CN104693245A - 超分子抗癌药物双环铂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种超分子抗癌药物双环铂的制备方法，包括以下步骤：卡铂与1,1-环丁烷二羧酸按照1:1的摩尔比加入水中，溶解并混匀得到混合溶液，该混合溶液在大于0℃且小于等于60℃的温度下避光静置3～9天；减压浓缩或冷冻干燥后，得到双环铂。本发明的方法条件温和，绿色环保，双环铂的收率和纯度均可达到几乎100％，批次产量可高达1000克以上，特别适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备领域，更特别涉及一种超分子抗癌药物双环铂的制备方法。
背景技术
1969年Barnett Rosenberg发现了顺铂(cis-[PtC 12(NH3)2])具有抗癌活性。1978年，顺铂经FDA批淮为抗癌药物在美国上市，几十年来一直用于治疗人类的各种癌症。在治疗的过程中，人们发现顺铂是一种高毒性药物，具有严重恶心呕吐和胃肠道毒性、强肾毒性、骨髓抑制、耳毒性、周围神经毒性等(Barabas K，Milner R,Lurie D，Adin C.Cisplatin:a review of toxicities andtherapeutic applications.Vet Comp Oncol，2008，6:1—18)。为了克服顺铂高毒性的缺点，对顺铂的结构进行改造来发现性能更好的铂类抗癌药物的工作一直延续至今，已合成和筛选了3000多种铂类化合物(Gordon M,Hollander S.Review of platinum anticancer compounds.J Med，1993，24:209—265)。卡铂(Carbop1atin)是筛选出的第二代铂类抗癌药物，它保留了顺铂的抗癌活性，而且降低了毒性。但是卡铂仍有较重的毒副作用，其骨髓抑制仍然存在，与顺铂有交叉耐药性，且其在水中稳定性较差，这些缺点都限制了它的应用(Giaccone G.Clinical perspectives on platinum resistance.Drugs，2000，59(Suppl 4):9–17；discussion:37—38)。
杨旭清等人从分子生物学的观点出发，根据癌细胞DNA和RNA空间构型的异常改变的特点，设计并成功制备了一种新型铂类抗癌药物-双环铂，其化学名称为顺(1,1环丁二羧酸根)二氨合铂(II)(1,1环丁二羧酸)，结构式如下式I所示。双环铂是一类全新的超分子笼状化合物，可以在人体内导向性地与异常DNA的碱基络合，发挥治疗作用。双环铂能够克服现有抗癌药物大量破坏正常组织细胞的副作用、靶向准确性杀死癌细胞。大量研究证明，“双环铂”具有：化学结构确定、抗癌治疗效果确切、安全性高、毒副作用低、制剂水溶性好、均一稳定的优点。双环铂临床前的研究和一期、二期临床研究揭示，双环铂与老一代铂类抗癌药物(如卡铂)相比，对各种恶性肿瘤有更好的效能和低的毒性。
双环铂的制备方法已有相关报道，如专利ZL00124846.2中所公开的，该方法通过将卡铂和环丁烷二羧酸在纯水中经搅拌、溶解，旋转蒸发至干以及蒸馏水重结晶等步骤来获得双环铂。然而，该方法存在一些缺点：例如，双环铂的结构比较特殊，是卡铂与1,1环丁烷二羧酸通过四个氢键结合的超分子，搅拌步骤和旋转蒸发步骤很容易破坏双环铂中的氢键，这将导致收率较低。此外，双环铂溶于水，蒸馏水重结晶的后处理步骤并不合适。
发明内容
为了克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种改进的超分子抗癌药物双环铂的制备方法，不同于现有化学合成方法，采用自组织方法使卡铂与1,1-环丁烷二羧酸在水中自发进行反应，该方法操作简便，且收率和产率较高，均可以达到100％。在本发明的方法中，整个反应不耗能或低耗能且几乎无三废产生，属于绿色节能环保的方法，适合于工业化生产。
双环铂，其英文名为Dicycloplatin(DCP)，化学名为顺(1,1-环丁二酸根)二氨合铂(II)(1,1-环丁二羧酸)，分子量为515.39，是一类全新的超分子笼状化合物，结构式如下式I：
双环铂的立体构型图见图1。
本发明采用的技术方案是：
