CN107847508B - 基于卡铂的共晶的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及卡铂与环酰胺(作为共同‑前体)的系列共晶及其药物应用。本发明的共晶可用于治疗或预防癌症。

Description

基于卡铂的共晶的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及卡铂与环酰胺的一系列共晶(co-crystal)以及这些共晶的药物应用。本发明的共晶可用于治疗或预防各种疾病，如癌症。本发明还涉及生产这种共晶的方法。
背景技术
药物共结晶技术已经引起了学术界、工业界和治疗界的广泛关注，它通过使用晶体工程使得两种或更多种纯化合物共结晶以创造出新的功能材料。具体而言，药物共晶被定义为“这样的共晶，其中靶分子或离子是活性药物成分，API，且它通过氢键与共晶前体(co-crystal former)结合(bond)。”Almarsson M.和Zaworotko J.，Chem.Commun.2004：1889。药物共晶是非离子超分子配合物，且可用于改善药物开发过程中例如溶解度、稳定性和生物利用度等理化性质，而无需改变活性药物成分(API)的化学组成。
由于其比顺铂更低的毒性，卡铂(铂(platin)类似物的第二代抗肿瘤药物之一)已得到世界范围的认可和应用。不幸的是，虽然相比第一代铂类程度更弱，但是卡铂仍然会导致一些副作用，如骨髓抑制。此外，卡铂可能只能用于有限的癌症谱。因此，继续寻找口服活性卡铂类似物化合物，所述化合物毒性小，耐药性低，提供更多的通用性。
因此，使用共结晶技术改善顺铂、卡铂和其他铂的理化性质和治疗性质是所希望的。在某些情况下，没有必要改变作为API的铂的基础结构，而可以改善性质，如溶解度、稳定性、渗透性和生物利用度。例如，它可能会显著增强铂API(使用共结晶)的生物利用度，使得共晶可以在一定的使用环境中在治疗上有效且维持延长时间段的水平。
本发明提供了一系列卡铂的共晶，其中共晶前体之一是环酰胺。本发明的共晶可以满足一个或多个靶目标，例如但不限于增加溶解度、稳定性和生物利用度以及在药物应用中更具通用性。
发明内容
本发明提供了各自包括卡铂(CBP)和环酰胺(其作为共同-前体(co-former))的一系列共晶及其制备和使用方法。
在一些实施方案中，环酰胺共同-前体选自在表1中的CF-01至CF-14，其中R表示氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰化物基团(cyanide group)、羟基、酰基、磷酰基、偶磷氨基(phosphoroamido group)、羟基羧基、苯基或脂肪族基团。
表1.环酰作为共晶前体用于基于铂类的共晶
Figure BDA0001511796510000021
在一些实施方案中，共晶包括卡铂和表1的CF-05；和在一个特定实施方案中，R为甲基。具体而言，本发明的共晶可以包括卡铂和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，它们以1:1的比例结合。这样的共晶被称为CBP-NMP。在一些实施方案中，本发明的CBP-NMP共晶可以具有包括在16.0°和24.5°±0.2的衍射角2-θ处的峰的X射线衍射图谱，所述峰如图10所示。
在一个方面，形成本发明的共晶，其中卡铂(活性药物成分(API))和环酰胺(共晶前体)通过氢键结合在一起。在一些实施方案中，其它非共价相互作用也可以在共晶中。在一些实施方案中，其它非共价和共价相互作用也可以存在于共晶中。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含共晶化合物(compound of the co-crystal)，其含有卡铂和共同-前体环酰胺。在药物组合物的一些实施方案中，卡铂是API。
本发明的一个方面涉及基于卡铂的共晶，它提供了足够水平的生物利用度以在药物应用中在治疗上有效且保持在治疗上有效的时间段的水平。
本发明的另一方面是在某些适应症中提供基于卡铂的共晶(例如，式I的共晶)的用途；在一些实施方案中，共晶的用途延伸超出了卡铂本身的用途。在一些实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗或预防疾病，包括向所述受试者施用包含式I的共晶的药物组合物，其中共晶是在治疗上的有效量。在一些实施方案中，所述疾病是癌症；在其他实施方案中，所述疾病是病毒感染。
在一个方面，本发明涉及包含本发明的共晶化合物的药物组合物的用途，其中通过将恶性细胞与有效量的共晶接触，以杀死患有癌症的受试者中的恶性细胞。
在一个方面，本发明涉及含有本发明的共晶化合物之一的药物组合物的用途，其中单独使用有效量的化合物或将其与至少一种治疗剂或辅助治疗剂组合，以治疗癌症细胞。目标癌症包括，但不限于前列腺癌、结直肠癌、肾腺癌和白血病。
在治疗癌症的一些实施方案中，所述化合物的治疗有效量为约0.01至约10毫克/千克体重，并且在某些特定实施方案中为约0.01至约5毫克/千克体重。
在治疗病毒疾病的一些实施方案中，所述化合物的治疗有效量为约0.01至约10毫克/千克体重，并且在某些特定实施方案中为约0.01至5毫克/千克体重。
附图说明
图1显示在PC-3前列腺癌细胞系中，CBP-NMP和对照化学药品多西他赛和顺铂的IC50值。
图2显示在LNCaP前列腺癌细胞系中，CBP-NMP和对照化学药品多西他赛和顺铂的IC50。
图3显示在胎肝细胞HL-7002中，CBP-NMP和对照化学药品多西他赛和顺铂的IC50。
图4显示在人胚胎肾细胞系HEK293中，CBP-NMP和对照化学药品多西他赛和顺铂的IC50。
图5显示在人结直肠癌细胞株HCT-116中，CBP-NMP和对照化学药品奥沙利铂和5-FU的IC50。
图6显示在结直肠癌细胞系HT-29中，CBP-NMP和对照化学药品奥沙利铂和5-FU的IC50。
图7显示在胎肝细胞HL-7002中，CBP-NMP和对照化学药品奥沙利铂和5-FU的IC50。
图8显示在人胚胎肾细胞系HEK293中，CBP-NMP和对照化学药品奥沙利铂和5-FU的IC50。
图9显示X射线粉末衍射(XRPD)图谱的DCP和从DCP在NMP的混合物中的新的晶体(804609-38-A9)。
图10显示从不同的混合物中的CBP-NMP样品的XRPD图谱。
