KR20180018800A - 카보플라틴 계 공-결정의 약제학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

카보플라틴 계 공-결정의 약제학적 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카보플라틴과 공-형성제로서 시클릭 아미드의 공-결정의 시리즈 및 이들의 약제학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 공-결정은 암의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

Description

카보플라틴 계 공-결정의 약제학적 조성물 및 이의 용도
본 발명은 카보플라틴과 시클릭 아미드의 공-결정의 시리즈 및 이들 공-결정의 약제학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 공-결정은 암과 같은 다양한 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 공-결정을 제조하는 방법에 관한 것이다.
약제학적 공-결정화는 새로운 기능성 물질을 생성하기 위해 결정 공학으로 2개 이상의 순수 화합물을 공-결정화함으로써 많은 학문적, 산업적 및 치료학적 관심이 집중되어 왔다. 구체적으로, 약제학적 공-결정은 "표적 분자 또는 이온이 활성 약제학적 성분, API이고 이것이 수소 결합을 통해 공-결정 형성제(들)에 결합한 공-결정"으로서 정의된다 Almarsson M. and Zaworotko J., Chem . Commun ., 2004: 1889. 약제학적 공-결정은 비이온성 초분자 복합체이며 활성 약제학적 성분(API)의 화학 조성을 변화시키지 않으면서 약제 개발에 있어서 가용성, 안전성 및 생체이용률과 같은 물리화학적 특성을 개선시키는데 사용될 수 있다.
플라틴 유사체의 제2 세대 항종양 약물 중의 하나인, 카보플라틴은 시스플라틴과 비교하여 이의 보다 낮은 독성으로 인하여 전세계적인 승인을 받아 사용되어 왔다. 불행하게도, 제1 세대 플라틴과 비교하여 보다 약한 정도이지만, 카보플라틴은 여전히 골수억제와 같은 다수의 부작용을 야기한다. 또한, 카보플라틴은 제한된 스펙트럼의 암에만 사용될 수 있다. 따라서, 독성이 더 적고, 약물 내성이 더 적으며 보다 많은 다능성을 제공하는 경구 활성인 카보플라틴 유사체 화합물에 대한 조사가 지속되고 있다.
결과적으로, 공-결정화 기술을 사용하여 시스플라틴, 카보플라틴 및 다른 플라틴의 생리화학적 및 치료학적 특성을 개선시키는 것이 바람직하다. 일부 경우에, 가용성, 안정성, 투과성 및 생체이용률과 같은 특성을 개선시킬 수 있으면서, API로서의 플라틴의 기본 구조를 변화시킬 필요는 없다. 예를 들면, 공-결정화로 플라틴 API의 생체이용률을 유의적으로 향상시키는 것이 가능하므로, 공-결정은 특정의 사용 환경에서 치료학적으로 효과적이고 이러한 수준을 장기간 동안 유지할 수 있다.
본 발명은 카보플라틴의 공-결정의 시리즈를 제공하며, 여기서 공-결정 형성제들 중 하나는 시클릭 아미드이다. 본 발명의 공-결정은 증가된 가용성, 안정성 및 생체이용률 및 약제학적 용도에 있어서 보다 많은 다능성과 같은 그러나 이에 한정되지 않는, 표적화된 목적들 중 하나 이상을 만족시킬 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 카보플라틴(CBP) 및 공-형성제로서 시클릭 아미드를 각각 포함하는 공-결정의 시리즈, 및 이를 제조 및 사용하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 시클릭 아미드 공-형성제는 표 1에서 CF-01 내지 CF-14로부터 선택되고, 여기서 R은 수소, 할로겐, 아미노 그룹, C1-C6 알킬 그룹, C3-C6 시클로알킬 그룹, 시아니드(cyanide) 그룹, 하이드록실 그룹, 아실 그룹, 포스포릴 그룹, 포스포로아미도 그룹, 하이드록실카복실 그룹, 페닐 그룹, 또는 지방족 그룹을 나타낸다.
[표 1]
플라틴-계 공-결정에 대한 공-결정 형성제로서 시클릭 아미드
Figure pct00001
일부 구체예에서, 공-결정은 카보플라틴 및 표 1로부터의 CF-05를 포함하고; 하나의 특정 구체예에서, R은 메틸 그룹이다. 구체적으로, 본 발명의 공-결정은 1:1 비로 결합된, 카보플라틴 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)을 포함할 수 있다. 이러한 공-결정은 CBP-NMP로 명명된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 CBP-NMP 공-결정은 도 10에 제시된 상기 피크로서 16.0o 및 24.5o ± 0.2의 회절 각 2-쎄타에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 가질 수 있다.
하나의 양태에 있어서, 활성 약제학적 성분(API)인 카보플라틴, 및 공-결정 형성제인, 시클릭 아미드가 수소 결합을 통해 함께 결합되어 있는 본 발명의 공-결정이 형성된다. 일부 구체예에 있어서, 다른 비-공유 상호작용이 또한 공-결정 내 존재할 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 다른 비-공유 및 공유 상호작용이 또한 공-결정 내 존재할 수 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 카보플라틴 및 공-형성제 시클릭 아미드를 포함하는 공-결정의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물의 일부 구체예에 있어서, 카보플라틴은 API이다.
본 발명의 하나의 양태는 약제학적 사용에 있어서 치료학적으로 효과적이고 장기간 동안 치료학적으로 효과적인 수준을 유지하기에 충분한 수준의 생체이용률을 제공하는 카보플라틴-계 공-결정에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 특정의 적응증에서 카보플라틴-계 공-결정(예를 들면, 식 I의 공-결정)의 용도를 제공하며; 일부 구체예에 있어 공-결정의 용도는 자체로 카보플라틴의 용도 이상으로 확장된다. 일부 구체예에 있어서, 본 발명은 식 I의 공-결정을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하거나 예방하는 것에 관한 것이며, 여기서 공-결정은 치료학적 유효량으로 존재한다. 일부 구체예에 있어서, 상기 질환은 암이고; 다른 구체예에 있어서, 상기 질환은 바이러스 감염이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 악성 세포를 유효량의 공-결정과 접촉시킴에 의해 암으로 고통 받는 대상체에서 악성 세포를 사멸하기 위한 본 발명의 공-결정의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 화합물을 단독으로 또는 적어도 하나의 치료제 또는 보조 치료제와 함께 사용하여 암 세포를 치료하기 위한 본 발명의 공-결정들 중 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 표적 암은 전립선암, 결장직장암(colorectal cancer), 신장 선암종 및 백혈구혈증을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
암의 치료의 일부 구체예에 있어서, 화합물의 치료학적 유효량은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중이고, 일부 특정 구체예에 있어서 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중이다.
바이러스 질환의 일부 구체예에 있어서, 화합물의 치료학적 유효량은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중이고, 일부 특정 구체예에 있어서 약 0.01 내지 5 mg/kg 체중이다.
도 1은 PC-3 전립선암 세포주에서 CBP-NMP 및 대조군 화학물질인 도세탁셀과 시스플라틴의 IC50 값을 나타낸다.
도 2는 LNCaP 전립선암 세포주에 있어서 CBP-NMP 및 대조군 화학물질인 도세탁셀과 시스플라틴의 IC50을 나타낸다.
도 3은 태아 간세포 HL-7002에 있어서 CBP-NMP 및 대조군 화학물질인 도세탁셀과 시스플라틴의 IC50을 나타낸다.
도 4는 인간 배아 신장 세포주 HEK293에 있어서 CBP-NMP 및 대조군 화학물질인 도세탁셀과 시스플라틴의 IC50을 나타낸다.
도 5는 결장직장 암 세포주 HCT-116에 있어서 CBP-NMP 및 대조군 화학물질인 옥살리플라틴과 5-FU의 IC50을 나타낸다.
도 6은 결장직장 암 세포주 HT-29에 있어서 CBP-NMP 및 대조군 화학물질인 옥살리플라틴과 5-FU의 IC50을 나타낸다.
