JP3074341B2 - 2’−デオキシ−5−フルオロウリジン誘導体 - Google Patents
2’−デオキシ−5−フルオロウリジン誘導体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規な2’−デオキシ−
5−フルオロウリジン誘導体に関する。本発明の化合物
は優れた制癌作用を有し、抗腫瘍剤として有用である。
5−フルオロウリジン誘導体に関する。本発明の化合物
は優れた制癌作用を有し、抗腫瘍剤として有用である。
【0002】
【従来の技術】2’−デオキシ−5−フルオロウリジン
(以下「FdUrd」という)はin vitro試験では腫瘍
細胞の増殖を強く抑制することが知られているが、in v
ivo 試験においては分解酵素であるチミジン(ウリジ
ン)ホスホリラーゼの影響を受けて良好な治療係数を得
ることができず、現在まで制癌剤として広く使用される
には至っていない。唯一持続投与法によってのみ特定臓
器癌に対する治療が行われているが(Cancer 57 492-498
(1986) 、J.Urol. 139 259-262 (1988))、このことは
FdUrdの有効血中濃度を長時間持続することができ
ればFdUrdが臨床上有用な制癌剤となり得る可能性
を示唆している。FdUrdの誘導体化によってこの点
の改善を図る試みが種々なされてきたが(特開昭56−
113797号公報、特開昭57−109722号公
報、特開昭58−99499号公報、特開昭61−23
8797号公報)、いずれもFdUrdの有効血中濃度
を長時間持続させようとすればそれに伴ってFdUrd
の血中最高濃度も上昇するものであったため、下痢等の
副作用が現れ、十分な臨床効果が得られていない。
(以下「FdUrd」という)はin vitro試験では腫瘍
細胞の増殖を強く抑制することが知られているが、in v
ivo 試験においては分解酵素であるチミジン(ウリジ
ン)ホスホリラーゼの影響を受けて良好な治療係数を得
ることができず、現在まで制癌剤として広く使用される
には至っていない。唯一持続投与法によってのみ特定臓
器癌に対する治療が行われているが(Cancer 57 492-498
(1986) 、J.Urol. 139 259-262 (1988))、このことは
FdUrdの有効血中濃度を長時間持続することができ
ればFdUrdが臨床上有用な制癌剤となり得る可能性
を示唆している。FdUrdの誘導体化によってこの点
の改善を図る試みが種々なされてきたが(特開昭56−
113797号公報、特開昭57−109722号公
報、特開昭58−99499号公報、特開昭61−23
8797号公報)、いずれもFdUrdの有効血中濃度
を長時間持続させようとすればそれに伴ってFdUrd
の血中最高濃度も上昇するものであったため、下痢等の
副作用が現れ、十分な臨床効果が得られていない。
【0003】その後FdUrdの血中での低濃度持続性
を重視した誘導体の合成が報告されているが(特開昭6
1−106593号公報、特開平1−104093号公
報、特開平1−199992号公報)、これらの化合物
はFdUrdを血中に持続的に放出するという点で改善
がみられるものの、該化合物からFdUrdへの変換率
が低いため、FdUrdの有効血中濃度を持続投与法並
みに維持することはできず、良好な治療係数を得るには
至っていない。
を重視した誘導体の合成が報告されているが(特開昭6
1−106593号公報、特開平1−104093号公
報、特開平1−199992号公報)、これらの化合物
はFdUrdを血中に持続的に放出するという点で改善
がみられるものの、該化合物からFdUrdへの変換率
が低いため、FdUrdの有効血中濃度を持続投与法並
みに維持することはできず、良好な治療係数を得るには
至っていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血中
に長時間滞留し、代謝的にFdUrdへと変換されるこ
とによって、FdUrdの一定有効濃度を長時間保持し
得る化合物、すなわちFdUrdの持続投与に相当する
血中動態を示し、その結果高い治療係数を示すFdUr
d誘導体を提供することにある。
に長時間滞留し、代謝的にFdUrdへと変換されるこ
とによって、FdUrdの一定有効濃度を長時間保持し
得る化合物、すなわちFdUrdの持続投与に相当する
血中動態を示し、その結果高い治療係数を示すFdUr
d誘導体を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の問題
点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、従来の2’−デオキ
シ−5−フルオロウリジン誘導体に比較して、血中のF
dUrdを低濃度で長時間持続させ、その結果優れた抗
腫瘍作用を有し、且つ治療係数の高い、すなわち人体に
とって安全性の高い新規な2’−デオキシ−5−フルオ
ロウリジン誘導体を見い出し、本発明を完成した。
点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、従来の2’−デオキ
シ−5−フルオロウリジン誘導体に比較して、血中のF
dUrdを低濃度で長時間持続させ、その結果優れた抗
腫瘍作用を有し、且つ治療係数の高い、すなわち人体に
とって安全性の高い新規な2’−デオキシ−5−フルオ
ロウリジン誘導体を見い出し、本発明を完成した。
【0006】すなわち本発明は、下記一般式(I)
【0007】
【化2】
【0008】〔式中、R1 及びR2 は一方が水素原子を
示し、他方はフェニル環上に置換基としてハロゲン原子
を有してもよいベンジル基を示す。R3 はフェニル環上
にハロゲン原子を有してもよいベンジル基、フェニル
基、低級アルケニル基又は置換基として水酸基、低級ア
ルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、フラニル基、チ
エニル基もしくはピリジル基からなる群から選ばれた基
を有することのある低級アルキル基を示す。〕で表され
る2’−デオキシ−5−フルオロウリジン誘導体に係
る。
示し、他方はフェニル環上に置換基としてハロゲン原子
を有してもよいベンジル基を示す。R3 はフェニル環上
にハロゲン原子を有してもよいベンジル基、フェニル
