PL225349B1 - Pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie - Google Patents
Pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób ich wytwarzania i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL225349B1 PL225349B1 PL407153A PL40715314A PL225349B1 PL 225349 B1 PL225349 B1 PL 225349B1 PL 407153 A PL407153 A PL 407153A PL 40715314 A PL40715314 A PL 40715314A PL 225349 B1 PL225349 B1 PL 225349B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydroxy
- fluoro
- alkaloid
- dideoxy
- quinolin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title description 3
- IVRKKCRUCYZZTQ-CAHLUQPWSA-N 5-fluoro-1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical class O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 IVRKKCRUCYZZTQ-CAHLUQPWSA-N 0.000 title 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 claims abstract description 16
- GJPQKIQISJHKEA-PRMYIZFSSA-N 5-fluoro-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical class C1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 GJPQKIQISJHKEA-PRMYIZFSSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 26
- -1 hydroxy-quinolin-4-yl-methyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- ZHNODSVUMMNOJW-UHFFFAOYSA-N FC=1C(NC(N(C1)C1OC(C(C1)O)CN1N=NC(=C1)C(OC)(C1N2CC(C(C1)CC2)C=C)C2=CC=NC1=CC=CC=C21)=O)=O Chemical compound FC=1C(NC(N(C1)C1OC(C(C1)O)CN1N=NC(=C1)C(OC)(C1N2CC(C(C1)CC2)C=C)C2=CC=NC1=CC=CC=C21)=O)=O ZHNODSVUMMNOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- PYEPYPMGPGYUEO-UHFFFAOYSA-N OC(C1CC2CCN1CC2c1cn(CC2OC(CC2O)n2cc(F)c(=O)[nH]c2=O)nn1)c1ccnc2ccccc12 Chemical compound OC(C1CC2CCN1CC2c1cn(CC2OC(CC2O)n2cc(F)c(=O)[nH]c2=O)nn1)c1ccnc2ccccc12 PYEPYPMGPGYUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 claims 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 abstract 1
- 208000025848 malignant tumor of nasopharynx Diseases 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- GAWTWVNSTCYFSD-RRKCRQDMSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-(azidomethyl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound O1[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)N=C(O)C(F)=C1 GAWTWVNSTCYFSD-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 5
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 4
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical class C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000007518 monoprotic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004319 trichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEVQIVQOUXGAJH-WZBLMQSHSA-N (r)-[(2s,4s,5s)-5-ethynyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C#C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 NEVQIVQOUXGAJH-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFQOIIOEXZGRKT-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N1C(=O)CSC1=S KFQOIIOEXZGRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDAFFZKBHHXWJH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-[4-hydroxy-5-[[4-[6-[hydroxy-(6-methoxyquinolin-4-yl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]triazol-1-yl]methyl]oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC=1C(NC(N(C1)C1OC(C(C1)O)CN1N=NC(=C1)C1CN2C(CC1CC2)C(C2=CC=NC1=CC=C(C=C21)OC)O)=O)=O VDAFFZKBHHXWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPXTXJFMPYWGM-UHFFFAOYSA-N COc1ccc2nccc(c2c1)C(OC)(C1CC2CCN1CC2C=C)c1cn(CC2OC(CC2O)n2cc(F)c(=O)[nH]c2=O)nn1 Chemical compound COc1ccc2nccc(c2c1)C(OC)(C1CC2CCN1CC2C=C)c1cn(CC2OC(CC2O)n2cc(F)c(=O)[nH]c2=O)nn1 BPPXTXJFMPYWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 150000007520 diprotic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny oraz sposób ich wytwarzania a także zastosowanie jako środków cytotoksycznych.
Choroby nowotworowe stanowią jeden z głównych problemów zdrowotnych ludzi, charakteryzując się najwyższym współczynnikiem umieralności oraz postępującym liczbą zachorowań, związaną głównie ze wzrostem długości oraz stylem życia. Terapia chorób nowotworowych jest trudna, kos ztowna i w wielu przypadkach mało efektywna. Z tego powodu pilnie poszukiwane są nowe substancje o działaniu cytostatycznym. Ich źródłem mogą być produkty naturalne i ich pochodne oraz związki syntetyczne.
Bardzo ważną grupą syntetycznych cytostatyków są pochodne oraz analogi zasad purynowych czy pirymidynowych oraz modyfikowane nukleozydy. Do nich należą m.in. 5-fluorouracyl (5FU) oraz jego proleki np. 5-fluoro-2'-deoksyurydyna (floksurydyna, 5FdU). Zarówno 5-fluorouracyl jak i 5-fluoro-2'-deoksyurydyna wykazują zbliżoną aktywność cytostatyczną i są od wielu lat zarówno samodzielnie jak i w kombinacjach ze sobą lub innymi lekami stosowane w terapii nowotworów m.in. piersi, żołądka, jelita grubego, jajników i innych. 5-fluoro-2'-deoksyurydyna jest także dzięki lepszemu niż 5-fluorouracyl metabolizmowi wątrobowemu stosowana w terapii raka wątroby. Problemy terapii z wykorzystaniem 5-fluorouracylu oraz 5-fluoro-2'-deoksyurydyny związane są z pojawiającą się opornością komórek rakowych wobec tych leków w wyniku ich długotrwałego stosowania. Ponadto poważnym ograniczeniem jest stosunkowo wysoka toksyczność 5-fluorouracylu skutkująca m.in. działaniem neurotoksycznym oraz kardiotoksycznym. Ponadto brak selektywności tych związków w stosunku do komórek rakowych i zdrowych stanowi istotne utrudnienie stosowaniu tych związków w terapii. Jes zcze innym problemem jest niewielka biodostępność 5-fluoro-2'-deksyurydyny związana z jej silnie ujemnym współczynnikiem podziału (logP = -1,72) sprawiająca, że lek ten jako zbyt polarny nie przechodzi przez lipidowe membrany komórki i jest podawany w formie infuzji dożylnej.
Problemy te próbowano rozwiązać poprzez modyfikacje 5-fluoro-2'-deoksyurydyny np. poprzez zmianę podstawnika w pozycji 5'. Okazało się, że grupa aminowa oraz azydkowa obniżają aktywność cytostatyczną w stosunku do wyjściowej 5-fluoro-2'-deoksyurydyny. W dostępnych badaniach in vitro wysoką aktywność cytostatyczną wyrażoną jako 100% inhibicję wzrostu badanych komórek obserw owano dopiero przy stężeniach 400 pM. Niestety związki te nie wykazały żadnej selektywności między komórkami guza myszy (linii S-180) a nierakowymi komórkami VERO (Lin, T.-S., Prusoff, W.H. J. Med. Chem., 1978, 21, 106-109). Szczegółowe badania cytotoksyczności 5’-azydo-2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny (5AddFU) na czterech liniach komórek nowotworowych (szczegółowo omówione w dalszym tekście) pokazały, że związek ten jest aktywniejszy niż 5-fluoro-2'-deoksyurydyna oraz 5-fluorouracyl jednak wszystkie trzy mieszczą się w zakresie związków o średniej aktywności.
Celem wynalazku było opracowanie nowych związków cytotoksycznych pochodnych 5-fluoro-2'-deoksyurydyny o aktywności większej lub porównywalnej ze znaną i stosowaną-5-fluoro-2'-deoksyurydyną oraz 5’-azydo-2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyną.
