1일 내지 3개월, 1일 내지 2개월, 1일 내지 1개월, 1주 내지 2년, 1주 내지 22개월, 1주 내지 20개월, 1주 내지 18개월, 1주 내지 16개월, 1주 내지 14개월, 1주 내지 12개월, 1주 내지 10개월, 1주 내지 9개월, 1주 내지 8개월, 1주 내지 7개월, 1주 내지 6개월, 1주 내지 5개월, 1주 내지 4개월, 1주 내지 3개월, 1주 내지 2개월, 1주 내지 1개월, 2주 내지 2년, 2주 내지 22개월, 2주 내지 20개월, 2주 내지 18개월, 2주 내지 16개월, 2주 내지 14개월, 2주 내지 12개월, 2주 내지 10개월, 2주 내지 9개월, 2주 내지 8개월, 2주 내지 7개월, 2주 내지 6개월, 2주 내지 5개월, 2주 내지 4개월, 2주 내지 3개월, 2주 내지 2개월, 2주 내지 1개월, 1개월 내지 2년, 1개월 내지 22개월, 1개월 내지 20개월, 1개월 내지 18개월, 1개월 내지 16개월, 1개월 내지 14개월, 1개월 내지 12개월, 1개월 내지 10개월, 1개월 내지 9개월, 1개월 내지 8개월, 1개월 내지 7개월, 1개월 내지 6개월, 1개월 내지 6개월, 1개월 내지 5개월, 1개월 내지 4개월, 1개월 내지 3개월, 1개월 내지 2개월, 2개월 내지 2년, 2개월 내지 22개월, 2개월 내지 20개월, 2개월 내지 18개월, 2개월 내지 16개월, 2개월 내지 14개월, 2개월 내지 12개월, 2개월 내지 10개월, 2개월 내지 9개월, 2개월 내지 8개월, 2개월 내지 7개월, 2개월 내지 6개월, 또는 2개월 내지 5개월, 2개월 내지 4개월, 3개월 내지 2년, 3개월 내지 22개월, 3개월 내지 20개월, 3개월 내지 18개월, 3개월 내지 16개월, 3개월 내지 14개월, 3개월 내지 12개월, 3개월 내지 10개월, 3개월 내지 8개월, 3개월 내지 6개월, 4개월 내지 2년, 4개월 내지 22개월, 4개월 내지 20개월, 4개월 내지 18개월, 4개월 내지 16개월, 4개월 내지 14개월, 4개월 내지 12개월, 4개월 내지 10개월, 4개월 내지 8개월, 4개월 내지 6개월, 6개월 내지 2년, 6개월 내지 22개월, 6개월 내지 20개월, 6개월 내지 18개월, 6개월 내지 16개월, 6개월 내지 14개월, 6개월 내지 12개월, 6개월 내지 10개월, 또는 6개월 내지 8개월)의 기간 동안의 조합 요법으로의 치료 후에 (예를 들어, 치료 이전의 환자 내의 하나 이상의 고형 종양의 크기에 비교하여) 환자 내의 하나 이상의 고형 종양 (예를 들어, 하나 이상의 담도암 종양)의 부피 또는 크기의 1% 내지 99% (예를 들어, 1% 내지 98%, 1% 내지 95%, 1% 내지 90%, 1 내지 85%, 1 내지 80%, 1% 내지 75%, 1% 내지 70%, 1% 내지 65%, 1% 내지 60%, 1% 내지 55%, 1% 내지 50%, 1% 내지 45%, 1% 내지 40%, 1% 내지 35%, 1% 내지 30%, 1% 내지 25%, 1% 내지 20%, 1% 내지 15%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 2% 내지 99%, 2% 내지 90%, 2% 내지 85%, 2% 내지 80%, 2% 내지 75%, 2% 내지 70%, 2% 내지 65%, 2% 내지 60%, 2% 내지 55%, 2% 내지 50%, 2% 내지 45%, 2% 내지 40%, 2% 내지 35%, 2% 내지 30%, 2% 내지 25%, 2% 내지 20%, 2% 내지 15%, 2% 내지 10%, 2% 내지 5%, 4% 내지 99%, 4% 내지 95%, 4% 내지 90%, 4% 내지 85%, 4% 내지 80%, 4% 내지 75%, 4% 내지 70%, 4% 내지 65%, 4% 내지 60%, 4% 내지 55%, 4% 내지 50%, 4% 내지 45%, 4% 내지 40%, 4% 내지 35%, 4% 내지 30%, 4% 내지 25%, 4% 내지 20%, 4% 내지 15%, 4% 내지 10%, 6% 내지 99%, 6% 내지 95%, 6% 내지 90%, 6% 내지 85%, 6% 내지 80%, 6% 내지 75%, 6% 내지 70%, 6% 내지 65%, 6% 내지 60%, 6% 내지 55%, 6% 내지 50%, 6% 내지 45%, 6% 내지 40%, 6% 내지 35%, 6% 내지 30%, 6% 내지 25%, 6% 내지 20%, 6% 내지 15%, 6% 내지 10%, 8% 내지 99%, 8% 내지 95%, 8% 내지 90%, 8% 내지 85%, 8% 내지 80%, 8% 내지 75%, 8% 내지 70%, 8% 내지 65%, 8% 내지 60%, 8% 내지 55%, 8% 내지 50%, 8% 내지 45%, 8% 내지 40%, 8% 내지 35%, 8% 내지 30%, 8% 내지 25%, 8% 내지 20%, 8% 내지 15%, 10% 내지 99%, 10% 내지 95%, 10% 내지 90%, 10% 내지 85%, 10% 내지 80%, 10% 내지 75%, 10% 내지 70%, 10% 내지 65%, 10% 내지 60%, 10% 내지 55%, 10% 내지 50%, 10% 내지 45%, 10% 내지 40%, 10% 내지 35%, 10% 내지 30%, 10% 내지 25%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 15% 내지 99%, 15% 내지 95%, 15% 내지 90%, 15% 내지 85%, 15% 내지 80%, 15% 내지 75%, 15% 내지 70%, 15% 내지 65%, 15% 내지 60%, 15% 내지 55%, 15% 내지 50%, 15% 내지 55%, 15% 내지 50%, 15% 내지 45%, 15% 내지 40%, 15% 내지 35%, 15% 내지 30%, 15% 내지 25%, 15% 내지 20%, 20% 내지 99%, 20% 내지 95%, 20% 내지 90%, 20% 내지 85%, 20% 내지 80%, 20% 내지 75%, 20% 내지 70%, 20% 내지 65%, 20% 내지 60%, 20% 내지 55%, 20% 내지 50%, 20% 내지 45%, 20% 내지 40%, 20% 내지 35%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 25% 내지 99%, 25% 내지 95%, 25% 내지 90%, 25% 내지 85%, 25% 내지 80%, 25% 내지 75%, 25% 내지 70%, 25% 내지 65%, 25% 내지 60%, 25% 내지 55%, 25% 내지 50%, 25% 내지 45%, 25% 내지 40%, 25% 내지 35%, 25% 내지 30%, 30% 내지 99%, 30% 내지 95%, 30% 내지 90%, 30% 내지 85%, 30% 내지 80%, 30% 내지 75%, 30% 내지 70%, 30% 내지 65%, 30% 내지 60%, 30% 내지 55%, 30% 내지 50%, 30% 내지 45%, 30% 내지 40%, 30% 내지 35%, 35% 내지 99%, 35% 내지 95%, 35% 내지 90%, 35% 내지 85%, 35% 내지 80%, 35% 내지 75%, 35% 내지 70%, 35% 내지 65%, 35% 내지 60%, 35% 내지 55%, 35% 내지 50%, 35% 내지 45%, 35% 내지 40%, 40% 내지 99%, 40% 내지 95%, 40% 내지 90%, 40% 내지 85%, 40% 내지 80%, 40% 내지 75%, 40% 내지 70%, 40% 내지 65%, 40% 내지 60%, 40% 내지 55%, 40% 내지 60%, 40% 내지 55%, 40% 내지 50%, 40% 내지 45%, 45% 내지 99%, 45% 내지 95%, 45% 내지 95%, 45% 내지 90%, 45% 내지 85%, 45% 내지 80%, 45% 내지 75%, 45% 내지 70%, 45% 내지 65%, 45% 내지 60%, 45% 내지 55%, 45% 내지 50%, 50% 내지 99%, 50% 내지 95%, 50% 내지 90%, 50% 내지 85%, 50% 내지 80%, 50% 내지 75%, 50% 내지 70%, 50% 내지 65%, 50% 내지 60%, 50% 내지 55%, 55% 내지 99%, 55% 내지 95%, 55% 내지 90%, 55% 내지 85%, 55% 내지 80%, 55% 내지 75%, 55% 내지 70%, 55% 내지 65%, 55% 내지 60%, 60% 내지 99%, 60% 내지 95%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 60% 내지 65%, 65% 내지 99%, 60% 내지 95%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 60% 내지 65%, 70% 내지 99%, 70% 내지 95%, 70% 내지 90%, 70% 내지 85%, 70% 내지 80%, 70% 내지 75%, 75% 내지 99%, 75% 내지 95%, 75% 내지 90%, 75% 내지 85%, 75% 내지 80%, 80% 내지 99%, 80% 내지 95%, 80% 내지 90%, 80% 내지 85%, 85% 내지 99%, 85% 내지 95%, 85% 내지 90%, 90% 내지 99%, 90% 내지 95%, 또는 95% 내지 100%) 감소를 초래할 수 있다.
일부 실시양태에서, 임의의 본원에 기재된 방법은 암 (예를 들어, 담도암)을 가진 환자에서 전이가 발달될 위험 또는 추가적인 전이가 발달될 위험의 1% 내지 99% (예를 들어, 1% 내지 98%, 1% 내지 95%, 1% 내지 90%, 1 내지 85%, 1 내지 80%, 1% 내지 75%, 1% 내지 70%, 1% 내지 65%, 1% 내지 60%, 1% 내지 55%, 1% 내지 50%, 1% 내지 45%, 1% 내지 40%, 1% 내지 35%, 1% 내지 30%, 1% 내지 25%, 1% 내지 20%, 1% 내지 15%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 2% 내지 99%, 2% 내지 90%, 2% 내지 85%, 2% 내지 80%, 2% 내지 75%, 2% 내지 70%, 2% 내지 65%, 2% 내지 60%, 2% 내지 55%, 2% 내지 50%, 2% 내지 45%, 2% 내지 40%, 2% 내지 35%, 2% 내지 30%, 2% 내지 25%, 2% 내지 20%, 2% 내지 15%, 2% 내지 10%, 2% 내지 5%, 4% 내지 99%, 4% 내지 95%, 4% 내지 90%, 4% 내지 85%, 4% 내지 80%, 4% 내지 75%, 4% 내지 70%, 4% 내지 65%, 4% 내지 60%, 4% 내지 55%, 4% 내지 50%, 4% 내지 45%, 4% 내지 40%, 4% 내지 35%, 4% 내지 30%, 4% 내지 25%, 4% 내지 20%, 4% 내지 15%, 4% 내지 10%, 6% 내지 99%, 6% 내지 95%, 6% 내지 90%, 6% 내지 85%, 6% 내지 80%, 6% 내지 75%, 6% 내지 70%, 6% 내지 65%, 6% 내지 60%, 6% 내지 55%, 6% 내지 50%, 6% 내지 45%, 6% 내지 40%, 6% 내지 35%, 6% 내지 30%, 6% 내지 25%, 6% 내지 20%, 6% 내지 15%, 6% 내지 10%, 8% 내지 99%, 8% 내지 95%, 8% 내지 90%, 8% 내지 85%, 8% 내지 80%, 8% 내지 75%, 8% 내지 70%, 8% 내지 65%, 8% 내지 60%, 8% 내지 55%, 8% 내지 50%, 8% 내지 45%, 8% 내지 40%, 8% 내지 35%, 8% 내지 30%, 8% 내지 25%, 8% 내지 20%, 8% 내지 15%, 10% 내지 99%, 10% 내지 95%, 10% 내지 90%, 10% 내지 85%, 10% 내지 80%, 10% 내지 75%, 10% 내지 70%, 10% 내지 65%, 10% 내지 60%, 10% 내지 55%, 10% 내지 50%, 10% 내지 45%, 10% 내지 40%, 10% 내지 35%, 10% 내지 30%, 10% 내지 25%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 15% 내지 99%, 15% 내지 95%, 15% 내지 90%, 15% 내지 85%, 15% 내지 80%, 15% 내지 75%, 15% 내지 70%, 15% 내지 65%, 15% 내지 60%, 15% 내지 55%, 15% 내지 50%, 15% 내지 55%, 15% 내지 50%, 15% 내지 45%, 15% 내지 40%, 15% 내지 35%, 15% 내지 30%, 15% 내지 25%, 15% 내지 20%, 20% 내지 99%, 20% 내지 95%, 20% 내지 90%, 20% 내지 85%, 20% 내지 80%, 20% 내지 75%, 20% 내지 70%, 20% 내지 65%, 20% 내지 60%, 20% 내지 55%, 20% 내지 50%, 20% 내지 45%, 20% 내지 40%, 20% 내지 35%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 25% 내지 99%, 25% 내지 95%, 25% 내지 90%, 25% 내지 85%, 25% 내지 80%, 25% 내지 75%, 25% 내지 70%, 25% 내지 65%, 25% 내지 60%, 25% 내지 55%, 25% 내지 50%, 25% 내지 45%, 25% 내지 40%, 25% 내지 35%, 25% 내지 30%, 30% 내지 99%, 30% 내지 95%, 30% 내지 90%, 30% 내지 85%, 30% 내지 80%, 30% 내지 75%, 30% 내지 70%, 30% 내지 65%, 30% 내지 60%, 30% 내지 55%, 30% 내지 50%, 30% 내지 45%, 30% 내지 40%, 30% 내지 35%, 35% 내지 99%, 35% 내지 95%, 35% 내지 90%, 35% 내지 85%, 35% 내지 80%, 35% 내지 75%, 35% 내지 70%, 35% 내지 65%, 35% 내지 60%, 35% 내지 55%, 35% 내지 50%, 35% 내지 45%, 35% 내지 40%, 40% 내지 99%, 40% 내지 95%, 40% 내지 90%, 40% 내지 85%, 40% 내지 80%, 40% 내지 75%, 40% 내지 70%, 40% 내지 65%, 40% 내지 60%, 40% 내지 55%, 40% 내지 60%, 40% 내지 55%, 40% 내지 50%, 40% 내지 45%, 45% 내지 99%, 45% 내지 95%, 45% 내지 95%, 45% 내지 90%, 45% 내지 85%, 45% 내지 80%, 45% 내지 75%, 45% 내지 70%, 45% 내지 65%, 45% 내지 60%, 45% 내지 55%, 45% 내지 50%, 50% 내지 99%, 50% 내지 95%, 50% 내지 90%, 50% 내지 85%, 50% 내지 80%, 50% 내지 75%, 50% 내지 70%, 50% 내지 65%, 50% 내지 60%, 50% 내지 55%, 55% 내지 99%, 55% 내지 95%, 55% 내지 90%, 55% 내지 85%, 55% 내지 80%, 55% 내지 75%, 55% 내지 70%, 55% 내지 65%, 55% 내지 60%, 60% 내지 99%, 60% 내지 95%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 60% 내지 65%, 65% 내지 99%, 60% 내지 95%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 60% 내지 65%, 70% 내지 99%, 70% 내지 95%, 70% 내지 90%, 70% 내지 85%, 70% 내지 80%, 70% 내지 75%, 75% 내지 99%, 75% 내지 95%, 75% 내지 90%, 75% 내지 85%, 75% 내지 80%, 80% 내지 99%, 80% 내지 95%, 80% 내지 90%, 80% 내지 85%, 85% 내지 99%, 85% 내지 95%, 85% 내지 90%, 90% 내지 99%, 90% 내지 95%, 또는 95% 내지 100%) 감소를 제공할 수 있다.
"생존의 시간" 또는 "생존 시간"이라는 구절은 의료 전문가에 의해 포유동물에서 암 (예를 들어, 본원에 기재된 암 중 임의의 것)이 확인 또는 진단된 시간과 (암에 의해 야기된) 포유동물의 사망 시간 사이의 시간 길이를 의미한다. 암을 가진 포유동물에서 생존 시간을 증가시키는 방법이 본원에서 기재된다.