도 7은 태아 간세포 HL-7002에 있어서 CBP-NMP 및 대조군 화학물질인 옥살리플라틴과 5-FU의 IC50을 나타낸다.
도 8은 인간 배아 신장 세포주 HEK293에 있어서 CBP-NMP 및 대조군 화학물질인 옥살리플라틴과 5-FU의 IC50을 나타낸다.
도 9는 NMP(804609-38-A9) 중 DCP의 혼합물로부터 DCP 및 새로운 결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 10은 상이한 혼합물로부터 CBP-NMP 샘플의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 11은 CBP-NMP 샘플(804609-44-B)의 시차 주사 열량 측정(DSC)을 나타낸다.
도 12는 CBP-NMP 샘플(804609-44-B)의 양성자 핵 자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 처리 후 CBP-NMP 샘플(804609-44-B)의 XRPD를 나타낸다.
도 14는 210℃에서 가열한 후 CBP-NMP 샘플(804609-44-B)의 1H NMR을 나타낸다.
도 15는 CBP-NMP 샘플의 주사 전자 현미경(SEM) 결과를 나타낸다.
도 16은 CBP-NMP 샘플의 SEM 결과를 나타낸다.
도 17은 CBP-NMP 샘플의 SEM 결과를 나타낸다.
특정 구체예(들)의 다음 기술은 기본적으로 단지 예이며 본 발명, 이의 적용, 또는 용도를 제한하는 것으로 의도된 방식이 아니다. 전체에 사용된 것으로서, 범위들은 당해 범위 내에 있는 각각 및 모든 값을 설명하기 위해 단축되어 사용된다. 당해 범위내의 임의의 값도 당해 범위의 끝으로서 선택될 수 있다. 또한, 본원에 인용된 모든 참고 문헌은 이들의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본 개시내용에서의 정의와 인용된 참고문헌의 정의가 모순되는 경우, 본 개시내용이 제어한다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 이 발명이 속한 당해 분야의 숙련가가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 공보는 이들의 전문이 참고로 포함된다.
용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 질환의 예방 또는 치료를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 의도된 적용을 유효화하기에 충분한 여기에서 기술된 하나의 화합물 또는 화합물들의 조합의 양을 의미한다. 치료학적 유효량은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 결정될 수 있는 의도되는 적용(시험관 내 또는 생체 내) 또는 치료되는 대상체 및 질환 상태(예를 들어, 대상체의 체중, 연령 및 성별), 질환 상태의 중증도, 투여의 방법 등에 따라 변할 수 있다. 용어는 또한 표적 세포 및/또는 조직에서의 특정한 반응(예를 들어, 세포 증식의 감소 및/또는 조직의 형태학적 변형)을 유도할 수 있는 투여량에 적용된다. 특정한 투여량은 선택된 특정한 화합물, 준수되어야 할 투여요법, 화합물이 다른 화합물과 조합하여 투여되는지의 여부, 투여의 시기, 화합물이 투여되는 조직 및 화합물이 운반되는 물리적인 전달 시스템에 따라 변할 것이다.
여기에서 사용되는 용어로서 치료학적 "효과"는 치료학적 이익 및/또는 예방적인 이익을 포함한다. "예방적인 이익"(예를 들어 "예방", "방지" 및 "발병할 가능성을 감소시키는 것")은 질환 또는 상태의 개시 이전에 약물을 투여하는 것에 의하여 질환 또는 상태의 출현을 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 상태의 증상의 발병을 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 상태의 진전을 늦추거나, 정지시키거나, 또는 역전시키는 것, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. "치료 효과"(예를 들어 "치료" 및 "치료하다" 등과 같은 용어에 대하여)는 질환 또는 상태의 발병 이후 약물을 투여하는 것에 의하여 질환 또는 상태의 출현을 감소시키거나 제거하는 것, 질환 또는 상태의 증상을 감소시키거나 제거하는 것, 질환 또는 상태의 진전을 늦추거나, 정지시키거나, 또는 역전시키는 것, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
여기에서 사용되는 용어로서 "대상체"는 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다. 일부 구체예에 있어서, 대상체는 포유동물이다. 일부 구체예에 있어서, 대상체는 인간이다.
여기에서 사용되는 범위가, 예를 들어, 분자량 또는 화학식 등과 같은 물리적 또는 화학적 특성을 기술하는 경우, 범위의 모든 조합 및 부-조합(subcombination) 및 그 안의 특정한 구체예가 포함되도록 의도된다. 숫자 또는 수치 범위를 언급하는 경우에 용어 "약"의 사용은 언급되는 그 숫자 또는 수치 범위가 실험적인 변동성의 범위 이내(또는 통계학적 실험 오차의 범위 이내)의 근사치이고, 따라서 그 숫자 또는 수치 범위는 변할 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 편차는 언급된 숫자 또는 수치 범위의 0% 내지 15%; 일부 특정 구체예에 있어서, 0% 내지 10%, 및 다른 구체예에 있어서 0% 내지 5%이다. 용어 "포함하는"(및 "포함하다(comprise)" 또는 "포함한다(comprises)" 또는 "갖는(having)" 또는 "포함하는(including)" 등과 같은 연관된 용어들)은, 예를 들어, 기술된 특징으로 "이루어지거나 (consist of)" 또는 "필수적으로 이루어지는(consist essentially of)" 물질의 임의의 조성물, 방법 또는 공정의 구쳬예 등과 같은 그러한 구체예들을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 화합물은, 예를 들어, 그 화합물의 다형체, 유사다형체(pseudopolymorph), 용매화물, 수화물, 비용매화된 다형체(무수물을 포함), 입체배좌 다형체(conformational polymorph), 및 무정형 형태에 더하여 이들의 혼합물을 포함하는, 그러한 화합물의 결정 및 무정형 형태를 또한 포함한다. "공-결정의 화합물"은 공-결정으로부터 제조된 결정 및 무정형 형태를 말하며, 여기서 "로부터 제조된"은 변경되지 않거나 용해, 농축, 결정 파괴, 건조, 분쇄, 압축, 및 중합체 필름 코팅과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 공지된 방법으로 가공되어 남음을 의미한다. 특정한 결정 또는 무정형 형태가 언급되지 않는 한, "결정 형태" 및 "다형체"는, 예를 들어, 다형체, 유사다형체(pseudopolymorph), 용매화물, 수화물, 비용매화된 다형체(무수물을 포함), 입체배좌 다형체, 및 무정형 형태뿐만 아니라, 이들의 혼합물을 포함하여, 화합물의 모든 결정 및 무정형 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 카보플라틴(CBP) 및 시클릭 아미드를 포함하는 공-결정에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 공-결정은 식 I의 구조를 갖는다:
Figure pct00002
식(I)
여기서, n은 1 내지 12로부터 선택된 정수이고, n ≥ 2인 경우, 시클릭 아미드 상의 탄소 원자는 단일 또는 이중 결합에 의해 연결되며; 여기서 R1, R2 및 R3는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노 그룹, C1-C6 알킬 그룹, C3-C6 시클로알킬 그룹, 시아니드 그룹, 하이드록실 그룹, 아실 그룹, 포스포릴 그룹, 포스포로아미도 그룹, 하이드록실카복실 그룹, 페닐 그룹, 또는 지방족 그룹을 나타낸다.
일부 구체예에서, n은 2, 3, 4, 또는 5이다. 일부 구체예에서, 각각의 R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 메틸, 비닐, 이소프로필, 하이드록실메틸, 시클로헥산메틸, 시아노메틸, 및 아미노메틸 그룹 중 어느 하나를 나타낸다.
일부 구체예에서, n은 3이고 시클릭 아미드 상의 탄소 원자는 단일 결합에 의해 연결된다. 하나의 특정 구체예에서, n은 3이고, 시클릭 아미드 상의 탄소 원자는 단일 결합에 의해 연결되며, R3는 메틸, 비닐, 이소프로필, 하이드록실메틸, 시클로헥산메틸, 및 시아노메틸, 및 아미노메틸 그룹 중 어느 하나를 나타낸다.