Przedmiotem wynalazku są pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze 1.
gdzie:
R1 oznacza fragment alkaloidu chinowca pochodzenia naturalnego z kory bądź innych części gatunku Cinchona lub syntetycznego o ogólnych wzorach 2 lub 3 i o zdefiniowanej konfiguracji absolutnej na atomach C-8 i C-9 obejmującej wszystkie cztery możliwe formy diastereoizomeryczne tj. (8R,9S) lub (8S,9R) lub (8R,9R) lub (8S,9S). Do oznaczenia konfiguracji przyjęto zwyczajową numerację stosowaną w chemii alkaloidów chinowca.
PL 225 349 B1
w których:
- R2 oznacza grupę hydroksylową, H lub grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 12 atomów C w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub podstawnik cykloalkilowy zawierający od 3 do 10 atomów węgla, korzystnie grupę metoksylową.
- R3 oznacza grupą winylową, etylową lub acetylenową
W drugim aspekcie przedmiotem wynalazku są sole pochodnych 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny:
• monosole o wzorze ogólnym 4 oraz 5 • disole o wzorze ogólnym 6, w których dikationem jest podwójnie sprotonowany fragment alkaloidu.
PL 225 349 B1 gdzie:
- A- oznacza Cl-, Br-, I-, NO3, HCOO-, CH3COO-, CH3SO3·, CH3C6H4SO3-, CH3CH(OH)COO-,
HOOC(CHOH)2COC>·, HOOC(CH2)2COO-, c,s-C4H3O4-, irans-C4H3O4 -,
HOCH2(CHOH)4COO-, CeHsOe-, CeHyOy-
- B2- oznacza SO42-, HPO42-, OOC(CH2)2COO-, -OOC(CHOH)2COO-, CS-C4H2O42-, irans-C4H2O4
-C- oznacza Cl-, Br-, I-, NO3-, CH3SO3 -,
- R1 oznacza monokation fragmentu alkaloidu chinowca pochodzenia naturalnego z kory bądź innych części gatunku Cinchona lub syntetycznego o ogólnych wzorach 7 lub 8 i o zdefiniowanej konfiguracji absolutnej na atomach C-8 i C-9 obejmującej wszystkie cztery możliwe formy diastereoizomeryczne tj. (8R,9S) lub (8S,9R) lub (8R,9R) lub (8S,9S). Do oznaczenia konfiguracji przyjęto zwyczaj ową numerację stosowaną w chemii alkaloidów chinowca.
w których:
- R2 oznacza grupę hydroksylową, H lub grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 12 atomów C w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub podstawnik cykloalkilowy zawierający od 3 do 10 atomów C, korzystnie grupę metoksylową.
- R3 oznacza grupą winylową, etylową lub acetylenową
- R4 oznacza podwójnie sprotonowany dikation fragmentu alkaloidu chinowca pochodzenia naturalnego z kory bądź innych części gatunku Cinchona lub syntetycznego o ogólnych wzorach 9 lub 10 i o zdefiniowanej konfiguracji absolutnej na atomach C-8 i C-9 obejmującej wszystkie cztery możliwe formy diastereoizomeryczne tj. (8R,9S) lub (8S,9R) lub (8R,9R) lub (8S,9S). Do oznaczenia konfiguracji przyjęto zwyczajową numerację stosowaną w chemii alkaloidów chinowca. Dikation R4 powstaje w wyniku działania silnego kwasu monoprotonowego w ilości większej od jednego równoważnika względem związku wyjściowego o wzorze ogólnym 1.
H (10) w których:
- R2 i R3 mają podane wyżej znaczenie.
PL 225 349 B1
Przykłady związków będących przedmiotem wynalazku przedstawiono w Tabeli 1.
W trzecim aspekcie przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze 1 gdzie R1f R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie polegający na katalizowanej miedzią(I) 1,3-dipolamej cykloaddycji Huisgena 5’-azydo-2’,5’-dideoksy-5-fluoro-urydyny (5AddFU) o wzorze 11.
oraz odpowiedniej pochodnej alkinowej alkaloidu chinowca o ogólnym wzorze 12 lub 13,
w których R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.
W tabeli 1 podano przykłady związków według wynalazku oraz odpowiednie pochodne alkinowe alkaloidów chinowca 12 i 13 stosowane w syntezie danego związku.
Reakcję prowadzi się przy dowolnej proporcji azydku i pochodnej alkinowej alkaloidu, jednak ze względu na wydajność syntezy korzystny jest równomolowy stosunek reagentów. Środowiskiem rea kcji są mieszaniny wodno-organiczne o zawartości wody od 1% do 99% oraz mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego z grupy alkoholi alifatycznych, ketonów alifatycznych, cyklicznych eterów lub nitryli alifatycznych. Korzystnie stosuje się metanol, etanol, te/t-butanol, dioksan, aceton lub acetonitryl a najkorzystniej reakcję prowadzi się w mieszaninie dioksan-woda lub metanol-woda o stosunku objętościowym 1:1. Reakcja przebiega w szerokim zakresie temperatur od 0°C do 90°C, ze względów praktycznych korzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturze pokojowej.
Reakcję katalizuje się jonami Cu(I), które mogą być wprowadzone bezpośrednio jako sole miedzi(I), najkorzystniej w postaci jodku miedzi(I) lub generowane bezpośrednio w środowisku reakcji. Korzystniej, katalizujące reakcję jony Cu(I) wytwarza się in situ w mieszaninie reakcyjnej poprzez redukcję jonów Cu(II) pochodzących z dowolnej rozpuszczalnej soli miedzi(II), korzystnie pentahydratu siarczanu miedzi(II) oraz reduktora nieorganicznego w szczególności rozpuszczalnych w wodzie siarczynów, metalicznej miedzi, lub reduktora organicznego, w szczególności hydroksyloaminy, hydrochinonu a najkorzystniej askorbinianu sodu. W wariancie z użyciem jako katalizatora soli miedzi(I) stosuje się go w ilości od 0,01 do 1,0 równoważnika jonów Cu(I) w stosunku do 5’-azydo-2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny. W wariancie z generowaniem jonów miedzi(I) in situ stosuje się sól miedzi(II)w ilości od 0,01 do 1,0 równoważnika jonów Cu(II) w stosunku do 5’-azydo-2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny, korzystnie 0,75 równoważnika siarczanu miedzi(II) oraz od 0,01 do 1,0 równoważnika reduktora, korzystnie organicznego, w stosunku do 5’-azydo-2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny, najkorzystniej askorbinianu sodu w ilości 0,75 równoważnika. W wariancie syntezy z generowaniem jonów Cu(I) in situ najkorzystniej jest stosować taką samą bądź większą ilość askorbinianu sodu w stosunku do soli mie6
PL 225 349 B1 dzi(II) ze względu na nietrwałość jonów miedzi(I) i utlenianie się, pod wpływem tlenu do katalitycznie nieaktywnych soli miedzi(II).
Otrzymany produkt izoluje się z mieszaniny poreakcyjnej poprzez usunięcie mieszaniny rozpuszczalników i oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym korzystnie stosując jak fazę ruchomą chloroform a następnie mieszaninę chloroform-metanol zawierającą od 1% do 50% objętościowych metanolu, korzystnie 10%.