일부 실시양태에서, 임의의 본원에 기재된 방법은 (예를 들어, 유사한 암 (예를 들어, 담도암)을 가지며, 상이한 치료를 투여받았거나 또는 치료를 받지 않은 환자에 비교하여) 환자의 생존 시간의 증가 (예를 들어, 1% 내지 400%, 1% 내지 380%, 1% 내지 360%, 1% 내지 340%, 1% 내지 320%, 1% 내지 300%, 1% 내지 280%, 1% 내지 260%, 1% 내지 240%, 1% 내지 220%, 1% 내지 200%, 1% 내지 180%, 1% 내지 160%, 1% 내지 140%, 1% 내지 120%, 1% 내지 100%, 1% 내지 95%, 1% 내지 90%, 1% 내지 85%, 1% 내지 80%, 1% 내지 75%, 1% 내지 70%, 1% 내지 65%, 1% 내지 60%, 1% 내지 55%, 1% 내지 50%, 1% 내지 45%, 1% 내지 40%, 1% 내지 35%, 1% 내지 30%, 1% 내지 25%, 1% 내지 20%, 1% 내지 15%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 5% 내지 400%, 5% 내지 380%, 5% 내지 360%, 5% 내지 340%, 5% 내지 320%, 5% 내지 300%, 5% 내지 280%, 5% 내지 260%, 5% 내지 240%, 5% 내지 220%, 5% 내지 200%, 5% 내지 180%, 5% 내지 160%, 5% 내지 140%, 5% 내지 120%, 5% 내지 100%, 5% 내지 90%, 5% 내지 80%, 5% 내지 70%, 5% 내지 60%, 5% 내지 50%, 5% 내지 40%, 5% 내지 30%, 5% 내지 20%, 5% 내지 10%, 10% 내지 400%, 10% 내지 380%, 10% 내지 360%, 10% 내지 340%, 10% 내지 320%, 10% 내지 300%, 10% 내지 280%, 10% 내지 260%, 10% 내지 240%, 10% 내지 220%, 10% 내지 200%, 10% 내지 180%, 10% 내지 160%, 10% 내지 140%, 10% 내지 120%, 10% 내지 100%, 10% 내지 90%, 10% 내지 80%, 10% 내지 70%, 10% 내지 60%, 10% 내지 50%, 10% 내지 40%, 10% 내지 30%, 10% 내지 20%, 20% 내지 400%, 20% 내지 380%, 20% 내지 360%, 20% 내지 340%, 20% 내지 320%, 20% 내지 300%, 20% 내지 280%, 20% 내지 260%, 20% 내지 240%, 20% 내지 220%, 20% 내지 200%, 20% 내지 180%, 20% 내지 160%, 20% 내지 140%, 20% 내지 120%, 20% 내지 100%, 20% 내지 90%, 20% 내지 80%, 20% 내지 70%, 20% 내지 60%, 20% 내지 50%, 20% 내지 40%, 20% 내지 30%, 30% 내지 400%, 30% 내지 380%, 30% 내지 360%, 30% 내지 340%, 30% 내지 320%, 30% 내지 300%, 30% 내지 280%, 30% 내지 260%, 30% 내지 240%, 30% 내지 220%, 30% 내지 200%, 30% 내지 180%, 30% 내지 160%, 30% 내지 140%, 30% 내지 120%, 30% 내지 100%, 30% 내지 90%, 30% 내지 80%, 30% 내지 70%, 30% 내지 60%, 30% 내지 50%, 30% 내지 40%, 40% 내지 400%, 40% 내지 380%, 40% 내지 360%, 40% 내지 340%, 40% 내지 320%, 40% 내지 300%, 40% 내지 280%, 40% 내지 260%, 40% 내지 240%, 40% 내지 220%, 40% 내지 200%, 40% 내지 180%, 40% 내지 160%, 40% 내지 140%, 40% 내지 120%, 40% 내지 100%, 40% 내지 90%, 40% 내지 80%, 40% 내지 70%, 40% 내지 60%, 40% 내지 50%, 50% 내지 400%, 50% 내지 380%, 50% 내지 360%, 50% 내지 340%, 50% 내지 320%, 50% 내지 300%, 50% 내지 280%, 50% 내지 260%, 50% 내지 240%, 50% 내지 220%, 50% 내지 200%, 50% 내지 180%, 50% 내지 160%, 50% 내지 140%, 50% 내지 140%, 50% 내지 120%, 50% 내지 100%, 50% 내지 90%, 50% 내지 80%, 50% 내지 70%, 50% 내지 60%, 60% 내지 400%, 60% 내지 380%, 60% 내지 360%, 60% 내지 340%, 60% 내지 320%, 60% 내지 300%, 60% 내지 280%, 60% 내지 260%, 60% 내지 240%, 60% 내지 220%, 60% 내지 200%, 60% 내지 180%, 60% 내지 160%, 60% 내지 140%, 60% 내지 120%, 60% 내지 100%, 60% 내지 90%, 60% 내지 80%, 60% 내지 70%, 70% 내지 400%, 70% 내지 380%, 70% 내지 360%, 70% 내지 340%, 70% 내지 320%, 70% 내지 300%, 70% 내지 280%, 70% 내지 260%, 70% 내지 240%, 70% 내지 220%, 70% 내지 200%, 70% 내지 180%, 70% 내지 160%, 70% 내지 140%, 70% 내지 120%, 70% 내지 100%, 70% 내지 90%, 70% 내지 80%, 80% 내지 400%, 80% 내지 380%, 80% 내지 360%, 80% 내지 340%, 80% 내지 320%, 80% 내지 300%, 80% 내지 280%, 80% 내지 260%, 80% 내지 240%, 80% 내지 220%, 80% 내지 200%, 80% 내지 180%, 80% 내지 160%, 80% 내지 140%, 80% 내지 120%, 80% 내지 100%, 80% 내지 90%, 90% 내지 400%, 90% 내지 380%, 90% 내지 360%, 90% 내지 340%, 90% 내지 320%, 90% 내지 300%, 90% 내지 280%, 90% 내지 260%, 90% 내지 240%, 90% 내지 220%, 90% 내지 200%, 90% 내지 180%, 90% 내지 160%, 90% 내지 140%, 90% 내지 120%, 90% 내지 100%, 100% 내지 400%, 100% 내지 380%, 100% 내지 360%, 100% 내지 340%, 100% 내지 320%, 100% 내지 300%, 100% 내지 280%, 100% 내지 260%, 100% 내지 240%, 100% 내지 220%, 100% 내지 200%, 100% 내지 180%, 100% 내지 160%, 100% 내지 140%, 100% 내지 120%, 120% 내지 400%, 120% 내지 380%, 120% 내지 360%, 120% 내지 340%, 120% 내지 320%, 120% 내지 300%, 120% 내지 280%, 120% 내지 260%, 120% 내지 240%, 120% 내지 220%, 120% 내지 200%, 120% 내지 180%, 120% 내지 160%, 120% 내지 140%, 140% 내지 400%, 140% 내지 380%, 140% 내지 360%, 140% 내지 340%, 140% 내지 320%, 140% 내지 300%, 140% 내지 280%, 140% 내지 260%, 140% 내지 240%, 140% 내지 220%, 140% 내지 200%, 140% 내지 180%, 140% 내지 160%, 160% 내지 400%, 160% 내지 380%, 160% 내지 360%, 160% 내지 340%, 160% 내지 320%, 160% 내지 300%, 160% 내지 280%, 160% 내지 260%, 160% 내지 240%, 160% 내지 220%, 160% 내지 200%, 160% 내지 180%, 180% 내지 400%, 180% 내지 380%, 180% 내지 360%, 180% 내지 340%, 180% 내지 320%, 180% 내지 300%, 180% 내지 280%, 180% 내지 260%, 180% 내지 240%, 180% 내지 220%, 180% 내지 200%, 200% 내지 400%, 200% 내지 380%, 200% 내지 360%, 200% 내지 340%, 200% 내지 320%, 200% 내지 300%, 200% 내지 280%, 200% 내지 260%, 200% 내지 240%, 200% 내지 220%, 220% 내지 400%, 220% 내지 380%, 220% 내지 360%, 220% 내지 340%, 220% 내지 320%, 220% 내지 300%, 220% 내지 280%, 220% 내지 260%, 220% 내지 240%, 240% 내지 400%, 240% 내지 380%, 240% 내지 360%, 240% 내지 340%, 240% 내지 320%, 240% 내지 300%, 240% 내지 280%, 240% 내지 260%, 260% 내지 400%, 260% 내지 380%, 260% 내지 360%, 260% 내지 340%, 260% 내지 320%, 260% 내지 300%, 260% 내지 280%, 280% 내지 400%, 280% 내지 380%, 280% 내지 360%, 280% 내지 340%, 280% 내지 320%, 280% 내지 300%, 300% 내지 400%, 300% 내지 380%, 300% 내지 360%, 300% 내지 340%, 또는 300% 내지 320%)를 초래할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시토카인"은 세포간 매개물로서 또 다른 세포 상에 작용하거나 또는 단백질을 생산하는 세포에 대한 자가분비 효과를 갖는, 한 세포 집단이 방출하는 단백질을 총칭적으로 지칭한다. 이같은 시토카인의 예는 림포카인, 모노카인; 인터류킨 ("IL") 예컨대 IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17A-F, IL-18 내지 IL-29 (예컨대 IL-23), IL-31 (프로류킨(PROLEUKIN)® rIL-2 포함); 종양-괴사 인자 예컨대 TNF-a 또는 TNF-β, TGF-1-3; 및 백혈병 억제 인자 ("LIF"), 섬모성 향신경 인자 ("CNTF"), CNTF-유사 시토카인 ("CLC"), 카디오트로핀 ("CT"), 및 키트 리간드 ("L")를 포함하는 기타 폴리펩티드 인자를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "케모카인"은 백혈구의 화학주성 및 활성화를 선택적으로 유도하는 능력을 갖는 가용성 인자 (예를 들어, 시토카인)를 지칭한다. 이는 또한 혈관형성, 염증, 상처 치유 및 종양형성의 프로세스를 유발한다. 케모카인의 예는 뮤린 각질세포 화학유인물질 (KC)의 인간 상동체인 IL-8을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 충돌하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 본 명세서 및 청구범위에 걸쳐, "포함하다" 또는 변형 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"이라는 단어는 언급된 정수 또는 정수 군을 포함하지만 임의의 다른 정수 또는 정수 군을 배제하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 맥락적으로 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이고, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 부형제는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 본원에 기재된 발명의 측면 및 변형은 "로 이루어지는" 및/또는 "로 본질적으로 이루어지는" 측면 및 변형을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 투여 단계로 본질적으로 이루어지는 방법은 환자가 선행 요법, 예를 들어, 하나 이상의 항암제의 투여, 예를 들어, 화학요법제 및 표적화된 치료제로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 항암제의 투여 (소정의 기간 전에 환자에게 투여됨)에 실패하였거나 또는 이같은 선행 요법에 불응성이고/거나, 암이 전이되거나 또는 재발된 것인 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 투여 단계로 본질적으로 이루어지는 방법은 본원에 개시된 바와 같은 투여 단계 이전에, 이러한 단계와 실질적으로 동시에, 또는 이러한 단계 후에 환자가 수술, 방사선조사, 및/또는 다른 레지멘을 받고/거나, 본원에 개시된 바와 같은 투여 단계 후에 환자에게 다른 화학적 및/또는 생물학적 치료제가 투여되는 방법을 포함한다.
예시적인 방법 및 물질이 본원에서 기재되지만, 본원에 기재된 것과 유사하거나 또는 등가인 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 테스트에서 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법 및 예는 예시적일 뿐이고, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리, 및 기타 참고문헌은 전문이 참조로 포함된다.
방법, 용도 및 약제
한 실시양태에서, 소정의 양의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 소정의 양의 플루오로피리미딘-함유 요법과 조합되어 사용되며, 여기서 이들 양은 함께 암의 치료에 유효하다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법의 각각의 조합 파트너의 치료적 유효량이 별개로 투여되고, (예를 들어, 소정의 기간 동안) 특정한 또는 변하는 시간 간격으로 동시에, 순차적으로, 또는 간헐적으로, 그리고 임의의 순서로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 담도암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 플루오로피리미딘-함유 요법으로 본질적으로 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 개별적 조합 파트너가 공동으로 치료적 유효량으로 (예를 들어, 상승작용적 유효량으로) 투여되는, 담도암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 본 발명의 조합 요법의 개별적 조합 파트너는 소정의 기간 동안 매일 또는 간헐적 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조합 요법의 개별적 조합 파트너는 소정의 기간 동안 상이한 시점에 임의의 순서로 별개로, 또는 소정의 기간 동안 분할된 조합물 형태로 공동으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 소정의 기간 동안 1일 1회 또는 1일 2회로 매일 기반으로 투여된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 소정의 기간 동안 매일 기반으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, 항암 요법은 소정의 기간 동안 매일 기반으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항암 요법은 소정의 기간 동안 매일 기반으로 1일 2회 투여된다. 따라서 본 발명은 소정의 기간 동안의 동시 또는 교대 치료의 모든 이같은 레지멘을 포괄하는 것으로 이해되어야 하고, 용어 "투여"는 이에 따라 해석되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "공동으로 치료적 유효량"이라는 용어는 본원에 기재된 조합물의 치료제들이 환자에게 동시에 또는 이들이 상호작용 (예를 들어, 공동 치료 효과, 예를 들어 상승작용적 효과)을 나타내는 시간 간격으로 별개로 (예를 들어, 연대순으로 엇갈린 방식, 예를 들어 순서-특이적 방식으로) 제공되는 경우를 의미한다. 그러한지 여부는, 특히, 혈액 수준을 추적하고, 조합물 성분이 적어도 특정 시간 간격 동안 치료될 인간의 혈액 내에 존재한다는 것을 나타냄으로써 결정될 수 있다.
한 실시양태에서, 담도암에 대해 공동으로 치료적 유효량으로 본원에 기재된 바와 같은 조합 요법을 담도암을 가진 대상체에게 소정의 기간 동안 투여하는 것을 포함하거나, 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그를 투여하는 것으로 이루어지는, 담도암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 담도암은 진행성 담도암이다.
일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 대상체는 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 화학요법 (예를 들어, 데옥시시티딘의 유사체, 예를 들어, 겜자르(Gemzar)®, 겜시타빈), 표적화된 치료제 (예를 들어, 단독요법으로서의 MEK 억제제, 예를 들어, 트라메티닙 또는 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염), 방사선 요법, 및 수술로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 항암 치료로의 치료로 이전에 치료되었다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "화학요법" 또는 "화학요법제"는 암의 치료를 위한 화학요법제 또는 2종, 3종, 4종 또는 그 초과의 화학요법제의 조합물을 지칭한다. 화학요법이 1종 초과의 화학요법제로 이루어지는 경우, 화학요법제들은 환자에게 동일한 치료 사이클 내의 동일한 날 또는 상이한 날에 투여될 수 있다.
"화학요법제"는 암의 치료에서 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예는 알킬화제 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)®); 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민 (알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민 포함); 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (드로나비놀, 마리놀(MARINOL)®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜치신; 베툴린산; 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 (하이캄틴(HYCAMTIN)®), CPT-11 (이리노테칸, 캄프토사르(CAMPTOSAR)®), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프토테신 포함); 브리오스타틴; 페메트렉세드; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; TLK-286; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마 II 및 칼리케아미신 오메가 II (예를 들어, 문헌 [Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)] 참조); 디네미신 (디네미신 A 포함); 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (아드리아마이신(ADRIAMYCIN)®, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HCl 리포솜 주사 (독실(DOXIL)®) 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사산물 예컨대 메토트렉세이트, 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®), 테가푸르 (유프토랄(UFTORAL)®), 카페시타빈 (젤로다(XELODA)®), 에포틸론, 및 플루오로피리미딘-함유 화학요법 예컨대 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오레곤주 유진); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신 (엘디신(ELDISINE)®, 필데신(FILDESIN)®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)®), 파클리탁셀의 알부민-조작 나노입자 제형 (nab-파클리탁셀 (아브락산(ABRAXANE)™)로도 공지됨), 및 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®); 클로란부실; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴 (벨반(VELBAN)®); 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴 (온코빈(ONCOVIN)®); 옥살리플라틴; 류코보린; 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®); 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 2개 이상의 조합물 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 조합 요법에 대한 약어), FOLFOX (5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴 (엘록사틴(ELOXATIN)™으로의 치료 레지멘에 대한 약어), FOLFOXIRI (이리노테칸 및 옥살리플라틴 및 5-FU로의 치료 레지멘에 대한 약어), 및 mFOLFOX-6 (류코보린 칼슘 (폴린산), 플루오로우라실 및 옥살리플라틴으로의 치료 레지멘에 대한 약어)을 포함한다.