일부 구체예에서, 시클릭 아미드 공-형성제는 다음 구조로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00003
여기서 R은 수소, 할로겐, 아미노 그룹, C1-C6 알킬 그룹, C3-C6 시클로알킬 그룹, 시아니드 그룹, 하이드록실 그룹, 아실 그룹, 포스포릴 그룹, 포스포로아미도 그룹, 하이드록실카복실 그룹, 페닐 그룹, 또는 지방족 그룹을 나타낸다.
일부 구체예에서, 공-결정은 1:1 비로 결합된 CBP 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)을 포함한다. 이러한 공-결정은 CBP-NMP로 명명될 수 있다. 일부 구체예에서, 공-결정은 16.0o 및 24.5o ± 0.2의 회절 각 2-쎄타에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 공-결정은 16.0o 및 24.5o ± 0.1의 회절 각 2-쎄타에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 공-결정은 16.0o 및 24.5o ± 0.05의 회절 각 2-쎄타에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 공-결정은 도 10에 기재된 바와 같은 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 공-결정은 도 10에 기재된 바와 같은 패턴과 실질적으로 유사한 x-선 회절 패턴을 갖는다.
일부 구체예에서, CBP 및 NMP를 포함하는 공-결정은 식 II의 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00004
식(II)
일부 구체예에 있어서, 본 발명의 공-결정은 (i) 공-형성제로서 시클릭 아미드; 및 (ii) 공-형성제 및 활성 약제학적 성분(API)으로서 카보플라틴을 포함한다. 일부 구체예에서, 카보플라틴 및 시클릭 아미드는 1:1 비로 결합된다.
본원에 기술된 것으로서, 본 발명의 공-결정의 고체 상태는 임의의 결정 다형성 형태, 또는 이의 혼합물이다. 공-결정은 또한 무정형 형태로 제조될 수 있으며, 이는 임의의 결정 형태와도 조합될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 공-결정의 고체 상태는 샘플 804609-44-B에 대해 도 10의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)에 나타낸 바와 같이, A형이다. 본 발명에서 CBP-NMP의 공-결정의 A형은 또한 단 결정 캐릭터리제이션 및 다른 측정 방법에 의해 확인된다. 다른 구체예에서, 공-결정의 고체 상태는 무정형 형태이다. 본 발명의 공-결정의 상이한 형태는 상이한 결정화 공정을 통해 수득될 수 있으며 공-결정은 공지된 기술을 사용하여 무정형 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 공-결정(예를 들면, CBP 및 표 1의 시클릭 아미드에 의해 형성된 공-결정)의 화합물은 약제학적 용도에 있어서 치료학적으로 효과적이기에 충분한 수준의 생체이용률을 나타내며 장기간 동안 대상체에서 이러한 수준을 유지한다.
본 발명의 공-결정(예를 들면, CBP-NMP)은 (i) 카보플라틴, 시클릭 아미드 및 적절한 용매를 제공하고 혼합하는 단계, (ii) 단계 i)로부터의 혼합물을 충분한 기간 동안 슬러리화하거나 교반하는 단계; 및 (iii) 이에 의해 형성된 공-결정을 분리하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
상기 공정의 특정 조건은 최적화된 순도, 양, 및/또는 물리화학적 특성을 확보하기 위해 조절될 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 적절한 비는 1:0.1 내지 1:20, 1:0.2 내지 1:20, 1:0.3 내지 1:20, 1:0.4 내지 1:20, 1:0.5 내지 1:20, 1:0.6 내지 1:20, 1:0.7 내지 1:20; 1:0.8 내지 1:20, 1:0.9 내지 1:20, 1:1 내지 1:1.20, 1:2 내지 1:20, 1:3 내지 1:20, 1:4 내지 1:20, 1:5 내지 1:20, 1:6 내지 1:18, 1:7 내지 1:15, 1:8 내지 1:13, 1:9 내지 1:12, 또는 1:10 내지 1:11의 몰 범위내이다. 일부 구체예에 있어서, 적절한 비는 약 1:1(몰)이다. 일부 구체예에 있어서, 혼합물을 슬러리화하거나 교반하기 위한 기간은 0.1 내지 24 시간, 0.2 내지 12 시간, 0.25 내지 6 시간, 0.3 내지 2 시간, 0.4 내지 1 시간, 또는 0.5 내지 1 시간의 범위일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 혼합물을 슬러리화하거나 교반하기 위한 기간은 약 0.5 시간일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 공-결정 화합물은 건조, 여과, 원심분리, 피펫팅, 또는 이의 조합에 의해 수득될 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 공-결정의 화합물은 원심분리에 의해 수득될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP)의 약제학적 용도, 및 이를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에 있어서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP)을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에 있어서, 본 발명의 카보플라틴-계 공-결정(예를 들면, CBP-NMP)의 화합물은 유리한 치료학적 특성을 보여준다. 예를 들면, 일부 구체예에 있어서, 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP)은 카보플라틴 또는 다른 공지된 약물과 비교하여 암 또는 바이러스-감염된 세포를 사멸시키는데 있어서 보다 효과적일 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP)은 카보플라틴 또는 다른 공지된 약물과 비교하여 암 또는 바이러스-감염된 세포를 사멸시키는데 있어서 덜 효과적이거나 실질적으로 유사한 효과를 가지지만, 건강한 및 정상 세포에 대해 독성이 낮아, 전체적으로 건강에 유리할 수 있다. 예를 들면, 암 세포 또는 바이러스-감염된 세포의 치료에 있어서 공지된 플라틴 유사체와 비교하여, CBP-NMP의 화합물은 독성이 낮으며 시스플라틴 및 카보플라틴보다 더 안정하다. 일부 구체예에 있어서, CBP-NMP의 유리한 효과는 감소된 부작용일 수 있다. 일부 구체예에 있어서, CBP-NMP의 화합물은 예를 들면, 카보플라틴과 비교하는 경우, 약제학적 용도에 있어서 더 다능성을 보여 줄 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 본 발명의 카보플라틴-계 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP)은 유리한 물리화학적 특성을 보여준다. 예를 들면, 일부 구체예에 있어서, CBP-NMP의 화합물은 증가된 가용성, 안정성, 및 생체이용률을 가질 수 있다. 예를 들면, 카보플라틴과 비교하여, CBP-NMP의 화합물은 보다 더 안정할 수 있고 다양한 용량의 고체 형태에서 안정할 수 있다. 한편, CBP-NMP의 화합물의 수용성은 카보플라틴보다 더 높을 수 있어서(18 mg/mL), 제형 및 투여의 유의적으로 더 큰 가능성을 제공한다.
일부 구체예에서, PC-3 세포 수를 감소시키기 위한 CBP-NMP의 화합물의 IC50은 약 19.149 μM이고; 다른 구체예에서, LNCaP 세포 수를 감소시키기 위한 CBP-NMP로부터의 화합물의 IC50은 약 42.234 μM이며; 여전히 다른 구체예에서, CBP-NMP로부터의 화합물은 유사한 조건에서 시스플라틴보다 훨씬 더 높은 IC50(예를 들면, 약 10배)과 함께, HL-7002 세포에 대해 최소의 독성을 나타내고; 여전히 다른 구체예에서, CBP-NMP로부터의 화합물은 유사한 조건에서 시스플라틴보다 훨씬 더 높은 IC50(예를 들면, 약 8배)과 함께, HEK293 세포에 대해 최소의 독성을 나타낸다. 일부 구현예에서, CBP-NMP로부터의 화합물은 PC-3 세포 수를 감소시키기 위해 약 19.149 μM의 IC50, LNCaP 세포 수를 감소시키기 위해 약 42.234 μM의 IC50; HL-7002 세포 수를 감소시키기 위해 약 20.51μM의 IC50, 및 HEK293 세포 수를 감소시키기 위해 약 55.119 μM의 IC50을 보여준다.