Monosole pochodnych 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze 4 otrzymuje się w reakcji związku o wzorze ogólnym 1 z nie więcej niż równomolową ilością odpowiedniego kwasu nieorganicznego lub organicznego.
Monosole o wzorze ogólnym 5 otrzymuje się w reakcji związku o wzorze ogólnym 1 z nie więcej niż połową równoważnika odpowiedniego dwuprotonowego kwasu nieorganicznego lub organicznego.
Disole o wzorze ogólnym 6 otrzymuje się w reakcji jednego równoważnika związku o wzorze ogólnym 1 z więcej niż jednym równoważnikiem odpowiedniego kwasu monoprotonowego, korzystnie stosuje się dwa równoważniki kwasu. W przypadku gdy stosuje się od jednego do dwóch równoważników kwasu otrzymuje się mieszaninę mono- i disoli.
Reakcje otrzymywania soli o wzorach ogólnych 4, 5 lub 6 prowadzi się w polarnych rozpuszczalnikach takich jak: alkohole alifatyczne zawierające od 1 do 3 atomów węgla w łańcuchu, DMF, DMSO, acetonitryl lub mieszaniny tych rozpuszczalników z wodą w ilości od 1 do 90% (v/v) korzystnie w ilości 50% wody lecz najkorzystniej w metanolu lub etanolu.
Otrzymane sole izoluje się poprzez usunięcie rozpuszczalnika na wyparce próżniowej lub powolną krystalizację.
PL 225 349 B1
PL 225 349 B1
PL 225 349 B1
PL 225 349 B1
W czwartym aspekcie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli według wynalazku w terapii przeciwnowotworowej raka piersi, raka szyjki macicy, raka płuca oraz raka nosogardzieli. Badania przeprowadzone in vitro wobec linii komórek nowotworowych raka piersi, raka szyjki macicy, raka płuca oraz raka nosogardzieli potwierdziły działanie cytotoksyczne (Tabela 2). W większości przypadków aktywność związków o ogólnym wzorze 1 przewyższa aktywność 2'-deoksy-5-fluorourydyny, 5-florouracylu oraz 5’-azydo-2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny badanych w tych samych warunkach.
Badania aktywności cytotoksycznej przeprowadzono na liniach komórek nowotworowych: MCF-7 (rak piersi), HeLa (rak szyjki macicy) A549 (rak płuca) oraz KB (rak nosogardzieli) pochodzących z kolekcji ECACC - European Collection of Cell Cultures.
Testy cytotoksyczności prowadzono za pomocą standardowego oznaczenia z wykorzystaniem sulforodaminy B. Polegały na 72 godzinnej inkubacji linii komórek nowotworowych znajdujących się w fazie wzrostu logarytmicznego z badanym związkiem a następnie oznaczeniu stopnia zahamowania wzrostu komórek z wykorzystaniem adsorpcji barwnika - sulforodaminy B wiążącego się z białkami komórkowymi za pomocą pomiaru spektrofotometrycznego. Oznaczenia prowadzono według procedury opisanej w pracy: Vichai, V., Kirtikara, K. Nature Protocols, 2006, 1, 1112.
Oznaczanie cytotoksyczności
Przygotowanie komórek do doświadczenia:
Komórki badanej linii komórkowej w fazie logarytmicznego wzrostu wysiewa się na 24-studzienkowe płytki w ilości 20 tys. komórek/2 mL pożywki na studzienkę, a następnie inkubuje w cieplarce w temperaturze 37°C, w atmosferze 5% CO2 przez 24 godziny.
Przygotowanie roztworów badanego związku:
Roztwory badanych związków przygotowuje się w DMSO w zakresie stężeń: 0,05; 0,1; 0,5; 1; 5; 10; 50; 100; 500 pM.
W komorze laminarnej, zapewniającej sterylne warunki pracy, komórki testowanych linii traktuje się roztworami badanego związku w ten sposób, że: trzy pierwsze studzienki stanowią kontrolę zawierają tylko 20 pL DMSO, do następnych studzienek dodaje się kolejne roztwory badanego związku (20 pL) począwszy od najniższego stężenia (trzy studzienki na każde stężenie). Następnie płytkę umieszcza się w inkubatorze na 72 godziny.
Po zakończonej inkubacji przyklejone komórki utrwala się przez dodatek 500 pL zimnego (4°C) 50% kwasu trichloroctowego (TCA) i inkubuje w 4°C przez 1 godzinę. Następnie każdą studzienkę płucze się sterylną wodą i suszy. Tę operację powtarza się pięciokrotnie. Utrwalone komórki wybarwia się przez 30 minut poprzez dodatek 500 pL 0,4% roztworu barwnika (sulforodaniny B) rozpuszczonego w 1% kwasie octowym. Niezwiązany barwnik usuwa się zlewając go z płytki a komórki płucze się 4 razy 1% kwasem octowym. Następnie płytkę suszy się na powietrzu przez ok. 5 minut. Związany barwnik rozpuszcza się poprzez dodanie do każdej studzienki 1500 pL 10mM buforu Tris-base (trishydroksymetyloaminometan) i miesza się przy użyciu wytrząsarki orbitalnej przez 5 minut. Następnie przenosi się po 200 pL roztworu z każdej studzienki do dwóch studzienek na nowej płytce 96-studzienkowej oraz oznacza się absorpcję roztworów spektrofotometrycznie przy długości fali 490-530 nm za pomocą czytnika płytek. % zahamowania wzrostu komórek wobec badanego związku oblicza się przyjmując absorpcję roztworu kontrolnego za 100%.
Testy cytotoksyczności dla pozostałych związków i linii komórkowych zostały wykonane w identyczny sposób.
W zależności od rodzaju linii komórkowej stosowano następujące media hodowlane:
• linia MCF-7 była namnażana w medium Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DME) firmy Sigma (nr kat. D5796) • linie HeLa, A549 oraz KB były namnażane w medium RPMI-1640 firmy Sigma (nr kat. R8758).
Dla wszystkich badanych pochodnych wyznaczono wskaźnik IC50, który oznacza stężenie związku potrzebne do zahamowania wzrostu komórek o 50%. Pochodne wykazujące IC50 < 4 pg/mL są powszechnie uznawane za aktywne (w skrócie: A, ang. active), pochodne mieszczące się w przedziale IC50 = 4-30 pg/mL za związki o średniej aktywności (w skrócie: MA, ang. medium active), natomiast pochodne, dla których IC50>30 pg/mL za związki nieaktywne (w skrócie: NA, ang. non-active).
Dla porównania analogiczne badania przeprowadzono z użyciem znanych środków cytotoksycznych a mianowicie 5-fluoro-2'-deoksyurydyny, 5-fluorouracylu i 5’-azydo-2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny.
Wyniki badań aktywności cytotoksycznej związków o wzorze ogólnym 1 przedstawione są w tabeli 2. Podane wartości uśredniono z trzech niezależnych oznaczeń.