화학요법제의 추가적인 예는 암 성장을 촉진할 수 있는 호르몬의 효과를 조절하거나, 감소시키거나, 차단하거나 또는 억제하는 작용을 하고, 종종 전신 또는 온몸 치료의 형태인 항호르몬제를 포함한다. 이는 호르몬 자체일 수 있다. 예는 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)® 타목시펜 포함), 랄록시펜 (에비스타(EVISTA)®), 드돌록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (파레스톤(FARESTON)®)을 예를 들어 포함하는 항에스트로겐제 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM); 항프로게스테론제; 에스트로겐 수용체 하향-조절제 (ERD); 에스트로겐 수용체 길항제 예컨대 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX)®); 난소를 억제하거나 폐쇄시키는 물질, 예를 들어, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제, 예를 들어 류프롤리드 아세테이트 (루프론(LUPRON)® 및 엘리가드(ELIGARD)®), 고세렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 및 트립테렐린; 항안드로겐제 예컨대 플루타미드, 닐루타미드 및 비칼루타미드; 및 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 아로마타제 효소를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트 (메게이스(MEGASE)®), 엑세메스탄 (아로마신(AROMASIN)®), 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸 (리비소르(RIVISOR)®), 레트로졸 (페라마(FEMARA)®), 및 아나스트로졸 (아리미덱스(ARIMIDEX)®)을 포함한다. 추가적으로, 화학요법제의 이같은 정의는 비스포스포네이트 예컨대 클로드로네이트 (예를 들어, 보네포스(BONEFOS)® 또는 오스타크(OSTAC)®), 에티드로네이트 (디드로칼(DIDROCAL)®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (조메타(ZOMETA)®), 알렌드로네이트 (포사맥스(FOSAMAX)®), 파미드로네이트 (아레디아(AREDIA)®), 틸루드로네이트 (스켈리드(SKELID)®), 또는 리세드로네이트 (악토넬(ACTONEL)®); 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 백신 예컨대 테라토프(THERATOPE)® 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어, 알로백틴(ALLOVECTIN)® 백신, 류벡틴(LEUVECTIN)® 백신 및 박시드(VAXID)® 백신; 토포이소머라제 1 억제제 (루르토테칸(LURTOTECAN)®); 항에스트로겐제 예컨대 풀베스트란트; 이리노테칸; rmRH (예를 들어, 아바렐릭스(ABARELIX)®); 17AAG (열 충격 단백질 (Hsp) 90 독물인 겔다마이신 유도체, 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "백금-기반 화학요법"은 적어도 1종의 화학요법제가 백금 착물과 조합된 화학요법을 지칭한다. 예시적인 백금-기반 화학요법은, 비제한적으로, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 시스플라틴과 조합된 겜시타빈, 페메트레메드와 조합된 카르보플라틴을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "표적화된 치료제"는 단순하게 모든 급속하게 분열 중인 세포를 (예를 들어 전통적인 화학요법으로) 방해하기보다는 암형성 및 종양 성장에 요구되는 특이적인 표적화된 분자를 방해함으로써 암 세포의 성장을 차단하는 분자를 지칭하고, 수용체 티로신 키나제 (예를 들어 카보잔티닙, 크리조티닙, 에를로티닙, 제피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 페르투주맙, 레고라페닙, 수니티닙, 및 트라스투주맙), 신호 전달 경로 억제제 (예를 들어, Ras-Raf-MEK-ERK 경로 억제제 (예를 들어 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 셀루메티닙, 비니메티닙, 코비메티닙), PI3K-Akt-mTOR-S6K 경로 억제제 (예를 들어 에베롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 템시롤리무스) 및 아폽토시스 경로의 조정제 (예를 들어 오바탁클락스)), 항-EGFR 항체 (예를 들어, 세툭시맙 및 파니투무맙), 항-VEGF 항체 (예를 들어, 베바시주맙), 혈관형성-표적화 요법 (예를 들어, 아플리베르셉트 및 베바시주맙)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여된 하나 이상의 치료제는 화학요법이다. 한 실시양태에서, 화학요법은 백금-기반 화학요법 및 플루오로피리미딘-함유 요법 중 하나 이상으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여된 하나 이상의 치료제는 Ras-Raf-MEK-ERK 경로 억제제이다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여된 치료제는 EGFR 키나제 억제제이다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여된 치료제는 단독요법으로서의 MEK 억제제 또는 단독요법으로서의 플루오로피리미딘-함유 요법이다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여된 하나 이상의 치료제는 항대사산물이다.
본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 선행 요법으로 치료되었고, 임의적으로, 선행 요법이 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 선행 요법에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 겜시타빈 (예를 들어, 단독요법으로서의 것)으로 치료되었고, 임의적으로, 겜시타빈의 이전 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 겜시타빈에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 겜시타빈 및 시스플라틴으로 치료되었고, 임의적으로, 겜시타빈 및 시스플라틴의 이전 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 겜시타빈 및 시스플라틴 중 하나 또는 둘 다에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 겜시타빈 및 옥살리플라틴으로 치료되었고, 임의적으로, 겜시타빈 및 옥살리플라틴의 이전 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 겜시타빈 및 옥살리플라틴 중 하나 또는 둘 다에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 5-플루오로우라실 (예를 들어, 단독요법으로서의 것)로 치료되었고, 임의적으로, 5-플루오로우라실의 이전 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 5-플루오로우라실에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 5-플루오로우라실 및 류코보린으로 치료되었고, 임의적으로, 5-플루오로우라실 및 류코보린의 이전 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 5-FU 및 류코보린 중 하나 또는 둘 다에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 소정의 기간 이전에 5-플루오로우라실 및 시스플라틴이 투여되었고, 임의적으로, 5-플루오로우라실 및 시스플라틴의 이전 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 5-플루오로우라실 및 시스플라틴 중 하나 또는 둘 다에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 소정의 기간 이전에 5-플루오로우라실, 에피루비신, 및 시스플라틴이 투여되었고, 임의적으로, 5-플루오로우라실, 에피루비신, 및 시스플라틴의 선행 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 5-플루오로우라실, 에피루비신, 및 시스플라틴 중 하나 이상에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 소정의 기간 이전에 5-플루오로우라실 및 이리노테칸이 투여되었고, 임의적으로, 5-플루오로우라실 및 이리노테칸의 선행 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 5-플루오로우라실 및 이리노테칸 중 하나 또는 둘 다에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 카페시타빈 (예를 들어, 단독요법으로서의 것)으로 치료되었고, 임의적으로, 카페시타빈의 이전 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 카페시타빈에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 겜시타빈으로 치료되었고, 임의적으로, 겜시타빈의 이전 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 겜시타빈에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 겜시타빈 및 옥살리플라틴으로 치료되었고, 임의적으로, 겜시타빈 및 옥살리플라틴의 이전 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 겜시타빈 및 옥살리플라틴 중 하나 이상에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 라파티닙으로 치료되었고, 임의적으로, 라파티닙의 이전 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 라파티닙에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 에를로티닙으로 치료되었고, 임의적으로, 에를로티닙의 이전 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 에를로티닙에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 세툭시맙 또는 파니투무맙으로 치료되었고, 임의적으로, 세툭시맙 또는 파니투무맙의 이전 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 세툭시맙 및 파니투무맙 중 하나 또는 둘 다에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 베바시주맙 (예를 들어, 단독요법으로서의 것)으로 치료되었고, 임의적으로, 베바시주맙의 이전 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 베바시주맙에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 베바시주맙 및 mFOLFOX6으로 치료되었고, 임의적으로, 베바시주맙 및 mFOLFOX6의 이전 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 베바시주맙 및 mFOLFOX6 중 하나 또는 둘 다에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 겜시타빈 및 카페시타빈과 조합된 베바시주맙으로 치료되었고, 임의적으로, 겜시타빈 및 카페시타빈과 조합된 베바시주맙의 이전 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 베바시주맙, 겜시타빈, 및 카페시타빈 중 하나 이상에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 MEK 억제제 (예를 들어, 단독요법으로서의 것)로 치료되었고, 임의적으로, MEK 억제제의 이전 투여가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 MEK 억제제에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 셀루메티닙으로 치료되었고, 임의적으로, 셀루메티닙으로의 이전 치료가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 셀루메티닙에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 트라메티닙으로 치료되었고, 임의적으로, 트라메티닙의 이전 치료가 트라메티닙에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에, 환자는 비니메티닙으로 치료되었고, 임의적으로, 비니메티닙으로의 이전 치료가 무효한 것으로 결정되었고/거나, 환자가 비니메티닙에 대해 저항성인 것으로 결정되었다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여된 하나 이상의 치료제는 성공적이지 않았거나 또는 무효하였다 (예를 들어, 의사에 의해 결정 시 치료적으로 성공적이지 않거나 또는 무효하였다).
한 실시양태에서, 환자는 소정의 기간 전에 수술을 받았다. 수술의 비제한적인 예는, 예를 들어, 개방 수술 또는 최소 침습 수술을 포함한다. 수술은, 예를 들어, 전체 종양을 제거하는 것, 종양을 감량시키는 것, 또는 대상체에서 통증 또는 압력을 야기하고 있는 종양을 제거하는 것을 포함할 수 있다. 암을 가진 대상체에서 개방 수술 및 최소 침습 수술을 수행하는 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다.
한 실시양태에서, 환자는 소정의 기간 전에 방사선요법을 받았다. 방사선 요법의 예는 외부 방사선 빔 요법 (예를 들어, 킬로전압 X선 또는 메가전압 X선을 사용하는 외부 빔 요법) 또는 내부 방사선 요법을 포함한다. 내부 방사선 요법 (근접치료로도 칭해짐)은, 예를 들어, 저-선량 내부 방사선 요법 또는 고-선량 내부 방사선 요법의 사용을 포함할 수 있다. 저-선량 내부 방사선 요법은, 예를 들어, 소형 방사성 펠릿 (시드로도 칭해짐)을 대상체 내의 암 조직 내로 또는 그의 근위에 삽입하는 것을 포함한다. 고-선량 내부 방사선 요법은, 예를 들어, 가는 튜브 (예를 들어, 카테터) 또는 이식물을 대상체 내의 암 조직 내로 또는 그의 근위에 삽입하고, 방사선 기계를 사용하여 고-선량의 방사선을 가는 튜브 또는 이식물에 전달하는 것을 포함한다. 암을 가진 대상체에서 방사선 요법을 수행하는 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다.
한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 유리 염기로서의 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 결정화된 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 소정의 기간 동안 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 소정의 기간 동안 정제로서 투여된다. 한 실시양태에서, 비니메티닙의 정제 제형은 약 5 mg 내지 약 50 mg (예를 들어, 5 mg 내지 약 45 mg, 약 5 mg 내지 약 40 mg, 약 5 mg 내지 약 35 mg, 약 5 mg 내지 약 30 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 5 mg 내지 약 20 mg, 약 5 mg 내지 약 18 mg, 약 5 mg 내지 약 16 mg, 약 5 mg 내지 약 14 mg, 약 5 mg 내지 약 12 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 5 mg 내지 약 8 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 45 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 35 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 25 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 18 mg, 약 10 mg 내지 약 16 mg, 약 10 mg 내지 약 14 mg, 약 10 mg 내지 약 12 mg, 약 12 mg 내지 약 50 mg, 약 12 mg 내지 약 45 mg, 약 12 mg 내지 약 45 mg, 약 12 mg 내지 약 40 mg, 약 12 mg 내지 약 35 mg, 약 12 mg 내지 약 30 mg, 약 12 mg 내지 약 25 mg, 약 12 mg 내지 약 20 mg, 약 12 mg 내지 약 18 mg, 약 12 mg 내지 약 16 mg, 약 12 mg 내지 약 14 mg, 약 14 mg 내지 약 50 mg, 약 14 mg 내지 약 45 mg, 약 14 mg 내지 약 40 mg, 약 14 mg 내지 약 35 mg, 약 14 mg 내지 약 30 mg, 약 14 mg 내지 약 25 mg, 약 14 mg 내지 약 20 mg, 약 14 mg 내지 약 18 mg, 약 14 mg 내지 약 16 mg, 약 16 mg 내지 약 50 mg, 약 16 mg 내지 약 45 mg, 약 16 mg 내지 약 40 mg, 약 16 mg 내지 약 35 mg, 약 16 mg 내지 약 30 mg, 약 16 mg 내지 약 25 mg, 약 16 mg 내지 약 20 mg, 약 16 mg 내지 약 18 mg, 약 18 mg 내지 약 50 mg, 약 18 mg 내지 약 45 mg, 약 18 mg 내지 약 40 mg, 약 18 mg 내지 약 35 mg, 약 18 mg 내지 약 30 mg, 약 18 mg 내지 약 25 mg, 약 18 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 45 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 약 20 mg 내지 약 35 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 25 mg 내지 약 40 mg, 약 25 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 45 mg, 약 30 mg 내지 약 40 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 50 mg, 약 35 mg 내지 약 45 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 50 mg)의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 비니메티닙의 정제 제형은 약 5 mg 내지 약 50 mg (예를 들어, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 또는 값 중 임의의 것, 예를 들어, 약 15 mg)의 결정화된 비니메티닙을 포함한다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 소정의 기간 동안 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 소정의 기간 동안 1일 2회 경구로 투여되며, 여기서 비니메티닙의 제2 용량은 소정의 기간 동안 비니메티닙의 제1 용량을 투여하고 나서 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 또는 약 12시간 (예를 들어, 12시간 ± 2시간) 뒤에 투여된다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 소정의 기간 동안 약 10 mg 내지 약 100 mg (예를 들어, 약 10 mg 내지 약 95 mg, 약 10 mg 내지 약 90 mg, 약 10 mg 내지 약 85 mg, 약 10 mg 내지 약 80 mg, 약 10 mg 내지 약 75 mg, 약 10 mg 내지 약 70 mg, 약 10 mg 내지 약 65 mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 10 mg 내지 약 55 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 45 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 35 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 25 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 100 mg, 약 15 mg 내지 약 95 mg, 약 15 mg 내지 약 90 mg, 약 15 mg 내지 약 85 mg, 약 15 mg 내지 약 80 mg, 약 15 mg 내지 약 75 mg, 약 15 mg 내지 약 70 mg, 약 15 mg 내지 약 65 mg, 약 15 mg 내지 약 60 mg, 약 15 mg 내지 약 55 mg, 약 15 mg 내지 약 50 mg, 약 15 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg 내지 약 40 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 15 mg 내지 약 30 mg, 약 15 mg 내지 약 25 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 95 mg, 약 20 mg 내지 약 90 mg, 약 20 mg 내지 약 85 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 20 mg 내지 약 75 mg, 약 20 mg 내지 약 70 mg, 약 20 mg 내지 약 65 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 55 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 45 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 약 20 mg 내지 약 35 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 95 mg, 약 25 mg 내지 약 90 mg, 약 25 mg 내지 약 85 mg, 약 25 mg 내지 약 80 mg, 약 25 mg 내지 약 75 mg, 약 25 mg 내지 약 70 mg, 약 25 mg 내지 약 65 mg, 약 25 mg 내지 약 60 mg, 약 25 mg 내지 약 55 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 25 mg 내지 약 40 mg, 약 25 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 30 mg 내지 약 95 mg, 약 30 mg 내지 약 90 mg, 약 30 mg 내지 약 85 mg, 약 30 mg 내지 약 80 mg, 약 30 mg 내지 약 75 mg, 약 30 mg 내지 약 70 mg, 약 30 mg 내지 약 65 mg, 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 30 mg 내지 약 55 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 45 mg, 약 30 mg 내지 약 40 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 100 mg, 약 35 mg 내지 약 95 mg, 약 35 mg 내지 약 90 mg, 약 35 mg 내지 약 85 mg, 약 35 mg 내지 약 80 mg, 약 35 mg 내지 약 75 mg, 약 35 mg 내지 약 70 mg, 약 35 mg 내지 약 65 mg, 약 35 mg 내지 약 60 mg, 약 35 mg 내지 약 55 mg, 약 35 mg 내지 약 50 mg, 약 35 mg 내지 약 45 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 95 mg, 약 40 mg 내지 약 90 mg, 약 40 mg 내지 약 85 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 약 40 mg 내지 약 75 mg, 약 40 mg 내지 약 70 mg, 약 40 mg 내지 약 65 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 40 mg 내지 약 55 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 약 45 mg 내지 약 100 mg, 약 45 mg 내지 약 95 mg, 약 45 mg 내지 약 90 mg, 약 45 mg 내지 약 85 mg, 약 45 mg 내지 약 80 mg, 약 45 mg 내지 약 75 mg, 약 45 mg 내지 약 70 mg, 약 45 mg 내지 약 65 mg, 약 45 mg 내지 약 60 mg, 약 45 mg 내지 약 55 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 95 mg, 약 50 mg 내지 약 90 mg, 약 50 mg 내지 약 85 mg, 약 50 mg 내지 약 80 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 50 mg 내지 약 70 mg, 약 50 mg 내지 약 65 mg, 약 50 mg 내지 약 60 mg, 약 50 mg 내지 약 55 mg, 약 55 mg 내지 약 100 mg, 약 55 mg 내지 약 95 mg, 약 55 mg 내지 약 90 mg, 약 55 mg 내지 약 85 mg, 약 55 mg 내지 약 80 mg, 약 55 mg 내지 약 75 mg, 약 55 mg 내지 약 70 mg, 약 55 mg 내지 약 65 mg, 약 55 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 약 60 mg 내지 약 95 mg, 약 60 mg 내지 약 90 mg, 약 60 mg 내지 약 85 mg, 약 60 mg 내지 약 80 mg, 약 60 mg 내지 약 75 mg, 약 60 mg 내지 약 70 mg, 약 60 mg 내지 약 65 mg, 약 65 mg 내지 약 100 mg, 약 65 mg 내지 약 95 mg, 약 65 mg 내지 약 90 mg, 약 65 mg 내지 약 85 mg, 약 65 mg 내지 약 80 mg, 약 65 mg 내지 약 75 mg, 약 65 mg 내지 약 70 mg, 약 70 mg 내지 약 100 mg, 약 70 mg 내지 약 95 mg, 약 70 mg 내지 약 90 mg, 약 70 mg 내지 약 85 mg, 약 70 mg 내지 약 80 mg, 약 70 mg 내지 약 75 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 75 mg 내지 약 95 mg, 약 75 mg 내지 약 90 mg, 약 75 mg 내지 약 85 mg, 약 75 mg 내지 약 80 mg, 약 80 mg 내지 약 100 mg, 약 80 mg 내지 약 95 mg, 약 80 mg 내지 약 90 mg, 약 80 mg 내지 약 85 mg, 약 85 mg 내지 약 100 mg, 약 85 mg 내지 약 95 mg, 약 85 mg 내지 약 90 mg, 약 90 mg 내지 약 100 mg, 약 90 mg 내지 약 95 mg, 약 95 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 또는 약 100 mg)의 양으로 1일 2회 매일 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 15 mg의 비니메티닙이 소정의 기간 동안 1일 2회로 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 30 mg의 비니메티닙이 소정의 기간 동안 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 45 mg의 비니메티닙이 소정의 기간 동안 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 비니메티닙이 소정의 기간 동안 적어도 1회의 3주의 치료 사이클에서 약 10 mg 내지 약 100 mg (예를 들어, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 또는 값 중 임의의 것, 예를 들어, 약 15 mg 또는 약 30 mg 또는 약 45 mg) BID의 양으로 3주 동안 매일 경구로 투여된 후, 1주, 2주 또는 3주 동안 비니메티닙이 투여되지 않는다. 한 실시양태에서, 비니메티닙이 소정의 기간 동안 적어도 1회의 3주의 치료 사이클에서 3주 동안 약 15 mg의 양으로 1일 2회로 경구로 투여된 후, 1주 동안 비니메티닙이 투여되지 않는다. 한 실시양태에서, 비니메티닙이 소정의 기간 동안 적어도 1회의 3주의 치료 사이클에서 3주 동안 약 30 mg의 양으로 1일 2회로 경구로 투여된 후, 1주 동안 비니메티닙이 투여되지 않는다. 한 실시양태에서, 비니메티닙이 소정의 기간 동안 적어도 1회의 3주의 치료 사이클에서 3주 동안 약 45 mg의 양으로 1일 2회로 경구로 투여된 후, 1주 동안 비니메티닙이 투여되지 않는다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 동안, 45 mg의 비니메티닙이 유해 효과가 관찰될 때까지 1일 2회로 경구로 투여되고, 그 후 30 mg의 비니메티닙이 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 동안, 약물 재-증량을 방지할 비니메티닙과 관련된 다른 동반적 독성이 없는 한, 용량 감소를 초래한 유해 효과가 기준선으로 개선되고, 예를 들어, 최대 14일, 또는 최대 3주 또는 최대 4주 동안 안정적으로 유지되면, 1일 2회의 30 mg으로 용량이 감소된 환자가 1일 2회의 45 mg으로 재-증량될 수 있다.