图11显示CBP-NMP样品(804609-44-B)的差示扫描量热法(DSC)。
图12显示CBP-NMP样品(804609-44-B)的质子核磁共振(1H-NMR)光谱。
图13显示处理后的CBP-NMP样品(804609-44-B)的XRPD。
图14显示加热到210℃后CBP-NMP样品(804609-44-B)的1H NMR。
图15显示CBP-NMP样品的扫描电子显微镜(SEM)的结果。
图16显示了CBP-NMP样品的SEM结果。
图17显示了CBP-NMP样品的SEM结果。
发明详述
对某些实施方案的下述描述本质上只是示例性的，决不打算限制本发明、其用途或使用。如通篇使用的，范围被用作描述范围内的每个值的简写。范围内的任何值都可以选择为范围的终点。此外，本文中引用的所有文献都通过引用被整体并入本文。如果本公开内容中的定义与引用的文献发生冲突，则以本公开内容为准。除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域技术人员之一通常理解的相同含义。所有的在本文中所引用的专利和出版物是通过引用被整体并入。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述化合物或化合物的组合的量，所述量足以影响预期的应用，包括但不限于预防或治疗疾病。治疗有效量可以取决于预期的应用(体外或体内)、或受试者和待治疗的疾病状况(例如，受试者的重量、年龄和性别)、疾病状况的严重程度、给药方式等，它们可以被本领域的普通技术人员容易地确定。所述术语也适用于剂量，它将诱导靶细胞和/或组织的特定应答(例如，减少细胞增殖和/或组织的形态学改变)。具体剂量将取决于所选择的特定化合物、要遵循的给药方案、化合物是否与其他化合物组合施用、给药时间、施用的组织、以及携带化合物的物理递送系统。
如在本文所使用的术语“治疗效果”涵盖治疗益处和/或预防性益处。“预防效果”(例如，术语诸如“预防(prophylaxis)”、“防止(prevent)”和“减少进展的可能性”)包括通过在疾病或病症发作前通过施用药物，延缓或消除疾病或病症的出现，延缓或消除疾病或病症的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病症的进展，或其任何组合。“治疗效果”(如用术语诸如“治疗(treatment)”和“医治(treat)”)包括通过在疾病或病症的发作后施用药物，减少或消除疾病或病症的出现，减少或消除疾病或病症的症状，减缓、停止或逆转疾病或病症的进展，或它们的任意组合。
如在本文所使用的术语“受试者”是指人类或非人类的动物。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是人。
当使用本文所描述的范围以描述例如，物理或化学性质，如分子量或化学式时，意欲包括范围的所有组合和亚组合和其中具体的实施方案。当涉及到数字或数值范围时，使用术语“约”意旨所涉及的数字或数值范围是在实验变异性(或在统计实验误差内)内的近似值，且因此数字或数值范围可能变化。在一些实施方案中，变化是0％至15％；在一些特定的实施方案中，0％至10％；以及在其他实施方案中，从所述数字或数值范围的0％至5％。术语“包含(comprising)”(及相关术语，如“含有(comprise)”或“含(comprises)”或“具有”或“包括(including)”)包括那些实施方案，诸如，例如任意组成的物质、方法或过程的实施方案，所述物质、方法或过程“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。
本发明使用的化合物还包括那些化合物的结晶和无定形形式，包括，例如，化合物的多晶型物、假多晶型物(pseudopolymorphs)、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括无水物(anhydrates))、构象多晶型物、和无定形形式，以及它们的混合物。“共晶化合物”是指由共晶制成的结晶和无定形形式，其中“由…制成”意旨未经改变或用已知方法处理，例如但不限于溶解、冷凝、结晶破裂、干燥、研磨、压实和聚合物薄膜涂层。“晶形”和“多晶型物”意欲包括化合物的所有的结晶和无定形形式，包括，例如，多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括无水物)、构象多晶型和无定形形式，以及它们的混合物，除非指出特定的结晶或无定形形式。
本发明涉及一种含有卡铂(CBP)和环酰胺的共晶。在一些实施方案中，本发明的共晶具有式(I)的结构：
Figure BDA0001511796510000071
其中n是选自1-12的整数，当n≥2，在环酰胺上的碳原子由单或双键连接；其中R1、R2和R3彼此相同或不同，并各自独立地表示氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，氰化物基团、羟基、酰基、磷酰基、偶磷氨基、羟基羧基、苯基或脂肪族基团。
在一些实施方案中，n为2、3、4或5。在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地代表下述中的任一个：氢、甲基、乙烯基、异丙基、羟基甲基、环己烷甲基、氰基甲基和氨基甲基。
在一些实施方案中，n为3，且在环酰胺上的碳原子通过单键连接。在一个特定的实施方案中，n是3，且在环酰胺碳原子由单键连接，且R3代表下述中的任一个：甲基、乙烯基、异丙基、羟基甲基、环己烷甲基、氰基甲基和氨基甲基。
在一些实施方案中，环酰胺共同-前体可选自以下结构：
Figure BDA0001511796510000072
其中R代表氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰化物基团、羟基、酰基、磷酰基、偶磷氨基、羟基羧基、苯基或脂肪族基团。