PL 225 349 B1
Tabela 2
| Obliczonywspółczynnik podziałulogP | 0,40 | 0,40 | c*\ o | i 0,36 | i 2,17 | O ri | CC CN | CC ΓΝ | 0,16 | -1.72 | -0.59 | 00 cc O 1 | ||
| O Ό O <53 § w £ •co O | z*. o 1 ea o Ł/3 8 i | o | cc CN CN | 15,00 | 26,62 | »n | 48,92 | o r- on cc | 28,99 | 00 ch CC | 2.96 | 55,65 | 169,13 | r—4 oo CN |
| ΓΙ J c 1 | 12,6 (MA) | Ch 00 | 15,0 (MA) | 2,9 (A) | rc | 19,5 (MA) | 17,5 (MA) | (V) Fz | 2.0 (A) | 13,7 (MA) | 22,0 (MA) | 7,0 (MA) | ||
| A549 (rak płuca) | o | 26,95 | o© cc' | 26,97 | ιτΓ | 46,40 | Ch cc | 29,49 | tf· | 4,43 | CC rt Tf5* iC | 164,51 | 25,81 | |
| MJ | 16,0 (MA) | O_ oo | 15,2 (MA) | S CC | i oC CN | 19,7 (MA) | 17,8 (MA) | (V) L‘Z | 3.0 (A) | 13,4 (MA) | 21,4 (MA) | 7,0 (MA) | ||
| HeLa (rak szyjki macicy) | o | 20,22 | 12,30 | 23,07 | 5,5 | 45,77 | 30,14 | CN 00 Ch CN | r- | 3.99 | 52,80 | 161,44 | 28,76 | |
| I | 12,0 (MA) | 7,3 (MA) | 13,0 (MA) | cc* | 29,0 (MA) | 19,1 (MA) | x-*·. oo 00 | Γ- CN | 2.7 (A) | 13,0 (MA) | o *·* CN | 7,8 (MA) | ||
| linia MCF-7 (rak piersi) | 75 | 20,22 | 10,28 | 20,23 | 4,97 | N2 cn Tt | 25,25 | 2$ | 00 Ch cc' | 2.51 | 46,31 | oT cc | Q\ CN r< CN | |
| Ϊ | 12,0 (MA) | 6,1 (MA) | 11,4 (MA) | 2,8 (A) | X-*·. i O r* CN | 16,0 (MA) | x-*. ζχ oo | (V) Fz | <5 'w-' r- | TC. | CN OG | 7,4 (MA) | ||
| Związek | <1-1 Z O | XI Q σ | CD5AFU | CN5AFU | PQN5AFU | PQD5AFU | o % O u Om | PCN5AFU | PCN5AFU dichlorowodorek | 5-fluoro-2’- deoksyurydyna | 5-fluorouracyl | i ί/γ 3 cn ę -5* £? O S « s 1 7^ Ϊ3 >f) 7 c |
PL 225 349 B1
Cytotoksyczność wszystkich związków będących przedmiotem zgłoszenia mieści się w zakresie wysokiej dla 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[6-(hydroksy-chinolin-4-yl-metyl)-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) (CN5AFU) oraz 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[chinolin-4-yl-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetrahydro-furan-2-yl)-1 H-pirymidyn-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) (PCN5AFU). Średnią aktywność cytotoksyczną posiadają porównawcze leki 2'-deoksy-5-fluorourydyna (5FdU), 5-fluorouracyl (5FU) oraz syntetyczny nukleotyd 5'-azydo-2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyna (5AddFU).
W kolejnym aspekcie przedmiotem wynalazku jest w szczególności zastosowanie 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[6-(hydroksy-chinolin-4-yl-metyl)-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-[1,2,3-triazol-1-ylmetyl}-tetrahydro-furan-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) (CN5AFU) lub 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[chinolin-4-yl-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]-triazol-1-ylmetyl}-tetrahydro-furan-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) (PCN5AFU) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do sporządzania leków stosowanych w chemioterapii raka piersi.
Badania potwierdziły, że najaktywniejszymi wobec komórek raka piersi związkami są CN5AFU, (IC50 = 2,8 pg/mL) oraz PCN5AFU (IC50 = 2,4 pg/mL) są odpowiednio 7 razy aktywniejsze niż 5FU, 4 razy aktywniejsze niż 5FdU oraz 3 razy aktywniejsze niż 5 AddFU.
W kolejnym aspekcie przedmiotem wynalazku jest w szczególności zastosowanie 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[6-(hydroksy-chinolin-4-yl-metyl)-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}tetrahydro-furan-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) (CN5AFU) oraz 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[chinolin-4-yl-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1.2.3]-triazol-1-ylmetyl}-tetrahydro-furan-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) (PCN5AFU) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do sporządzania leków stosowanych w chemioterapii raka szyjki macicy.
Badania potwierdziły, że najaktywniejszymi wobec komórek raka szyjki macicy związkami są PCN5AFU (IC50 = 2,7 pg/mL) oraz CN5AFU (IC50 = 3,1 pg/mL) które są ponad 7 razy aktywniejsze niż 5FU, ponad 4 razy aktywniejsze niż 5FdU i ponad 2 razy aktywniejsze niż 5AddFU.
W kolejnym aspekcie przedmiotem wynalazku jest w szczególności zastosowanie 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[6-(hydroksy-chinolin-4-yl-metyl)-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl} -tetrahydro-furan-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) (CN5AFU) oraz 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[chinolin-4-yl-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1.2.3]triazol-1-ylmetyl}-tetrahydro-furan-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) (PCN5AFU) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do sporządzania leków stosowanych w chemioterapii raka płuca.
Badania potwierdziły, że najaktywniejszymi wobec komórek raka płuca związkami są PCN5AFU (IC50 = 2,7 pg/mL) oraz CN5AFU (IC50 = 3,1 pg/mL), które są ponad 7 razy aktywniejsze niż 5FU, ponad 4 razy aktywniejsze niż 5FdU i ponad 2 razy aktywniejsze niż 5AddFU.
W ostatnim aspekcie przedmiotem wynalazku jest w szczególności zastosowanie 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[6-(hydroksy-chinolin-4-yl-metyl)-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}tetrahydro-furan-2-yl)-1H-pirymidyn-2.4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) (CN5AFU) oraz 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[chinolin-4-yl-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]- [1,2,3]triazol-1-yl-metyl}-tetrahydro-furan-2-yl)-7H-pirymidyn-2,4-dionu o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) (PCN5AFU) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do sporządzania leków stosowanych w chemioterapii raka nosogardzieli.
Badania potwierdziły, że najaktywniejszymi wobec komórek raka nosogardzieli związkami są PCN5AFU (IC50 = 2,4 pg/mL) oraz CN5AFU (IC50 = 2,9 pg/mL), które są ponad 9 razy aktywniejsze niż 5FU, ponad 5 razy aktywniejsze niż 5FdU i ponad 2 razy aktywniejsze niż 5AddFU. Istotna dla aktywności cytotoksycznej w grupie związków o wzorze ogólnym 1 jest konfiguracja absolutna na atomach C-8 i C-9. Najaktywniejsze są pochodne cynchoniny (CN5AFU i PCN5AFU) o konfiguracji absolutnej (8R,9S) w części alkaloidowej.
