JP2587647B2 - ３′−置換トリアゾール−２′，３′−ジデオキシ−５−置換ピリミジンヌクレオシド誘導体 - Google Patents
３′−置換トリアゾール−２′，３′−ジデオキシ−５−置換ピリミジンヌクレオシド誘導体Info
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- JP2587647B2 JP2587647B2 JP22477987A JP22477987A JP2587647B2 JP 2587647 B2 JP2587647 B2 JP 2587647B2 JP 22477987 A JP22477987 A JP 22477987A JP 22477987 A JP22477987 A JP 22477987A JP 2587647 B2 JP2587647 B2 JP 2587647B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規な３′−置換トリアゾール−２′,3′
−ジデオキシ−５−置換ピリミジンヌクレオシド誘導体
に関する。
−ジデオキシ−５−置換ピリミジンヌクレオシド誘導体
に関する。
従来の技術及びその問題点 ３′−アジド−３′−デオキシチミジン（AZT）は、H
orwitz等により最初に合成され（J.Org.Chem.,1964,29,
2074）、後年ミツヤ等により後天的免疫不全症候群（AI
DS）の病原ウイルスであるHIV（human immunodeficient
virus）に対し、強い増殖抑制効果を持つことが確認さ
れた化合物である（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1985,82,7
096）。本化合物は、AIDS及びARC（AIDS関連症候群）患
者に対する臨床試験において延命効果が確認され（R.Ya
rchoan等,Lancet,1987,１,132）、かつ他薬剤に比べて
比較的低毒性であることから、治療薬としての使用が許
容されているが、長期にわたる投与の場合骨髄に対する
副作用があらわれ貧血、頭痛等がおこることが知られて
いる。この副作用は、投与中止により回復するが、この
種薬剤のウイルス増殖抑制作用という性格上、治療には
継続的かつ長期にわたる投与が必要であり、副作用の少
なく治療係数の高い薬剤の開発が早急に望まれるところ
である。
orwitz等により最初に合成され（J.Org.Chem.,1964,29,
2074）、後年ミツヤ等により後天的免疫不全症候群（AI
DS）の病原ウイルスであるHIV（human immunodeficient
virus）に対し、強い増殖抑制効果を持つことが確認さ
れた化合物である（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1985,82,7
096）。本化合物は、AIDS及びARC（AIDS関連症候群）患
者に対する臨床試験において延命効果が確認され（R.Ya
rchoan等,Lancet,1987,１,132）、かつ他薬剤に比べて
比較的低毒性であることから、治療薬としての使用が許
容されているが、長期にわたる投与の場合骨髄に対する
副作用があらわれ貧血、頭痛等がおこることが知られて
いる。この副作用は、投与中止により回復するが、この
種薬剤のウイルス増殖抑制作用という性格上、治療には
継続的かつ長期にわたる投与が必要であり、副作用の少
なく治療係数の高い薬剤の開発が早急に望まれるところ
である。
問題点を解決するための手段 本発明者らは、ウイルス増殖抑制作用が強く、かつ治
療係数の高い薬剤の開発を目的として種々の化合物の合
成を行い、当初の目的を達成し得る化合物を合成するこ
とに成功し、本発明を完成した。
療係数の高い薬剤の開発を目的として種々の化合物の合
成を行い、当初の目的を達成し得る化合物を合成するこ
とに成功し、本発明を完成した。
即ち、本発明は一般式 〔式中、Ｗは水素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル
基又はトリフルオロメチル基を示す。R1およびR2は、水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル
基を示す。〕 で表わされる３′−置換トリアゾール２′,3′−ジデオ
キシ−５−置換ピリミジンヌクレオシド誘導体に係る。
基又はトリフルオロメチル基を示す。R1およびR2は、水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル
基を示す。〕 で表わされる３′−置換トリアゾール２′,3′−ジデオ
キシ−５−置換ピリミジンヌクレオシド誘導体に係る。
上記本発明化合物は、抗腫瘍作用、抗ウイルス作用を
有し、医薬として有用である。
有し、医薬として有用である。
上記一般式（Ｉ）中R1あるいはR2で示されるハロゲン
原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を挙げ