在一些实施方案中，共晶包括以1:1的比例结合的CBP和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。这种共晶可以被称作CBP-NMP晶体。在一些实施方案中，共晶具有包括在16.0°和24.5°±0.2的衍射角2-θ处的峰的X射线衍射图谱。在一些实施方案中，共晶具有包括在16.0°和24.5°±0.1的衍射角2-θ处的峰的X射线衍射图谱。在一些实施方案中，共晶具有包括在16.0°和24.5°±0.05的衍射角2-θ处的峰的X射线衍射图谱。在一些实施方案中，共晶具有包括如图10所示的峰的X射线衍射图谱。在一些实施方案中，共晶具有与图10所示的图谱实质上相同的X-射线衍射图谱。
在一些实施方案中，包括CBP和NMP的共晶可以具有式II结构：
Figure BDA0001511796510000081
在一些实施方案中，本发明的共晶包括：(i)环酰胺，其作为共同-前体；和(ii)卡铂，其作为共同-前体和活性药物成分(API)。在一些实施方案中，卡铂和环酰胺以1:1的比例结合。
如本文所述，本发明的共晶的固体状态是任何结晶多晶型(crystallinepolymorphic form)或其混合物。所述共晶也可制成无定形形式，其可与任何晶型结合。在一些实施方案中，本发明的共晶的固体状态是形式A，如在图10的样品804609-44-B的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)所示。通过单个晶体表征和其它测定方法，证实了本发明的CBP-NMP的共晶的形式A。在其它实施方案中，共晶的固体状态为无定形形式。本发明的共晶的不同形式可以通过不同的结晶过程获得，并且可以用已知技术将共晶制成无定形形式。
本发明的共晶(如CBP和表1环酰胺形成的共晶)证实，足够水平的生物利用度在药物应用中在治疗上有效，且在受试者中保持延长时间段的所述水平。
可以通过下述方法生产本发明的共晶(如CBP-NMP)，包括：(i)提供和混合卡铂、环酰胺和适当的溶剂，(ii)制浆或搅拌来自步骤i)的混合物足够的时间段；和(iii)分离由此形成的共晶。
可以调整方法的具体条件，以确保最优化的纯度、数量和/或理化性质。在一些实施方案中，该适当的比例在下述的摩尔范围内：1:0.1-1:20、1:0.2-1:20、1:0.3-1:20、1:0.4-1:20、1:0.5-1:20、1:0.6-1:20、1:0.7-1:20、1:0.8-1:20、1:0.9-1:20、1:1-1.20、1:2-1:20、1:3-1:20、1:4-1:20、1:5-1:20、1:6-1:18、1:7-1:15、1:8-1:13、1:9-1:12或1:10-1:11。在一些实施方案中，适当比例为约1:1(摩尔)。在一些实施方案中，用于制浆或搅拌混合物的时间段可以在下述范围内：0.1-24小时、0.2-12小时、0.25-6小时、0.3-2小时、0.4-1小时或0.5-1小时。在一些实施方案中，用于制浆或搅拌混合物的时间段可以为约0.5小时。在一些实施方案中，共晶化合物可经干燥、过滤、离心、移液或它们的组合获得。在一些实施方案中，可以通过离心获得共晶化合物。
本发明涉及共晶化合物(如CBP-NMP)的药物应用，和在有需要的受试者中治疗或预防疾病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括对所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物含有在治疗上有效量的本发明的一个或多个共晶化合物(如CBP-NMP)。
在一些实施方案中，本发明的基于卡铂的共晶化合物(如CBP-NMP)证实了有利的治疗特性。例如，在一些实施方案中，相对于卡铂或其它已知的药物而言，本发明的共晶化合物(如CBP-NMP)可以更有效地杀死癌症或病毒感染的细胞。在其它实施方案中，相对于卡铂或其它已知的药物而言，本发明的共晶化合物(如CBP-NMP)可能杀死癌症或病毒感染的效果欠佳或具有实质上类似的效果，但对于健康和正常细胞毒性较低，导致净的健康益处。例如，与已知治疗癌症细胞或病毒感染细胞的铂类似物相比，CBP-NMP化合物比顺铂和卡铂的毒性小且更稳定。在一些实施方案中，CBP-NMP的有利效果可能会减少副作用。在一些实施方案中，CBP-NMP化合物可以证实在药物应用中的更多通用性(例如，与卡铂相比)。
在一些实施方案中，本发明的基于卡铂的共晶化合物(如CBP-NMP)证实了有利的理化性质。例如，在一些实施方案中，CBP-NMP化合物可具有增加的溶解度，稳定性和生物利用度。例如，在与卡铂相比，CBP-NMP化合物远更稳定，能在各种剂量的固体形式中稳定。同时，CBP-NMP化合物的水溶性高于卡铂(18毫克/毫升)，这提供制剂和给药的更多的可能性。
在一些实施方案中，CBP-NMP化合物的IC50为约19.149μM(降低PC-3细胞数目)；在另一个实施方案中，CBP-NMP化合物的IC50为约42.234μM(降低LNCaP细胞数目)；在另一个实施方案中，CBP-NMP化合物(the compound from CBP-NMP)显示对HL-7002细胞的最低毒性，在类似的条件下比顺铂具有远远更高的IC50(例如约10倍)；而在另一个实施方案中，CBP-NMP化合物显示对HEK293细胞的最低毒性，在类似的条件下比顺铂具有远远更高的IC50(例如约8倍)。在一些实施方案中，来自CBP-NMP的化合物证实约19.149μM的IC50(降低PC-3细胞数目)，约42.234μM的IC50(降低LNCaP细胞数目)，约20.51μM的IC50(降低HL-7002细胞)，和约55.119μM的IC50(降低HEK293细胞)。
在一些实施方案中，CBP-NMP化合物的IC50为约62.026μM(降低HCT-116细胞数目)；在另一个实施方案中，CBP-NMP化合物的IC50为约32.026μM(降低HT29细胞数目)；在另一个实施方案中，CBP-NMP化合物显示对HL-7002细胞的最低毒性，在类似的条件下比5-FU具有远远更高的IC50(例如约5倍)；和在另一个实施方案中，CBP-NMP化合物显示对HEK293细胞的最低毒性，在类似的条件下比5-FU具有远远更高的IC50(例如约14倍)。在一些实施方案中，CBP-NMP化合物证实了约18.357μM的IC50(降低HCT-116细胞数目)，约62.026μM的IC50(降低ACHN细胞数目)，约20.51μM的IC50(降低HL-7002细胞数目)，和约55.119μM的IC50(降低HEK293细胞数目)。