基、低級アルケニル基又は置換基として水酸基、低級ア
ルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、フラニル基、チ
エニル基もしくはピリジル基からなる群から選ばれた基
を有することのある低級アルキル基を示す。〕で表され
る2’−デオキシ−5−フルオロウリジン誘導体に係
る。
【0009】上記一般式(I)で表される本発明化合物
は、抗腫瘍作用を有し、制癌剤として有用である。本発
明化合物は、血中のFdUrdを低濃度で長時間持続さ
せ、毒性が低く、安全域が広いという特徴を有してい
る。
は、抗腫瘍作用を有し、制癌剤として有用である。本発
明化合物は、血中のFdUrdを低濃度で長時間持続さ
せ、毒性が低く、安全域が広いという特徴を有してい
る。
【0010】上記一般式(I)においてR1 、R2 及び
R3 で示されるベンジル基のフェニル環上の置換基であ
るハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素原子が挙げられ、ベンジル基が置換基を有する場
合の個数は1〜5個であり、好ましくは1〜3個、より
好ましくは1又は2個である。フェニル環上に置換基と
してハロゲン原子を有するベンジル基としては、例えば
2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フ
ルオロベンジル、2,3−ジフルオロベンジル、2,4
−ジフルオロベンジル、2,4,6−トリフルオロベン
ジル、2−クロロベンジル、3−クロロベンジル、4−
クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、3,4−
ジクロロベンジル、2−ブロモベンジル、3−ブロモベ
ンジル、4−ブロモベンジル、2,4−ジブロモベンジ
ル、3,4−ジブロモベンジル、4−クロロ−2−フル
オロベンジル、2−クロロ−4−フルオロベンジル基等
が挙げられる。
R3 で示されるベンジル基のフェニル環上の置換基であ
るハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素原子が挙げられ、ベンジル基が置換基を有する場
合の個数は1〜5個であり、好ましくは1〜3個、より
好ましくは1又は2個である。フェニル環上に置換基と
してハロゲン原子を有するベンジル基としては、例えば
2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、4−フ
ルオロベンジル、2,3−ジフルオロベンジル、2,4
−ジフルオロベンジル、2,4,6−トリフルオロベン
ジル、2−クロロベンジル、3−クロロベンジル、4−
クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、3,4−
ジクロロベンジル、2−ブロモベンジル、3−ブロモベ
ンジル、4−ブロモベンジル、2,4−ジブロモベンジ
ル、3,4−ジブロモベンジル、4−クロロ−2−フル
オロベンジル、2−クロロ−4−フルオロベンジル基等
が挙げられる。
【0011】R3 で示される低級アルケニル基として
は、例えばビニル、1−プロペニル、イソプロペニル、
アリル、2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3
−ペンテニル、4−ヘキセニル基等の炭素数2〜6の直
鎖状又は分枝状のアルケニル基を例示できる。
は、例えばビニル、1−プロペニル、イソプロペニル、
アリル、2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3
−ペンテニル、4−ヘキセニル基等の炭素数2〜6の直
鎖状又は分枝状のアルケニル基を例示できる。
【0012】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s
ec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
基等の炭素数1〜6の直鎖状又は分枝状のアルキル基を
例示できる。
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s
ec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
基等の炭素数1〜6の直鎖状又は分枝状のアルキル基を
例示できる。
【0013】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−
ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6の直
鎖状又は分枝状のアルコキシ基を例示できる。
シ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−
ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6の直
鎖状又は分枝状のアルコキシ基を例示できる。
【0014】ジ低級アルキルアミノ基としては、例えば
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、
ジブチルアミノ基等の炭素数2〜8のジアルキルアミノ
基が挙げられる。
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、
ジブチルアミノ基等の炭素数2〜8のジアルキルアミノ
基が挙げられる。
【0015】水酸基を有する低級アルキル基としては、
例えばヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−
ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒド
ロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、4−
ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシブチル、5−
ヒドロキシペンチル、6−ヒドロキシヘキシル基等の水
酸基を1個又は2個含む炭素数1〜6の直鎖状又は分枝
状のアルキル基を例示できる。
例えばヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−
ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒド
ロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、4−
ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシブチル、5−
ヒドロキシペンチル、6−ヒドロキシヘキシル基等の水
酸基を1個又は2個含む炭素数1〜6の直鎖状又は分枝
状のアルキル基を例示できる。
【0016】低級アルコキシ基を有する低級アルキル基
としては、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、2
−メトキシエチル、2−エトキシエチル、3−メトキシ
プロピル、4−エトキシブチル、6−プロポキシヘキシ
ル、5−イソプロポキシペンチル、2−ペンチルオキシ
エチル、2−ヘキシルオキシエチル基等のアルコキシ部
分及びアルキル部分がそれぞれ炭素数1〜6であるアル
コキシアルキル基を例示できる。
としては、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、2
−メトキシエチル、2−エトキシエチル、3−メトキシ
プロピル、4−エトキシブチル、6−プロポキシヘキシ
ル、5−イソプロポキシペンチル、2−ペンチルオキシ
エチル、2−ヘキシルオキシエチル基等のアルコキシ部
分及びアルキル部分がそれぞれ炭素数1〜6であるアル
コキシアルキル基を例示できる。
【0017】ジ低級アルキルアミノ基を有する低級アル
キル基としては、例えばジメチルアミノメチル、ジメチ
ルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミ
ノエチル、ジプロピルアミノエチル、ジブチルアミノエ
チル、ジブチルアミノヘキシル基等のアルキル部分がい
ずれも炭素数1〜6であるジアルキルアミノアルキル基
を例示できる。
キル基としては、例えばジメチルアミノメチル、ジメチ
ルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミ
ノエチル、ジプロピルアミノエチル、ジブチルアミノエ
チル、ジブチルアミノヘキシル基等のアルキル部分がい
ずれも炭素数1〜6であるジアルキルアミノアルキル基
を例示できる。
【0018】本発明の好ましい化合物は、一般式(I)
においてR1 が水素原子、R2 がフェニル環上に置換基
としてハロゲン原子を有するベンジル基、R3 がフェニ
ル環上にハロゲン原子を有してもよいベンジル基又は置
換基として水酸基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキル
アミノ基、フラニル基、チエニル基もしくはピリジル基
からなる群から選ばれた基を有することのある低級アル
キル基である2’−デオキシ−5−フルオロウリジン誘
導体である。
においてR1 が水素原子、R2 がフェニル環上に置換基
としてハロゲン原子を有するベンジル基、R3 がフェニ
ル環上にハロゲン原子を有してもよいベンジル基又は置
換基として水酸基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキル
アミノ基、フラニル基、チエニル基もしくはピリジル基
からなる群から選ばれた基を有することのある低級アル
キル基である2’−デオキシ−5−フルオロウリジン誘
導体である。
【0019】本発明の最も好ましい化合物は、R1 が水
素原子、R2 がフェニル環上に置換基としてハロゲン原
子を1又は2個有するベンジル基、R3 が低級アルキル
基である2’−デオキシ−5−フルオロウリジン誘導体
である。R3 の低級アルキル基の中ではエチル基及びn
−プロピル基が特に好ましい。
素原子、R2 がフェニル環上に置換基としてハロゲン原
子を1又は2個有するベンジル基、R3 が低級アルキル
基である2’−デオキシ−5−フルオロウリジン誘導体
である。R3 の低級アルキル基の中ではエチル基及びn
−プロピル基が特に好ましい。
【0020】一般式(I)で表される本発明化合物は、
例えば下記反応工程式に従い製造することができる。
例えば下記反応工程式に従い製造することができる。
【0021】
【化3】
【0022】〔式中、R1 、R2 及びR3 は前記に同
じ。R4 及びR5 は一方がフェニル環上に置換基として
ハロゲン原子を有してもよいベンジル基を、他方はアシ
ル基を示す。〕R4 及びR5 で示されるアシル基として
は、例えば特開昭62−149696号公報等に記載
の、通常の糖のヒドロキシ基を保護するのに用いられる
ものであればいずれでもよい。代表的具体例としては、
例えばアセチル、トリクロロアセチル等のハロゲン原子
で置換されてもよい炭素数2〜6のアルカノイル基、ベ
ンゾイル基、p−クロロベンゾイル基等のp位が置換さ
れていてもよいベンゾイル基等が挙げられる。
じ。R4 及びR5 は一方がフェニル環上に置換基として
ハロゲン原子を有してもよいベンジル基を、他方はアシ
ル基を示す。〕R4 及びR5 で示されるアシル基として
は、例えば特開昭62−149696号公報等に記載
の、通常の糖のヒドロキシ基を保護するのに用いられる
ものであればいずれでもよい。代表的具体例としては、
例えばアセチル、トリクロロアセチル等のハロゲン原子
で置換されてもよい炭素数2〜6のアルカノイル基、ベ
ンゾイル基、p−クロロベンゾイル基等のp位が置換さ
れていてもよいベンゾイル基等が挙げられる。
【0023】以下に上記反応工程式の各工程について説
明する。
明する。
【0024】<A工程>一般式(II)で表される公知化
合物を適当な有機溶媒中、塩基の存在下にハロゲン化剤
と反応させ、続いて更に塩基を加え、一般式 R3 −O
H 〔式中R3は前記に同じ。〕で表されるアルコール
類と反応させることにより、一般式(III )で表される
化合物が製造される。
合物を適当な有機溶媒中、塩基の存在下にハロゲン化剤
と反応させ、続いて更に塩基を加え、一般式 R3 −O
H 〔式中R3は前記に同じ。〕で表されるアルコール
類と反応させることにより、一般式(III )で表される
化合物が製造される。
【0025】溶媒としては反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、アセトニトリル等の非プロト