일부 구체예에서, HCT-116 세포 수를 감소시키기 위한 CBP-NMP로부터의 화합물의 IC50은 약 62.026 μM이고; 다른 구체예에서, HT29 세포 수를 감소시키기 위한 CBP-NMP로부터의 화합물의 IC50은 약 32.026 μM이며; 다른 구체예에서, CBP-NMP로부터의 화합물은 유사한 조건에서 5-FU보다 훨씬 더 높은 IC50(예를 들면, 약 5배)과 함께, HL-7002 세포에 대해 최소의 독성을 나타내고; 여전히 다른 구체예에서, CBP-NMP로부터의 화합물은 유사한 조건에서 5-FU보다 훨씬 더 높은 IC50(예를 들면, 약 14배)과 함께, HEK293 세포에 대해 최소의 독성을 나타낸다. 일부 구체예에서, CBP-NMP로부터의 화합물은 HCT-116 세포 수를 감소시키기 위해 약 18.357 μM의 IC50, ACHN 세포 수를 감소시키기 위해 약 62.026 μM의 IC50, HL-7002 세포 수를 감소시키기 위해 약 20.51μM의 IC50, 및 HEK293 세포를 감소시키기 위해 약 55.119 μM의 IC50을 보여준다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP)로 이루어질 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 약제학적 조성물은 본 발명의 공-결정(예를 들면, CBP-NMP) 및 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 보조 치료제를 포함할 수 있다. 추가의 치료제 또는 보조 치료제는: 엽산, 코엔자임 Q10, 커큐민, 글루타치온(GSH), 알로에 베라, 오리자놀, 5-플루오로우라실, 보르테조밉, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 치료될 특정한 질환에 따라, 추가의 치료제 또는 보조 치료제는 이미 공지된 약물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 추가의 치료제 또는 보조 치료제는 질환을 치료하거나 예방하도록 이미 임상적으로 받아들여진 약물을 포함할 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 약제학적 조성물은 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP) 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수지연제, 및 비활성 성분을 포함하는 것으로 의도된다. 활성 약제학적 성분을 위한 이러한 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제의 용도는 당해 기술분야에서 잘 알려져 있다. 임의의 통상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제가 활성 약제학적 성분과 양립할 수 없는 것에 한하는 것을 제외하고는, 본 발명의 치료학적 조성물에서의 그의 용도가 고려된다. 다른 약물 등과 같은 추가의 활성 약제학적 성분이 또한 기술되는 조성물 및 방법에 포함될 수 있다.
여전히 다른 양태에 있어서, 대상체에게 투여된 약제학적 조성물 중의 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP)의 양은 약 0.005 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 약 0.005 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 0.005 내지 5 ㎎/㎏ 체중, 약 0.005 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중, 0.01 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 약 0.01 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 0.01 내지 5 ㎎/㎏ 체중, 약 0.01 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중, 0.1 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 약 0.1 내지 5 ㎎/㎏ 체중, 또는 약 0.1 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중일 수 있다. 공-결정의 구체적인 양은 치료될 특정 질환 및 대상체의 특이 상태에 의존한다.
여전히 다른 양태에 있어서, 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP)를 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84, 91 또는 98일 지속될 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 약제학적 조성물의 투여는 적어도 1주 지속될 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 약제학적 조성물의 투여는 적어도 2주 지속될 수 있다. 구체적인 투여 기간은 치료될 특정 질환 및 대상체의 특이 상태에 의존한다.
다양한 양태 및 구체예에 있어서 본 발명은 다양한 질환을 예방 또는 치료하기 위한 본 발명의 공-결정(예를 들면, CBP-NMP)의 용도 및 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP)을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다. 치료되거나 예방될 질환은 암 및 바이러스 감염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에 있어서, 질환은 암이다. 일부 구체예에 있어서, 암은 방광암, 비-소세포 폐암, 자궁경부암, 항문암, 췌장암, 두경부암을 포함하는 평편 세포 암종, 신장 세포 암종, 기저 세포 피부암(BCC), 편평-세포 피부암(SCC), 흑색종, 난소암, 소 세포 폐암, 자궁내막암, 교모세포종, 성상세포종, 핍지교종(oligodendroglioma), 상의세포종, 신경섬유육종, 뇌수막종, 위장관 기질 종양, 유방암, 폐암, 결장직장암, 갑상선암, 골 육종, 위암, 구강암, 구인두암, 위암, 신장 선암, 간암, 전립선암, 식도암, 고환암, 산부인과암(gynecological cancer), 결장직장암, 뇌암, 백혈병, 백혈구혈증, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 백혈병(SLL), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma: NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma: DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), B 세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 발데스트롬 거대글로불린혈증(WM), 버킷 림프종, 다발성 골수종, 및 골수섬유증으로부터 선택된다.
일부 구체예에 있어서, 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP)을 포함하는 약제학적 조성물은 전립선암, 결장직장암, 신장 선암종 또는 백혈구혈증을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 암을 예방하거나 치료하기 위한 본 발명의 공-결정의 치료학적 유효량은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중일 수 있다. 다른 구체예에서, 암을 예방하거나 치료하기 위한 본 발명의 공-결정의 화합물의 치료학적 유효량은 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중이다.
일부 구체예에 있어서, 질환은 바이러스 감염이다. 일부 구체예에 있어서, 바이러스는 DNA 바이러스 또는 RNA 바이러스이다. 예를 들면, 일부 구체예에 있어서, 바이러스는 아데노바이러스, 헤르페스 단성 바이러스(herpes simplex virus), 인유두종 바이러스, 비타민 K 바이러스(VITAMIN K virus), 스몰폭스 바이러스(smallpox virus), B형 간염 바이러스(HBV), 및 파르보바이러스 B19와 같은 그러나 이에 한정되지 않는 DNA 바이러스일 수 있다. 다른 구체예에서, 바이러스는 인간 아스트로바이러스(human astrovirus), 노르웍 바이러스(norwalk virus), A형 간염 바이러스(HAV), 중증 급성 호흡기 증후군 바이러스, C형 간염 바이러스(HCV), 황색열 바이러스, 뎅기열 바이러스(dengue virus), 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus), TBE 바이러스, 루벨라 바이러스, E형 간염 바이러스(HEV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인플루엔자 바이러스, 라싸 바이러스(LASV), 크리민 콩고 출혈열 바이러스(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus), 한탄 바이러스(Hantaan virus), 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스(Marburg virus), 홍역 바이러스, 볼거리 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스(parainfluenza virus), 호흡기 합포체 바이러스, 광견병 바이러스, 및 D형 간염 바이러스(HDV), 로타바이러스(rotavirus), 오르비바이러스(orbivirus), 콜티바이러스(coltivirus), 반나 바이러스(Banna virus)와 같은 그러나 이에 한정되지 않는 RNA 바이러스일 수 있다.
일부 구체예에 있어서, 약제학적 조성물은 HBV, HCV, HIV 또는 한탄 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염을 예방하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 바이러스 감염을 예방하거나 치료하기 위한 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP)의 치료학적 유효량은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 다른 구체예에서, 암을 예방하거나 치료하기 위한 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP)의 치료학적 유효량은 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중이다.
일부 구체예에 있어서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 전립선암, 결장직장 암, 신장 선암종 또는 백혈구혈증의 증상을 치료, 예방, 감소 또는 완화시키고/시키거나, 진전을 늦추거나 정지시키는 방법을 제공하며, 방법은 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에 있어서, 약제학적 조성물은 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP)로 이루어진다. 일부 구체예에 있어서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 보조 치료제를 더 포함한다. 특정한 구체예에 있어서, 추가의 치료제 또는 보조 치료제는: 엽산, 코엔자임 Q10, 커큐민, 글루타치온(GSH), 알로에 베라, 오리자놀, 5-플루오로우라실 및 보르테조밉으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 약제학적 조성물은 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP) 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
일부 구체예에 있어서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 HBV, HCV, HIV 또는 한탄 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염의 증상을 치료, 예방, 감소 또는 완화시키고/시키거나, 진전을 늦추거나 정지시키는 방법을 제공하며, 방법은 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에 있어서, 약제학적 조성물은 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP)로 이루어진다. 일부 구체예에 있어서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 보조 치료제를 더 포함한다. 특정한 구체예에 있어서, 추가의 치료제 또는 보조 치료제는: 엽산, 코엔자임 Q10, 커큐민, 글루타치온(GSH), 알로에 베라, 오리자놀, 5-플루오로우라실, 및 보르테조밉으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에 있어서, 약제학적 조성물은 본 발명의 공-결정의 화합물(예를 들면, CBP-NMP) 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
일부 구체예에 있어서, 전립선암, 결장직장암, 신장 선암종 또는 백혈구혈증의 예방 또는 치료를 위해, CBP-NMP의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 주입, 주사 또는 경구 경로를 통해 투여된다. 일부 구체예에 있어서, 전립선암, 결장직장암, 신장 선암종 또는 백혈구혈증의 예방 또는 치료를 위해, CBP-NMP의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 1주, 2주 또는 3주 동안 투여된다.