一种超分子抗癌药物双环铂的制备方法，包括以下步骤：卡铂与1,1-环丁烷二羧酸按照1:1的摩尔比加入水中，溶解并混匀得到混合溶液，该混合溶液在大于0℃且小于等于60℃的温度下避光静置3～9天；减压浓缩或冷冻干燥后，得到双环铂。该步骤中的避光静置步骤很关键，双环铂的弱氢键不稳定，搅拌会破坏氢键，降低收率。
进一步地，在减压浓缩或冷冻干燥步骤之后，还包括冰乙醇洗涤或水洗和减压干燥步骤。冰乙醇洗涤或水洗能够进一步克服大批量生产时产生的一些问题，例如，由于双环铂的量比较大，减压浓缩的时间比较长，会导致产物的颜色变深，使得产品不合格。冰乙醇洗涤或水洗后，能够克服这些问题，使得本发明的制备方法能够适合于工业化大生产，批次产量至少1000克以上。
进一步地，混合溶液在15～40℃的温度下避光静置。优选在室温下静置，操作更简便，产率较高，产品纯度也高，适合工业化生产。
优选地，该混合溶液避光静置4～7天。更优选5～7天。
优选地，减压浓缩的温度为20～50℃。更高的温度容易破坏双环铂中的氢键，所以浓缩时要将温度控制在50℃以下。
在实际应用中，卡铂和1,1-环丁烷二羧酸在水中的浓度分别独立地可选自大于0小于等于其饱和浓度的任意浓度。可根据所需产量、反应时间等参数综合选择适合的浓度即可，在此并不作限制。
杨旭清等人认为双环铂是由两对分子内氢键(一对强分子内氢键与一对弱分子内氢键)组成(杨旭请等，超分子抗癌药物双环铂的结构研究，中国科学，2010，vol40，5:485-491)，当双环铂溶解在水中时，由于水与双环铂的相互作用，导致开始阶段分子内氢键断裂与形成为一个动态过程，从而在核磁上反应出较大的氢化学位移变化，随着时间的进行这个动态过程逐渐达到一个动态的平衡从而在核磁上观察到氢的化学位移波动减小。
本发明人认为上述原理同样适用于卡铂和环丁烷二羧酸(摩尔比1:1)的混合物，只是混合物刚加入水中时并没有分子内的氢键，在水环境下这种分子内的氢键会慢慢形成，最终达到一个动态平衡。从图2可以看出，双环铂达到动态平衡需要7天，而卡铂和环丁烷二羧酸(摩尔比1:1)的混合物则需9天。为了检测混合物最终是否形成了一氢键连接的双环铂，发明人对其放置17天的卡铂和环丁烷二羧酸(摩尔比1:1)的混合物溶于D2O的样品通过质谱测定(结果见图3)。质谱数据表明混合物已经形成了双环铂。理由如下：双环铂的两个羧基氢被氘代，之后分子量为517，此处515.99正是双环铂去掉一个H+后的负离子峰。该数据有力的证实了混合物放置后会缓慢形成双环铂。
为了进一步研究通过卡铂与1,1-环丁烷二羧酸自组织形成双环铂的机理。本发明的发明人还通过1H-NMR考察了双环铂与混合物在D2O和DMSO中的存在状态。通常情况下质子性溶剂不利于氢键的形成，非质子性的溶剂有利于质子的形成，而水在氢键形成过程中既可以作为电子给体又可以作为电子受体。结果可以明显的发现：双环铂在d6-DMSO中完全可以认为是卡铂与1,1-环丁烷二羧酸两部分组成，这也说明了双环铂在d6-DMSO溶剂中，氢键被破坏，已经变成了两部分母体分子。
发明人对导致卡铂与1,1-环丁烷二羧酸混合物在D2O中逐渐变为双环铂，而双环铂在d6-DMSO中分解成母体分子的原因进行了研究。众所周知，形成氢键的能力与杂原子(如F、Cl、O、N)的电负性有关。所以发明人通过高斯计算了分子中氧原子的电负性。
理论计算氧原子的电负性结果如下：
H2O：-0.358； 环丁二羧酸：-0.433(羰基氧)， -0.544(羟基氧)
DMSO：-0.694； 卡铂：-0.106(羰基氧)， -0.298(羟基氧)
通过上述结果很容易理解混合物在水中缓慢形成双环铂的原因。而DMSO中氧的电负性如此之高，可以完全破败双环铂的分子内氢键。为了更好的通过卡铂与1,1-环丁烷二羧酸自组织制备双环铂，其中非质子性非极性溶剂或非质子性弱极性溶剂的选择更有利于双环铂的形成。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种超分子抗癌药物双环铂的制备方法，该方法采用温和的条件，在避光下静置，氢键形成的同时不会受到破坏，收率更高；低温减压浓缩或冷冻干燥也不会破坏氢键；此外，冰乙醇洗涤或水洗能够克服大批量生产时出现的产品颜色变深等问题。因此，本发明的制备方法不仅条件温和，操作简便，收率可达到100％，产品纯度也较高，接近100％，且环境友好，整个反应不耗能或低耗能且几乎无三废产生，属于绿色节能环保的方法，特别适合于工业化生产，可以达到1000g以上的批量且杂质可控，能够达到原料药的各项要求。另外，本发明得到的双环铂的纯度接近100％，故测定时无需纯化处理，可直接采用电喷雾质谱进行检测或NMR测定，简化了测定过程。