Innym istotnym wskaźnikiem, który określa zdolność leku do przechodzenia przez lipidowe bł ony biologiczne a tym samym jego warunkuje jego transport i dystrybucję jest współczynnik podziału logP. Ujemna wartość tego współczynnika wskazuje, że lek jest zbyt polarny, rozpuszczalny w wodzie i bez zdolności do penetracji błon biologicznych co skutkuje słabą biodostępnością i transportem. P ożądana wartość współczynnika podziału logP dla większości leków mieści się w przedziale od 2 do 4,
PL 225 349 B1 na przykład wartości średnie logP wyznaczone dla dużych zbiorów leków i produktów naturalnych zawierają się w przedziale 2,2-2,4 (K. Grabowski, G. Schneider, Curr.Chem.Biol., 2007, 1, 115-127;
G. Vistoli, A. Pedretti, B. Testa, Drug Discov. Today 2008, 13, 285).
5-Fluoro-2’-deoksyurydyna oraz 5’-azydo-2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyna charakteryzują się niekorzystną, ujemną wartością logP wynoszącego odpowiednio: -1,72 i -0,38.
Obliczenia współczynnika podziału logP związków o ogólnym wzorze 1 (Tabela 2) zrealizowano za pomocą ogólnie stosowanych algorytmów obliczeniowych korzystając z programu molinspiration (MolinspirationCheminformatics, w 2013 roku dostępny pod adresem http://www.molinspiration.com//services/) oraz Jarrahpour, A. et al. Med. Chem. Res., 2012, 21, 1984).
Uzyskane dane (tabela 2) dowodzą, że obecność dużej części alkaloidowej w cząsteczce związków o ogólnym wzorze 1 skutkuje znacznym podwyższeniem ich współczynnika podziału (logP) wobec wyjściowych 5-fluorouracylu, 5-fluoro-2'-deoksyurydyny oraz 5’-azydo-2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny. Konsekwencją jest łatwiejsza penetracja błon biologicznych przez związki o wzorze ogólnym 1, co wpływa na poprawę transportu i dystrybucji.
Przedmiot wynalazku jest objaśniony przykładami wykonania, które ilustrują ale nie ograniczają wynalazku.
W przykładach użyto pochodne alkaloidów chinowca otrzymane z naturalnych alkaloidów izolowanych z kory chinowca: chininy, chinidyny, cynchoniny oraz cynchonidyny przy czym do ich przygotowania stosowano procedury opisane w literaturze, i tak: dla pochodnych stosowanych w syntezie związków: QN5AFU, QD5AFU, CD5AFU oraz CN5AFU wg: K. M. Kacprzak, W. Linder, N. M. Maier, Chirality, 2008, 20, 441; w syntezie związków: PQN5AFU, PQD5AFU, PCD5AFU oraz PCN5AFU wg metody opisanej w patencie EP1477488 (2004).
Rozpuszczalniki oraz pozostałe odczynniki chemiczne pochodziły z firm Aldrich, Merck i POCh i były stosowane bez dodatkowych operacji. Chromatografię kolumnową wykonywano stosując jako fazę stacjonarną żel krzemionkowy 60H (0,045-0,075 mm/200-300 mesh) firmy Merck.
13 19
Widma H NMR, C NMR, F NMR związków zarejestrowano na spektrometrze Varian-Gemini (300 MHz) oraz BrukerAvance (600 MHz) w zastosowaniem jako wzorców wewnętrznych: tetramet ylosilanu (TMS) przy rejestracji widm H NMR i C NMR oraz trichlorofluorometanu (CFCL3) w wid19 mach F NMR. Widma masowe rejestrowano w technice ESI za pomocą aparatu LC-MS Varian.
P r z y k ł a d 1
Synteza 5’-Azydo-2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny
A. 5’-O-Tosylo-2’,5’-dideoksy-5-fIuorourydyna
W jednoszyjnej kolbie okrągłodennej, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszczono 5-fluoro-2'-deoksyurydynę (1,02 g, 4,15 mmol) oraz suchą pirydynę (41,50 mL). Kolbę schładzono do temperatury 0°C na łaźni lodowej. Następnie do intensywnie mieszanego roztworu dodano chlorku kwasu p-toluenosulfonowego (1,04 g; 5,4 mmol). Mieszanie kontynuowano aż do rozpuszczenia chlorku tosylu. Kolbę reakcyjną pozostawiono w lodówce w temperaturze 0-5°C na 48 godzin. Po zakończeniu reakcji większość pirydynę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, natomiast jej resztki usuwano poprzez trójkrotne odparowanie surowego produktu z dodatkiem toluenu (20 mL) pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę chloroform - metanol od 1 do 10% v/v. 5’-O-Tosylo-2’,5’-dideoksy-5-fluorourydynę otrzymywano w postaci białego proszku z wydajnością ok. 65%.
B. 5’-Azydo-2’,5’-dideoksy-5-fluorourvdyna (5AddFU)
W dwuszyjnej kolbie okrągłodennej, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną z rurką z bezwodnym CaCl2, termometr i mieszadło magnetyczne umieszczano otrzymaną według punktu A i uprzednio osuszoną w eksykatorze próżniowym 5’-O-(4-toluenosulfonylo)-2’,5’-dideoksy-5-fluorourydynę (1,083 g, 2,70 mmol) oraz suchy DMF (27 mL). Roztwór mieszano aż do rozpuszczenia substratu po czym dodano chlorek litu (0,21 g, 4,86 mmol) i azydek sodu (0,297 g; 4,86 mmol). Mieszany roztwór ogrzewano w temp. 100°C przez 3 godziny. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowano na wyparce próżniowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę chloroform - metanol w gradiencie 1-10% v/v. Czystą 5’-azydo-2’,5’-dideoksy-5-fluorourydynę (5AddFU) otrzymano w postaci białego proszku z wydajnością ok. 70%.
PL 225 349 B1
P r z y k ł a d 2
Synteza związku QN5AFU
W kolbie okrągłodennej umieszczono otrzymaną według przykładu 1 5AddFU (82 mg; 0,30 mmol) oraz równomolową ilość 10,11-didehydrochininy (97 mg; 0,302 mmol). Substraty rozpuszczono w 1,4-dioksanie (4 mL) i mieszano na mieszadle magnetycznym w temperaturze pokojowej aż do ich całkowitego rozpuszczenia. Następnie dodano askorbinian sodu (48 mg; 0,24 mmol) oraz wodę destylowaną (1 mL). Całość mieszano aż do uzyskania jednorodnego roztworu. Na koniec dodano 1M roztwór CuSO4 (0,25 mL; 0,24 mmol). Mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po zakończonej reakcji rozpuszczalnik odparowano na wyparce obrot owej a związek oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę chloroform - metanol (20:1, v/v). Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano 5-fluoro-1-[4-hydroksy-5-(4-{6-[hydroksy-(6-metoksy-chinolin-4-yl)-metyl]-1-aza-bicyklo [2.2.2]okt-3-yl-[1,2,3]-triazol-1-ylmetyl)-tetrahydro-furan-2-yl]-1H-pirymidyn-2,4-dion o konfiguracji (8S,9R) części alkaloidowej z wydajnością 66%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,44 (m, 1H), 1,60-1,69 (m, 3H), 2,03 2,67 (m, 4H), 2,99 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,15 - 3,90 (m, 6H), 4,01 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,58 (dd, 2H, J = 5,9, 10,1), 5,52 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 6,10 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 2,6, 9,2 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 7,00 Hz), 7,98 (s, 1H), 8,68 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
13C NMR (DMSO-d6): δ 23,31, 26,90, 27,89, 33,38, 37,89, 42,12, 51,81, 55,69, 58,21, 61,12, 70,28, 71,01, 83,43, 84,71, 102,58, 109,47, 119,18, 121,81, 122,59, 126,74, 131,18, 143,98, 147,15, 149,13, 149,81, 150,55, 157,12, 164,11.