일부 구체예에 있어서, HBV, HCV, HIV 또는 한탄 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위해, CBP-NMP를 포함하는 약제학적 조성물은 주입, 주사 또는 경구 경로를 통해 투여된다. 일부 구체예에 있어서, HBV, HCV, HIV 또는 한탄 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위해, CBP-NMP의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 1주, 2주 또는 3주 동안 투여된다.
실시예
특정 질환에 있어서 본 발명의 공-결정의 효과를 다음의 실시예에 나타낸다. 또한, CBP-NMP를 제조하는 공정 및 CBP-NMP의 물리화학적 특성이 또한 기술되어 있다. 이들 실시예는 본 발명의 영역을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
카보플라틴과 조합될 수 있는 공-결정 형성제의 스크리닝을 통해, 시클릭 아미드는 강력한 후보물질인 것으로 밝혀졌다. 수득되는 공-결정은 카보플라틴 또는 다른 플라틴 화합물과 비교하여 증가된 가용성, 안정성 및 생체이용률 및 약제학적 용도에 있어서 보다 많은 다능성과 같은 표적화된 목적을 부분적으로 또는 완전히 충족시킨다.
카보플라틴과 비교시, 본 발명의 공-결정은 보다 안정하며 고체 형태에서 안정할 수 있다. CBP-NMP로서 명명된, 공-결정 형성제 카보플라틴과 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)으로부터 제조된 공-결정은 예로서 나타낸다.
암 세포의 치료용으로 보고된 플라틴 유사체와 비교하여, 본 발명의 공-결정 중 일부는 시스플라틴 및 카보플라틴보다 독성이 거의 없고 훨씬 안정하다.
본 발명자들은 결정 다형성 형태 및 제I형의 형성이 카보플라틴과 NMP의 공-결정에 대해 확인되었음을 측정하였다. 공-결정의 무정형 형태 및 다른 형태는 상이한 결정화 공정을 사용하여 존재할 수 있다. 본 발명에 있어서 카보플라틴과 NMP의 공-결정의 제I형은 XRPD, DSC, SEM 및 다른 캐릭터리제이션 방법에 의해 확인되었다.
전립선암 세포에서 CBP - NMP의 효과
공-결정 CBP-NMP를 전립선암 환자에 대해 널리 허용된 약물인, 도세탁셀 및 시스플라틴과 함께 전립선암의 치료에서 시험하였다.
PC-3 세포는 골 전이된 진행 전립선암 환자로부터 유래된 세포주이며 전립선 소 세포 암종과 같은 전립선암의 특징이다. PC-3 세포는 단계별 농도에서 약물(CBP-NMP, 도세탁셀, 또는 시스플라틴)로 처리되었고, 세포 생존능은 Promega Corp.(미국 위스콘신주 매디슨 소재)로부터의 CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay로 평가하였다. 세포 성장 억제 비의 지수는 처리 그룹의 OD490 데이터를 음성 대조군과 비교하여 수득하였다. 약물 반응률 IC50은 SPSS 16.0 시스템을 사용하여 계산하였다. 결과는 도 1에 나타낸다.
CBP-NMP는 도세탁셀과 비교하여 PC-3 세포 수를 감소시키는데 우수한 효과를 나타내었다. 특히, CBP-NMP의 IC50은 19.149 μM이었던 반면, 도세탁셀 및 시스플라틴의 IC50은 각각 49.924 μM 및 2.489 μM이었다(도 1).
LNCaP 세포는 림프절 전이된 진행 전립선암 환자로부터 유래된 세포주이다. LNCaP 세포는 단계별 농도에서 약물(CBP-NMP, 도세탁셀, 또는 시스플라틴)로 처리되었고, 세포 생존능은 Promega Corp.(미국 위스콘신주 매디슨 소재)로부터의 CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay로 평가하였다. 세포 성장 억제 비의 지수는 치료 그룹의 OD490 데이터를 음성 대조군과 비교하여 수득하였다. 약물 반응률 IC50은 SPSS 16.0 시스템을 사용하여 계산하였다. 결과는 도 2에 나타낸다.
LNCaP 세포의 경우, CBP-NMP의 IC50은 43.234 μM이었고; 도세탁셀 및 시스플라틴의 IC50은 각각 4.034 μM 및 2.245 μM이었다(도 2).
HL-7002 세포는 불멸화된 인간 태아 간 세포주이다. HL-7002 세포는 단계별 농도에서 약물(CBP-NMP, 도세탁셀, 또는 시스플라틴)로 처리되었고, 세포 생존능은 Promega Corp.(미국 위스콘신주 매디슨 소재)로부터의 CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay로 평가하였다. 세포 성장 억제 비의 지수는 처리 그룹의 OD490 데이터를 음성 대조군과 비교하여 수득하였다. 약물 반응률 IC50은 SPSS 16.0 시스템을 사용하여 계산하였다. 결과는 도 3에 나타낸다.
HL-7002 세포의 경우, CBP-NMP는 유사한 조건에서 최소의 독성 - 도세탁셀의 약 1/216 및 시스플라틴의 약 1/10을 갖는 것으로 검출되었다. CBP-NMP의 IC50은 20.51μM이었고; 도세탁셀 및 시스플라틴의 IC50은 각각 0.095 μM 및 2.008 μM이었다(도 3).
HEK293 세포는 불멸화된 인간 태아 신장 세포주이다. HEK293 세포는 단계별 농도에서 약물(CBP-NMP, 도세탁셀, 또는 시스플라틴)로 처리되었고, 세포 생존능은 Promega Corp.(미국 위스콘신주 매디슨 소재)로부터의 CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay로 평가하였다. 세포 성장 억제 비의 지수는 처리 그룹의 OD490 데이터를 음성 대조군과 비교하여 수득하였다. 약물 반응률 IC50은 SPSS 16.0 시스템을 사용하여 계산하였다. 결과는 도 4에 나타낸다.
HEK293 세포의 경우, CBP-NMP는 유사한 조건에서 낮은 수준의 독성 - 도세탁셀의 약 1/32 및 시스플라틴의 약 1/8을 나타내었다. CBP-NMP의 IC50의 값은 55.119μM이었던 반면, 도세탁셀 및 시스플라틴의 IC50은 각각 1.741 μM 및 6.899 μM이었다(도 4).
방법 및 전략:
세포 배양: 전립선암 세포주 LNCaP 및 PC-3은 ATCC(버지니아주 마나사스 소재)로부터 구입하였다. 태아 간세포 HL-7002 및 인간 배아 신장 세포 HEK293는 ATCC로부터 구입하였다. 세포는 RPMI + 5% 소 태아혈청(FBS) 내에서 배양하였다.
약물 처리 및 세포 생존능(MTS) 검정: 세포(105/100mL/웰)를 96웰 플레이트 에서 배양하고, 0.01 내지 300 μM의 단계별 농도의 약물(예를 들면, CBP-NMP)로 처리하였다. 용매로 처리한 세포를 음성 대조군으로서 사용하고, 시스플라틴 및 도세탁셀을 양성 대조군으로서 사용하였다. 세포를 매일 모니터링하고, 세포 생존능을 CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega. 미국 위스콘신주 매디슨 소재)로 제조자 매뉴얼에 따라 평가하였다. 세포 생존능을 생물 분광기(Perkin Elmer, 미국 매사츄세츠주 왈탄 소재)에서 OD490 판독으로 모니터링하였다.