在一些实施方案中，所述药物组合物可以由本发明的共晶化合物(如CBP-NMP)组成。在一些实施方案中，所述药物组合物可以包含本发明的共晶(如CBP-NMP)和至少一种额外的治疗剂或辅助治疗剂。额外的治疗剂或辅助治疗剂可以选自但不限于：叶酸、辅酶Q10、姜黄素、谷胱甘肽(GSH)、芦荟、谷维素、5-氟尿嘧啶、硼替佐米或它们的组合。根据所要治疗的特定疾病，所述额外的治疗剂或辅助治疗剂可以包括已知的药物。在一些实施方案中，所述额外的治疗剂或辅助治疗剂可以包括已经被临床接受治疗或预防疾病的药物。
在一些实施方案中，所述药物组合物可以包括本发明的共晶化合物(如CBP-NMP)和药学上可接受的载体或赋形剂。“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”旨在包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂(antibacterial)和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂和惰性成分。这类药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂用于活性药物成分的应用是众所周知的。除非任何常规药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂与活性药物成分不相容，否则所述任何常规药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂在本发明的治疗组合物中的应用被考虑。其他活性药物成分，如其他药物，也可以纳入所述组合物和方法。
另一方面，在药物组合物中施用给受试者的本发明的共晶化合物(例如CBP-NMP)的量可以是约0.005至20毫克/千克体重、约0.005至10毫克/千克体重、约0.005至5毫克/千克体重、约0.005至2.5毫克/千克体重、0.01至20毫克/千克体重、约0.01至10毫克/千克体重、约0.01至5毫克/千克体重、约0.01至2.5毫克/千克体重、0.1至20毫克/千克体重、约0.1至10毫克/千克体重、约0.1至5毫克/千克体重或约0.1至2.5毫克/千克体重。共晶的具体量取决于要治疗的特定疾病和受试者的具体病症。
另一方面，药物组合物的施用包括本发明的共晶化合物(如CBP-NMP)可以至少持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84、91或98天。在一些实施方案中，药物组合物的施用可持续至少一周。在一些实施方案中，药物组合物的施用可持续至少两周。具体的用药期取决于所要治疗的特定疾病和受试者的具体病症。
本发明在不同的方面和实施方案中涉及本发明的共晶(例如CBP-NMP)用于预防或治疗各种疾病的用途，以及通过施用药物组合物治疗或预防疾病的方法，所述药物组合物包含本发明的共晶化合物(如CBP-NMP)。要治疗或预防的疾病包括但不限于癌症和病毒感染。
在一些实施方案中，所述疾病是癌症。在一些实施方案中，癌症选自：膀胱癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、肛门癌、胰腺癌、鳞状细胞癌，包括头颈部癌、肾细胞癌、皮肤基底细胞癌(BCC)、皮肤鳞状细胞癌(SCC)、黑色素瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、胃肠道间质瘤、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、骨肉瘤、胃癌、口腔癌、口咽癌、胃癌、肾腺癌、肝癌、前列腺癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌、结直肠癌、脑癌、血癌(leukemia)、白血病(leucocythemia)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性白血病(SLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金淋巴瘤、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、Burkitt淋巴瘤、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、Burkitt淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓纤维化。
在一些实施方案中，包含本发明的共晶化合物(如CBP-NMP)的所述药物组合物可用于预防或治疗前列腺癌、结直肠癌、肾腺癌、白血病。在一些实施方案中，本发明用于预防或治疗癌症的共晶的治疗有效量可以为约0.01至约10毫克/千克体重。在另一实施方案中，本发明预防或治疗癌症的共晶化合物的在治疗上的有效量为约0.01至约5毫克/千克体重。
在一些实施方案中，所述疾病是病毒感染。在一些实施方案中，所述病毒是DNA病毒或RNA病毒。例如，在一些实施方案中，病毒可能是DNA病毒，例如包括但不限于腺病毒、单纯疱疹病毒、人类pepillomavrus、维生素K病毒、天花病毒、乙型肝炎病毒(HBV)和细小病毒B19。在其它实施方案中，所述病毒可能是RNA病毒，包括但不限于人星状病毒、诺沃克病毒、甲型肝炎病毒(HAV)、严重急性呼吸综合征病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革热病毒、西尼罗病毒、TBE病毒、风疹病毒、戊型肝炎病毒(HEV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、流感病毒、Lassa病毒(LASV)、克里米亚-刚果出血热病毒、汉坦病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、狂犬病毒和丁型肝炎病毒(HDV)、轮状病毒、环状病毒、科蜱病毒(coltivirus)、新环状病毒(Banna virus)。
在一些实施方案中，所述药物组合物可用于预防或治疗HBV、HCV、HIV或汉坦病毒引起的病毒感染。在一些实施方案中，本发明预防或治疗病毒感染的共晶化合物(如CBP-NMP)的在治疗上的有效量为约0.01至约10毫克/千克体重。在另一个实施方案中，本发明预防或治疗癌症的共晶化合物(如CBP-NMP)的在治疗上的有效量为约0.01至约5毫克/千克体重。