19F NMR (DMSO-d6): -166,21 (d, 1F, J = 6,3 Hz).
MS ES (m/z) 592 (M-H)-, 628/630 (M+Cl)-; (+) 594 (M+H)+, 616 (M+Na)+; 632 (M+K).
P r z y k ł a d 3
Synteza związku QD5AFU
Stosując identyczną procedurę jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcje pomiędzy 82 mg (0,302 mmol) 5AddFU oraz 10,11-didehydrochinidyną (97 mg; 0,302 mmol). Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano 5-fluoro-1-[4-hydroksy-5-(4-{6-[hydroksy-(6-metoksy-chinolin-4-yl)-metyl]-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl}-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl)-tetrahydro-furan-2-yl]-1 H-pirymidyn-2,4-dion o konfiguracji (8R,9S) części alkaloidowej z wydajnością 65%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,35 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,17 (s, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,99 - 3,65 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,59 (m, 1H), 6,17 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,12 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,48 (s, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,11 (s, 1H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 23,30, 26,81, 28,42, 33,42, 36,14, 46,12, 48,61, 52,08, 56,41, 60,81, 70,52, 72,44, 83,91, 85,91, 103,21, 109,91, 119,11, 121,87, 122,24, 127,21, 130,94, 137,15, 145,28, 147,45, 148,99, 150,08, 150,48, 157,81, 163,94.
19F NMR (DMSO-d6): -166,07 (d, 1F, J = 5,4 Hz).
MS ES (m/z) 592 (M-H)-, 628/630 (M+Cl)-; (+) 594 (M+H)+, 616 (M+Na)+; 632 (M+K).
P r z y k ł a d 4
Synteza związku CD5AFU
Stosując identyczną procedurę jak w przykładzie 2, przeprowadzono reakcję 5AddFU (82 mg; 0,302 mmol) oraz 10,11-didehydrocynchonidyny (88 mg; 0,302 mmol). Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[6-(hydroksy-chinolin-4-yl-metyl)-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetrahydro-furan-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dion o konfiguracji (8S,9R) części alkaloidowej z wydajnością 60%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,34 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 3,18 - 3,79 (m, 4H), 3,98 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,18 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,17 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,94 (m, 1H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 19,78, 22,74, 26,74, 36,78, 38,25, 47,20, 49,58, 53,61, 57,91, 67,19, 72,14, 82,34, 85,94, 109,62, 119,87, 121,74, 122,84, 127,92, 129,58, 130,48, 136,57, 145,87, 147,15, 149,51, 150,78, 152,18, 158,17, 164,11.
19F NMR (DMSO-d6): -166,28 (d, 1F, J = 6,8 Hz).
MS ES: m/z (-) 562 (M-H)-, 598/600 (M+Cl)-; 564 (M+H)+; 586 (M+Na)+; 602 (M+K).
PL 225 349 B1
P r z y k ł a d 5
Synteza związku CN5AFU
Stosując identyczną procedurę jak w przykładzie 2, przeprowadzono reakcję 5AddFU (82 mg; 0,302 mmol) oraz 10,11-didehydrocynchoniny (88,2 mg; 0,302 mmol). Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano 5-Fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[6-(hydroksy-chinolin-4-yl-metyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]-okt-3-yl [1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dion o konfiguracji (8R,9S) części alkaloidowej z wydajnością 58%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 3,13 - 3,64 (m, 4H), 3,92 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 6,20 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 8,11 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,84 (m, 1H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 19,24, 21,87, 27,48, 37,09, 38,14, 46,12, 49,27, 52,44, 58,74, 66,44, 71,08, 82,15, 85,71, 109,58, 118,94, 121,87, 122,67, 126,84, 129,41, 130,19, 136,38, 147,79, 149,11, 150,14, 150,49, 158,15, 163,74.
19F NMR (DMSO-d6): -166,20 (d, 1F, J = 6,3 Hz).
MS ES: m/z (-) 562 (M-H)-; 598/600 (M+Cl)-; 564 (M+H)+; 586 (M+Na)-; 602 (M+K).
P r z y k ł a d 6
Synteza związku PQN5AFU
Stosując identyczną procedurę jak w przykładzie 2, przeprowadzono reakcję 5AddFU (82 mg; 0,302 mmol) oraz 9-O-propargilochininy(109,4 mg; 0,302 mmol). Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[(6-metoksy-chinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1 H-pirymidyn-2,4-dion o konfiguracji (8S,9R) części alkaloidowej z wydajnością 55%.
1H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6): δ 1,24 (m, 1H), 1,60 (s, 1H), 1,82 (s, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,73 (s, 1H), 2,89 (s, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,10 (dt, 1H, J = 7,5, 3,9, 3,9 Hz), 4,27 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,96 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 5,03 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 5,57 (m, 1H), 5,82 (ddd, 1H, J = 17,3, 10,1, 7,6 Hz), 6,14 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 9,0, 2,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 13C NMR (DMSO-d6): δ 8,4, 20,81, 26,87, 37,94, 51,27, 56,17, 61,77, 70,70, 84,29, 84,71, 102,19, 121,74, 124,91, 125,23, 125,53, 128,12, 131,35, 137,80, 139,01, 141,26, 146,16, 144,11, 145,47, 147,49, 149,03, 156,88, 157,14, 157,53;
19F NMR (DMSO-d6): δ -166,23;
MS ES: m/z (-) 632 (M-H)-, 668/671 (M+Cl)-; 634 (M+H)-, 656 (M+Na)+.
P r z y k ł a d 7
Synteza związku PQD5AFU
Stosując identyczną procedurę jak w przykładzie 2, przeprowadzono reakcję 5AddFU (82 mg; 0,302 mmol) oraz 9-O-propargilochinidyny (109,4 mg; 0,302 mmol). Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano 5-fluoro-1 -(4-hydroksy-5-{4-[(6-metoksy-chinolin-4-yl)-(5-winyl-1-aza-bicyklo [2.2.2]-okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dion o konfiguracji (8R,S9) części alkaloidowej z wydajnością 60%.
1H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6): δ 1,04 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 1,58 (s, 1H), 1,73 (s, 1H), 1,92 (s, 1H), 2,15 (dd, 1H, J = 6,0, 3,6 Hz), 2,23 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 2,26 (s, 1H), 2,36 (s, 1H), 2,44 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 2,56 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,09 (dd, 1H, J = 7,5, 3,6 Hz), 4,22 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 4,28 (s, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 5,03 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,58 (s, 1H), 5,86 (ddd, 1H, J = 17,3, 10,3, 7,3), 6,16 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,18 (m, 1H), 8,80 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6): δ 20,79, 27,14, 37,94, 47,55, 48,62, 51,29, 55,80, 59,41, 61,77, 70,68, 84,32, 84,69, 102,13, 115,26, 121,63, 124,88, 125,28, 125,50, 128,09, 131,33, 137,76, 138,63, 141,63, 143,35, 144,05, 145,57, 147,49, 149,04, 156,83, 157,17, 157,41;
19F NMR (DMSO-d6)^ -166,16;
MS ES: m/z (-) 632 (M-H)-, 668/670 (M+Cl)-; (+) 634 (M+H)+.