ン溶媒等やこれらの混合溶媒を挙げることができる。
ば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、アセトニトリル等の非プロト
ン溶媒等やこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【0026】ハロゲン化剤としては、通常水酸基のハロ
ゲン化に用いられる従来公知の試薬を広く用いることが
でき、例えば五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニ
ル等を挙げることができる。また塩基としては、従来公
知のものを広く使用でき、例えばN−メチルイミダゾー
ル、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノ
ピリジン、N−メチルモルホリン等の有機アミン類を挙
げることができる。
ゲン化に用いられる従来公知の試薬を広く用いることが
でき、例えば五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニ
ル等を挙げることができる。また塩基としては、従来公
知のものを広く使用でき、例えばN−メチルイミダゾー
ル、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノ
ピリジン、N−メチルモルホリン等の有機アミン類を挙
げることができる。
【0027】上記各種試薬の使用量としては、特に制限
されるものではないが、一般式(II)で表される化合物
に対し、塩基を3〜60倍モル量、ハロゲン化剤を1〜
20倍モル量、追加して加える塩基を3〜100倍モル
量、一般式 R3 −OH で表されるアルコール類を2
〜500倍モル量それぞれ用いるのが好ましい。反応温
度は通常−100℃〜100℃、好ましくは−20℃〜
40℃であり、反応時間は10分〜5日間、好ましくは
1〜24時間で反応は有利に進行する。
されるものではないが、一般式(II)で表される化合物
に対し、塩基を3〜60倍モル量、ハロゲン化剤を1〜
20倍モル量、追加して加える塩基を3〜100倍モル
量、一般式 R3 −OH で表されるアルコール類を2
〜500倍モル量それぞれ用いるのが好ましい。反応温
度は通常−100℃〜100℃、好ましくは−20℃〜
40℃であり、反応時間は10分〜5日間、好ましくは
1〜24時間で反応は有利に進行する。
【0028】<B工程>A工程で得られた一般式(III
)で表される化合物を塩基の存在下、アルコール中も
しくはアルコールと不活性溶媒の混液中でアシル基の脱
保護を行うことにより一般式(I)で表される本発明化
合物が製造される。
)で表される化合物を塩基の存在下、アルコール中も
しくはアルコールと不活性溶媒の混液中でアシル基の脱
保護を行うことにより一般式(I)で表される本発明化
合物が製造される。
【0029】塩基としては特に制限はなく、例えばトリ
メチルアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
無機塩基類、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ート等のアルコラート類を例示できる。アルコールとし
ては、メタノール、エタノール及び一般式 R3 −OH
で表されるアルコール類が使用できる。不活性溶媒と
しては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、
例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等を挙げ
ることができる。
メチルアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
無機塩基類、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ート等のアルコラート類を例示できる。アルコールとし
ては、メタノール、エタノール及び一般式 R3 −OH
で表されるアルコール類が使用できる。不活性溶媒と
しては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、
例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等を挙げ
ることができる。
【0030】塩基の使用量としては、特に制限されるも
のではないが、一般式(III)で表される化合物に対
し、触媒量〜50倍モル量用いるのが好ましい。反応温
度は通常−20℃〜100℃、好ましくは−20℃〜2
0℃であり、反応時間は1分〜6日間、好ましくは30
分〜24時間で反応は有利に進行する。
のではないが、一般式(III)で表される化合物に対
し、触媒量〜50倍モル量用いるのが好ましい。反応温
度は通常−20℃〜100℃、好ましくは−20℃〜2
0℃であり、反応時間は1分〜6日間、好ましくは30
分〜24時間で反応は有利に進行する。
【0031】上記アシル基の脱保護反応の終了後におい
て、反応混合物中に塩基が残存している場合には、アシ
ル基の脱保護後に中和剤を用いて中和処理する必要があ
る。用いられる中和剤としては、特に制限はなく、例え
ばギ酸、酢酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸、トリ
エチルアミン塩酸塩等の三級アミン塩あるいはシリカゲ
ル、イオン交換樹脂等を挙げることができる。この中和
処理は、常法により行なえばよい。
て、反応混合物中に塩基が残存している場合には、アシ
ル基の脱保護後に中和剤を用いて中和処理する必要があ
る。用いられる中和剤としては、特に制限はなく、例え
ばギ酸、酢酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸、トリ
エチルアミン塩酸塩等の三級アミン塩あるいはシリカゲ
ル、イオン交換樹脂等を挙げることができる。この中和
処理は、常法により行なえばよい。
【0032】上記各反応工程で得られる目的化合物は、
従来から行なわれている慣用手段、例えばカラムクロマ
トグラフィー、再結晶、減圧蒸留等により反応混合物か
ら単離、精製される。
従来から行なわれている慣用手段、例えばカラムクロマ