附图说明
图1为双环铂的单晶衍射图；
图2为双环铂与“卡铂和环丁烷二羧酸的混合物”在Pt-CH2CH2CH2处氢的化学位移随时间的变化关系比较图；
图3为卡铂与环丁烷二羧酸的混合物(摩尔比1:1)在D2O中放置了17天后的低分辨质谱图；
图4为本发明实施例1的双环铂的1H-NMR谱图；
图5为本发明的实施例1的双环铂的负离子ESI-MS(电喷雾质谱)谱图；
图6为本发明实施例1的双环铂的粉末X衍射(XRPD)谱图。
图7为卡铂的粉末X衍射(XRPD)谱图；
图8为本发明的实施例2的双环铂的负离子ESI-MS谱图；
图9为本发明的实施例3的双环铂的负离子ESI-MS谱图；
图10为本发明的实施例4的双环铂的负离子ESI-MS谱图；
图11为本发明的实施例5的双环铂的负离子ESI-MS谱图；
图12为本发明的实施例5的双环铂粉末X衍射(XRPD)谱图；
图13为本发明的实施例6的双环铂的负离子ESI-MS谱图；
图14为本发明的实施例7的双环铂的负离子ESI-MS谱图；
图15为本发明的实施例8的双环铂的负离子ESI-MS谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，以便本领域技术人员可更好地理解本发明，从而对本发明的保护范围作出更为清楚明确的界定。
实施例1
将37.1g(0.1mol)卡铂和14.4g(0.1mol)1,1-环丁烷二羧酸加入到1855mL(50倍量)注射用水中，室温(25℃左右)下搅拌约1小时至固体全部溶解，然后在室温下避光静置7天；40℃减压浓缩，干燥后得到全检合格的双环铂51.5g，HPLC纯度为99.95％，收率100％(1H-NMR见图4，ESI见图5，XRPD谱图见图6，卡铂的XRPD谱图见图7)。
图4中的双环铂的1H-NMR解析如下：
1.816-1.736ppm，5重峰，偶合常数J＝8Hz，2个H，是结构式(I)中左四元环3位CH2的2个H原子。
1.928-1.848ppm，5重峰，偶合常数J＝8Hz，2个H，是结构式(I)中右四元环3位CH2的2个H原子。
2.457-2.416ppm，3重峰，偶合常数J＝8Hz，4个H，是结构式(I)中左四元环2,4位两个CH2的4个H原子。
2.779-2.740ppm，3重峰，偶合常数J＝8Hz，4个H，是结构式(I)中左四元环2,4位两个CH2的4个H原子。
4.172-3.989ppm的宽单峰是活泼H，按道理说用D2O作溶剂，活泼H应该交换了，但因为分子中有氢键生成，所以活泼H没有完全被交换掉。再一次证明了分子内存在氢键。
4.702ppm的单峰是溶剂D2O中未氘化完全的H。
从以上分析数据证明所得产物结构与双环铂所示结构式(I)完全相符。
图5的负离子电喷雾质谱清楚的给出分子离子峰(M-1)是514，证明所得产物的分子量为515，和双环铂所示结构式(I)完全相符。
图6的XRPD图谱数据列表如下。
图7的XRPD图谱数据列表如下。
从上述数据看出，卡铂在11.4°附近有一个特征吸收峰，所得产品在此处没有吸收，证明产品中不含有游离的卡铂。
实施例2
将37.1g(0.1mol)卡铂和14.4g(0.1mol)1,1-环丁烷二羧酸加入到1855mL(50倍量)注射用水中，在15℃左右下搅拌约2小时至固体全部溶解，然后在15℃下避光静置9天；50℃减压浓缩，干燥后得到全检合格的双环铂50.5g，HPLC纯度99.90％，收率98％(ESI谱图见图8)。
实施例3
将37.1g(0.1mol)卡铂和14.4g(0.1mol)1,1-环丁烷二羧酸加入到1855mL(50倍量)注射用水中，在40℃左右下搅拌约1小时至固体全部溶解，然后在40℃下避光静置6天；30℃减压浓缩，干燥后得到全检合格的双环铂51.5g，HPLC纯度99.96％，收率100％(ESI谱图见图9)。
实施例4