在一些实施方案中，本发明提供一种在有需要的受试者中治疗、预防、减轻或缓解前列腺癌、结直肠癌、肾腺癌或白血病的症状，和/或减缓或停止前列腺癌、结直肠癌、肾腺癌或白血病的进展，所述方法包括给受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的共晶化合物(如CBP-NMP)。在一些实施方案中，所述药物组合物由本发明的共晶化合物(如CBP-NMP)组成。在一些实施方案中，所述药物组合物还包括至少一种额外的治疗剂或辅助治疗剂。在一个具体实施方案中，额外的治疗剂或辅助治疗剂可以选自：叶酸、辅酶Q10、姜黄素、谷胱甘肽(GSH)、芦荟、谷维素、5-氟尿嘧啶和硼替佐米。在一些实施方案中，所述药物组合物包含本发明的共晶化合物(如CBP-NMP)和药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些实施方案中，本发明提供一种在有需要的受试者中治疗、预防、减轻或缓解HBV、HCV、HIV或汉坦病毒引起的病毒感染的症状，和/或减缓或停止HBV、HCV、HIV或汉坦病毒引起的病毒感染的进展，所述方法包括给受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的共晶化合物(如CBP-NMP)。在一些实施方案中，所述药物组合物由本发明的共晶化合物(如CBP-NMP)组成。在一些实施方案中，所述药物组合物还包括至少一种额外的治疗剂或辅助治疗剂。在一个具体实施方案中，额外的治疗剂或辅助治疗剂可以选自：叶酸、辅酶Q10、姜黄素、谷胱甘肽(GSH)、芦荟、谷维素、5-氟尿嘧啶和硼替佐米。在一些实施方案中，所述药物组合物包含本发明的共晶化合物(如CBP-NMP)和药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些实施方案中，为了预防或治疗前列腺癌、结直肠癌、肾腺癌或白血病，将包含CBP-NMP化合物的药物组合物通过输注、注射或经由口服途径施用。在一些实施方案中，为了预防或治疗前列腺癌、结直肠癌、肾腺癌或白血病，将包含CBP-NMP化合物的药物组合物施用至少一周、两周或三周。
在一些实施方案中，为了预防或治疗HBV、HCV、HIV或汉坦病毒引起的病毒感染，将含有CBP-NMP的药物组合物通过输注、注射或口服途径施用。在一些实施方案中，为了预防或治疗HBV、HCV、HIV或汉坦病毒引起的病毒感染，将含有CBP-NMP化合物的药物组合物施用至少一周、两周或三周。
实施例
本发明的共晶对某些疾病的效果如下面的实施例所示。此外，还描述了制备CBP-NMP的方法和CBP-NMP的理化性质。这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
通过可与卡铂结合的共晶前体的筛选，发现环酰胺是强的候选物。与卡铂或其他铂类化合物相比，由此产生的共晶满足部分或全部的靶目标，如增加溶解度、稳定性和生物利用度和在药物应用中更多通用性。
与卡铂相比，本发明的共晶更稳定，且在固体形式中稳定。在实施例中呈现从共晶前体卡铂与N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)制备的共晶，称为CBP-NMP。
与用于治疗癌症细胞的报道的铂类似物相比，本发明的一些共晶比顺铂和卡铂的毒性小且更稳定。
发明者已经确定，对于卡铂与NMP的共晶而言证实了结晶多晶型和形式I的形成。使用不同结晶过程方法可能存在共晶的无定形形式和其它形式。通过XRPD、DSC、SEM和其它表征方法证实了在本发明中卡铂与NMP的共晶的形式I。
CBP-NMP对前列腺癌细胞的效果
在前列腺癌的治疗中，测定共晶CBP-NMP，多西他赛和顺铂(被广泛接受的用于前列腺癌患者的药物)。
PC-3细胞是来源于具有骨转移的晚期前列腺癌患者的细胞系，且它具有前列腺癌，如前列腺小细胞癌的特征。PC-3细胞经逐步浓度的药物(CBP-NMP、多西他赛或顺铂)治疗，且使用来自Promega公司的CellTiter 96 AQueous One Solution CellProliferation Assay(麦迪逊，WI，美国)评估细胞存活率(cell viability)。通过比较治疗组与阴性对照的OD490数据获得细胞的生长抑制率指标。用SPSS 16.0系统计算药物应答率IC50。结果如图1所示。
与多西他赛相比，CBP-NMP表现出优异的效果使得PC-3细胞数目降低。特别是，CBP-NMP的IC50为19.149μM，而多西他赛和顺铂的IC50分别为49.924μM和2.489μM(图1)。
LNCaP细胞是来源于具有淋巴结转移的晚期前列腺癌患者的细胞系。LNCaP细胞经逐步浓度的药物(CBP-NMP、多西他赛或顺铂)治疗，且使用来自Promega公司的CellTiter96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(麦迪逊，WI，美国)评估细胞存活率。通过比较治疗组与阴性对照的OD490数据获得细胞的生长抑制率指标。用SPSS 16.0系统计算药物应答率IC50。结果如图2所示。
对于LNCaP细胞而言，CBP-NMP的IC50为43.234μM；多西他赛和顺铂的IC50分别为4.034μM和2.245μM(图2)。
HL-7002细胞的永生化人胎肝细胞系。HL-7002细胞经逐步浓度的药物(CBP-NMP、多西他赛或顺铂)治疗，且使用来自Promega公司的CellTiter 96 AQueous One SolutionCell Proliferation Assay(麦迪逊，WI，美国)评估细胞存活率。通过比较治疗组与阴性对照的OD490数据获得细胞的生长抑制率指标。用SPSS 16.0系统计算药物应答率IC50。结果如图3所示。
对于HL-7002细胞而言，在类似的条件检测到CBP-NMP具有最低毒性，为多西他赛的约1/216和为顺铂的约1/10。CBP-NMP的IC50为20.51μM；多西他赛和顺铂的IC50分别为0.095μM和2.008μM(图3)。