ることができる。低級アルキル基としては、炭素数１〜
６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ヘ
キシル基等の直鎖状、分枝状のアルキル基を挙げること
ができる。低級アルコキシカルボニル基としては、炭素
数１〜６のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ヘキシルオキシ基等の直鎖状、分
枝状のアルコキシ基が結合したカルボニル基を挙げるこ
とができる。
原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を挙げ
ることができる。低級アルキル基としては、炭素数１〜
６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ヘ
キシル基等の直鎖状、分枝状のアルキル基を挙げること
ができる。低級アルコキシカルボニル基としては、炭素
数１〜６のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ヘキシルオキシ基等の直鎖状、分
枝状のアルコキシ基が結合したカルボニル基を挙げるこ
とができる。
以下、本発明化合物の製造方法につき詳述する。本発
明化合物は、例えば一般式 〔式中、Ｗは前記に同じ。〕 で表わされる既知の３′−アジド−２′,3′−ジデオキ
シ−５−置換ピリミジンヌクレオシドと一般式 R1−Ｃ≡Ｃ−R2 （III） 〔式中、R1及びR2は前記と同じ。〕 で表わされるアセチレン誘導体とを、加熱条件下反応さ
せることにより得られる。本反応は、必要に応じて封管
中で行なわれ、無溶媒であるいは適当な溶媒中で行われ
る。該反応溶媒としては、反応に悪影響を与えるもので
ない限り特に限定されず、従来公知のものを広く使用で
き、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類、メタノール、エタノール等のアルコール
類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を挙げること
ができ、これらを単独であるいは複数混合して用いるこ
とができる。アセチレン誘導体（III）の使用量として
は、一般式（II）で表わされる化合物に対し、通常１〜
30倍モル程度、好ましくは２〜20倍モル程度が用いられ
る。反応温度は、反応基質の組み合わせにより異なるが
一般に50〜150℃程度である。反応時間は、反応基質の
組み合わせ及び反応温度等に依存し変動するが、一般に
１〜30時間程度で反応は完結する。
明化合物は、例えば一般式 〔式中、Ｗは前記に同じ。〕 で表わされる既知の３′−アジド−２′,3′−ジデオキ
シ−５−置換ピリミジンヌクレオシドと一般式 R1−Ｃ≡Ｃ−R2 （III） 〔式中、R1及びR2は前記と同じ。〕 で表わされるアセチレン誘導体とを、加熱条件下反応さ
せることにより得られる。本反応は、必要に応じて封管
中で行なわれ、無溶媒であるいは適当な溶媒中で行われ
る。該反応溶媒としては、反応に悪影響を与えるもので
ない限り特に限定されず、従来公知のものを広く使用で
き、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類、メタノール、エタノール等のアルコール
類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を挙げること
ができ、これらを単独であるいは複数混合して用いるこ
とができる。アセチレン誘導体（III）の使用量として
は、一般式（II）で表わされる化合物に対し、通常１〜
30倍モル程度、好ましくは２〜20倍モル程度が用いられ
る。反応温度は、反応基質の組み合わせにより異なるが
一般に50〜150℃程度である。反応時間は、反応基質の
組み合わせ及び反応温度等に依存し変動するが、一般に
１〜30時間程度で反応は完結する。
上記の方法で得られる化合物（Ｉ）は、通常公知の分
離精製手段、例えば再結晶、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー等により、単離、精製できる。
離精製手段、例えば再結晶、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー等により、単離、精製できる。
実 施 例 以下に実施例を挙げて、本発明化合物についてより具
体的に説明する。尚、各実施例で得られた化合物の核磁
気共鳴スペクトルの分析結果を示すが、これ等は全てDM
SO−d6中、TMSを内部標準として測定したδ値である。
体的に説明する。尚、各実施例で得られた化合物の核磁
気共鳴スペクトルの分析結果を示すが、これ等は全てDM
SO−d6中、TMSを内部標準として測定したδ値である。
実施例１ ３′−（１−トリアゾリル）−２′,3′−ジデオキシウ
リジンの製造 ３′−アジド−２′,3′−ジデオキシウリジン2.53g
（10ミリモル）を50ml封管中、20mlのアセトンに溶解