トグラフィー、再結晶、減圧蒸留等により反応混合物か
ら単離、精製される。
【0033】
【実施例】以下に実施例及び薬理試験結果を掲げて本発
明をより一層明らかにする。
明をより一層明らかにする。
【0034】実施例1 3’−O−(4−クロロベンジル)−2’−デオキシ−
4−O−エチル−5−フルオロウリジン(化合物1)の
合成 1−メチルイミダゾール15.9mlをアセトニトリル
108mlに溶解し、更に氷冷下撹拌しながらオキシ塩
化リン5.6mlを滴下した。10分間撹拌後、5’−
O−アセチル−3’−O−(4−クロロベンジル)−
2’−デオキシ−5−フルオロウリジン8.03gのア
セトニトリル溶液20mlを加え、反応混合物を室温に
戻し2時間撹拌した後、エタノール60mlを加えた。
次いで−20℃に冷却しながら、トリエチルアミン2
6.5mlを滴下し、反応混合物を室温下24時間撹拌
後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチ
ル150mlを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン−酢酸エチ
ル(1:1))で精製し、油状物質として5’−O−ア
セチル−3’−O−(4−クロロベンジル)−2’−デ
オキシ−4−O−エチル−5−フルオロウリジン6.4
gを得た。この油状物質をエタノール85mlに溶解
し、更にナトリウムエチラート200mgのエタノール
溶液15mlを室温下に加え、一夜撹拌した。反応混合
物にシリカゲルを加えた後、溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム−エ
タノール(25:1))で精製し、標記化合物3.4g
を得た(収率70%)。
4−O−エチル−5−フルオロウリジン(化合物1)の
合成 1−メチルイミダゾール15.9mlをアセトニトリル
108mlに溶解し、更に氷冷下撹拌しながらオキシ塩
化リン5.6mlを滴下した。10分間撹拌後、5’−
O−アセチル−3’−O−(4−クロロベンジル)−
2’−デオキシ−5−フルオロウリジン8.03gのア
セトニトリル溶液20mlを加え、反応混合物を室温に
戻し2時間撹拌した後、エタノール60mlを加えた。
次いで−20℃に冷却しながら、トリエチルアミン2
6.5mlを滴下し、反応混合物を室温下24時間撹拌
後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチ
ル150mlを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン−酢酸エチ
ル(1:1))で精製し、油状物質として5’−O−ア
セチル−3’−O−(4−クロロベンジル)−2’−デ
オキシ−4−O−エチル−5−フルオロウリジン6.4
gを得た。この油状物質をエタノール85mlに溶解
し、更にナトリウムエチラート200mgのエタノール
溶液15mlを室温下に加え、一夜撹拌した。反応混合
物にシリカゲルを加えた後、溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム−エ
タノール(25:1))で精製し、標記化合物3.4g
を得た(収率70%)。
【0035】融点:105−105.5℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:1.33(3H,
t,J=7.0Hz)、2.06−2.17(1H,
m)、2.42−2.49(1H,m)、3.60−
3.67(2H,m)、4.08−4.09(1H,
m)、4.14−4.20(1H,m)、4.39(2
H,q,J=7.0Hz)、4.53(2H,s)、
5.25(1H,t,J=4.9Hz,D2 O添加によ
り消失)、6.08(1H,t,J=5.9Hz)、
7.37(2H,d,J=8.6Hz)、7.43(2
H,d,J=8.6Hz)、8.45(1H,d,J=
6.9Hz)。
t,J=7.0Hz)、2.06−2.17(1H,
m)、2.42−2.49(1H,m)、3.60−
3.67(2H,m)、4.08−4.09(1H,
m)、4.14−4.20(1H,m)、4.39(2
H,q,J=7.0Hz)、4.53(2H,s)、
5.25(1H,t,J=4.9Hz,D2 O添加によ
り消失)、6.08(1H,t,J=5.9Hz)、
7.37(2H,d,J=8.6Hz)、7.43(2
H,d,J=8.6Hz)、8.45(1H,d,J=
6.9Hz)。
【0036】実施例2〜3 実施例1で用いた5’−O−アセチル−3’−O−(4
−クロロベンジル)−2’−デオキシ−5−フルオロウ
リジンの代わりに5’−O−アセチル−3’−O−(4
−クロロ−2−フルオロベンジル)−2’−デオキシ−
5−フルオロウリジンを用い、4位の置換基に相当する
アルコール並びにアルコラートを用い実施例1と同様に
して、下記第1表に示す化合物2及び化合物3を合成し
た。
−クロロベンジル)−2’−デオキシ−5−フルオロウ
リジンの代わりに5’−O−アセチル−3’−O−(4
−クロロ−2−フルオロベンジル)−2’−デオキシ−
5−フルオロウリジンを用い、4位の置換基に相当する
アルコール並びにアルコラートを用い実施例1と同様に
して、下記第1表に示す化合物2及び化合物3を合成し
た。
【0037】実施例4 3’−O−(2,4−ジクロロベンジル)−2’−デオ
キシ−4−O−メチル−5−フルオロウリジン(化合物
4)の合成 1−メチルイミダゾール17.9mlをアセトニトリル
120mlに溶解し、更に氷冷下撹拌しながらオキシ塩
化リン6.25mlを滴下し、次に5’−O−アセチル
−3’−O−(2,4−ジクロロベンジル)−2’−デ
オキシ−5−フルオロウリジン10gを加えた。反応混
合物を室温に戻し2時間撹拌した後、メタノール52m
lを加えた。次いで−20℃に冷却しながら、トリエチ
ルアミン29.6mlを滴下した後、反応混合物を減圧
下に溶媒留去した。得られた残渣に酢酸エチル200m
lを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液;ジクロロメタン−メタノール(2
0:1))で精製し、油状物質として5’−O−アセチ
ル−3’−O−(2,4−ジクロロベンジル)−2’−
デオキシ−4−O−メチル−5−フルオロウリジン5.