HEK293细胞的永生化人胎肾细胞系。HEK293细胞经逐步浓度的药物(CBP-NMP、多西他赛或顺铂)治疗，且使用来自Promega公司的CellTiter 96 AQueous One SolutionCell Proliferation Assay(麦迪逊，WI，美国)评估细胞存活率。通过比较治疗组与阴性对照的OD490数据获得细胞的生长抑制率指标。用SPSS 16.0系统计算药物应答率IC50。结果如图4所示。
对于HEK293细胞而言，在类似的条件CBP-NMP显示低水平毒性，为多西他赛的约1/32和为顺铂的约1/8。CBP-NMP的IC50值为55.119μM；多西他赛和顺铂的IC50分别为1.741μM和6.899μM(图4)。
方法与策略：
细胞培养：前列腺癌细胞系LNCaP和PC-3购自ATCC(马纳萨斯，VA)。胎肝细胞HL-7002和人胚胎肾细胞HEK393购自ATCC。细胞在RPMI+5％胎牛血清(FBS)中培养。
药物治疗和细胞存活率(MTS)测定：细胞(105/100ml/孔)培养在96孔板上，并用0.01至300μM的逐步浓度的药物(如CBP-NMP)治疗。经溶剂处理的细胞作为阴性对照，且顺铂和多西他赛用作阳性对照。每天监测细胞，且根据生产商说明书使用来自PromegaCellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega，麦迪逊，WI，美国)评估细胞存活率。在生物光谱计(Perkin Elmer，Walthan，MA，美国)中在OD490示出值(reading)监测细胞存活率。
数据分析：在加入裂解缓冲液后1h至4h，每小时收集OD490示出值。通过比较治疗和阴性对照的OD490数据获得细胞的生长抑制率指标。用SPSS 16.0计算药物应答率IC50。
效果小结：
对于PC-3(来源于具有骨转移的晚期前列腺癌患者的细胞系)而言，CBP-NMP显示出优异的细胞毒性(相对于多西他赛)，但弱于顺铂。对于LNCaP(来源于具有淋巴结转移的晚期前列腺癌患者的细胞系)而言，CBP-NMP的细胞毒性弱于多西他赛和顺铂。对于HL-7002(永生化人胎肝细胞细胞系)而言，检测到CBP-NMP具有低水平的细胞毒性，但远弱于多西他赛和顺铂。对于HEK293(永生化人胎肾细胞细胞系)而言，检测到CBP-NMP具有低水平的毒性，但远弱于多西他赛和顺铂。
CBP-NMP对结直肠癌细胞的效果
在治疗结直肠癌中，与奥沙利铂和氟尿嘧啶(5-FU)比较(被广泛接受的在结直肠癌患者中使用的药物)，测定共晶CBP-NMP。
HCT-116细胞是结直肠癌细胞系。HCT-116细胞经逐步浓度的药物(CBP-NMP、5-FU或奥沙利铂)治疗，且使用来自Promega公司的CellTiter 96 AQueous One Solution CellProliferation Assay(麦迪逊，WI，美国)评估细胞存活率。通过比较治疗组与阴性对照的OD490数据获得细胞的生长抑制率指标。用SPSS 16.0系统计算药物应答率IC50。结果如图5所示。
对HCT-116细胞而言，通过CBP-NMP降低细胞数量的效果优于5-FU和奥沙利铂。CBP-NMP的IC50为62.026μM；奥沙利铂和5-FU的IC50分别为8.151μM和4.214μM(图5)。
HT29细胞是结直肠癌细胞系。HT29经逐步浓度的药物(CBP-NMP、5-FU或奥沙利铂)治疗，且使用来自Promega公司的CellTiter 96 AQueous One Solution CellProliferation Assay(麦迪逊，WI，美国)评估细胞存活率。通过比较治疗组与阴性对照的OD490数据获得细胞的生长抑制率指标。用SPSS 16.0系统计算药物应答率IC50。结果如图6所示。
对HT29细而言，CBP-NMP的IC50为36.026μM；奥沙利铂和5-FU的IC50分别为29.993μM和7.556μM(图6)。
HL-7002肝细胞系细胞经逐步浓度的药物(CBP-NMP、5-FU或奥沙利铂)治疗，且使用来自Promega公司的CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(麦迪逊，WI，美国)评估细胞存活率。通过比较治疗组与阴性对照的OD490数据获得细胞的生长抑制率指标。用SPSS 16.0系统计算药物应答率IC50。结果如图7所示。
对于HL-7002细胞而言，仅检测到CBP-NMP的低水平毒性。在类似的条件下，CBP-NMP毒性为奥沙利铂的约1/5，且为5-FU的约1/8。CBP-NMP的IC50为20.51μM；奥沙利铂和5-FU的IC50分别为2.44μM和4.418μM(图7)。
HEK293肾细胞系细胞经逐步浓度的药物(CBP-NMP、5-FU或奥沙利铂)治疗，且使用来自Promega公司的CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(麦迪逊，WI，美国)评估细胞存活率。通过比较治疗组与阴性对照的OD490数据获得细胞的生长抑制率指标。用SPSS 16.0系统计算药物应答率IC50。结果如图8所示。
对于HEK293而言，仅检测到CBP-NMP的最低毒性。在类似的条件下，CBP-NMP毒性为奥沙利铂的约1/9，且为5-FU的约1/5。CBP-NMP的IC50为55.119μM；奥沙利铂和5-FU的IC50分别为10.131μM和3.744μM(图8)。
方法与策略：
细胞培养：结直肠癌细胞系HCT-116和HT29购自ATCC(马纳萨斯，VA)。胎肝细胞HL-7002和人胚胎肾细胞HEK393购自ATCC。细胞在RPMI+5％胎牛血清(FBS)中培养。
药物治疗和细胞存活率(MTS)测定：在96孔板上培养细胞(105/100mL/孔)，并用0.01至300μM的逐步浓度的药物(如CBP-NMP)治疗。经溶剂处理的细胞用作阴性对照，且顺铂和多西他赛用作阳性对照。每天监测细胞，且根据生产商说明书使用来自PromegaCellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega，麦迪逊，WI，美国)评估细胞存活率。在生物光谱计(Perkin Elmer，Walthan，MA，美国)中在OD490示出值(reading)监测细胞存活率。