일부 실시양태에서, 플루오로피리미딘-함유 요법은 카페시타빈이다. 한 실시양태에서, 카페시타빈은 소정의 기간 동안 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 카페시타빈은 소정의 기간 동안 정제 또는 캡슐로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈의 정제 또는 캡슐 제형은, 예를 들어, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 475 mg, 약 10 mg 내지 약 450 mg, 약 10 mg 내지 약 425 mg, 약 10 mg 내지 약 400 mg, 약 10 mg 내지 약 375 mg, 약 10 mg 내지 약 350 mg, 약 10 mg 내지 약 325 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 275 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 10 mg 내지 약 225 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 175 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 125 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 75 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 500 mg, 약 25 mg 내지 약 475 mg, 약 25 mg 내지 약 450 mg, 약 25 mg 내지 약 425 mg, 약 25 mg 내지 약 400 mg, 약 25 mg 내지 약 375 mg, 약 25 mg 내지 약 350 mg, 약 25 mg 내지 약 325 mg, 약 25 mg 내지 약 300 mg, 약 25 mg 내지 약 275 mg, 약 25 mg 내지 약 250 mg, 약 25 mg 내지 약 225 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 175 mg, 약 25 mg 내지 약 150 mg, 약 25 mg 내지 약 125 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 75 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 475 mg, 약 50 mg 내지 약 450 mg, 약 50 mg 내지 약 425 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 375 mg, 약 50 mg 내지 약 350 mg, 약 50 mg 내지 약 325 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 275 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 225 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 175 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 125 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 75 mg 내지 약 500 mg, 약 75 mg 내지 약 475 mg, 약 75 mg 내지 약 450 mg, 약 75 mg 내지 약 425 mg, 약 75 mg 내지 약 400 mg, 약 75 mg 내지 약 375 mg, 약 75 mg 내지 약 350 mg, 약 75 mg 내지 약 325 mg, 약 75 mg 내지 약 300 mg, 약 75 mg 내지 약 275 mg, 약 75 mg 내지 약 250 mg, 약 75 mg 내지 약 225 mg, 약 75 mg 내지 약 200 mg, 약 75 mg 내지 약 175 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 75 mg 내지 약 125 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 475 mg, 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 425 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 375 mg, 약 100 mg 내지 약 350 mg, 약 100 mg 내지 약 325 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 275 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 225 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 175 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 500 mg, 약 125 mg 내지 약 475 mg, 약 125 mg 내지 약 450 mg, 약 125 mg 내지 약 425 mg, 약 125 mg 내지 약 400 mg, 약 125 mg 내지 약 375 mg, 약 125 mg 내지 약 350 mg, 약 125 mg 내지 약 325 mg, 약 125 mg 내지 약 300 mg, 약 125 mg 내지 약 275 mg, 약 125 mg 내지 약 250 mg, 약 125 mg 내지 약 225 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 125 mg 내지 약 175 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 475 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 425 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 375 mg, 약 150 mg 내지 약 350 mg, 약 150 mg 내지 약 325 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 275 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 175 mg 내지 약 500 mg, 약 175 mg 내지 약 475 mg, 약 175 mg 내지 약 450 mg, 약 175 mg 내지 약 425 mg, 약 175 mg 내지 약 400 mg, 약 175 mg 내지 약 375 mg, 약 175 mg 내지 약 350 mg, 약 175 mg 내지 약 325 mg, 약 175 mg 내지 약 300 mg, 약 175 mg 내지 약 275 mg, 약 175 mg 내지 약 250 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 475 mg, 약 200 mg 내지 약 450 mg, 약 200 mg 내지 약 425 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 375 mg, 약 200 mg 내지 약 350 mg, 약 200 mg 내지 약 325 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 275 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 225 mg 내지 약 500 mg, 약 225 mg 내지 약 475 mg, 약 225 mg 내지 약 450 mg, 약 225 mg 내지 약 425 mg, 약 225 mg 내지 약 400 mg, 약 225 mg 내지 약 375 mg, 약 225 mg 내지 약 350 mg, 약 225 mg 내지 약 325 mg, 약 225 mg 내지 약 300 mg, 약 225 mg 내지 약 275 mg, 약 225 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 475 mg, 약 250 mg 내지 약 450 mg, 약 250 mg 내지 약 425 mg, 약 250 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 375 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg, 약 250 mg 내지 약 325 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 250 mg 내지 약 275 mg, 약 275 mg 내지 약 500 mg, 약 275 mg 내지 약 475 mg, 약 275 mg 내지 약 450 mg, 약 275 mg 내지 약 425 mg, 약 275 mg 내지 약 400 mg, 약 275 mg 내지 약 375 mg, 약 275 mg 내지 약 350 mg, 약 275 mg 내지 약 325 mg, 약 275 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 475 mg, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 약 300 mg 내지 약 425 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 375 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 300 mg 내지 약 325 mg, 약 325 mg 내지 약 500 mg, 약 325 mg 내지 약 475 mg, 약 325 mg 내지 약 450 mg, 약 325 mg 내지 약 425 mg, 약 325 mg 내지 약 400 mg, 약 325 mg 내지 약 375 mg, 약 325 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 475 mg, 약 350 mg 내지 약 450 mg, 약 350 mg 내지 약 425 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 350 mg 내지 약 375 mg, 약 375 mg 내지 약 500 mg, 약 375 mg 내지 약 475 mg, 약 375 mg 내지 약 450 mg, 약 375 mg 내지 약 425 mg, 약 375 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 475 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 400 mg 내지 약 425 mg, 약 425 mg 내지 약 500 mg, 약 425 mg 내지 약 475 mg, 약 425 mg 내지 약 450 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 450 mg 내지 약 475 mg, 또는 약 475 mg 내지 약 500 mg의 카페시타빈을 포함한다.
한 실시양태에서, 카페시타빈의 정제 제형은 약 150 mg의 카페시타빈을 포함한다. 한 실시양태에서, 카페시타빈의 정제 제형은 약 300 mg의 카페시타빈을 포함한다. 한 실시양태에서, 카페시타빈은 소정의 기간 동안 1일 1회, 2회 또는 3회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 카페시타빈은 소정의 기간 동안 1일 2회 경구로 투여되고, 여기서 카페시타빈의 제2 용량은 소정의 기간 동안 카페시타빈의 제1 용량을 투여하고 나서 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 또는 약 12시간 (예를 들어, 12시간 ± 2시간) 뒤에 투여된다. 한 실시양태에서, 카페시타빈은 소정의 기간 동안 1일 2회 경구로 투여되고, 여기서 카페시타빈의 각각의 투여는 적어도 식후 30분에 발생한다. 한 실시양태에서, 3주 사이클에서 카페시타빈이 2주 동안 1일 2회 경구로 투여된 후, 1주 휴약 기간이 이어진다. 한 실시양태에서, 카페시타빈은 약 800 mg/㎡, 또는 약 825 mg/㎡, 또는 약 950 mg/㎡, 또는 약 1000 mg/㎡, 또는 약 1250 mg/㎡의 용량으로 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 카페시타빈은 소정의 기간 동안 약 800 mg/㎡의 용량으로 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 카페시타빈은 소정의 기간 동안 약 825 mg/㎡의 용량으로 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 카페시타빈은 소정의 기간 동안 약 950 mg/㎡의 용량으로 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 카페시타빈은 소정의 기간 동안 약 1000 mg/㎡의 용량으로 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 카페시타빈은 소정의 기간 동안 약 1250 mg/㎡의 용량으로 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 카페시타빈이 소정의 기간 동안 약 1250 mg/㎡의 용량으로 1일 2회 경구로 투여되는 경우, 카페시타빈은 하기 표에 따라 투여될 수 있다:
Figure pct00002
한 실시양태에서, 본 발명은 담도암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 독립적으로 또는 조합으로 치료적 유효량의 MEK 억제제 및 플루오로피리미딘-함유 요법을 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 MEK 억제제가 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 담도암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 유리 염기로서의 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 결정화된 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, 비니메티닙은 소정의 기간 동안 약 10 mg 내지 약 100 mg (예를 들어, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 또는 값 중 임의의 것, 예를 들어, 약 30 mg 또는 약 45 mg)의 양으로 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 3주 기간 동안 비니메티닙이 2주 동안 1일 2회 투여된 후, 1주 휴약 기간이 이어진다. 한 실시양태에서, 환자는 소정의 기간 전에 하나 이상의 선행 요법, 예를 들어, 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 또 다른 항암 치료로의 적어도 1회의 치료로 이전에 치료되었다.
한 실시양태에서, 담도암을 치료하는 방법은 담도암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 독립적으로 또는 조합으로 치료적 유효량의 (a) MEK 억제제 및 (b) 카페시타빈인 플루오로피리미딘-함유 요법으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 카페시타빈은 소정의 기간 동안 약 100 mg/㎡ 내지 약 1250 mg/㎡ (예를 들어, 약 100 mg/㎡ 내지 약 1200 mg/㎡, 약 100 mg/㎡ 내지 약 1100 mg/㎡, 약 100 mg/㎡ 내지 약 1000 mg/㎡, 약 100 mg/㎡ 내지 약 900 mg/㎡, 약 100 mg/㎡ 내지 약 800 mg/㎡, 약 100 mg/㎡ 내지 약 700 mg/㎡, 약 100 mg/㎡ 내지 약 600 mg/㎡, 약 100 mg/㎡ 내지 약 500 mg/㎡, 약 100 mg/㎡ 내지 약 400 mg/㎡, 약 100 mg/㎡ 내지 약 300 mg/㎡, 약 100 mg/㎡ 내지 약 200 mg/㎡, 약 200 mg/㎡ 내지 약 1250 mg/㎡, 약 200 mg/㎡ 내지 약 1200 mg/㎡, 약 200 mg/㎡ 내지 약 1100 mg/㎡, 약 200 mg/㎡ 내지 약 1000 mg/㎡, 약 200 mg/㎡ 내지 약 900 mg/㎡, 약 200 mg/㎡ 내지 약 800 mg/㎡, 약 200 mg/㎡ 내지 약 700 mg/㎡, 약 200 mg/㎡ 내지 약 600 mg/㎡, 약 200 mg/㎡ 내지 약 500 mg/㎡, 약 200 mg/㎡ 내지 약 400 mg/㎡, 약 200 mg/㎡ 내지 약 300 mg/㎡, 약 300 mg/㎡ 내지 약 1250 mg/㎡, 약 300 mg/㎡ 내지 약 1200 mg/㎡, 약 300 mg/㎡ 내지 약 1100 mg/㎡, 약 300 mg/㎡ 내지 약 1000 mg/㎡, 약 300 mg/㎡ 내지 약 900 mg/㎡, 약 300 mg/㎡ 내지 약 800 mg/㎡, 약 300 mg/㎡ 내지 약 700 mg/㎡, 약 300 mg/㎡ 내지 약 600 mg/㎡, 약 300 mg/㎡ 내지 약 500 mg/㎡, 약 300 mg/㎡ 내지 약 400 mg/㎡, 약 400 mg/㎡ 내지 약 1250 mg/㎡, 약 400 mg/㎡ 내지 약 1200 mg/㎡, 약 400 mg/㎡ 내지 약 1100 mg/㎡, 약 400 mg/㎡ 내지 약 1000 mg/㎡, 약 400 mg/㎡ 내지 약 900 mg/㎡, 약 400 mg/㎡ 내지 약 800 mg/㎡, 약 400 mg/㎡ 내지 약 700 mg/㎡, 약 400 mg/㎡ 내지 약 600 mg/㎡, 약 400 mg/㎡ 내지 약 500 mg/㎡, 약 500 mg/㎡ 내지 약 1250 mg/㎡, 약 500 mg/㎡ 내지 약 1200 mg/㎡, 약 500 mg/㎡ 내지 약 1100 mg/㎡, 약 500 mg/㎡ 내지 약 1000 mg/㎡, 약 500 mg/㎡ 내지 약 900 mg/㎡, 약 500 mg/㎡ 내지 약 800 mg/㎡, 약 500 mg/㎡ 내지 약 700 mg/㎡, 약 500 mg/㎡ 내지 약 600 mg/㎡, 약 600 mg/㎡ 내지 약 1250 mg/㎡, 약 600 mg/㎡ 내지 약 1200 mg/㎡, 약 600 mg/㎡ 내지 약 1100 mg/㎡, 약 600 mg/㎡ 내지 약 1000 mg/㎡, 약 600 mg/㎡ 내지 약 900 mg/㎡, 약 600 mg/㎡ 내지 약 800 mg/㎡, 약 600 mg/㎡ 내지 약 700 mg/㎡, 약 700 mg/㎡ 내지 약 1250 mg/㎡, 약 700 mg/㎡ 내지 약 1200 mg/㎡, 약 700 mg/㎡ 내지 약 1100 mg/㎡, 약 700 mg/㎡ 내지 약 1000 mg/㎡, 약 700 mg/㎡ 내지 약 900 mg/㎡, 약 700 mg/㎡ 내지 약 800 mg/㎡, 약 800 mg/㎡ 내지 약 1250 mg/㎡, 약 800 mg/㎡ 내지 약 1200 mg/㎡, 약 800 mg/㎡ 내지 약 1100 mg/㎡, 약 800 mg/㎡ 내지 약 1000 mg/㎡, 약 800 mg/㎡ 내지 약 900 mg/㎡, 약 900 mg/㎡ 내지 약 1250 mg/㎡, 약 900 mg/㎡ 내지 약 1200 mg/㎡, 약 900 mg/㎡ 내지 약 1100 mg/㎡, 약 900 mg/㎡ 내지 약 1000 mg/㎡, 약 1000 mg/㎡ 내지 약 1250 mg/㎡, 약 1000 mg/㎡ 내지 약 1200 mg/㎡, 약 1000 mg/㎡ 내지 약 1100 mg/㎡, 약 1100 mg/㎡ 내지 약 1250 mg/㎡, 또는 약 1100 mg/㎡ 내지 약 1200 mg/㎡)의 양으로 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 카페시타빈은 약 1000 mg/㎡ 또는 약 1250 mg/㎡의 양으로 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 3주 기간 동안 카페시타빈이 2주 동안 1일 2회 투여된 후, 1주 휴약 기간이 이어진다. 한 실시양태에서, 환자는 소정의 기간 전에 하나 이상의 선행 요법, 예를 들어, 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 또 다른 항암 치료로의 적어도 1회의 치료로 이전에 치료되었다.