28gを得た。この油状物質をメタノール30mlに溶
解し、更にナトリウムメチラート670mgのメタノー
ル溶液7.7mlを室温下に加え、4時間撹拌した。反
応混合物を強酸性イオン交換樹脂(ダウエックス50W
H+ フォーム ダウケミカル社製)で中和し、樹脂を
濾去した後、濾液を濃縮した。析出した結晶を水洗した
後、減圧下乾燥し、標記化合物4.58gを得た(収率
46%)。物性値を第1表に示す。
キシ−4−O−メチル−5−フルオロウリジン(化合物
4)の合成 1−メチルイミダゾール17.9mlをアセトニトリル
120mlに溶解し、更に氷冷下撹拌しながらオキシ塩
化リン6.25mlを滴下し、次に5’−O−アセチル
−3’−O−(2,4−ジクロロベンジル)−2’−デ
オキシ−5−フルオロウリジン10gを加えた。反応混
合物を室温に戻し2時間撹拌した後、メタノール52m
lを加えた。次いで−20℃に冷却しながら、トリエチ
ルアミン29.6mlを滴下した後、反応混合物を減圧
下に溶媒留去した。得られた残渣に酢酸エチル200m
lを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液;ジクロロメタン−メタノール(2
0:1))で精製し、油状物質として5’−O−アセチ
ル−3’−O−(2,4−ジクロロベンジル)−2’−
デオキシ−4−O−メチル−5−フルオロウリジン5.
28gを得た。この油状物質をメタノール30mlに溶
解し、更にナトリウムメチラート670mgのメタノー
ル溶液7.7mlを室温下に加え、4時間撹拌した。反
応混合物を強酸性イオン交換樹脂(ダウエックス50W
H+ フォーム ダウケミカル社製)で中和し、樹脂を
濾去した後、濾液を濃縮した。析出した結晶を水洗した
後、減圧下乾燥し、標記化合物4.58gを得た(収率
46%)。物性値を第1表に示す。
【0038】実施例5 実施例4で用いた5’−O−アセチル−3’−O−
(2,4−ジクロロベンジル)−2’−デオキシ−5−
フルオロウリジンの代わりに5’−O−アセチル−3’
−O−(4−クロロベンジル)−2’−デオキシ−5−
フルオロウリジンを用い、4位の置換基に相当するn−
プロパノール並びにナトリウムn−プロピラートを用い
実施例4と同様にして、第1表に示す化合物5を合成し
た。
(2,4−ジクロロベンジル)−2’−デオキシ−5−
フルオロウリジンの代わりに5’−O−アセチル−3’
−O−(4−クロロベンジル)−2’−デオキシ−5−
フルオロウリジンを用い、4位の置換基に相当するn−
プロパノール並びにナトリウムn−プロピラートを用い
実施例4と同様にして、第1表に示す化合物5を合成し
た。
【0039】実施例6 2’−デオキシ−4−O−エチル−3’−O−(2,4
−ジフルオロベンジル)−5−フルオロウリジン(化合
物6)の合成 5’−O−アセチル−2’−デオキシ−3’−O−
(2,4−ジフルオロベンジル)−5−フルオロウリジ
ン4.2gをアセトニトリル50mlに溶解し、更に1
−メチルイミダゾール8mlを加えた後、氷冷下にオキ
シ塩化リン2.9mlを加えた。室温で30分間撹拌し
た後、エタノール30mlを加えた。次いで0℃に冷却
しながら、トリエチルアミン13.2mlを滴下した。
この反応混合物を室温で2時間撹拌した後、溶媒を留去
した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水洗した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン−酢酸エチ
ル(1:2))で精製し、油状物質として5’−O−ア
セチル−2’−デオキシ−4−O−エチル−3’−O−
(2,4−ジフルオロベンジル)−5−フルオロウリジ
ン3.2gを得た。この油状物質をエタノール10ml
に溶解し、更にナトリウムエチラート680mgのエタ
ノール溶液20mlを室温下に加え、15分撹拌した。
反応混合物を酢酸で中和した後、溶媒を留去した。残渣
に酢酸エチルを加え、水洗した後硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して標記化合物2.13gを得た
(収率65%)。物性値を第1表に示す。
−ジフルオロベンジル)−5−フルオロウリジン(化合
物6)の合成 5’−O−アセチル−2’−デオキシ−3’−O−
(2,4−ジフルオロベンジル)−5−フルオロウリジ
ン4.2gをアセトニトリル50mlに溶解し、更に1
−メチルイミダゾール8mlを加えた後、氷冷下にオキ
シ塩化リン2.9mlを加えた。室温で30分間撹拌し
た後、エタノール30mlを加えた。次いで0℃に冷却
しながら、トリエチルアミン13.2mlを滴下した。
この反応混合物を室温で2時間撹拌した後、溶媒を留去
した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水洗した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン−酢酸エチ
ル(1:2))で精製し、油状物質として5’−O−ア
セチル−2’−デオキシ−4−O−エチル−3’−O−
(2,4−ジフルオロベンジル)−5−フルオロウリジ
ン3.2gを得た。この油状物質をエタノール10ml
に溶解し、更にナトリウムエチラート680mgのエタ
ノール溶液20mlを室温下に加え、15分撹拌した。
反応混合物を酢酸で中和した後、溶媒を留去した。残渣
に酢酸エチルを加え、水洗した後硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して標記化合物2.13gを得た
(収率65%)。物性値を第1表に示す。
【0040】実施例7 実施例6で用いたエタノール並びにナトリウムエチラー
トの代わりにn−プロパノール並びにナトリウムn−プ
ロピラートを用い実施例6と同様にして、第1表に示す
化合物7を合成した。
トの代わりにn−プロパノール並びにナトリウムn−プ