数据分析：在加入裂解缓冲液后1h至4h，每小时收集OD490示出值。通过比较治疗和阴性对照的OD490数据获得细胞的生长抑制率指标。用SPSS 16.0计算药物应答率IC50。
效果小结：
对结直肠癌细胞系HCT-116而言，CBP-NMP显示比奥沙利铂和5-FU更弱的毒性。对结直肠癌细胞系HT29而言，CBP-NMP显示比奥沙利铂略弱的毒性，且比5-FU更弱的毒性。对于HL-7002(永生化人胎肝细胞系)而言，检测到CBP-NMP具有低水平的毒性。对于HEK293(永生化人胎肾细胞系)而言，检测到CBP-NMP具有低水平的毒性。
制备共晶的方法
本发明的共晶是由卡铂和环酰胺作为共晶前体形成。经由制浆/搅拌，加热和冷却、旋转蒸发、冷冻干燥、冷却和蒸发，进行了全面的共晶筛选。
首次发现本发明的一个共晶CBP-NMP，来自下述的混合物：双环铂(DCP)(由卡铂(CBP)和1,1-环丁烷二羧酸(CBDCA)构成的超分子)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。采用X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)，确定由DCP在NMP溶液中形成的共晶(804609-38-A9)是新的晶体，且证实新形成的共晶是1:1的摩尔比的卡铂(CBP)和NMP的共晶。
后来证实，从DCP在NMP溶液中制备的新的晶体(804609-38-A9)是由卡铂在NMP中制备的相同的共晶(804609-44-B)(图9)。特别地，515毫克的卡铂和4毫升N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的混合物在约20℃搅拌达5小时。然后反应冷却至0-5℃，且搅拌超过5小时。通过过滤获得由此产生的粗晶，用预冷的乙醇和庚烷洗涤。在真空干燥后，获得507毫克的纯晶体(CBP-NMP)。它是由高效液相色谱分析(HPLC)、MS、1H-NMR、XRPD、DSC和单X射线表征。表征表明，在这共晶结构中1:1比例的卡铂和N-甲基-2-吡咯烷酮。
CBP-NMP结构通过XRPD(图10)、差示扫描量热法(DSC)(图11)、质子核磁共振(1H-NMR)(图12)和扫描电子显微镜(SEM)(图15-17)来表征。CBP-NMP共晶的一种形式(如图10中的804609-44-B的XRPD图谱表示)可称为形式A。
当CBP-NMP在不同温度逐渐加热，发现在210℃，CBP-NMP转化为卡铂(CBP)(图13)。此时，NMP从共晶CBP-NMP中除去。对将CBP-NMP加热至210℃所形成的样品的进一步的1HNMR表征证实了所述变化(图14)。
还获得了许多其它的共晶。
在约20℃将515毫克的卡铂、4.2毫升的1-丁基吡咯烷-2-酮和3.0毫升CH2Cl2的混合物搅拌5小时。然后将反应冷却至0-5℃，且搅拌超过5小时。通过过滤获得由此产生的粗晶，且用预冷的CH2Cl2和正庚烷洗涤。真空干燥后，获得443毫克纯晶体。用HPLC、MS和1H-NMR分析。表征表明，在这共晶结构中1:1比例的卡铂和1-丁基吡咯烷-2-酮。
在约20℃将550毫克的卡铂、3.5克1,5-二甲基-2-吡咯烷和6.0毫升蒸馏水的混合物搅拌5小时。然后加入15毫升蒸馏水溶解混合物。所得溶液经0.45μm过滤器过滤，且通过逐步冷却干燥溶液。冷却干燥后，将得到的粗晶用乙醇和庚烷处理和获得415毫克的纯晶体。用HPLC、MS和1H-NMR分析。表征表明，在这共晶结构中1:1比例的卡铂和1,5-二甲基-2-吡咯烷。
在约20℃将515毫克的卡铂、3.1克1-苄基哌啶-2,4-二酮和3.0毫升甲苯的混合物搅拌5小时。然后将反应冷却至0-5℃，且搅拌超过5小时。通过过滤获得由此产生的粗晶，且通过预冷甲苯和庚烷洗涤。真空干燥后，得到478毫克纯晶体。用HPLC、MS和1H-NMR分析。表征表明，在这共晶结构中1:1比例的卡铂和1-苄基哌啶-2,4-二酮。
在约20℃将515毫克的卡铂和4毫升1-乙烯-2-吡咯烷酮的混合物搅拌5小时。然后将反应冷却至0-5℃，且搅拌超过5小时。通过过滤获得由此产生的粗晶，且通过预冷的乙醇和庚烷洗涤。真空干燥后，得到507毫克纯晶体。用HPLC、MS和1H-NMR分析。表征表明，在这共晶结构中1:1比例的卡铂和1-乙烯-2-吡咯烷酮。
在约20℃将515毫克的卡铂、810毫克的N-乙烯基-ε-己内酰胺和3.0毫升CH2Cl2的混合物搅拌5小时。然后将反应冷却至0-5℃，且搅拌超过5小时。通过过滤获得由此产生的粗晶，且通过预冷的CH2Cl2和庚烷洗涤。真空干燥后，得到522毫克纯晶体。用HPLC、MS和1H-NMR分析。表征表明，在这共晶结构中1:1比例的卡铂和N-乙烯基-ε-己内酰胺。
在约20℃将515毫克的卡铂、1.2克N-甲基-ε-己内酰胺和3.0毫升CH2Cl2的混合物搅拌5小时。然后将反应冷却至0-5℃，且搅拌超过5小时。通过过滤获得由此产生的粗晶，且通过预冷的CH2Cl2和庚烷洗涤。真空干燥后，得到488毫克纯晶体。用HPLC、MS和1H-NMR分析。表征表明，在这共晶结构中1:1比例的卡铂和N-甲基-ε-己内酰胺。
在约20℃将515毫克的卡铂、2.5克月桂氮
Figure BDA0001511796510000213
酮(laurocapram)和5.0毫升CH2Cl2的混合物搅拌5小时。然后将反应混合物浓缩，且冷却至0-5℃，且加入10毫升庚烷且搅拌超过5小时。通过过滤获得由此产生的粗晶，且通过预冷的CH2Cl2和庚烷洗涤。真空干燥后，得到553毫克纯晶体。用HPLC、MS和1H-NMR分析。表征表明，在这共晶结构中1:1比例的卡铂和月桂氮
Figure BDA0001511796510000212
酮。
分析方法
X射线粉末衍射(XRPD)：
在室温(RT)捕获偏振光显微图像。在296(2)K使用Bruker APEX II CCD衍射仪(MoKα辐射，
Figure BDA0001511796510000211