한 실시양태에서, 담도암을 치료하는 방법은 담도암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 독립적으로 또는 조합으로 치료적 유효량의 (a) 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 (b) 카페시타빈인 플루오로피리미딘-함유 요법을 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 비니메티닙은 소정의 기간 동안 약 10 mg 내지 약 100 mg (예를 들어, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 또는 값 중 임의의 것, 예를 들어, 약 30 mg 또는 약 45 mg)의 양으로 1일 2회 1일 2회 경구로 투여되고, 카페시타빈은 소정의 기간 동안 약 1000 mg/㎡ 또는 약 1250 mg/㎡ (예를 들어, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 또는 값 중 임의의 것)의 양으로 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 3주 기간 동안 비니메티닙이 2주 동안 1일 2회 투여된 후, 1주 휴약 기간이 이어진다. 한 실시양태에서, 3주 기간 동안 카페시타빈이 2주 동안 1일 2회 경구로 투여된 후, 1주 휴약 기간이 이어진다. 한 실시양태에서, 3주 기간 동안 비니메티닙 및 카페시타빈이 각각 2주 동안 1일 2회 투여된 후, 1주 휴약 기간이 이어지고, 여기서 비니메티닙 및 카페시타빈의 투여는 동일한 2주 기간 동안 발생한다. 한 실시양태에서, 환자는 소정의 기간 전에 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 또 다른 항암 치료로의 적어도 1회의 치료로 이전에 치료되었다. 한 실시양태에서, (예를 들어, 소정의 기간 동안) 소정의 양의 비니메티닙 및 카페시타빈은 암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성한다. 한 실시양태에서, 대상체는 소정의 기간 전에 하나 이상의 선행 요법, 예를 들어, 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 또 다른 항암 치료로의 적어도 1회의 치료로 이전에 치료되었다.
한 실시양태에서, 담도암을 치료하는 방법은 담도암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 독립적으로 또는 조합으로 치료적 유효량의 (a) 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 (b) 카페시타빈인 플루오로피리미딘-함유 요법을 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 비니메티닙은 소정의 기간 동안 약 15 mg의 양으로 1일 2회 1일 2회 경구로 투여되고, 카페시타빈은 약 1000 mg/㎡의 양으로 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 3주 기간 동안, 비니메티닙 및 카페시타빈이 2주 동안 투여된 후, 비니메티닙 및 카페시타빈이 투여되지 않는 1주 휴약 기간이 이어진다. 한 실시양태에서, 대상체는 소정의 기간 전에 하나 이상의 선행 요법, 예를 들어, 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 또 다른 항암 치료로의 적어도 1회의 치료로 이전에 치료되었다.
한 실시양태에서, 담도암을 치료하는 방법은 담도암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 독립적으로 또는 조합으로 치료적 유효량의 (a) 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 (b) 카페시타빈인 플루오로피리미딘-함유 요법을 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 비니메티닙은 소정의 기간 동안 약 30 mg의 양으로 1일 2회 1일 2회 경구로 투여되고, 카페시타빈은 약 1000 mg/㎡의 양으로 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 3주 기간 동안, 비니메티닙 및 카페시타빈이 2주 동안 투여된 후, 비니메티닙 및 카페시타빈이 투여되지 않는 1주 휴약 기간이 이어진다. 한 실시양태에서, 대상체는 소정의 기간 전에 하나 이상의 선행 요법, 예를 들어, 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 또 다른 항암 치료로의 적어도 1회의 치료로 이전에 치료되었다.
한 실시양태에서, 담도암을 치료하는 방법은 담도암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 독립적으로 또는 조합으로 치료적 유효량의 (a) 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 (b) 카페시타빈인 플루오로피리미딘-함유 요법을 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 비니메티닙은 소정의 기간 동안 약 30 mg의 양으로 1일 2회 1일 2회 경구로 투여되고, 카페시타빈은 약 1250 mg/㎡의 양으로 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 3주 기간 동안, 비니메티닙 및 카페시타빈이 2주 동안 투여된 후, 비니메티닙 및 카페시타빈이 투여되지 않는 1주 휴약 기간이 이어진다. 한 실시양태에서, 대상체는 소정의 기간 전에 하나 이상의 선행 요법, 예를 들어, 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 또 다른 항암 치료로의 적어도 1회의 치료로 이전에 치료되었다.
한 실시양태에서, 본 발명은 담도암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 담도암을 치료하는데 유효한 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제 및 소정의 양의 플루오로피리미딘-함유 요법을 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지는, 담도암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조합 요법 방법을 필요로 하는 환자에게 소정의 기간에 걸쳐 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제, 및 플루오로피리미딘-함유 요법을 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지는 조합 요법 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 담도암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간에 걸쳐 소정의 양의 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제 및 소정의 양의 플루오로피리미딘-함유 요법을 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하거나 또는 그를 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 (예를 들어, 소정의 기간 동안) 이들 양은 함께 암의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하는, 담도암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조합 요법 방법을 필요로 하는 환자에게 소정의 기간 동안 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제 및 플루오로피리미딘-함유 요법을 투여하는 것으로 본질적으로 이루어지며, 여기서 (예를 들어, 생체내에서 또는 시험관내에서, 예를 들어, 적합한 모델 세포주 또는 동물 모델에서) 이들 양은 상승작용적 효과를 제공하는 조합 요법 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 플루오로피리미딘-함유 요법과 조합된 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제로 본질적으로 이루어지는 상승작용적 조합 요법에 관한 것이다. 이러한 단락의 모든 실시양태의 한 측면에서, 플루오로피리미딘-함유 요법은 카페시타빈이다.
관련 기술분야의 기술자는 연량, 체중, 전반적 건강, 투여되는 화합물, 투여 경로, 치료를 필요로 하는 암의 성질 및 진행도, 및 다른 의약의 존재와 같은 요인을 고려하여, 환자에게 투여하기 위한, 본 발명의 조합물에서 사용된 바와 같은 각각의 화합물의 적합한 양, 용량 또는 투여량을 공지된 방법에 따라 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 방법의 실행은 다양한 투여 또는 투약 레지멘을 통해 달성될 수 있다. 본 발명의 조합물의 화합물은 동반하여, 순차적으로, 또는 간헐적으로, 그리고 임의의 순서로 투여될 수 있다.
원하는 효과를 달성하기 위해 필요한 바와 같이 투여 또는 투약 레지멘의 반복이 수행될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "연속 투약 스케줄"은 용량 중단이 없는, 예를 들어, 치료를 쉬는 날이 없는 투여 또는 투약 레지멘이다. 치료 사이클 사이에 용량 중단이 없는 21일 또는 28일 치료 사이클의 반복이 연속 투약 스케줄의 한 예이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조합물의 하나의 성분 또는 둘 다의 성분이 연속 투약 스케줄로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "간헐적 투약 스케줄"은 용량 중단이 있는 투여 또는 투약 레지멘이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 간헐적 투약 스케줄은 3주 사이클에서 2주 동안 조합 요법의 하나 이상의 성분을 투여한 후 1주 휴약 기간이 이어지는 것을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 조합 요법의 투약 레지멘 중 임의의 것의 한 실시양태에서, 소정의 기간 동안 제1 용량의 MEK 억제제를 투여하고 나서 약 12시간 후에 제2 치료적 유효 용량의 MEK 억제제가 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "제1 용량의 MEK 억제제를 투여하고 나서 약 12시간 후"라는 구절은 소정의 기간 동안 제1 용량의 MEK 억제제를 투여하고 나서 10 내지 14시간 후에 제2 용량의 MEK 억제제가 투여된다는 것을 의미한다.
본원에 기재된 바와 같은 조합 요법의 투약 레지멘 중 임의의 것의 한 실시양태에서, 소정의 기간 동안, 제2 치료적 유효 용량의 플루오로피리미딘-함유 요법은 제1 용량의 플루오로피리미딘-함유 요법이 투여되고 나서 약 12시간 후에 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "제1 용량의 플루오로피리미딘-함유 요법이 투여되고 나서 약 12시간 후"라는 구절은, 소정의 기간 동안, 제1 용량의 플루오로피리미딘-함유 요법이 투여되고 나서 10 내지 14시간 후에 제2 용량의 플루오로피리미딘-함유 요법이 투여된다는 것을 의미한다.
본원에 기재된 바와 같은 조합 요법의 투약 레지멘 중 임의의 것의 한 실시양태에서, 제1 치료적 유효 용량의 플루오로피리미딘-함유 요법은 치료적 유효량의 제1 치료적 유효 용량의 MEK 억제제의 투여와 동시에 투여된다. 본원에 기재된 바와 같은 조합 요법의 투약 레지멘 중 임의의 것의 한 실시양태에서, 제2 치료적 유효 용량의 플루오로피리미딘-함유 요법은 치료적 유효량의 제2 치료적 유효 용량의 MEK 억제제의 투여와 동시에 투여된다.
본원에 기재된 바와 같은 조합 요법의 투약 레지멘 중 임의의 것의 한 실시양태에서, 제1 치료적 유효 용량의 플루오로피리미딘-함유 요법은 치료적 유효량의 제1 치료적 유효 용량의 MEK 억제제를 투여하고 나서 적어도 5분 후에 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "적어도 5분 후"라는 구절은 소정의 기간 동안 플루오로피리미딘-함유 요법이 소정의 기간 동안 제1 용량의 MEK 억제제를 투여하고 나서 적어도 5분, 또는 적어도 10분, 또는 적어도 15분, 또는 적어도 20분, 또는 적어도 25분, 또는 적어도 30분, 또는 적어도 35분, 또는 적어도 40분, 또는 적어도 45분, 또는 적어도 50분, 또는 적어도 55분, 또는 적어도 60분, 또는 적어도 65분, 또는 적어도 70분, 또는 적어도 75분, 또는 적어도 80분, 또는 적어도 85분, 또는 적어도 90분 후에 투여된다는 것을 의미한다.
본원에 기재된 바와 같은 조합 요법의 투약 레지멘 중 임의의 것의 한 실시양태에서, 제1 유효 용량의 치료적 유효 용량은 소정의 기간 동안 제1 치료적 유효 용량의 MEK 억제제가 투여되기 적어도 5분 전에 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "적어도 5분 전"이라는 구절은 소정의 기간 동안 플루오로피리미딘-함유 요법이 소정의 기간 동안 제1 용량의 MEK 억제제를 투여하기 적어도 5분, 또는 적어도 10분, 또는 적어도 15분, 또는 적어도 20분, 또는 적어도 25분, 또는 적어도 30분, 또는 적어도 35분, 또는 적어도 40분, 또는 적어도 45분, 또는 적어도 50분, 또는 적어도 55분, 또는 적어도 60분, 또는 적어도 65분, 또는 적어도 70분, 또는 적어도 75분, 또는 적어도 80분, 또는 적어도 85분, 또는 적어도 90분 전에 투여된다는 것을 의미한다.
한 실시양태에서, MEK 억제제의 용량은 최대 허용 투여량이 도달될 때까지 소정의 기간 동안 증량되고, 플루오로피리미딘-함유 요법은 소정의 기간 동안 고정 용량으로 투여된다. 대안적으로, MEK 억제제는 소정의 기간 동안 고정 용량으로 투여될 수 있고, 플루오로피리미딘-함유 요법의 용량은 최대 허용 투여량이 도달될 때까지 소정의 기간 동안 증량될 수 있다.
한 실시양태에서, 임의의 본원에 기재된 조합 요법은 소정의 기간 동안 플루오로피리미딘-함유 요법의 투여 이전의 하나 이상의 예비-의약의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 예비-의약(들)은 소정의 기간 동안 MEK 억제제의 투여 1시간 후보다 빠르지 않게 투여된다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 예비-의약(들)은 소정의 기간 동안 플루오로피리미딘-함유 요법을 투여하기 30-60분 이전에 투여된다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 예비-의약(들)은 소정의 기간 동안 플루오로피리미딘-함유 요법을 투여하기 30분 전에 투여된다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 예비-의약(들)은 지사제, (예를 들어, 로페라미드), H1 길항제 (예를 들어, 항히스타민제 예컨대 디펜히드라민) 및 아세트아미노펜 중 하나 이상으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제는 화학요법을 포함한다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제는 백금-기반 화학요법이거나 또는 그를 포함한다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제는 플루오로피리미딘-함유 화학요법 (예를 들어, 단독요법으로서의 것)이거나 또는 그를 포함한다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제는 겜시타빈이거나 또는 그를 포함한다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제는 FOLFIRINOX (폴린산 (류코보린), 5-FU (5-FU), 이리노테칸, 및 옥살리플라틴의 화학요법 레지멘)이거나 또는 그를 포함한다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제는 FOLFOXIRI이거나 또는 그를 포함한다. 한 실시양태에서, 소정의 기간 전에 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제는 표적화된 요법이거나 또는 그를 포함한다.
암 또는 암-관련 질환의 개선은 완전 또는 부분적 반응으로서 특성화될 수 있다. "완전 반응" 또는 "CR"은 임상적으로 임의의 이전의 비정상적인 방사선학적 연구, 골수 및 뇌척수액 (CSF) 또는 비정상적인 모노클로날 단백질 측정치가 정상화되면서 검출가능한 질환이 부재하는 것을 지칭한다. "부분적 반응"은 새로운 병변의 부재 하의 모든 측정가능한 종양 부하 (즉, 대상체 내에 존재하는 악성 세포의 수, 또는 종양 덩어리의 측정 용적 또는 비정상적인 모노클로날 단백질의 양)의 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소를 지칭한다.
치료는 하나 이상의 임상 종점으로, 예를 들어, 특히, 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 종양의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 종양 분비 인자 (본원에서 확인되는 바와 같은 체크포인트 단백질의 발현 수준을 포함함)의 억제, 원발성 또는 속발성 종양 출현의 지연, 원발성 또는 속발성 종양 발달의 둔화, 원발성 또는 속발성 종양 발생의 감소, 질환의 속발성 영향의 중증도의 둔화 또는 감소, 종양 성장 정지 및 종양 퇴행, 진행까지의 시간 (TTP) 증가, 종양 반응까지의 시간 (TTR) 개선, 반응 기간 (DR) 증가, 무진행 생존 (PFS) 증가, 전체 생존 (OS) 증가, 객관적 반응률 (ORR)에 의해 평가될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 OS는 치료 개시로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은 TTP는 치료 개시로부터 종양 진행까지의 시간을 의미하고, TTP는 사망을 포함하지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, TTR은 객관적 반응 (CR 또는 PR)이 확인된 환자에 대해 무작위화한 날 또는 제1 용량의 연구 치료의 날부터 객관적 종양 반응의 최초 문서화까지의 시간으로서 정의된다. 본원에서 사용된 바와 같이, DR은 종양 반응의 문서화부터 질환 진행까지의 시간을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, PFS는 치료 개시부터 종양 진행 또는 사멸까지의 시간을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, ORR은 최소의 기간 동안 미리 정의된 양의 종양 크기 감소가 있는 환자의 비율을 의미하며, 여기서 일반적으로 반응 기간은 초기 반응 시간부터 문서화된 종양 진행까지 측정된다. 극단적으로, 완전 억제는 본원에서 예방 또는 화학예방으로 지칭된다.