데이터 분석: OD490 판독 데이터를 용해 완충액(lysis buffer)의 첨가 후에 1 시간 내지 4 시간 동안 매시간마다 수집하였다. 세포 성장 억제 비의 지수는 처리의 OD490 데이터를 음성 대조군과 비교함으로써 수득하였다. 약물 반응률 IC50은 SPSS 16.0을 사용하여 계산하였다.
효과의 요약:
골 전이된 진행 전립선암 환자로부터 유래된 세포주인, PC-3의 경우, CBP-NMP는 도세탁셀과 함께 우수한 세포 독성을 나타내었으나, 시스플라틴의 경우보다는 더 약하였다. 림프절 전이된 진행 전립선암 환자로부터 유래된 세포주인, LNCaP의 경우, CBP-NMP의 세포 독성은 도세탁셀 및 시스플라틴보다 더 약하였다. 불멸화된 인간 태아 간 세포주인, HL-7002의 경우, CBP-NMP는 낮은 수준의 세포 독성을 갖는 것으로 검출되었지만, 도세탁셀 및 시스플라틴보다는 훨씬 더 약하였다. 불멸화된 인간 태아 신장 세포주인, HEK293의 경우, CBP-NMP는 낮은 수준의 독성을 갖는 것으로 검출되었지만, 도세탁셀 및 시스플라틴보다 훨씬 더 약하였다.
결장직장암 세포에 있어서 CBP - NMP의 효과
공-결정 CBP-NMP를 결장직장암 환자의 치료에 대해 널리 사용된 약물인, 옥살리플라틴 및 플루오로우라실(5-FU)과 비교하여 결장직장암의 치료에서 시험하였다.
HCT-116 세포는 결장직장암 세포주이다. HCT-116 세포를 단계별 농도의 약물(CBP-NMP, 5-FU, 또는 옥살리플라틴)로 처리하고, 세포 생존능을 Promega Corp.(미국 위스콘신주 매디슨 소재)로부터의 CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay로 평가하였다. 세포 성장 억제 비의 지수는 처리 그룹의 OD490 데이터를 음성 대조군과 비교함으로써 수득하였다. 약물 반응률 IC50은 SPSS 16.0 시스템으로 계산하였다. 결과는 도 5에 나타낸다.
HCT-116 세포의 경우, CBP-NMP에 의해 세포 수를 감소시키는 효과는 5-FU 및 옥살리플라틴 미만이었다. CBP-NMP의 IC50은 62.026 μM이고; 옥살리플라틴 및 5-FU의 IC50은 각각 8.151 μM 및 4.214 μM이 측정되었다(도 5).
HT29 세포는 결장직장암 세포주이다. HT29 세포를 단계별 농도의 약물(CBP-NMP, 5-FU, 또는 옥살리플라틴)로 처리하고, 세포 생존능을 Promega Corp.(미국 위스콘신주 매디슨 소재)로부터의 CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay로 평가하였다. 세포 성장 억제 비의 지수는 처리 그룹의 OD490 데이터를 음성 대조군과 비교함으로써 수득하였다. 약물 반응률 IC50은 SPSS 16.0 시스템으로 계산하였다. 결과는 도 6에 나타낸다.
HT29 세포의 경우, CBP-NMP의 IC50은 36.026 μM이고; 옥살리플라틴 및 5-FU의 IC50은 각각 29.993 μM 및 7.556 μM로 측정되었다(도 6).
HL-7002 간세포 세포주 세포를 단계별 농도의 약물(CBP-NMP, 5-FU, 또는 시스플라틴)로 처리하고, 세포 생존능을 Promega Corp.(미국 위스콘신주 매디슨 소재)로부터의 CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay로 평가하였다. 세포 성장 억제 비의 지수는 처리 그룹의 OD490 데이터를 음성 대조군과 비교함으로써 수득하였다. 약물 반응률 IC50은 SPSS 16.0 시스템으로 계산하였다. 결과는 도 7에 나타낸다.
HL-7002 세포의 경우, CBP-NMP만의 낮은 수준의 독성이 검출되었다. 유사한 조건에서, CBP-NMP의 독성은 옥살리플라틴의 독성의 약 1/5 및 5-FU의 독성의 약 1/8이었다. CBP-NMP의 IC50은 20.51μM이었고; 옥살리플라틴 및 5-FU의 IC50는 각각 2.44 μM 및 4.418 μM이었다(도 7).
HEK293 신장 세포주 세포를 단계별 농도의 약물(CBP-NMP, 5-FU, 또는 옥살리플라틴)로 처리하고, 세포 생존능을 Promega Corp.(미국 위스콘신주 매디슨 소재)로부터의 CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay로 평가하였다. 세포 성장 억제 비의 지수는 처리 그룹의 OD490 데이터를 음성 대조군과 비교함으로써 수득하였다. 약물 반응률 IC50은 SPSS 16.0 시스템으로 계산하였다. 결과는 도 8에 나타낸다.
HEK293의 경우, CBP-NMP의 최소 독성만이 검출되었다. 유사한 조건에서, CBP-NMP의 독성은 옥살리플라틴의 독성의 약 1/9 및 5-FU의 독성의 약 1/5이었다. CBP-NMP의 IC50은 55.119μM이었고; 옥살리플라틴 및 5-FU의 IC50는 각각 10.131 μM 및 3.744 μM이었다(도 8).
방법 및 전략:
세포 배양: 결장직장암 세포주 HCT-116 및 HT29를 ATCC(버지니아주 마나사스 소재)로부터 구입하였다. 태아 간세포 HL-7002 및 인간 배아 신장 세포 HEK293은 ATCC로부터 구입하였다. 세포를 RPMI + 5% 소 태아 혈청(FBS) 내에서 배양하였다.
약물 처리 및 세포 생존능(MTS) 검정: 세포(105/100mL/웰)를 96웰 플레이트 에서 배양하고 0.01 내지 300 μM의 단계별 농도에서 약물(예를 들면, CBP-NMP)로 처리하였다. 용매로 처리한 세포는 음성 대조군으로서 사용하고, 시스플라틴 및 도세탁셀은 양성 대조군으로서 사용하였다. 세포를 매일 모니터링하고, 세포 생존능을 Promega CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)로 제조자 매뉴얼에 따라 평가하였다. 세포 생존능을 생물 분광기(미국 매사츄세츠주 왈탄 소재의 Perkin Elmer)에서 OD490 판독으로 모니터링하였다.
데이터 분석: OD490 판독 데이터를 용해 완충액(lysis buffer)의 첨가 후에 1 시간 내지 4 시간 동안 매시간마다 수집하였다. 세포 성장 억제률의 지수는 처리의 OD490 데이터를 음성 대조군과 비교함으로써 수득하였다. 약물 반응률 IC50는 SPSS 16.0으로 계산하였다.
효과의 요약:
결장직장암 세포주 HCT-116의 경우, CBP-NMP는 옥살리플라틴 및 5-FU에 대해 보다 더 약한 독성을 나타내었다. 결장직장암 세포주 HT29의 경우, CBP-NMP는 옥살리플라틴의 경우보다 매우 약한 독성을 나타내었고, 5-FU보다는 더 약한 독성을 나타내었다. 불멸화된 인간 태아 간 세포주인, HL-7002의 경우, CBP-NMP는 낮은 수준의 독성을 갖는 것으로 검출되었다. 불멸화된 인간 태아 신장 세포주, HEK293의 경우, CBP-NMP는 낮은 수준의 독성을 갖는 것으로 검출되었다.
공-결정을 제조하기 위한 공정
본 발명의 공-결정을 카보플라틴 및 공-결정 형성제로서 시클릭 아미드로부터 형성하였다. 종합적인 공-결정 스크리닝은 슬러리/교반, 가열 및 냉각, 회전 증발, 동결건조(lyophilization), 냉각, 및 증발을 통해 수행하였다.