)收集X射线强度的数据。在室温，通过Panalytical Empyrean系统收集XRPD图谱。使用SHELXTL和OLEX2(请参考Sheldrick G M.Acta Crystallogr A,64:112—122,2008；和O.V.Dolomanov,et al.J.Appl.Cryst.42,339-341,2009；和Brandenburg,K.DIAMOND,1999,Crystal Impact GbR,Bonn,Germany)，进行直接方法结构解析(Direct methods structure solution)、差分傅里叶计算(difference Fouriercalculations)和全矩阵最小二乘法修正(针对F2)。分子图形根据下述产生：Brandenburg,K.DIAMOND,1999,Crystal Impact GbR,Bonn,Germany。
分析仪器：Panalytical Empyrean。通过下述进行X射线粉末衍射：在硅单晶低背景支持物上安装结晶材料的样品，且借助显微镜载玻片将样品铺展成薄层。针对Panalytical 640Si粉末标准校准2θ位置。样品经铜长细聚焦管产生的X-射线照射，所述铜长细聚焦管如下操作：在45kV和40毫安、波长Kα1＝1.540589埃和Kα2＝1.544426埃(Kα2/Kα1强度比0.50)。校准的X射线源通过设定在10毫米的程控发散狭缝，通过5.5毫米抗散射狭缝反射辐射。在3度至40度的2-θ范围的θ-θ模式每0.013°2-θ增加值样品暴露16.3秒(连续扫描模式)。运行时间为3分57秒。该仪器配备了RTMS检测器(X'Celerator)。控制和数据采集是由带有数据采集器的软件的戴尔OptiPlex 780XP操作。
X射线粉末衍射领域的技术人员将会意识到，峰值的相对强度可能受例如尺寸大于30微米的晶粒和可能影响样品分析的非单一长宽比的影响。技术人员也会意识到，反射的位置会受到样品在衍射仪中的精确高度和衍射仪零点校准的影响。样品的表面平坦性也具有有限的影响。因此，衍射图谱数据并不局限于绝对值。
差式扫描量热仪(DSC)
DSC用作热分析方法以测量增加样品温度所需的热量差异，且测量参照作为温度的函数。DSC的一般过程是已知的，下列实施例中的具体仪器和条件如下：
分析仪器：TA仪器Q2000DSC；
加热速率：每分钟10℃；净化气体：氮气。
热重分析(TGA)
TGA用作测量样品的物理和化学性质的变化作为增加的温度的函数(恒定加热速率)，或作为时间的函数(恒定的温度和/或恒定的质量损失)。TGA的一般过程是已知的，下列实施例中的具体仪器和条件如下：
分析仪器：TA仪器Q5000TGA；
加热速率：每分钟10℃；
净化气体：氮气。
含有共晶的样品药物组合物及其给药
本发明包括本发明的含水或固体药物组合物包含，有效量的本发明的共晶，如CBP-NMP，含有或不含有适量的至少一种额外的治疗剂或辅助治疗剂。该共晶，以及治疗剂或辅助治疗剂，可以溶解或分散在药学上可接受的载体或含水介质中。
取决于要治疗的特定癌症，根据本发明的药物组合物可以经由任何常规途径给药，只要经由所述途径靶组织可获得。例如，药物组合物可以通过输注、注射或经由口服途径给药。
生产了许多药物组合物：
药物组合物样品A：将70克的CBP-NMP溶于预处理生理盐水或5％含水葡萄糖(在水中)中，且将溶液的终体积调整为5.0L。然后将溶液过滤通过0.22微米过滤器，并分散到各自50.0毫升的充足的瓶中。
药物组合物样品B：将70g CBP-NMP和20g谷胱甘肽(GSH)溶解在预处理后的生理盐水或5％含水葡萄糖(在水中)中，且将溶液的终体积调整为5.0L。然后将溶液通过0.22微米过滤器过滤和分散到各自50.0毫升的充足的瓶中。

Claims (21)

1.一种包括卡铂和环酰胺的共晶，其中所述环酰胺是N-甲基-2-吡咯烷酮，且所述卡铂和环酰胺以在1:1的比例结合。
2.权利要求1的共晶，其中所述共晶具有包括在16.0°和24.5°±0.2的衍射角2-θ处的峰的X射线衍射图谱。
3.权利要求1-2中任一项的共晶，其中所述共晶的固体状态包括任何结晶多晶型。
4.药物组合物，其含有权利要求1-3中任一项的共晶化合物，其中卡铂是活性药物成分。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述共晶具有任何结晶多晶型或被制成无定形形式。
6.权利要求5的药物组合物，还包括至少一种治疗剂或辅助治疗剂。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述治疗剂或辅助治疗剂选自由下述组成的组：叶酸、辅酶Q10、姜黄素、谷胱甘肽(GSH)、芦荟、谷维素、5-氟尿嘧啶和硼替佐米。
8.权利要求1-3中任一项的共晶和权利要求4-7中任一项的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物具有在治疗上的有效量。
9.权利要求8的用途，其中所述癌症选自由下述组成的组：前列腺癌、结直肠癌、肾腺癌和白血病。
10.权利要求9的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
11.权利要求9的用途，其中所述癌症是结直肠癌。
12.权利要求9的用途，其中所述癌症是肾腺癌。
13.权利要求9的用途，其中所述癌症是白血病。
14.权利要求8-13中任一项的用途，其中所述药物的治疗有效量为0.01至10毫克/千克体重。
15.权利要求8-13中任一项的用途，其中所述药物的治疗有效量为0.01至5毫克/千克体重。
16.权利要求8-13中任一项的用途，所述药物组合物是水性组合物，其包含溶解或分散在药学上可接受的载体或水介质中的有效量的权利要求1的共晶化合物和药学上可接受的量的至少一种治疗剂或辅助治疗剂。
17.权利要求1-3中任一项的共晶和权利要求4-7中任一项的药物组合物在制备用于治疗病毒感染的药物中的用途，其中所述药物具有在治疗上的有效量。
18.权利要求17的用途，其中所述病毒感染是由乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒或汉坦病毒引起。
19.权利要求17-18中任一项的用途，其中所述药物的治疗有效量为0.01至10毫克/千克体重。
20.权利要求17-18中任一项的用途，其中所述药物的治疗有效量为0.01至5毫克/千克体重。
21.权利要求17-18中任一项的用途，所述药物组合物是水性组合物，其包含溶解或分散在药学上可接受的载体或水介质中的有效量的权利要求1的共晶化合物和药学上可接受的量的至少一种治疗剂或辅助治疗剂。
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