ロピラートを用い実施例6と同様にして、第1表に示す
化合物7を合成した。
【0041】実施例8〜10 実施例6で用いた5’−O−アセチル−2’−デオキシ
−3’−O−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−フ
ルオロウリジンの代わりに5’−O−アセチル−3’−
O−(4−クロロベンジル)−2’−デオキシ−5−フ
ルオロウリジンを用い、4位の置換基に相当するアルコ
ール並びにアルコラートを用い実施例6と同様にして、
第1表に示す化合物8〜化合物10を合成した。
−3’−O−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−フ
ルオロウリジンの代わりに5’−O−アセチル−3’−
O−(4−クロロベンジル)−2’−デオキシ−5−フ
ルオロウリジンを用い、4位の置換基に相当するアルコ
ール並びにアルコラートを用い実施例6と同様にして、
第1表に示す化合物8〜化合物10を合成した。
【0042】実施例11〜12 実施例6で用いた5’−O−アセチル−2’−デオキシ
−3’−O−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−フ
ルオロウリジンの代わりに5’−O−アセチル−3’−
O−(2,4−ジクロロベンジル)−2’−デオキシ−
5−フルオロウリジンを用い、4位の置換基に相当する
アルコール並びにアルコラートを用い実施例6と同様に
して、第1表に示す化合物11〜化合物12を合成し
た。
−3’−O−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−フ
ルオロウリジンの代わりに5’−O−アセチル−3’−
O−(2,4−ジクロロベンジル)−2’−デオキシ−
5−フルオロウリジンを用い、4位の置換基に相当する
アルコール並びにアルコラートを用い実施例6と同様に
して、第1表に示す化合物11〜化合物12を合成し
た。
【0043】実施例13 実施例6で用いた5’−O−アセチル−2’−デオキシ
−3’−O−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−フ
ルオロウリジンの代わりに5’−O−アセチル−3’−
O−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−2’−デ
オキシ−5−フルオロウリジンを用い、4位の置換基に
相当するアルコール並びにアルコラートを用い実施例6
と同様にして、第1表に示す化合物13を合成した。
−3’−O−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−フ
ルオロウリジンの代わりに5’−O−アセチル−3’−
O−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−2’−デ
オキシ−5−フルオロウリジンを用い、4位の置換基に
相当するアルコール並びにアルコラートを用い実施例6
と同様にして、第1表に示す化合物13を合成した。
【0044】実施例14 3’−O−(4−クロロベンジル)−2’−デオキシ−
4−O−(3−ピリジルメチル)−5−フルオロウリジ
ン(化合物14)の合成 1−メチルイミダゾール12.8mlをアセトニトリル
40mlに溶解し、更に氷冷下撹拌しながらオキシ塩化
リン4.48mlを滴下した。10分間撹拌後、5’−
O−アセチル−3’−O−(4−クロロベンジル)−
2’−デオキシ−5−フルオロウリジン6.64gを加
え、反応混合物を室温に戻し2時間撹拌した後、3−ピ
リジルメタノール17.5gを加えた。次いで氷冷しな
がらトリエチルアミン8mlを加え、反応混合物を室温
下18時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去した。得られた
残渣に酢酸エチル150mlを加え、水洗した後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、結晶の5’
−O−アセチル−3’−O−(4−クロロベンジル)−
2’−デオキシ−4−O−(3−ピリジルメチル)−5
−フルオロウリジン4.02gを得た。次に予め3−ピ
リジンメタノールのジメチルホルムアミド溶液に水素化
ナトリウムを加えて調製した溶液にこの結晶3.78g
を加え、室温で45分間撹拌した。次いでトリエチルア
ミン塩酸塩2.2gを加えた後、ジエチルエーテルを加
え、水洗し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;
ジクロロメタン−アセトン(2:1))で精製し、標記
化合物1.6gを得た(収率23%)。物性値を第1表
に示す。
4−O−(3−ピリジルメチル)−5−フルオロウリジ
ン(化合物14)の合成 1−メチルイミダゾール12.8mlをアセトニトリル
40mlに溶解し、更に氷冷下撹拌しながらオキシ塩化
リン4.48mlを滴下した。10分間撹拌後、5’−
O−アセチル−3’−O−(4−クロロベンジル)−
2’−デオキシ−5−フルオロウリジン6.64gを加
え、反応混合物を室温に戻し2時間撹拌した後、3−ピ
リジルメタノール17.5gを加えた。次いで氷冷しな
がらトリエチルアミン8mlを加え、反応混合物を室温
下18時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去した。得られた
残渣に酢酸エチル150mlを加え、水洗した後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、結晶の5’
−O−アセチル−3’−O−(4−クロロベンジル)−
2’−デオキシ−4−O−(3−ピリジルメチル)−5
−フルオロウリジン4.02gを得た。次に予め3−ピ
リジンメタノールのジメチルホルムアミド溶液に水素化