따라서, 본원에 기재된 조합 요법으로 암을 치료하는 것과 연관된 하나 이상의 임상 종점을 달성하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 환자는 본원에 기재된 조합물로의 치료 후에 양성 종양 반응, 예컨대 종양 성장의 억제 또는 종양 크기의 감소를 나타낼 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 환자는 유효량의 본원에 기재된 조합 요법의 투여 후에 완전 반응, 부분적 반응 또는 안정적 질환의 고형 종양에서의 반응 평가 기준 (예를 들어, RECIST 1.1)을 달성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 환자는 종양 진행이 없는 생존 증가를 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 환자는, 특히, 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 종양의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 종양 분비 인자 (종양 분비 호르몬, 예컨대 카르시노이드 증후군에 기여하는 것들)의 억제, 원발성 또는 속발성 종양 출현의 지연, 원발성 또는 속발성 종양 발달의 둔화, 원발성 또는 속발성 종양 발생의 감소, 질환의 속발성 영향의 중증도의 둔화 또는 감소, 종양 성장 정지 및 종양 퇴행, 종양 반응까지의 시간 (TTR) 감소, 반응 기간 (DR) 증가, 무진행 생존 (PFS) 증가, 진행까지의 시간 (TTP) 증가, 및/또는 전체 생존 (OS) 증가를 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 암을 가진 환자의 종양 반응까지의 시간 (TTR)을 개선시키고, 반응 기간 (DR)을 증가시키며, 무진행 생존 (PFS)를 증가시키는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 암을 가진 환자의 종양 반응까지의 시간 (TTR)을 감소시키는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 암을 가진 환자의 무진행 생존 (PFS)을 증가시키는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 암을 가진 환자의 무진행 생존 (PFS)을 증가시키는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 담도암을 치료하는 방법은 수술 또는 방사선요법을 또한 포함한다. 수술의 비제한적인 예는, 예를 들어, 개방 수술 또는 최소 침습 수술을 포함한다. 수술은, 예를 들어, 전체 종양을 제거하는 것, 종양을 감량시키는 것, 또는 대상체에서 통증 또는 압력을 야기하고 있는 종양을 제거하는 것을 포함할 수 있다. 암을 가진 대상체에서 개방 수술 및 최소 침습 수술을 수행하는 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 방사선 요법의 비제한적인 예는 외부 방사선 빔 요법 (예를 들어, 킬로전압 X선 또는 메가전압 X선을 사용하는 외부 빔 요법) 또는 내부 방사선 요법을 포함한다. 내부 방사선 요법 (근접치료로도 칭해짐)은, 예를 들어, 저-선량 내부 방사선 요법 또는 고-선량 내부 방사선 요법의 사용을 포함할 수 있다. 저-선량 내부 방사선 요법은, 예를 들어, 소형 방사성 펠릿 (시드로도 칭해짐)을 대상체 내의 암 조직 내로 또는 그의 근위에 삽입하는 것을 포함한다. 고-선량 내부 방사선 요법은, 예를 들어, 가는 튜브 (예를 들어, 카테터) 또는 이식물을 대상체 내의 암 조직 내로 또는 그의 근위에 삽입하고, 방사선 기계를 사용하여 고-선량의 방사선을 가는 튜브 또는 이식물에 전달하는 것을 포함한다. 암을 가진 대상체에서 방사선 요법을 수행하는 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다.
확립된 테스트 모델에 의해, 본원에 기재된 조합 요법이 이전에 본원에서 기재된 이로운 효과를 초래한다는 것이 보여질 수 있다. 관련 기술분야의 기술자는 이같은 이로운 효과를 증명하기 위한 관련된 테스트 모델을 충분히 선택할 수 있다. 본원에 기재된 조합 요법의 약리학적 활성이, 예를 들어, 동물 모델 및/또는 임상 연구에서 또는 테스트 절차에서, 예를 들어, 하기 기재된 바와 같이 실연될 수 있다.
적절한 임상 연구는, 예를 들어, 담도암을 가진 환자에서의 개방 표지, 용량 증량 연구이다. 이같은 연구는 특히 본원에 기재된 조합 요법의 치료제들의 상승작용을 실연할 수 있다. 증식성 질환에 대한 이로운 효과가 이러한 연구의 결과를 통해 직접적으로 결정될 수 있다. 이같은 연구는, 특히, MEK 억제제 및/또는 플루오로피리미딘-함유 요법을 사용하는 단독요법의 효과 대 MEK 억제제 및 플루오로피리미딘-함유 요법을 포함하는 조합 요법의 효과를 비교하는데 적절할 수 있다.
이같은 연구에서, 예를 들어, 6, 12, 18 또는 24주 후에, 증상 점수의 평가에 의해, 예를 들어, 6주마다 치료 효능을 결정할 수 있다
본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는 상향조절된 수준의 MEK, 야생형 MEK에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 MEK, 상향조절된 수준의 MEK 키나제 상류의 키나제 (예를 들어, Ras (KRAS, HRAS, 및/또는 NRAS) 및/또는 Raf), 또는 MEK 상류의 상응하는 야생형 키나제에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 MEK 키나제 상류의 키나제 (예를 들어, Ras 및/또는 Raf)를 가진 종양 또는 암 세포를 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 야생형 MEK에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 MEK는, 예를 들어, 56 (예를 들어, Q56P) 및 72 (예를 들어, S72G)의 군으로부터 선택된 아미노산 서열 위치에서의 하나 이상의 아미노산 서열 치환을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 야생형 KRAS에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 KRAS는, 예를 들어, 아미노산 서열 위치 12 (예를 들어, G12A, G12R, G12S, G12C, G12D 또는 G12V), 13 (예를 들어, G13D 또는 G13C)에서의 하나 이상의 아미노산 서열 치환을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 야생형 HRAS에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 HRAS는, 예를 들어, 아미노산 서열 위치 12 (예를 들어, G12V) 및 61 (예를 들어, Q61L 또는 Q61R)에서의 아미노산 서열 치환 중 하나 또는 둘 다가 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 야생형 NRAS에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 NRAS는, 예를 들어, 아미노산 서열 위치 12 (예를 들어, G12D, G12S, 또는 G12V), 13 (예를 들어, G13R 또는 G13V), 및 61 (예를 들어, Q61H, Q61K, Q61L, 또는 Q61R) 중 하나 이상에서의 아미노산 서열 치환을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 야생형 BRAF에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 BRAF는, 예를 들어, 아미노산 서열 위치 600 (예를 들어, V600E 또는 V600K)에서의 아미노산 서열 치환을 가질 수 있다.
본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는 (예를 들어, 비-암성 세포에 비교하여) 상향조절된 수준의 EGFR 또는 야생형 EGFR에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 EGFR을 갖는 종양 또는 암 세포를 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 야생형 EGFR에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 EGFR은, 예를 들어, 아미노산 위치 719의 아미노산 치환, 아미노산 위치 731의 아미노산 치환 (예를 들어, W731L), 아미노산 위치 734의 아미노산 치환 (예를 들어, E734Q), 아미노산 위치 785의 아미노산 치환 (예를 들어, T785A), 아미노산 위치 790의 아미노산 치환 (예를 들어, T790M), 아미노산 위치 797의 아미노산 치환 (예를 들어, C797Y), 아미노산 위치 801의 아미노산 치환 (예를 들어, Y801H), 아미노산 위치 831의 아미노산 치환 (예를 들어, L831H), 아미노산 위치 858의 아미노산 치환 (예를 들어, L858R), 아미노산 위치 861의 아미노산 치환 (예를 들어, L861Q), 및 아미노산 위치 868의 아미노산 치환 (예를 들어, E868G)을 가질 수 있다.
종양 (예를 들어, 생검 샘플) 또는 암 세포 내의 증가된 수준의 MEK, Ras, Raf, 및/또는 EGFR, 또는 상응하는 야생형 키나제에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 MEK, Ras, Raf, 및/또는 EGFR의 발현을 검출하는 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 핵산 시퀀싱 (예를 들어, PCR), 표지된 DNA 프로브로의 형광 원위치 혼성화 (FISH), 면역형광 현미경검사, 이뮤노블롯팅, 프로테오믹스, 질량 분광법, 및 형광-보조 세포 분류를 포함한다. 종양 (예를 들어, 생검 샘플) 또는 암 세포 내의 증가된 수준의 MEK, Ras, Raf, 및/또는 EGFR, 또는 상응하는 야생형 키나제에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 MEK, Ras, Raf, 및/또는 EGFR의 발현을 검출하는 추가적인 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태는 MEK, Ras, Raf, 및/또는 EGFR의 수준이 상승되거나, 또는 상응하는 야생형 키나제에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 MEK, Ras, Raf, 및/또는 EGFR을 발현하는 종양 또는 암 세포를 갖는 것으로 환자를 확인하고, 확인된 환자를 본원에 기재된 방법 중 임의의 것을 사용하는 치료를 위해 선택하는 것을 추가로 포함한다. 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태는 MEK, Ras, Raf, 및/또는 EGFR의 수준이 상승되거나, 또는 상응하는 야생형 키나제에 비교하여 활성이 증가된 돌연변이된 MEK, Ras, Raf, 및/또는 EGFR을 발현하는 종양 또는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하고, 환자를 본원에 기재된 방법 중 임의의 것을 사용하여 치료하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암), 외투세포 림프종, 비소세포 폐암, 흑색종, 결장암, 식도암, 지방육종, 다발성 골수종, T-세포 백혈병, 신세포 암종, 위암, 교모세포종, 간세포 암종, 폐암, 결장직장암, 횡문근양 종양, 망막모세포종 단백질-양성 암, 담낭암, 담관암종 (예를 들어, 간내 담관암종 및 간외 담관암종), 바터 팽대부암, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 카우덴병, 레미트-두크로스병, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 뇌실막종, 속질모세포종, 두경부, 신장암, 난소암, 전립선암, 육종, 골육종, 골의 거대세포 종양, 갑상선, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, AML, 만성 호중구성 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투세포 백혈병, 거핵모구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 소포 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 폐암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 타액선암, 비인두암, 협암, 구강암, GIST (위장 간질 종양), NSCLC, 및 고환암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 T-세포 침윤 암이다.
일부 실시양태에서, 암은 비소세포폐암, 담도암, 유방암, 방광암, 자궁경부암, 악성 중피종, 난소암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법 또는 조합물의 화합물은 투여 이전에 제형화될 수 있다. 제형은 바람직하게는 특정 투여 양식에 대해 개조될 것이다. 이러한 화합물들은 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 제약상 허용되는 담체와 함게 제형화될 수 있고, 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다양한 투약 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물의 제조에서, 일반적으로 활성 성분은 제약상 허용되는 담체와 혼합되거나 또는 담체에 의해 희석되거나 또는 담체 내에 넣어질 것이다. 이같은 담체는 고형 희석제 또는 충전제, 부형제, 무균성 수성 매질 및 다양한 비-독성 유기 용매를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 투여량 단위 형태 또는 제약 조성물은 정제, 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 환제, 분말, 과립, 수성 및 비-수성 경구 용액 및 현탁액, 로젠지, 트로키, 하드 캔디, 스프레이, 크림, 살브, 좌제, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 주사용 용액, 엘릭시르, 시럽, 및 개별 용량으로 세분하기에 적합한 용기 내에 포장된 비경구 용액을 포함한다.
비경구 제형은 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액, 에멀션, 및 그의 제조를 위한 무균성 분말을 포함한다. 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 주사용 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 코팅제 예컨대 레시틴, 계면활성제를 사용함으로써, 또는 적합한 입자 크기를 유지함으로써 유동성이 유지될 수 있다. 예시적인 비경구 투여 형태는 무균성 수성 용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 내의 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이같은 투약 형태는 원한다면 적절하게 완충될 수 있다.
추가적으로, 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석이 종종 타정 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 또한 사용될 수 있다. 이를 위한 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여용으로 요구되는 경우, 내부의 활성 화합물이, 희석제 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합물과 함께, 다양한 감미 또는 풍미 작용제, 착색 물질 또는 염료, 및 원하는 경우의 유화제 또는 현탁제와 조합될 수 있다.
특정량의 활성 화합물을 갖는 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법이 이러한 분야의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 명백할 것이다.
한 실시양태에서, 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제는 경구 투여용으로 제형화된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 정제 또는 캡슐로서 제형화된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 정제로서 제형화된다. 한 실시양태에서, 정제는 코팅 정제이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 유리 염기로서의 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 결정화된 비니메티닙이다. 비니메티닙의 경구 제형을 제조하는 방법이 PCT 공개 번호 WO 2014/063024에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 비니메티닙의 정제 제형은 15 mg의 비니메티닙을 포함한다. 한 실시양태에서, 비니메티닙의 정제 제형은 15 mg의 결정화된 비니메티닙을 포함한다. 한 실시양태에서, 비니메티닙의 정제 제형은 45 mg의 비니메티닙을 포함한다. 한 실시양태에서, 비니메티닙의 정제 제형은 45 mg의 결정화된 비니메티닙을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 조합물의 치료제 및 치료제의 투여를 위한 서면 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 서면 설명서는, 예를 들어, 본 발명의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 위해, 치료제의 투여 방식을 설명하고 적격화한다. 한 실시양태에서, 서면 설명서는, 예를 들어, 28일 사이클 동안의 각각의 치료제에 대한 투여일을 특정함으로써, 치료제의 투여 방식을 설명하고 적격화한다.
개시된 교시내용이 다양한 용도, 방법, 키트 및 조성물을 참조로 기재되었지만, 본원에서의 교시내용 및 하기의 청구된 발명을 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 전술한 예는 개시된 교시내용을 더 잘 설명하기 위해 제공되고, 본원에서 제시된 교시내용의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 개시내용이 이러한 예시적인 실시양태들의 관점에서 기재되었지만, 숙련된 기술자는 과도한 실험 없이 이러한 예시적인 실시양태의 수많은 변화 및 변형이 가능하다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 모든 이같은 변화 및 변형은 본 개시내용의 범주 내에 속한다.
특허, 특허 출원, 논문, 교재 등 및 이에 인용된 참고문헌을 포함하는 본원에서 인용된 모든 참고문헌은, 아직 그러하지 않은 한, 이에 의해 그 전문이 참조로 포함된다. 포함된 문헌 및 유사한 물질 중 하나 이상이 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우, 본 출원이 우선한다.
전술한 설명 및 실시예는 본 발명의 특정한 구체적 실시양태를 상술하고, 본 발명가들이 구상한 최상의 양식을 기재한다. 그러나, 전술한 것들이 아무리 상세하게 텍스트로 나타날 수 있더라도, 본 발명이 다수의 방식으로 실행될 수 있고, 본 발명이 첨부된 청구범위 및 임의의 그의 등가물에 따라 해석되어야 한다는 것이 이해될 것이다.
실시예
실시예 1
전임상 연구
세포 생육력에 대한 비니메티닙, 5-플루오로우라실 (5-FU), 또는 이러한 약물들의 조합물의 효과를 8개의 BTC 세포주 (SNU245, SNU308, SNU478, SNU869, SNU1079, SNU1196, TFK1, 및 HuCCT1)를 사용하여 평가하였다. 카페시타빈이 생체 내에서 5-FU로 전환됨에 따라, 5-FU를 세포주에서의 이러한 전임상 연구에서 카페시타빈의 경구 투여의 생체내 등가물로서 사용하였다. 간략하게, 96웰 플레이트에서 성장된 전면성장 단층을 72시간 동안 약물에 노출시켰다. 이어서, 세포 생육력을 제조사의 지침에 따라 상업적으로 입수가능한 MTT 검정법을 사용하여 멀티스캔(Multiskan) GO 마이크로플레이트 판독기로 540 nm에서 측정하였다. 초우-탈랄레이(Chou-Talalay) 방법을 사용하여 조합 효과를 평가하였다. 세포를 또한 약물로 48시간 동안 처리하고, 티미딜레이트 신타제 (TS), 프로그래밍된 사멸-리간드 1 (PD-L1), 및 β-액틴의 발현을 공개된 프로토콜에 따라 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 결정하였다. 액틴은 로딩 대조군으로서 포함되었다.