将37.1g(0.1mol)卡铂和14.4g(0.1mol)1,1-环丁烷二羧酸加入到1855mL(50倍量)注射用水中，在60℃左右下搅拌约0.5小时至固体全部溶解，然后在60℃下避光静置4天；冷冻干燥后得到全检合格的双环铂51g，HPLC纯度是99.82％，收率99％(ESI谱图见图10)。
实施例5
将297g(0.8mol)卡铂和115.2g(0.8mol)1,1-环丁烷二羧酸加入到14.85L(50倍量)注射用水中，室温(25℃左右)下搅拌约1小时至固体全部溶解，然后在室温下避光静置7天；40℃减压浓缩至约1/10体积，冷却后过滤。滤饼用适量无水乙醇洗涤，干燥后得到全检合格的双环铂391g，HPLC纯度99.85％，收率95％(ESI谱图见图11，XRPD谱图见图12)。
图11的负离子电喷雾质谱清楚的给出分子离子峰(M-1)是514，证明所得产物的分子量为515，和双环铂所示结构式(I)完全相符。
图12的XRPD图谱数据列表如下。
从上述数据看出，所得产品在11.4°附近没有吸收，证明产品中不含有游离的卡铂。
实施例6
将297g(0.8mol)卡铂和115.2g(0.8mol)1,1-环丁烷二羧酸加入到14.85L(50倍量)注射用水中，在15℃左右下搅拌约2小时至固体全部溶解，然后在15℃下避光静置9天；50℃减压浓缩至1/10体积，冷却后过滤。滤饼用适量无水乙醇洗涤，干燥后得到全检合格的双环铂390g，HPLC纯度为99.81％，收率95％(ESI谱图见图13)。
实施例7
将297g(0.8mol)卡铂和115.2g(0.8mol)1,1-环丁烷二羧酸加入到14.85L(50倍量)注射用水中，在40℃左右下搅拌约1小时至固体全部溶解，然后在40℃下避光静置6天；冷冻干燥得到粗品双环铂。该粗品用无水乙醇洗涤，干燥后得到全检合格的双环铂403g，HPLC纯度99.89％，收率98％(ESI谱图见图14)。
实施例8
将297g(0.8mol)卡铂和115.2g(0.8mol)1,1-环丁烷二羧酸加入到14.85L(50倍量)注射用水中，在60℃左右下搅拌约1小时至固体全部溶解，然后在60℃下避光静置4天；冷冻干燥得到粗品双环铂。该粗品用无水乙醇洗涤，干燥后得到全检合格的双环铂400g，HPLC纯度99.82％，收率97％(ESI谱图见图15)。
实施例1-4中的双环铂的产量小于100g，在后处理步骤中不需要无水乙醇洗涤，即可获得高纯度和高收率的双环铂。实施例5-8中的双环铂产量比较大，无水乙醇的洗涤避免了后处理中可能会导致产品质量变差的一些问题，如由于长时间浓缩或冷冻而导致的产品颜色变深，从而使得本发明的方法适合于工业化生产，批次产量至少到达300克以上，甚至高达公斤级别。本发明的制备方法，是在避光和静置的条件下进行的，这样，更有利于卡铂与1,1环丁烷二羧酸形成超分子笼装结构双环铂，避免了现有方法中双环铂弱氢键容易在搅拌下发生断裂的问题。各项结构确认数据证明各实施例产物确实为双环铂，可参见各附图，且收率可以高达几乎100％。因此，本发明解决了现有技术的方法中的收率低的问题，解决了工业化生产的难题，且产品纯度高达几乎100％，可源源不断地满足原料药的需求，且杂质可控，为双环铂药物的生产提供了有力支持，解决了高效抗癌药物的工业化生产难题，具有巨大的应用价值。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。
Claims (5)
1.一种超分子抗癌药物双环铂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：卡铂与1,1-环丁烷二羧酸按照1:1的摩尔比加入水中，溶解并混匀得到混合溶液，该混合溶液在大于0℃且小于等于60℃的温度下避光静置3～9天；减压浓缩或冷冻干燥后，得到双环铂。
2.根据权利要求1所述的超分子抗癌药物双环铂的制备方法，其特征在于：在减压浓缩或冷冻干燥步骤之后，还包括冰乙醇洗涤或水洗和减压干燥步骤。
3.根据权利要求1所述的超分子抗癌药物双环铂的制备方法，其特征在于：混合溶液在15～40℃的温度下避光静置。
4.根据权利要求1所述的超分子抗癌药物双环铂的制备方法，其特征在于：该混合溶液避光静置4～7天。
5.根据权利要求1所述的超分子抗癌药物双环铂的制备方法，其特征在于：减压浓缩的温度为20～50℃。
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