본 발명의 하나의 공-결정, CBP-NMP는 카보플라틴(CBP) 및 1,1-시클로부탄 디카복실레이트(CBDCA)로 구성된 초분자인, 디시클로플라틴(DCP) 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)의 혼합물로부터 최초로 발견되었다. X-선 분말 회절(XRPD), 열 중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC)에 의해, NMP 용액 중 DCP로부터 형성된 공-결정(804609-38-A9)은 새로운 결정임이 확인되었고, 새로이 형성된 공-결정은 1:1 몰비의 카보플라틴(CBP) 및 NMP의 공-결정이었음이 확인되었다.
NMP 용액에서 DCP로부터 제조된 새로운 결정(804609-38-A9)은 NMP중 카보플라틴으로부터 제조된 동일한 결정(804609-44-B)이었음이 후에 확인되었다(도 9). 특히, 515 mg의 카보플라틴 및 4 mL의 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)의 혼합물을 약 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 5시간에 걸쳐 교반하였다. 생성된 조 결정은 여과에 의해 수득하고 선-냉각된 에탄올 및 헵탄으로 세척하였다. 진공에서 건조시킨 후, 507 mg의 순수한 결정(CBP-NMP)을 수득하였다. 이를 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC), MS, 1H-NMR, XRPD, DSC 및 단일 x-선 캐릭터리제이션에 의해 분석하였다. 캐릭터리제이션은 이 공-결정 구조 속에 1:1비의 카보플라틴 대 N-메틸-2-피롤리돈을 나타내었다.
CBP-NMP 구조를 XRPD(도 10), 시차 주사 열량계(DSC)(도 11), 양성자 핵 자기 공명(1H-NMR)(도 12) 및 주사 전자 현미경(SEM)(도 15 내지 17)으로 특정하였다. 도 10에서 804609-44-B의 XRPD 패턴에 나타낸 바와 같이, CBP-NMP 공-결정의 하나의 형태는 A형으로서 언급될 수 있다.
CBP-NMP를 상이한 온도에서 서서히 가열하는 경우, CBP-NMP는 210℃에서 카보플라틴(CBP)으로 전환되는 것이 발견되었다(도 13). NMP를 이때 공-결정 CBP-NMP로부터 제거하였다. CBP-NMP를 210℃로 가열하는 것으로부터 형성된 샘플의 추가의 1H NMR 캐릭터리제이션은 상기 변화를 확인하였다(도 14).
다수의 다른 공-결정이 또한 수득된다.
515 mg의 카보플라틴, 4.2mL의 1-부틸피롤리딘-2-온 및 3.0mL의 CH2Cl2의 혼합물을 약 20℃에서 5시간 동안 교반한다. 이후에 반응물을 0 내지 5℃로 냉각하고 5시간에 걸쳐 교반한다. 생성된 조 결정을 여과로 수득하고 선-냉각된 CH2Cl2 및 헵탄으로 세척한다. 진공에서 건조시킨 후, 443 mg의 순수 결정을 수득한다. 이를 HPLC, MS 및 1H-NMR로 분석한다. 캐릭터리제이션은 이 공-결정 구조 내 1:1 비의 카보플라틴 대 1-부틸피롤리딘-2-온을 나타내었다.
550 mg의 카보플라틴, 3.5 g의 1,5-디메틸-2-피롤리딘 및 6.0 mL의 증류수를 약 20℃에서 5시간 동안 교반한다. 이후에, 15 mL의 증류수를 가하여 혼합물을 용해한다. 수득된 용액을 0.45 μm 여과기를 통해 여과하고 용액을 단계별 냉각으로 건조시킨다. 냉각 건조시킨 후, 수득되는 조 결정을 에탄올 및 헵탄으로 처리하여 415 mg의 순수한 결정을 수득한다. 이를 HPLC, MS 및 1H-NMR로 분석한다. 캐릭터리제이션은 이 공-결정 구조 내 1:1 비의 카보플라틴 대 1,5-디메틸-2-피롤리딘을 나타내었다.
515 mg의 카보플라틴, 3.1 g의 1-벤질피페리딘-2,4-디온 및 3.0 mL의 톨루엔의 혼합물을 약 20℃에서 5시간 동안 교반한다. 이후에 반응물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 5시간에 걸쳐 교반한다. 생성된 조 결정을 여과에 의해 수득하고 선-냉각된 톨루엔 및 헵탄으로 세척한다. 진공에서 건조시킨 후, 그리고 478 mg의 순수한 결정을 수득한다. 이를 HPLC, MS 및 1H-NMR로 분석한다. 캐릭터리제이션은 이 결정 구조에서 1:1 비의 카보플라틴 대 1-벤질피페리딘-2,4-디온을 나타내었다.
515 mg의 카보플라틴 및 4mL의 1-비닐-2-피롤리돈의 혼합물을 약 20℃에서 5시간 동안 교반한다. 이후에 반응물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 5시간에 걸쳐 교반한다. 생성된 조 결정을 여과에 의해 수득하고 선-냉각된 에탄올 및 헵탄으로 세척한다. 진공에서 건조되도록 한 후, 507 mg의 순수한 결정을 수득한다. 이를 HPLC, MS 및 1H-NMR로 분석한다. 캐릭터리제이션은 이 공-결정 구조에서 1:1 비의 카보플라틴 대 1-비닐-2-피롤리돈을 나타내었다.
515 mg의 카보플라틴, 810 mg의 N-비닐-ε-카프롤락탐 및 3.0mL의 CH2Cl2의 혼합물을 약 20℃에서 5시간 동안 교반한다. 이후에 반응물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 5시간에 걸쳐 교반한다. 생성된 조 결정을 여과에 의해 수득하고 선-냉각된 CH2Cl2 및 헵탄으로 세척한다. 진공에서 건조되도록 한 후, 522 mg의 순수한 결정을 수득한다. 이를 HPLC, MS 및 1H-NMR로 분석한다. 캐릭터리제이션은 이 공-결정 구조에서 1:1 비의 카보플라틴 대 N-비닐-ε-카프롤락탐을 나타내었다.
515 mg의 카보플라틴, 1.2 g의 N-비닐-ε-카프롤락탐 및 3.0mL의 CH2Cl2의 혼합물을 약 20℃에서 5시간 동안 교반한다. 이후에 반응물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 5시간에 걸쳐 교반한다. 생성된 조 결정을 여과에 의해 수득하고 선-냉각된 CH2Cl2 및 헵탄으로 세척한다. 진공에서 건조되도록 한 후, 488 mg의 순수한 결정을 수득한다. 이를 HPLC, MS 및 1H-NMR로 분석한다. 캐릭터리제이션은 이 공-결정 구조에서 1:1 비의 카보플라틴 대 N-비닐-ε-카프롤락탐을 나타내었다.
515 mg의 카보플라틴 및 2.5 g의 라우로카프람 및 5.0mL의 CH2Cl2의 혼합물을 약 20℃에서 5시간 동안 교반한다. 이후에 반응물을 농축시키고 0 내지 5℃로 냉각시키고 10mL의 헵탄을 가하고 5시간에 걸쳐 교반한다. 생성된 조 결정을 여과에 의해 수득하고 선-냉각된 CH2Cl2 및 헵탄으로 세척한다. 진공에서 건조되도록 한 후, 553 mg의 순수한 결정을 수득한다. 이를 HPLC, MS 및 1H-NMR로 분석한다. 캐릭터리제이션은 이 공-결정 구조에서 1:1 비의 카보플라틴 대 라우로카프람을 나타내었다.