BTC 세포주가 비니메티닙에 노출되는 것이 세포 생육력의 유의한 감소와 연관되었다 (도 1a). SNU245, SNU1196, SNU869, 및 HuCCT1에서의 비니메티닙 및 5-FU의 조합물은 상승작용적 효과를 나타냈다 (영향을 받은 분획 = 0.5에서 조합 지수 <1; 도 1b). 이러한 세포주들 중에서, SNU869 및 HuCCT1은 KRAS 돌연변이 (G12D)를 갖는다. 기저를 이루는 상승작용적 메카니즘을 평가하기 위해, 단백질 발현을 웨스턴 블롯에 의해 평가하였다. 5-FU 저항성의 마커인 티미딜레이트 신타제 (TS)가 5-FU 처리에 의해 상향조절되었다. 그러나, TS가 비니메티닙 단독요법에 의해 하향조절되었다 (도 1c). BTC 세포가 비니메티닙 및 5-FU 둘 다로 처리되었을 때, 5-FU에 의해 유도된 TS 수준이 5-FU의 감수성을 증가시킬 수 있는 비니메티닙의 첨가에 의해 또한 하향조절되었다. 흥미롭게, 5-FU가 PD-L1 발현을 유도하였고, 비니메티닙 및 5-FU의 공동-투여가 이러한 발현을 감소시켰다 (도 1c).
실시예 2
겜시타빈으로 예비-치료된 진행성 담도암에서의 카페시타빈과 조합된 비니메티닙 (MEK162)의 Ib상 연구
담도암 (BTC)에서, RAS/RAF/MEK/ERK 경로가 사례의 최대 20-40%에서 (예를 들어, 비-암성 세포에 비교하여) 활성이 증가되는 것으로 공지되어 있다. 비니메티닙 (MEK162)은 BTC에서 전임상 활성을 나타내는 알로스테리 MEK1/2 억제제이다. MEK 억제제 및 5-FU가 BTC 세포에서 상승작용적 효과를 나타냈다.
전임상 결과 (실시예 1)에 의해 뒷받침되어, 겜시타빈으로 예비-치료된 BTC 환자에서의 비니메티닙 및 카페시타빈의 Ib상 연구가 안전성 및 초기 항종양 활성을 평가하기 위해 수행되었다. 또한, RAS/RAF/MEK/ERK 경로에 대한 유전적 변경이 확인되었고, 혈장 바이오마커 농도가 결정되었다.
연구 디자인
비니메티닙 및 카페시타빈을 사용하는 Ib상 연구를 이전에 겜시타빈-기반 화학요법으로 치료된 진행성 BTC 환자에서 수행하였다. 이러한 연구는 용량 증량 (DE) 부분 및 확장 부분 (EX)으로 구성되었다. DE 부분의 1차 종점은 MTD의 결정이었고, 2차 종점은 용량-제한 독성 (DLT), RP2D, 및 안전성을 포함하였다. 비니메티닙 (B) 및 카페시타빈 (C)을 3주마다 2주 투여/1주 정지로 1일 2회 투약하였다. 용량 증량 부분에서, "3+3 디자인"에 따라 3가지 용량 수준 (DL)을 테스트하였다 (DL1: 1000 mg/㎡의 C 및 15 mg의 B; DL2: 1000 mg/㎡의 C 및 30 mg의 B; DL3: C 1250 mg/㎡ 및 30 mg의 B). 연구의 EX 부분의 1차 종점은 3개월 무진행 생존 (PFS) 비율을 결정하는 것이었고, 2차 종점은 객관적 반응률 (ORR), 반응 기간, 질환 제어율 (DCR), PFS, 전체 생존 (OS), 안전성, 삶의 질 (QOL), 및 바이오마커 정량이었다.
환자
연구의 용량 증량 부분의 경우, 9명의 환자 (DL 당 3명)가 모집되었다. 이러한 연구의 표적 집단은 겜시타빈-기반 제1선 화학요법에 실패한, 제2선 또는 제3선 치료 세팅에 놓인 BTC 환자였다. 주요 포함 기준은 ≥20세; 간내 담관암종, 간외 담관암종, 담낭암, 또는 바터 팽대부암을 포함하는, 조직학적으로 확인된 BTC; 절제불능성 또는 재발성 질환; 선행 겜시타빈-기반 화학요법; 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 0-1; 고형 종양에서의 반응 평가 기준 버전 1.1 (RECIST v1.1)에 의한 평가가능하거나 또는 측정가능한 병변; 충분한 골수 및 기관 기능; 및 수정된 QT 간격 ≤ 480 ms였다. 주요 배제 기준은 활성 중추신경계 질환; 뇌 전이; 망막 정맥 폐색의 위험 또는 병력; 이식 이력; 길버트 증후군; 6개월 이내의 주요 심장 질환; 크레아틴 키나제의 상승과 관련된 신경근 질환이었다. 담즙 배출은 허용되었다. 모든 참여 환자는 서면 동의를 제공하였다. 이러한 연구는 각각의 병원의 기관 검토 위원회에 의해 승인되었고, ClinicalTrials.gov에 등록되었다 (식별자: NCT02773459).
투약 및 용량 변형
비니메티닙 및 카페시타빈을 3주마다 제1일-제14일에 1일 2회 경구로 투여하였다. 용량-증량 부분에서, 미리 정의된 4가지 용량 수준 (DL)이 적용되었다 (DL-1: 비니메티닙/카페시타빈, 15 mg/800 mg/㎡; DL1: 15 mg/1000 mg/㎡; DL2: 30 mg/1000 mg/㎡; DL3: 30 mg/1250 mg/㎡). 출발 용량은 DL1이었다. DL3에서 환자가 DLT를 경험하지 않았으면, DL3이 RP2D로 선언되었다. DLT는 발열 및/또는 감염이 있는 4등급 호중구감소증; ≥7일 동안의 4등급 호중구감소증; 출혈 또는 수혈이 있는 3/4등급 저혈소판증; ≥7일 동안의 4등급 저혈소판증; 탈모증, 식욕부진, 구역 또는 구토를 제외한 3 또는 4등급 비-혈액학적 유해 사례; 또는 최대 지원 관리에도 불구한 3 또는 4등급 구역, 설사 또는 구토로서 미리 정의되었다. 비니메티닙을 1일 2회 15 mg으로, 카페시타빈을 용량의 75 또는 50%로 용량 감소시키는 것이 프로토콜에 정의된 치료 변형을 기초로 허용되었다.
반응, 유해 사례, 및 QOL의 평가
6주마다 컴퓨터 단층촬영 (CT)으로 방사선 평가를 완료하고, RECIST v1.1을 기초로 종양 반응을 평가하였다. 신체 검사 및 활력 징후를 포함하는 일상적인 평가, 및 유해 사례의 평가를 제1 사이클 동안 매주, 그리고 사이클이 끝날 때마다 완료하였다. 유해 사례의 NCI-통상적 용어 기준 버전 4.03을 사용하여 유해 사례를 기록하였다. EORTC-QLQ-C30 및 EQ5D 설문지 (문헌 [Aaronson NK, et al. J Natl Cancer Inst 85:365-76, 1993] 및 [Health Policy 16:199-208, 1990]을 참조하고, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다)를 사용하는 것을 통해 QOL을 평가하였고, 이를 기준선, 사이클 1, 2, 4, 6, 및 8 후, 및 연구가 끝날 때까지 세번째 사이클 후마다 수집하였다.
바이오마커 분석
모든 환자에게 스크리닝 시의 종양 조직, 및 스크리닝 시, 제1 사이클 후, 제2 사이클 후 및 질환 진행 시의 혈액 샘플을 제공하도록 요청하였다. RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 돌연변이를 결정하기 위해 차세대 시퀀싱 (NGS)에 의한 표적화된 시퀀싱을 사용하여 유전적 변경을 평가하였다. 치료 효능을 예측하기 위해, 인터류킨-6 (IL-6) 혈장 농도를 평가하였다. IL-6의 혈장 농도를 제조사의 설명서에 따라 효소-결합 면역흡착 검정법 (인간 IL-6, 퀀티카인(Quantikine) ELISA 키트, R&D 시스템즈(R&D systems) (미국 미네소타주 미네아폴리스))을 사용하여 측정하였다. 각각의 샘플을 이중으로 분석하였다.
통계 분석
적어도 1회의 용량의 비니메티닙이 제공된 치료 의도 집단에서 안전성 및 효능 분석을 완료하였다. 연속 변수는 기술 통계, 예컨대 평균 및 표준 편차, 또는 중앙값 및 범위를 사용하여 요약한 반면, 범주형 변수는 빈도 및 백분율을 사용하여 요약하였다. OS 및 PFS 예측에 대한 각각의 연속 변수의 차단점 값은 시간-대-이벤트 결과로 연속 공변량에 대한 최적의 차단점을 찾아서 결정하였다 (문헌 [Williams BA: Finding optimal cutpoints for continuous covariates with binary and time-to-event outcomes. Technical Report Series #79, June 2006, Department of Health Sciences Research, Mayo Clinic, Rochester Minnesota]을 참조한다). 오소바(Osoba) 등의 방법에 따라 EORTC-QLQ-C30의 결과를 해석하였다 (문헌 [Osoba D, et al., J Clin Oncol 16:139-44, 1998]을 참조한다). PFS는, 원인과 관계 없이, 제1 사이클의 날부터 진행성 질환 (PD)의 발달 또는 사망까지 계산되었다. OS는, 원인에 관계 없이, 제1 사이클의 날부터 사망까지 계산되었다. 모든 분석은 PASW 통계 18 (SPSS 인크.(SPSS Inc.), 일리노이주 시카고) 및 R 통계 소프트웨어 (R 버전 3.4.4)를 사용하여 수행되었다.
결과
환자
9명의 환자가 용량-증량 파트를 위해 모집되었다. 환자 중 아무도 DL3까지 DLT를 경험하지 않았고, 따라서 RP2D가 DL3 (비니메티닙 30 mg/카페시타빈 1250 mg/㎡, 3주마다 제1일-제14일에 1일 2회)으로서 결정되었다. 확장 부분의 경우, 25명의 환자가 등록되었다. 데이터 마감 시점에, 22명의 환자가 사망하였고, 3명의 환자에서 치료가 진행 중이었다. 중앙값 추적 기간은 6.8개월 (범위, 2.0 - 17.8)이었고, 환자에 5회 사이클 (범위, 1-16)의 중앙값이 제공되었다.
기준선 환자 특성은 용량-증량 부분과 확장 부분 사이에서 유의하게 상이하지 않았다. 중앙값 연령은 63세 (범위, 48-73)였다. 원발성 종양 기원은 담낭 (n = 10, 29.4%), 간내 담관 (n = 10, 29.4%), 간외 담관 (n = 9, 26.5%), 및 바터 팽대부 (n = 5, 14.7%)였다. 25명 (73.5%)의 환자가 제2선 치료 세팅에 있었고, 9명의 환자 (26.5%)가 제3선 세팅에 있었다. 12명의 환자 (35.3%)는 이전에 아주반트로서 또는 고식적 화학요법 기간 동안 5-FU에 노출되었고, 그 중 4명의 환자 (33.3%)가 제1선 또는 제2선 치료로서의 5-FU 실패를 경험하였다.
유해 사례
대부분의 유해 사례는 관리가능하면서도 가역적이었다. 흥미롭게, 용량-증량 부분에서의 제1 사이클 동안, G3 호중구감소증 1건 및 G3 저혈소판증 1건이 발생하였지만, DLT는 없었다. 가장 통상적인 유해 사례는 구내염 (61.7%), 부종 (50.0%), 구역 (41.2%), 구진농포성 발진 (41.2%), 손바닥-발바닥 홍반성 감각이상 증후군 (41.2%), 및 피로 (41.2%)이었다. 안구 유해 사례는 없었고, 1명의 환자만 4등급 독성 (저칼륨혈증)을 경험하였다. 치료와 관련된 사망은 없었다.
치료 효능
모든 환자에 적어도 하나의 측정가능한 병변이 있었다. 34명의 환자 중에서, 7명의 환자 (20.6%) 및 19명의 환자 (55.9%)가 각각 부분적 반응 (PR) 및 안정적 질환 (SD)을 나타냈다 (표 1).
표 1. 종양 반응, 무진행 생존, 및 전체 생존.
Figure pct00003
ORR 및 DCR은 각각 20.6% (95% 신뢰 구간 (CI), 7.0-34.2) 및 76.5% (95% CI, 62.2-90.8)였다. 25명의 환자 (73.5%)가 임의의 등급으로 종양 수축을 경험하였고 (도 2a), 중앙값 반응 기간은 4.7개월 (95% CI, 2.4-7.0)이었다. 19명의 SD 환자 중에서, 13명 (68.4%)이 12주 초과의 SD 기간으로 지속적인 질환 제어를 나타냈다. 종양 반응이 제2선과 제3선 세팅 사이에서 유사하였다 (표 1). 종양 기원 또한 종양 반응을 변경시키지 않았다. 추가로, 제1선 또는 제2선 세팅에서 5-FU에 실패한 4명의 환자 중에서, 1명의 환자 (25%)가 PR을 나타냈고, 다른 3명의 환자 (75%)는 SD를 나타냈다.
모든 환자에서, 3개월 PFS 비율이 64.0%였고, 중앙값 PFS가 4.1개월 (95% CI, 2.8-5.7; 도 2b)이었다. 중앙값 OS는 7.8개월 (95% CI, 5.9-12.2)이었다. PFS 또는 OS가 제2선과 제3선 세팅 사이에서 유의하게 상이하지 않았다 (각각 p = 0.064, p = 0.796). 환자를 종양 기원에 따라 그룹화했을 때 PFS 또는 OS에서도 유의한 차이가 없었다 (각각 p = 0.158, p = 0.091).
바이오마커 분석
모든 환자에서, 스크리닝 동안 종양 조직을 수득하였다. 그러나, NGS 기술을 사용한 게놈 서열 정보는 34명의 참가자 중 26명 (76.5%)에 대해서만 수득되었다. RAS/RAF/MEK/ERK 경로에서의 유전적 변경이 26명의 환자 중 10명 (38.5%)에서 확인되었다 (표 2).
표 2. RAS/RAF/MEK/ERK 경로에서의 돌연변이
Figure pct00004
추가로, RAS/RAF/MEK/ERK 경로에서의 돌연변이를 갖는 환자가 야생형을 갖는 환자보다 유의하게 더 양호하게 요법에 반응하였다 (40.0% 대 12.5%; 도 2c 및 표 3).
표 3. RAS/RAF/MEK/ERK 경로 내의 돌연변이 상태에 따른 종양 반응, 무진행 생존, 및 전체 생존 (온라인 단독)
Figure pct00005
돌연변이형을 갖는 환자는 야생형을 갖는 환자보다 더 긴 PFS (5.4개월 대 3.5개월; 도 2d 및 도 2e) 및 OS (10.8개월 대 5.9개월; 도 2f)를 또한 나타냈다.
IL-6 혈장 농도의 관점에서, 기준선 혈장 IL-6의 평균값 (± 표준 편차)은 11.5 pg/mL (±12.6)였다. 기준선 IL-6이 더 높은 환자가 유의하게 더 짧은 PFS 및 OS (각각 p = 0.025, p = 0.033; 도 3a 및 3b)를 나타냈다. 유사하게, IL-6의 기준선 값이 종양 반응과 연관되었고, 즉, IL-6이 PR 환자보다 PD 환자에서 더 높았다. 평균 농도는 PD, SD, 및 PR 환자에 대해 각각 19.9, 9.2, 및 7.7 pg/mL였다 (p = 0.085). 기준선과 제2 사이클 후 사이의 변화와 관련하여, IL-6 농도에서의 더 큰 증가 (Δ>14.8 pg/mL)가 더 짧은 PFS 및 OS와 연관되었다 (도 3c 및 3d). 추가로, PD가 확인되었을 때의 IL-6의 혈장 농도 또한 기준선에 비해 유의하게 증가되었다 (평균±표준 편차: 각각 32.0±29.8 대 9.0±5.9 pg/mL; 대응표본 t-검정, p = 0.008).
QOL
EORTC-QLQ-C30 설문지를 기초로, 전반적 건강 상태 및 기능에 관련된 대부분의 QOL이 사이클이 진행됨에 따라 "거의 없음" 내지 "매우 많음"의 정도 사이에서 변경되었다. 증상과 관련된 QOL이 일부 시점에 명백하게 개선되었다. 최상의 상태를 기준선에 비교했을 때, 역할 기능 및 재정적 어려움이 '거의 없음' 정도로 개선되었고 (각각 p = 0.028 및 p = 0.032), 통증과 관련된 QOL이 '보통' 정도로 개선되었다 (p = 0.039). EQ5D 설문지 또한 치료 기간에 걸친 QOL의 변경을 나타냈다.