P r z y k ł a d 8
Synteza związku PCD5AFU
Stosując identyczną procedurę jak w przykładzie 2, przeprowadzono reakcję 5AddFU (82 mg; 0,302 mmol) oraz 9-O-propargilocynchonidyny (100,4 mg; 0,302 mmol). Po oczyszczeniu chromato16
PL 225 349 B1 graficznym otrzymano 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[chinolin-4-yl-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dion o konfiguracji (8S,9R) części alkaloidowej z wydajnością 62%.
1H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18 (t, 1H), 1,23 (s, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,79 (s, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,29 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,39 (d, 4H, J = 2,5 Hz), 3,64 (m, 1H), 4,09 (dt, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,95 (d, 3H, J = 10,3 Hz), 5,02 (d, 3H, J = 17,3 Hz), 5,82 (ddd, 1H, J = 17,2, 10, 7,6 Hz), 6,15 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,80 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,94 (s, 1H), 10,01 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6): δ 8,63, 20,80, 26,91, 37,93, 45,56, 51,26, 59,75, 61,87, 70,68, 84,28, 84,68, 115,26, 123,93, 124,91, 125,23, 125,52, 126,78, 128,10, 129,26, 129,87, 137,76, 139,00, 141,28, 143,18, 145,51, 148,06, 149,02, 150,15, 156,86, 157,12;
19F NMR (DMSO-da):6 -76,35, -166,25;
MS ES: m/z (-) 602 (M-H)-, 638/641 (M+Cl)-, 682/684 (M+Br)-; (+) 604 (M+H)+, 626 (M+Na)+.
P r z y k ł a d 9
Synteza związku PCN5AFU
Stosując identyczną procedurę jak w przykładzie 2, przeprowadzono reakcję 5AddFU (82 mg; 0,302 mmol) oraz 9-O-propargilocynchoniny (100,4 mg; 302 mmol). Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[chinolin-4-yl-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetrahydro-furan-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dion o konfiguracji (8R,9S) części alkaloidowej z wydajnością 60%.
1H NMR (300/400 MHz, DMSO-d6): δ 1,17 (t, 1H), 1,24 (s, 1H), 1,70 (s, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,23 (dd, 1H, J = 13,7, 6,8 Hz), 2,29 (s, 2H), 3,17 (s, 1H), 4,08 (dt, 1H), 4,28 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,45 (m, 1H), 4,64 (dd, 1H, J = 8,1 Hz), 4,68 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,74 (d, 1H, J = Hz), 4,98 (s, 1H), 5,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,58 (s, 1H), 5,86 (ddd, 1H, J = 17,2, 10,1, Hz), 6,16 (t, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8), 7,58 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 7,66 (t, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 8,08 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,92 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 10,00 (s, 1H);
13C NMR (DMSO-d6): δ 20,83, 27,29, 37,82, 38,17, 47,60, 48,77, 51,29, 62,00, 70,71, 79,21, 84,31, 123,64, 124,92, 125,53, 126,82, 128,14, 129,09, 129,85, 137,81, 139,07, 141,24, 143,56, 145,57, 148,07, 149,06, 150,19, 156,65, 157,22;
19F NMR (DMSO-d6) δ -166,16;
MS ESI: m/z (-) 603 (M-H)-, 638 (M+Cl)-; (+) 604 (M+H)+.
P r z y k ł a d 10
Synteza dichlorowodorku PCN5AFU
W kolbie okrągłodennej umieszczono PCN5AFU (100 mg; 0,16 mmol) który rozpuszczono w metanolu (3 mL) następnie dodano 3 równoważniki HC1 w postaci 10% roztworu kwasu solnego (0,48 mmol). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym rozpuszczalnik odparowano na wyparce obrotowej w łaźni wodnej o temperaturze 40°C. Suchą pozostałość dwukrotnie odparowano z metanolem (porcje po 3 mL) celem usunięcia nadmiaru HC1. Otrzymano dichlorowodorek 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[chinolin-4-yl-(5-winyl-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dionu o konfiguracji (8R,9S) części alkaloidowej w formie jasnożółtego krzepnącego oleju z wydajnością ilościową.
1H NMR (300/400 MHz, CD3OD): δ 1,01 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 3,13 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5,13 (m, 1H), 5,90 (ddd, 1H, J = 17,2, 10,1, 7.4 Hz), 6,19 (t, 1H, J = Hz), 6,45 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 9,25 (d, 1H, J = 5,6).
13C NMR (CD3OD): δ 23,77, 28,48, 30,76, 37,97, 39,39, 53,00, 60,97, 63,77, 72,57, 85,79, 87,26, 117,83, 122,64, 126,10, 127,96, 132,30, 136,41, 137,74, 145,87, 156,06.
MS (m/z): (-) 641 (odpowiada masie cząsteczkowej produktu zubożonej o jeden atom chloru (M-CI)-); (+) 604 (odpowiada masie cząsteczkowej monoprotonowanego produktu zubożonej o dwa atomu chloru, (M+H)+); 626 (M+Na)+.
Claims (8)
1. Pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze 1 gdzie R1 oznacza grupę o ogólnym wzorze 2 lub 3 w których:
- R2 oznacza grupę hydroksylową, H lub grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 12 atomów C w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub podstawnik cykloalkilowy zawierający od 3 do 10 atomów węgla, korzystnie grupę metoksylową.
- R3 oznacza grupą winylową, etylową lub acetylenową
2. Sposób wytwarzania pochodnych 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze 1 gdzie R1, R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że polega na reakcji cykloaddycji 5’-azydo-2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze 11 oraz odpowiedniej pochodnej alkinowej alkaloidu chinowca o ogólnym wzorze 12 lub 13, w których R2, i R3 mają wyżej podane znaczenie w obecności jonów miedzi(I).
PL 225 349 B1
3. Sole pochodnych 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o wzorach ogólnych 4, 5 i 6 gdzie:
- A- oznacza Cl-, Br-, I-, NO3-, HCOO-, CH3COO-, CH3,SO3-, -CH3C6H4SO3-, CH3CH(OH)COO-, HOOC(CHOH)2COO-, HOOC(CH2)2COO-, cis-C4H3O4-, irans-C4H3O4, HOCH2(CHOH)4COO-, Ca^Oe , C6H7O7-
- B2- oznacza SO42-, HPO42-, -OOC(CH2)2COO-, -OOC(CHOH)2COO-, cs-C4H2O42-, irans-C4H2O4
- C- oznacza Cl-, Br-, I-, NO3-, CH3SO3 -,
- R1 oznacza monokation o ogólnych wzorach 7 lub 8
PL 225 349 B1 w których:
- R2 oznacza grupę hydroksylową, H lub grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 12 atomów C w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub podstawnik cykloalkilowy zawierający od 3 do 10 atomów C, korzystnie grupę metoksylową.
- R3 oznacza grupą winylową, etylową lub acetylenową
- R4 oznacza podwójnie sprotonowany dikation o ogólnych wzorach 9 lub 10 w których:
- R2 i R3 mają podane wyżej znaczenie.