し、ドライアイス−アセトン冷却下アセチレン2.6g（10
0ミリモル）を吹き込み密封した。反応液を100℃に加温
し10時間攪拌した。冷後、析出した結晶を取し、再度
アセトンから再結晶することにより、融点220.5〜221.5
℃を示す３′−（１−トリアゾリル）−２′,3′−ジデ
オキシウリジン2.37g（収率85％）を無色結晶として得
た。
リジンの製造 ３′−アジド−２′,3′−ジデオキシウリジン2.53g
（10ミリモル）を50ml封管中、20mlのアセトンに溶解
し、ドライアイス−アセトン冷却下アセチレン2.6g（10
0ミリモル）を吹き込み密封した。反応液を100℃に加温
し10時間攪拌した。冷後、析出した結晶を取し、再度
アセトンから再結晶することにより、融点220.5〜221.5
℃を示す３′−（１−トリアゾリル）−２′,3′−ジデ
オキシウリジン2.37g（収率85％）を無色結晶として得
た。
NMRスペクトル 7.98（1H,d,H6） 6.42（1H,t,H1′） 5.69（1H,d,H5） 5.5〜5.2（1H,m,H4′） 4.3〜4.1（1H,m,H3′） 3.8〜3.5（2H,m,H5′） 2.9〜2.5（2H,m,H2′） 実施例２及び３ ３′−（１−トリアゾリル）−２′,3′−ジデオキシ−
５−ブロモウリジンの製造及び３′−（１−トリアゾリ
ル）−２′,3′−ジデオキシ−５−ヨウドウリジンの製
造 ３′−アジド−２′,3′−ジデオキシ−５−ブロモウ
リジン3.32g（10ミリモル）及び３′−アジド−２′,
3′−ジデオキシ−５−ヨウドウリジン3.79g（10ミリモ
ル）を出発原料とし、各々実施例１と同様の方法によ
り、融点224〜225℃を示す３′−（１−トリアゾリル）
−２′,3′−ジデオキシ−５−ブロモウリジン2.97g
（収率83％）及び融点126〜127℃を示す３′−（１−ト
リアゾリル）−２′,3′−ジデオキシ−５−ヨウドウリ
ジン3.2g（収率79％）を得た。
５−ブロモウリジンの製造及び３′−（１−トリアゾリ
ル）−２′,3′−ジデオキシ−５−ヨウドウリジンの製
造 ３′−アジド−２′,3′−ジデオキシ−５−ブロモウ
リジン3.32g（10ミリモル）及び３′−アジド−２′,
3′−ジデオキシ−５−ヨウドウリジン3.79g（10ミリモ
ル）を出発原料とし、各々実施例１と同様の方法によ
り、融点224〜225℃を示す３′−（１−トリアゾリル）
−２′,3′−ジデオキシ−５−ブロモウリジン2.97g
（収率83％）及び融点126〜127℃を示す３′−（１−ト
リアゾリル）−２′,3′−ジデオキシ−５−ヨウドウリ
ジン3.2g（収率79％）を得た。
NMRスペクトル ３′−（１−トリアゾリル）−２′,3′−ジデオキシ
−５−ブロモウリジン 11.77（1H,br,NH） 8.51（1H,s,H6） 6.36（1H,t,H1） 5.6〜5.2（2H,m,5′−OH及びH4′） 4.4〜4.1（1H,m,H3′） 3.8〜3.5（2H,m,H5） 2.9〜2.6（2H,m,H2′） ３′−（１−トリアゾリル）−２′,3′−ジデオキシ
−５−ヨウドウリジン 11.72（1H,br,NH） 8.52（1H,s,H6） 6.35（1H,t,H1′） 5.5〜5.2（2H,m,5′−OH及びH4′） 4.4〜4.1（1H,m,H3′） 3.8〜3.5（2H,m,H5′） 2.8（2.6（2H,m,H2′） 実施例４ ３′−（１−トリアゾリル）−３′−デオキシチミジン
の製造 ３′−アジド−３′−デオキシチミジン2.67g（10ミ
リモル）を、50ml封管中、20mlのアセトニトリルに溶解
し、ドライアイス−アセトン冷却下アセチレン2.6g（10
0ミリモル）を吹き込み密封した。反応液を90℃に加温
し15時間攪拌した。冷後反応液を濃縮し、得られる粉末
をアセトンから再結晶することにより融点219.5〜221.5
℃を示す３′−（１−トリアゾリル）−３′−デオキシ
チミジン2.58g（収率88％）を無色結晶として得た。
−５−ブロモウリジン 11.77（1H,br,NH） 8.51（1H,s,H6） 6.36（1H,t,H1） 5.6〜5.2（2H,m,5′−OH及びH4′） 4.4〜4.1（1H,m,H3′） 3.8〜3.5（2H,m,H5） 2.9〜2.6（2H,m,H2′） ３′−（１−トリアゾリル）−２′,3′−ジデオキシ
−５−ヨウドウリジン 11.72（1H,br,NH） 8.52（1H,s,H6） 6.35（1H,t,H1′） 5.5〜5.2（2H,m,5′−OH及びH4′） 4.4〜4.1（1H,m,H3′） 3.8〜3.5（2H,m,H5′） 2.8（2.6（2H,m,H2′） 実施例４ ３′−（１−トリアゾリル）−３′−デオキシチミジン
の製造 ３′−アジド−３′−デオキシチミジン2.67g（10ミ
リモル）を、50ml封管中、20mlのアセトニトリルに溶解
し、ドライアイス−アセトン冷却下アセチレン2.6g（10
0ミリモル）を吹き込み密封した。反応液を90℃に加温
し15時間攪拌した。冷後反応液を濃縮し、得られる粉末