결과 요약
DE 부분에서, 9명의 환자가 모집되었고, 용량 제한 독성이 나타나지 않았다. 따라서, 권장 2상 용량이 DL3으로서 결정되었다. EX 부분에서, 25명의 환자가 등록되었다. 총 34명의 환자 중에서, 25명 (73.5%) 및 9명 (26.5%)의 환자가 각각 제2선 및 제3선 세팅이었다. 3개월 PFS 비율은 64.0%였고, 중앙값 PFS 및 전체 생존 (OS)은 각각 4.1개월 (95% CI, 2.8-5.7) 및 7.8개월 (95% CI, 5.9-12.2)이었다. 객관적 반응률 및 질환 제어율은 각각 20.6% (95% CI, 7.0-34.2) 및 76.5% (95% CI, 62.2-90.8)였다. 안정적 질환의 68.4%가 지속성이었다 (>12주). 추가로, RAS/RAF/MEK/ERK 경로 돌연변이를 갖는 환자 (38.5%)가 야생형보다 유의하게 더 양호한 종양 반응 (p = 0.028), PFS (5.4 대 3.5개월, p=0.010) 및 OS (10.8 대 5.9개월, p=0.160)를 나타냈다. 대부분의 유해 사례는 1/2 등급이었고, 관리가능하였다.
6명의 환자 (17.6%) 및 20명의 환자 (58.8%)가 각각 부분적 반응 및 안정적 질환 (SD)을 나타냈다. 반응률 및 질환 제어율은 각각 17.6% (95% CI, 4.8 - 30.4) 및 76.5% (95% CI, 62.1 - 90.7)였다. 중앙값 PFS는 3.9개월 (95% CI, 3.0 - 4.8)이었고, 중앙값 전체 생존 (OS)은 8.0개월 (95% CI, 4.9 - 11.1)이었다. 3개월 무진행 생존 (3m-PFSR)은 61.3%였다. SD 환자의 60%가 연장된 SD (>12주)를 나타냈다. 바이오마커 연구에서, RAS/RAF/MEK/ERK 경로가 활성화된 환자가 비-활성화 환자보다 더 긴 PFS (5.4 m 대 2.6 m, p = 0.031) 및 OS (10.8 대 5.3 m, p = 0.011)를 나타냈다.
비니메티닙 및 카페시타빈 조합물의 RP2D는 1250 mg/㎡의 카페시타빈 및 30 mg의 비니메티닙, 1일 2회, 2주 투여/1주 중단이었다. 이러한 조합물은, 특히 RAS/RAF/MEK/ERK 신호전달 활성이 증가된 BTC 환자에서, 허용가능한 내약성 및 유망한 항종양 효능을 나타냈다.
논의
이러한 연구는 겜시타빈으로 예비치료된 BTC에 대한 카페시타빈과 조합된 비니메티닙의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 최초 개념 증명 시험이고, 비니메티닙과 플루오로피리미딘 사이의 상승작용을 시사하는 전임상 데이터에 의해 지지되었다. 이러한 조합물은, 특히 RAS/RAF/MEK/ERK 경로에서의 돌연변이를 갖는 BTC 환자에서, 유망한 항종양 효능을 나타냈다.
진행성 또는 전이성 BTC 환자에서의 비니메티닙 단독요법의 이전의 Ib상 연구는 각각 8%의 ORR 및 51%의 DCR, 뿐만 아니라 2.1개월의 PFS 및 4.8개월의 OS를 보고하였다 (Finn RS, et al.,: Phase 1b investigation of the MEK inhibitor binimetinib in patients with advanced or metastatic biliary tract cancer. Invest New Drugs, May 22, 2018). 대조적으로, 본 발명의 연구에서는 ORR, DCR, PFS, 및 OS가 20.6%, 76.5%, 4.1개월, 및 7.8개월이었다. 본 발명가들의 연구가 제2선 (73.5%) 및 제3선 세팅 (26.5%)에 있는 환자로 구성되었다는 것을 고려하면, 본 발명의 연구의 효능은 환자 집단의 절반 초과 (57%)가 전이성 세팅에서 화학요법-나이브였던 상기 언급된 비니메티닙 단독요법 연구보다 더 양호할 수 있다. 추가로, BTC에 대한 제2선 및 제3선 세팅의 환자의 체계적인 검토는 10% 미만 및 50% 미만의 ORR 및 DCR을 기재하였고; PFS 및 OS는 약 3개월 및 6개월이었다 (Lamarca A, et al., Ann Oncol 25:2328-38, 2014). 또한, 5-FU 기반 조합 치료 (주입형 FAM 레지멘)로 치료된 제2선 및 제3선 세팅 BTC 환자 둘 다를 포함한 이전 연구는 본 발명의 연구와 집단이 유사하였고, 각각 2.4개월 및 6.1개월의 PFS 및 OS 값을 보고하였다 (Lim KH, et al., Cancer Chemother Pharmacol 68:1017-26, 2011). 이러한 결과를 고려하여, 본 발명의 연구에서의 비니메티닙 및 카페시타빈의 효능은 매우 고무적이고, 비니메티닙과 카페시타빈 사이의 상승작용에 기인할 것이다. 실제로, 전임상 실험이 비니메티닙에 대한 반응으로 5-FU에 의해 유도되는 TS 및 PD-L1의 하향조절을 실연하였다. 흥미롭게도, 본 발명의 연구에서, 이전에 5-FU-기반 화학요법에 실패한 모든 환자가 비니메티닙 및 카페시타빈의 조합물로 부분적 반응 (PR) 또는 안정적 질환 (SD)을 달성하였으며, 이는 상승작용에 기인할 것이다.
MEK 경로의 활성화, 예컨대 RAS 또는 BRAF 돌연변이를 통한 것이 MEK 억제제의 성공에 대한 예측 마커로서 보고되었다 (Horiuchi H, et al., Int J Oncol 23:957-63, 2003; Solit DB, et al., Nature 439:358-62, 2006). 본 발명의 연구에서, RAS/RAF/MEK/ERK 경로 내의 유전적 돌연변이가 NGS 데이터가 수득된 26명의 환자 중 10명 (38.5%)에서 확인되었다. 이러한 발생률은 이전의 연구에 따른 것이었다. 중요하게, 이러한 연구는 BTC 환자를 관리하거나 또는 BTC 환자를 임상 시험에 등록하기 위한 조직-기반 바이오마커 선별 전략이 실행가능하고 실현가능하다는 것을 실연한다. 흥미롭게, RAS/RAF/MEK/ERK 경로에서의 돌연변이를 갖는 환자가 야생형을 갖는 환자보다 더 높은 ORR 및 더 긴 생존과 연관되었다. 본 발명의 연구의 환자가 BTC의 제2선 또는 제3선 세팅에 있었음을 고려하여, ORR (40%), PFS (5.4개월), 및 OS (10.8개월)의 이러한 결과는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 돌연변이형을 갖는 환자에서 매우 유망하였다. 따라서, RAS/RAF/MEK/ERK 경로에서의 돌연변이가 BTC의 유효한 비니메티닙 치료를 위한 예측 바이오마커일 수 있다.
면역 조정은 MEK 억제제의 또 다른 항종양 메카니즘인데, MEK 억제가 BTC 종양 성장과 연관된 IL-6의 분비를 감소시키는 것으로 보고되었기 때문이다 (Tai YT, et al., Blood 110:1656-63, 2007; Park J, Tadlock L, et al., Hepatology 30:1128-33, 1999; Meng F, et al., J Hepatol 44:1055-65, 2006; Wehbe H, et al., Cancer Res 66:10517-24, 2006). 본 발명의 연구에서, IL-6의 더 높은 기준선 농도가 더 불량한 예후와 연관되었다. 추가로, 제2 치료 사이클 후에, 증가가 더 큰 환자가 더 불량한 예후와 연관되었다. 따라서, 기준선과 치료 후 사이의 IL-6의 초기 비교 결정이 비니메티닙 치료에서의 질환 결과를 예측할 수 있다.
본 발명의 연구에서, 미리 정의된 4가지 DL을 테스트하였고, DLT가 관찰되지 않았다. 가장 높은 DL (비니메티닙 30 mg, 카페시타빈 1250 mg/㎡, 3주마다 제1일-제14일에 1일 2회)가 RP2D로서 결정되었다. 이러한 비니메티닙 투여량은 단독요법 연구와 비교하여 상대적으로 낮았고, 3주마다의 1주 휴약이 도입되었다. 전체 용량 카페시타빈을 허용한 이러한 조합 투약 스케줄은 내약성이었고, 유해 사례가 관리가능하였다. 또한 이러한 연구에서 안구 독성의 보고가 없었다. 약물 조합물이 잘 허용되었고, 관리가능한 유해 사례와 연관되었으며, 특히 RAS/RAF/MEK/ERK 경로 돌연변이를 갖는 환자에서, 유망한 항종양 효능을 실연하였다. 이러한 발견들은 BTC 관리를 위한 MEK 억제 전략의 향후 임상 개발을 지지한다.
기타 실시양태
본 발명이 이의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상기 설명은 예시하기 위한 것이지, 첨부된 청구범위의 범주에 의해 정의되는 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 다른 측면, 장점 및 변형이 하기 청구범위의 범주 내에 속한다.

Claims (72)

  1. 담도암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정의 기간에 걸쳐 소정의 양의 플루오로피리미딘-함유 요법 및 소정의 양의 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 이들 양은 함께 담도암을 치료하는데 유효한 것인, 담도암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, MEK 억제제가 비니메티닙인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, MEK 억제제가 결정화된 비니메티닙인 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 비니메티닙이 소정의 기간 동안 약 30 mg BID 또는 약 45 mg BID의 양으로 경구로 투여되는 것인 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비니메티닙이 소정의 기간 동안 적어도 1회의 3주의 치료 사이클에서 약 30 mg BID 또는 약 45 mg BID의 양으로 2주 동안 경구로 투여되고 1주 동안 투여 중단되는 것인 방법.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비니메티닙이 약 30 mg BID의 양으로 경구로 투여되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 플루오로피리미딘-함유 요법이 5-FU 전구약물인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 플루오로피리미딘-함유 요법이 카페시타빈인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 카페시타빈이 약 800 mg/㎡, 825 mg/㎡, 또는 약 950 mg/㎡, 또는 약 1000 mg/㎡, 또는 약 1250 mg/㎡의 양으로 1일 2회 경구로 투여되는 것인 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 카페시타빈이 소정의 기간 동안 적어도 1회의 3주의 치료 사이클에서 약 800 mg/㎡, 825 mg/㎡, 또는 약 950 mg/㎡, 또는 약 1000 mg/㎡, 또는 약 1250 mg/㎡의 양으로 2주 동안 1일 2회로 경구로 투여되고 1주 동안 투여 중단되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 카페시타빈이 약 1250 mg/㎡의 양으로 1일 2회로 경구로 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 기간 이전에, 환자가 선행 요법으로 치료되었던 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 선행 요법이 화학요법제 및 표적화된 치료제로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치료제의 투여로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 선행 요법이 단독요법으로서의 겜시타빈의 투여였던 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 선행 요법이 겜시타빈 및 시스플라틴의 투여였던 것인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 선행 요법이 겜시타빈 및 옥살리플라틴의 투여였던 것인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 선행 요법이 단독요법으로서의 5-플루오로우라실의 투여였던 것인 방법.
  18. 제13항에 있어서, 선행 요법이 5-플루오로우라실 및 류코보린의 투여였던 것인 방법.
  19. 제13항에 있어서, 선행 요법이 5-플루오로우라실 및 시스플라틴의 투여였던 것인 방법.
  20. 제13항에 있어서, 선행 요법이 5-플루오로우라실, 에피루비신, 및 시스플라틴의 투여였던 것인 방법.
  21. 제13항에 있어서, 선행 요법이 5-플루오로우라실 및 이리노테칸의 투여였던 것인 방법.
  22. 제13항에 있어서, 선행 요법이 단독요법으로서의 카페시타빈의 투여였던 것인 방법.
  23. 제13항에 있어서, 선행 요법이 겜시타빈의 투여였던 것인 방법.
  24. 제13항에 있어서, 선행 요법이 겜시타빈 및 옥살리플라틴의 투여였던 것인 방법.
  25. 제13항에 있어서, 선행 요법이 라파티닙의 투여였던 것인 방법.
  26. 제13항에 있어서, 선행 요법이 에를로티닙의 투여였던 것인 방법.
  27. 제13항에 있어서, 선행 요법이 세툭시맙 또는 파니투무맙의 투여였던 것인 방법.
  28. 제13항에 있어서, 선행 요법이 베바시주맙의 투여였던 것인 방법.
  29. 제13항에 있어서, 선행 요법이 베바시주맙 및 mFOLFOX6의 투여였던 것인 방법.
  30. 제13항에 있어서, 선행 요법이 겜시타빈 및 카페시타빈과 조합된 베바시주맙의 투여였던 것인 방법.
  31. 제13항에 있어서, 선행 요법이 단독요법으로서의 MEK 억제제의 투여였던 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 선행 요법이 셀루메티닙의 투여였던 것인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 선행 요법이 트라메티닙의 투여였던 것인 방법.
  34. 제12항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 선행 요법이 무효한 것으로 결정되었던 것인 방법.
  35. 제12항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 선행 요법에 대해 저항성인 것으로 결정되었던 것인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 종양의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 종양 분비 인자의 억제, 원발성 또는 속발성 종양 출현의 지연, 원발성 또는 속발성 종양 발달의 둔화, 원발성 또는 속발성 종양 발생의 감소, 질환의 속발성 효과의 중증도의 둔화 또는 감소, 종양 성장 정지 및 종양 퇴행, 진행까지의 시간 (TTP) 증가, 무진행 생존 (PFS) 증가, 전체 생존 (OS) 증가 또는 반응 기간 (DOR) 증가 중 하나 이상을 결정함으로써 소정의 기간 동안의 치료의 효능을 평가하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 담도암이 KRAS 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 담도암이 KRAS G12A 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 담도암이 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  40. 제37항에 있어서, 담도암이 KRAS G12D 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  41. 제37항에 있어서, 담도암이 KRAS G12V 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  42. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 담도암이 NRAS 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 담도암이 NRAS Q61L 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  44. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 담도암이 MAP2K1 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 담도암이 MAP2K1 E203K 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  46. 제44항에 있어서, 담도암이 MAP2K1 E203V 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 담도암이 간내 담관암종 및 간외 담관암종, 및 바터 팽대부암으로부터 선택되는 것인 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 담도암이 절제불능성인 방법.
  49. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 담도암이 재발성인 방법.
  50. 소정의 기간에 걸쳐, 담도암에 걸린 환자에게 독립적으로 또는 조합으로 치료적 유효량의 하기를 포함하는 치료제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법 방법:
    MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    플루오로피리미딘-함유 요법.
  51. 제50항에 있어서, MEK 억제제가 비니메티닙인 조합 요법 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, MEK 억제제가 결정화된 비니메티닙인 방법.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 플루오로피리미딘-함유 요법이 카페시타빈인 조합 요법 방법.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 비니메티닙이 소정의 기간 동안 정제로서 환자에게 경구로 투여되는 것인 조합 요법 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 정제가 15 mg의 비니메티닙을 포함하는 것인 조합 요법 방법.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 카페시타빈이 소정의 기간 동안 경구로 투여되는 것인 조합 요법.
  57. 제56항에 있어서, 카페시타빈이 정제로서 투여되는 것인 조합 요법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 정제가 150 mg의 카페시타빈을 포함하는 것인 조합 요법.
  59. 제57항에 있어서, 상기 정제가 300 mg의 카페시타빈을 포함하는 것인 조합 요법.
  60. 제50항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 담도암이 KRAS 돌연변이를 갖는 것인 조합 요법.
  61. 제60항에 있어서, 담도암이 KRAS G12A 돌연변이를 갖는 것인 조합 요법.
  62. 제60항에 있어서, 담도암이 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 것인 조합 요법.
  63. 제60항에 있어서, 담도암이 KRAS G12D 돌연변이를 갖는 것인 조합 요법.
  64. 제60항에 있어서, 담도암이 KRAS G12V 돌연변이를 갖는 것인 조합 요법.
  65. 제50항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 담도암이 NRAS 돌연변이를 갖는 것인 조합 요법.
  66. 제65항에 있어서, 담도암이 NRAS Q61L 돌연변이를 갖는 것인 조합 요법.
  67. 제50항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 담도암이 MAP2K1 돌연변이를 갖는 것인 조합 요법.
  68. 제67항에 있어서, 담도암이 MAP2K1 E203K 돌연변이를 갖는 것인 조합 요법.
  69. 제67항에 있어서, 담도암이 MAP2K1 E203V 돌연변이를 갖는 것인 조합 요법.
  70. 제50항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 담도암이 간내 담관암종 및 간외 담관암종, 및 바터 팽대부암으로부터 선택되는 것인 방법.
  71. 제50항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 담도암이 절제불능성인 방법.
  72. 제50항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 담도암이 재발성인 방법.
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