분석 방법
X-선 분말 회절(XRPD):
편광 현미경 사진을 실온(RT)에서 촬영하였다. X-선 강도 데이터를 296(2) K에서 Bruker APEX II CCD 회절계(Mo Kα 방사선, λ = 0.71073 Å)를 사용하여 수집하였다. XRPD 패턴은 RT에서 Panalytical Empyrean system으로 수집하였다. 직접적인 방법 구조 해결, 차분 푸리에 계산(difference Fourier calculation) 및 F2에 대한 풀-매트릭스 최소-제곱 정제(full-matrix least-squares refinement)를 SHELXTL 및 OLEX2를 사용하여 수행하였다(참고: Sheldrick G M. Acta Crystallogr A, 64: 112―122, 2008; 및 O. V. Dolomanov, et al. J. Appl . Cryst. 42, 339-341, 2009; 및 Brandenburg, K. DIAMOND, 1999, Crystal Impact GbR, Bonn, Germany). 분자 그래픽은 Brandenburg, K. DIAMOND, 1999, Crystal Impact GbR(독일 본 소재)에 따라 생성하였다.
분석 장치: Panalytical Empyrean. X-선 분말 회절은 결정 물질의 샘플을 Si 단 결정 저-배경 홀더(low-background holder) 위에 놓고 샘플을 현미경 슬라이드의 도움으로 박층으로 확산시켜 수행하였다. 2θ 위치를 Panalytical 640 Si 분말 표준에 대해 교정하였다. 샘플은 Kα1 = 1.540589 옹스트롬 및 Kα2 = 1.544426 옹스트롬(Kα2/Kα1 강도 비는 0.50이다)의 파장을 사용하여 45 kV 및 40 mA에서 작동하는 구리 롱-파인 포커스 튜브(copper long-fine focus tube)에 의해 생성된 X-선으로 조사하였다. 평행한 X-선 공급원을 10 mm에서 프로그램된 발산 슬릿 세트(divergence slit set)를 통과시키고 반사된 방사선을 5.5 mm 항-산란 슬릿(anti-scatter slit)을 통해 지향시켰다. 샘플을 쎄타-쎄타 방식으로 3도 내지 40도 2-쎄타 범위에 걸쳐 0.013°2-쎄타 증분(연속 스캔 방식)당 16.3초 동안 노출시켰다. 작동 시간은 3분 57초이었다. 장치에 RTMS 검출기(X'Celerator)를 장착하였다. 대조군 및 데이터 캡쳐는 데이터 수집기 소프트웨어로 작동하는 Dell Optiplex 780 XP를 이용하였다.
X-선 분말 회절 분야의 숙련가는 피크의 상대 강도가 예를 들면, 샘플의 분석에 영향을 줄 수 있는 크기 및 비 단일적 종횡비(non-unitary aspect ratio)에 있어서 30 마이크론 초과의 그레인(grain)에 의해 영향받을 수 있음을 인식할 것이다. 숙련가는 또한 반사 위치가, 샘플이 회절계 속에 놓여있는 정밀한 높이 및 회절계의 제로 교정기(zero calibrator)에 의해 영향받을 수 있음을 인식할 것이다. 샘플의 표면 평면도는 또한 제한된 효과를 가질 수 있다. 따라서, 나타낸 회절 패턴 데이터는 절대 값으로 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
시차 주사 열량계(DSC)
DSC를 열분석 방법으로서 사용하여 샘플의 온도를 증가시키는데 요구되는 열의 양에 있어서의 차이를 측정하고 참고물질을 열의 함수로서 측정하였다. DSC의 일반적인 공정이 알려져 있으며 다음 실시예에서 구체적인 장치 및 조건은 다음과 같았다:
분석 장치: TA Instruments Q2000 DSC;
가열 속도: 분당 10℃; 및 퍼지 가스(purge gas): 질소.
열 중량 분석( TGA )
TGA를 사용하여 온도 증가(일정한 가열 속도 사용)의 함수, 또는 시간(일정한 온도 및/또는 일정한 질량 손실 사용)의 함수로서 샘플의 물리적 및 화학적 특성에 있어서의 변화를 측정하였다. TGA의 일반적인 공정은 알려져 있으며 다음 실시예에서 구체적인 장치 및 조건은 다음과 같았다:
분석 장치: TA Instruments Q5000 TGA;
가열 속도: 분당 10℃; 및
퍼지 가스: 질소.
공-결정을 포함하는 샘플 약제학적 조성물 및 이의 투여
본 발명의 수성 또는 고체 약제학적 조성물은 적절한 양의 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 보조 치료제와 함께 또는 없이, 유효량의 본 발명의 공-결정, 예를 들면, CBP-NMP를 함유한다. 치료학적 제제 또는 보조 치료제 뿐만 아니라 공-결정도 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 수성 매질 속에 용해되거나 분산될 수 있다.
치료될 특정 암에 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여는 표적 조직이 그 경로를 통해 이용가능한 한 임의의 일반적인 경로를 통해서도 일 수 있다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 주입, 주사에 의해, 또는 경구 경로를 통해 투여될 수 있다.
다수의 약제학적 조성물이 제조되었다:
약제학적 조성물 샘플 A: 70 g의 CBP-NMP를 전-처리된 생리 식염수 또는 5%의 수성 글루코즈(수 중)에 용해하고 용액의 최종 부피를 5.0 L로 조절하였다. 이후에, 용액을 0.22 μm 여과기를 통해 여과하고 각각 50.0 mL로 앰플 병(ample bottle) 내로 분산시켰다.
약제학적 조성물 샘플 B: 70 g의 CBP-NMP 및 20g의 글루타티온(GSH)을 전-처리된 생리식염수 또는 5%의 수성 글루코즈(수 중)에 용해하고 용액의 최종 부피를 5.0L로 조절하였다. 이후에, 용액을 0.22 μm 여과기를 통해 여과하고 각각 50.0 mL 용액으로 앰플 병 속으로 분산시켰다.

Claims (21)

  1. 카보플라틴(CBP) 및 시클릭 아미드를 포함하는 공결정으로,
    여기서 상기 시클릭 아미드가 하기로부터 선택되는 공결정:
    Figure pct00005
    ,
    여기서 R은 수소, 할로겐, 아미노 그룹, C1-C6 알킬 그룹, C3-C6 시클로알킬 그룹, 시아니드 그룹, 하이드록실 그룹, 아실 그룹, 포스포릴 그룹, 포스포로아미도 그룹, 하이드록실카복실 그룹, 페닐 그룹, 또는 지방족 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 시클릭 아미드가 식 CF-05인 공-결정.
  3. 제1항에 있어서, 시클릭 아미드가 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)이고, 카보플라틴 및 시클릭 아미드가 1:1 비로 결합된 공-결정.
  4. 제 3 항에 있어서, 공결정이 16.0o 및 24.5o ± 0.2의 회절 각 2-쎄타(Theta)에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는 공-결정.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 공-결정의 고체 상이 임의의 결정 다형성 형태를 포함하는 공-결정.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 공-결정의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물,
    여기서 카보플라틴이 활성 약제학적 성분(API)인 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 공-결정이 임의의 결정 다형성 형태를 갖거나 무정형 형태로 제조되는 약제학적 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 적어도 하나의 치료제 또는 보조 치료제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 치료제 또는 보조 치료제가 엽산, 코엔자임 Q10, 커큐민, 글루타치온(GSH), 알로에 베라, 오리자놀, 5-플루오로우라실, 및 보르테조밉으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적 조성물.
  10. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로,
    여기서 상기 공-결정의 화합물은 치료학적 유효량으로 존재하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 암이 전립선암, 결장직장암(colorectal cancer), 신장 선암종 및 백혈구혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법.
  13. 제12항에 있어서, 암이 전립선암인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 암이 결장직장 암인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 암이 신장 선암종인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 암이 백혈구혈증인 방법.
  17. 제10항에 있어서, 질환이 바이러스 감염인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 바이러스 감염이 B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 한탄 바이러스에 의해 유발된 방법.
  19. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 치료학적 유효량이 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중인 방법.
  20. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 치료학적 유효량이 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중인 방법.
  21. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 제4항의 공-결정의 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 수성 매질에 용해되거나 분산된 적어도 하나의 치료제 또는 보조 치료제의 약제학적으로 허용가능한 양을 포함하는 수성 조성물인 방법.
KR1020187001613A 2015-06-19 2016-06-20 카보플라틴 계 공-결정의 약제학적 조성물 및 이의 용도 KR20180018800A (ko)

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