4. Zastosowanie pochodnych 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze 1 gdzie R1 oznacza grupę o ogólnym wzorze 2 lub 3
PL 225 349 B1 w których:
- R2 oznacza grupę hydroksylową, H lub grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 12 atomów C w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub podstawnik cykloalkilowy zawierający od 3 do 10 atomów węgla, korzystnie grupę metoksylową.
- R3 oznacza grupą winylową, etylową lub acetylenową do przygotowania preparatów leczniczych stosowanych w terapii przeciwnowotworowej.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że do sporządzania leków stosowanych w chemioterapii raka piersi stosuje się 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[6-(hydroksy-chinolin-4-yl-metyl)-1-aza-bicyklo [2.2.2]okt-3-yl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) lub 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[chinolin-4-yl-(5-winyl-1-azabicyklo [2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetrahydro-furan-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S).
6. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że do sporządzania leków stosowanych w chemioterapii raka szyjki macicy stosuje się 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[6-(hydroksy-chinolin-4-yl-metyl)-1-aza-bicyklo [2.2.2]okt-3-yl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetra-hydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) lub 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[chinolin-4-yl-(5-winyl1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1 H-pirymidyn-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S).
7. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że do sporządzania leków stosowanych w chemioterapii raka płuca stosuje się 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[6-(hydroksy-chinolin-4-yl-metyl)-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetrahydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) lub 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[chinolin-4-yl-(5-winyl-1-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetrahydrofiiran-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S).
8. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że do sporządzania leków stosowanych w chemioterapii raka nosogardzieli stosuje się 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[6-(hydroksy-chinolin-4-yl-metyl)-1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetra-hydrofuran-2-yl)-1H-pirymidyn-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S) lub 5-fluoro-1-(4-hydroksy-5-{4-[chinolin-4-yl-(5-winyl1 -aza-bicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-metoksymetyl]-[1,2,3]triazol-1-ylmetyl}-tetrahydro-furan-2-yl)-1 H-pirymidyn-2,4-dion o konfiguracji części alkaloidowej (8R,9S).
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL407153A PL225349B1 (pl) | 2014-02-12 | 2014-02-12 | Pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
| PCT/PL2014/050010 WO2015041550A1 (en) | 2014-02-12 | 2014-03-04 | 2',5'-dideoxy-5-fluorouridine derivatives having cytotoxic activity, a process for the manufacture thereof and application thereof |
| US14/413,618 US9605017B2 (en) | 2014-02-12 | 2014-03-04 | 2′, 5′-dideoxy-5-fluorouridine derivatives having cytotoxic activity, a process for the manufacture thereof and application thereof |
| JP2015544028A JP5924797B2 (ja) | 2014-02-12 | 2014-03-04 | 細胞毒性を有する２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体、それらの製造プロセスおよびそれらの利用 |
| CA2888015A CA2888015C (en) | 2014-02-12 | 2014-03-04 | 2',5'-dideoxy-5-fluorouridine derivatives having cytotoxic activity, a process for the manufacture thereof and application thereof |
| EP14716997.3A EP3105242A1 (en) | 2014-02-12 | 2014-03-04 | 2',5'-dideoxy-5-fluorouridine derivatives having cytotoxic activity, a process for the manufacture thereof and application thereof |
| CN201410613758.2A CN104829669A (zh) | 2014-02-12 | 2014-11-04 | 具有细胞毒活性的2’,5’-双脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物、生产方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL407153A PL225349B1 (pl) | 2014-02-12 | 2014-02-12 | Pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL407153A1 PL407153A1 (pl) | 2014-09-01 |
| PL225349B1 true PL225349B1 (pl) | 2017-03-31 |
Family
ID=50478927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL407153A PL225349B1 (pl) | 2014-02-12 | 2014-02-12 | Pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9605017B2 (pl) |
| EP (1) | EP3105242A1 (pl) |
| JP (1) | JP5924797B2 (pl) |
| CN (1) | CN104829669A (pl) |
| CA (1) | CA2888015C (pl) |
| PL (1) | PL225349B1 (pl) |
| WO (1) | WO2015041550A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3079668A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-10-19 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
| CN109942547B (zh) * | 2019-05-06 | 2021-08-27 | 河南师范大学 | 具有生物活性的新型喹啉取代三氮唑类化合物及其合成方法和应用 |
| CN118221585B (zh) * | 2024-03-20 | 2024-10-11 | 烟台大学 | (E)-8-氯-6-(2-氟苯基)-1-对甲基-4-(对甲基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂辛环 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2587647B2 (ja) * | 1987-09-07 | 1997-03-05 | 大鵬薬品工業株式会社 | ３′−置換トリアゾール−２′，３′−ジデオキシ−５−置換ピリミジンヌクレオシド誘導体 |
| TWI298067B (en) | 2002-01-31 | 2008-06-21 | Daiso Co Ltd | New optically active compound, method for kinetic resolution of carbonic acid derivatives and catalyst thereof |
-
2014
- 2014-02-12 PL PL407153A patent/PL225349B1/pl unknown
- 2014-03-04 EP EP14716997.3A patent/EP3105242A1/en not_active Withdrawn
- 2014-03-04 WO PCT/PL2014/050010 patent/WO2015041550A1/en not_active Ceased
- 2014-03-04 JP JP2015544028A patent/JP5924797B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-04 CA CA2888015A patent/CA2888015C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-04 US US14/413,618 patent/US9605017B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-04 CN CN201410613758.2A patent/CN104829669A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104829669A (zh) | 2015-08-12 |
| CA2888015C (en) | 2016-05-24 |
| US9605017B2 (en) | 2017-03-28 |
| EP3105242A1 (en) | 2016-12-21 |
| CA2888015A1 (en) | 2015-03-26 |
| JP5924797B2 (ja) | 2016-05-25 |
| JP2016500101A (ja) | 2016-01-07 |
| PL407153A1 (pl) | 2014-09-01 |
| US20160244473A1 (en) | 2016-08-25 |
| WO2015041550A1 (en) | 2015-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112300194B (zh) | 一类稠环吡啶酮类化合物、制备方法和用途 | |
| CN116096372B (zh) | 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用 | |
| JP7627967B2 (ja) | Ｃｄ７３阻害剤、その製造方法と応用 | |
| JP7131837B2 (ja) | Ｃｓｆ－１ｒ阻害活性を有するアザアリール誘導体、その製造方法および応用 | |
| PL225349B1 (pl) | Pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| CN114634521A (zh) | Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN110156817B (zh) | 双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物及其制备与应用 | |
| CN110283174B (zh) | 一类PI3Kδ抑制剂及其用途 | |
| PL225348B1 (pl) | Pochodne 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| US9260468B1 (en) | 2,3′-anhydro-2′-deoxy-5-fluorouridine derivatives with cytotoxic activity, a manufacturing process and application | |
| CN114478691A (zh) | 一种嵌合分子及其制备方法和应用 | |
| AU2013252514B2 (en) | Intermediates and processes for preparing compounds | |
| WO2026037253A1 (zh) | 作为ptpn抑制剂的化合物 | |
| CN117561260A (zh) | 一类杂环化合物及其制备方法和用途 | |
| CN103923066A (zh) | 多靶点抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 | |
| Dumitrascu et al. | Synthesis of 1-[N-(aryl) methylcarbamoyl]-1, 10-phenanthrolinium iodides with potential biological activity |