をアセトンから再結晶することにより融点219.5〜221.5
℃を示す３′−（１−トリアゾリル）−３′−デオキシ
チミジン2.58g（収率88％）を無色結晶として得た。
NMRスペクトル 11.33（1H,br,NH） 6.43（1H,t,H1′） 5.5〜5.1（2H,m,5′−OH及びH4′） 4.3〜4.0（1H,m,H3′） 3.8〜3.4（2H,m,H5′） 2.9〜2.4（2H,m,H2′） 1.82（3H,s,5−CH3） 実施例５ ３′−（４−メチルトリアゾール−１−イル）−３′−
デオキシチミジンの製造 ３′アジド−３′−デオキシチミジン2.67g（10ミリ
モル）を、50ml封管中、20mlのアセトンに溶解し、ドラ
イアイス−アセトン冷却下１−ブチン4.0g（100ミリモ
ル）を吹き込み密封した。反応液を100℃に加温し、10
時間攪拌した。冷後、析出した結晶を取し、再度アセ
トンから再結晶することにより、融点206.5〜208.5℃を
示す３′−（４−メチルトリアゾール−１−イル）−
３′−デオキシチミジン2.61g（収率85％）を無色結晶
として得た。
デオキシチミジンの製造 ３′アジド−３′−デオキシチミジン2.67g（10ミリ
モル）を、50ml封管中、20mlのアセトンに溶解し、ドラ
イアイス−アセトン冷却下１−ブチン4.0g（100ミリモ
ル）を吹き込み密封した。反応液を100℃に加温し、10
時間攪拌した。冷後、析出した結晶を取し、再度アセ
トンから再結晶することにより、融点206.5〜208.5℃を
示す３′−（４−メチルトリアゾール−１−イル）−
３′−デオキシチミジン2.61g（収率85％）を無色結晶
として得た。
NMRスペクトル 11.36（1H,br,NH） 7.81（1H,s,H6） 6.50（1H,t,H1′） 5.4〜5.0（2H,m,5′−OH及びH4′） 4.3〜4.0（1H,m,H3′） 3.8〜3.5（2H,m,H5′） 2.8〜2.5（2H,m,H2′） 1.82（3H,s,5−CH3） 実施例６ ３′−（５−エトキシカルボニルトリアゾール−１−イ
ル）−３′−デオキシチミジン及び３′−（４−エトキ
シカルボニルトリアゾール−１−イル）−３′−デオキ
シチミジンの製造 ３′−アジド−３′−デオキシチミジン2.67g（10ミ
リモル）をプロピオール酸エチル9.8g（100ミリモル）
に溶解し、12時間加熱還流した。過剰のプロピオール酸
エチルを減圧下に留去した後、得られる残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、第１溶出部とし
て３′−（５−エトキシカルボニルトリアゾール−１−
イル）−３′−デオキシチミジン1.9g（収率52％）を融
点191.5〜192.5℃を示す無色結晶として得た。
ル）−３′−デオキシチミジン及び３′−（４−エトキ
シカルボニルトリアゾール−１−イル）−３′−デオキ
シチミジンの製造 ３′−アジド−３′−デオキシチミジン2.67g（10ミ
リモル）をプロピオール酸エチル9.8g（100ミリモル）
に溶解し、12時間加熱還流した。過剰のプロピオール酸
エチルを減圧下に留去した後、得られる残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、第１溶出部とし
て３′−（５−エトキシカルボニルトリアゾール−１−
イル）−３′−デオキシチミジン1.9g（収率52％）を融
点191.5〜192.5℃を示す無色結晶として得た。
NMRスペクトル 11.35（1H,br,NH） 7.82（1H,s,H6） 6.44（1H,t,H1′） 5.6〜5.1（1H,m,5′−OH及びH4′） 4.5〜4.1（3H,m,−Ｏ−ＣH2 −CH3及びH3′） 3.8〜3.4（2H,m,H5′） 3.0〜2.5（2H,m,H2′） 1.82（3H,s,5−CH3） 1.32（3H,t,−Ｏ−CH2−ＣH3 ） さらに第２溶出部より３′−（４−エトキシカルボニ
ルトリアゾール−１−イル）−３′−デオキシチミジン
1.1g（収率30％）を、融点217〜218℃を示す無色結晶と
して得た。
ルトリアゾール−１−イル）−３′−デオキシチミジン
1.1g（収率30％）を、融点217〜218℃を示す無色結晶と
して得た。
NMRスペクトル 11.36（1H,br,NH） 7.94（1H,s,H6） 6.55（1H,t,H1′） 6.0〜5.8（1H,m,H4′） 5.40（1H,t,5′−OH） 4.5〜4.1（3H,m,−Ｏ−ＣH2 −CH3及びH3′） 3.9〜3.5（2H,m,H5′） 2.9〜2.5（2H,m,H2′） 1.82（3H,s,5−CH3） 1.34（3H,t,−Ｏ−CH2−ＣH3 ） 実施例７ ３′−（１−トリアゾリル）−２′,3′−ジデオキシ−
５−トリフルオロメチルウリジンの製造 ３′−アジド−２′,3′−ジデオキシ−５−トリフル
オロメチルウリジン3.21g（10ミリモル）を、50ml封管
中、20mlのアセトンに溶解し、ドライアイス−アセトン
冷却下アセチレン2.6g（100ミリモル）を吹き込み密封
した。反応液を110℃に加温し10時間攪拌した。冷後溶
媒を留去し、得られる粉末をクロロホルムから再結晶し
て融点198〜199℃を示す３′−（１−トリアゾリル）−
２′,3′−ジデオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ
ン2.88g（収率83％）を無色針状晶として得た。
５−トリフルオロメチルウリジンの製造 ３′−アジド−２′,3′−ジデオキシ−５−トリフル
オロメチルウリジン3.21g（10ミリモル）を、50ml封管
中、20mlのアセトンに溶解し、ドライアイス−アセトン
冷却下アセチレン2.6g（100ミリモル）を吹き込み密封
した。反応液を110℃に加温し10時間攪拌した。冷後溶
媒を留去し、得られる粉末をクロロホルムから再結晶し
て融点198〜199℃を示す３′−（１−トリアゾリル）−
２′,3′−ジデオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ
ン2.88g（収率83％）を無色針状晶として得た。
NMRスペクトル 11.90（1H,br,NH） 8.85（1H,s,H6） 6.31（1H,t,H1′） 5.6〜5.2（2H,m,5′−OH及びH4′） 4.4〜4.2（1H,m,H3′） 3.9〜3.4（2H,m,H5′） 3.0〜2.6（2H,m,H2′）
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 〔式中、Ｗは水素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル
基又はトリフルオロメチル基を示す。R1およびR2は、水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル
基を示す。〕 で表わされる３′−置換トリアゾール２′,3′−ジデオ
キシ−５−置換ピリミジンヌクレオシド誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22477987A JP2587647B2 (ja) | 1987-09-07 | 1987-09-07 | ３′−置換トリアゾール−２′，３′−ジデオキシ−５−置換ピリミジンヌクレオシド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22477987A JP2587647B2 (ja) | 1987-09-07 | 1987-09-07 | ３′−置換トリアゾール−２′，３′−ジデオキシ−５−置換ピリミジンヌクレオシド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6466197A JPS6466197A (en) | 1989-03-13 |
| JP2587647B2 true JP2587647B2 (ja) | 1997-03-05 |
Family
ID=16819079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22477987A Expired - Lifetime JP2587647B2 (ja) | 1987-09-07 | 1987-09-07 | ３′−置換トリアゾール−２′，３′−ジデオキシ−５−置換ピリミジンヌクレオシド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2587647B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002074910A2 (en) | 2001-03-15 | 2002-09-26 | Trustees Of Boston College, The | Selective anti-viral nucleoside chain terminators |
| PL225349B1 (pl) * | 2014-02-12 | 2017-03-31 | Univ Im Adama Mickiewicza W Poznaniu | Pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
| PL225348B1 (pl) * | 2014-02-12 | 2017-03-31 | Univ Im Adama Mickiewicza W Poznaniu | Pochodne 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
-
1987
- 1987-09-07 JP JP22477987A patent/JP2587647B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6466197A (en) | 1989-03-13 |
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