ナトリウムを加えて調製した溶液にこの結晶3.78g
を加え、室温で45分間撹拌した。次いでトリエチルア
ミン塩酸塩2.2gを加えた後、ジエチルエーテルを加
え、水洗し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;
ジクロロメタン−アセトン(2:1))で精製し、標記
化合物1.6gを得た(収率23%)。物性値を第1表
に示す。
【0045】実施例15〜16 実施例14で用いた3−ピリジンメタノールの代わりに
4位の置換基に相当するアルコールを用い実施例14と
同様にして、第1表に示す化合物15〜化合物16を合
成した。
4位の置換基に相当するアルコールを用い実施例14と
同様にして、第1表に示す化合物15〜化合物16を合
成した。
【0046】実施例17 3’−O−(4−クロロベンジル)−2’−デオキシ−
4−O−メチル−5−フルオロウリジン(化合物17)
の合成 1−メチルイミダゾール19.3mlをアセトニトリル
131mlに溶解し、更に氷冷下撹拌しながらオキシ塩
化リン6.77mlを滴下した。次に5’−O−アセチ
ル−3’−O−(4−クロロベンジル)−2’−デオキ
シ−5−フルオロウリジン10gのアセトニトリル28
ml溶液を加え、反応混合物を室温に戻し3時間撹拌し
た後、メタノール54mlを加えた。次いで−20℃に
冷却しながらトリエチルアミン23.3gを滴下し、反
応混合物を室温下24時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去
した。得られた残渣に酢酸エチル200mlを加え、
水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して、結晶の5’−O−アセチル−
3’−O−(4−クロロベンジル)−2’−デオキシ−
4−O−メチル−5−フルオロウリジン6.03gを得
た。この結晶をメタノール30mlに溶解し、更に室温
下にナトリウムメチラート1.1gのメタノール溶液1
1mlを加え、30分撹拌した。反応混合物中に析出し
た結晶を濾取し、水洗した後、乾燥し、標記化合物4.
3gを得た(収率46%)。物性値を第1表に示す。
4−O−メチル−5−フルオロウリジン(化合物17)
の合成 1−メチルイミダゾール19.3mlをアセトニトリル
131mlに溶解し、更に氷冷下撹拌しながらオキシ塩
化リン6.77mlを滴下した。次に5’−O−アセチ
ル−3’−O−(4−クロロベンジル)−2’−デオキ
シ−5−フルオロウリジン10gのアセトニトリル28
ml溶液を加え、反応混合物を室温に戻し3時間撹拌し
た後、メタノール54mlを加えた。次いで−20℃に
冷却しながらトリエチルアミン23.3gを滴下し、反
応混合物を室温下24時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去
した。得られた残渣に酢酸エチル200mlを加え、
水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して、結晶の5’−O−アセチル−
3’−O−(4−クロロベンジル)−2’−デオキシ−
4−O−メチル−5−フルオロウリジン6.03gを得
た。この結晶をメタノール30mlに溶解し、更に室温
下にナトリウムメチラート1.1gのメタノール溶液1
1mlを加え、30分撹拌した。反応混合物中に析出し
た結晶を濾取し、水洗した後、乾燥し、標記化合物4.
3gを得た(収率46%)。物性値を第1表に示す。
【0047】実施例18 3’−O−(4−クロロベンジル)−2’−デオキシ−
4−O−(2−テニル)−5−フルオロウリジン(化合
物18)の合成 5’−O−アセチル−3’−O−(4−クロロベンジ
ル)−2’−デオキシ−5−フルオロウリジン8.26
gをアセトニトリル100mlに溶解し、更に1−メチ
ルイミダゾール16mlを加えた後、氷冷下にオキシ塩
化リン5.72mlを加えた。室温で30分撹拌した
後、2−チオフェンメタノール18.9mlを加えた。
次いで0℃に冷却しながらトリエチルアミン26.6m
lを加え、反応混合物を室温下17時間撹拌後、溶媒を
留去した。得られた残渣に酢酸エチル250mlを加
え、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n
−ヘキサン−酢酸エチル(1:2))で精製し、結晶の
5’−O−アセチル−3’−O−(4−クロロベンジ
ル)−2’−デオキシ−4−O−(2−テニル)−5−
フルオロウリジン4.18gを得た。この結晶1.8g
をトリエチルアミン0.6ml、メタノール6ml、ク
ロロホルム3mlの混液に溶解し、3日間室温下で撹拌
した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液;n−ヘキサン−酢酸エチル(2:
3))で精製し、更にn−ヘキサン・酢酸エチルより再
結晶して標記化合物1.06gを得た(収率13%)。
物性値を第1表に示す。
4−O−(2−テニル)−5−フルオロウリジン(化合
物18)の合成 5’−O−アセチル−3’−O−(4−クロロベンジ
ル)−2’−デオキシ−5−フルオロウリジン8.26
gをアセトニトリル100mlに溶解し、更に1−メチ
ルイミダゾール16mlを加えた後、氷冷下にオキシ塩
化リン5.72mlを加えた。室温で30分撹拌した
後、2−チオフェンメタノール18.9mlを加えた。
次いで0℃に冷却しながらトリエチルアミン26.6m
lを加え、反応混合物を室温下17時間撹拌後、溶媒を
留去した。得られた残渣に酢酸エチル250mlを加
え、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n
−ヘキサン−酢酸エチル(1:2))で精製し、結晶の
5’−O−アセチル−3’−O−(4−クロロベンジ
ル)−2’−デオキシ−4−O−(2−テニル)−5−
フルオロウリジン4.18gを得た。この結晶1.8g
をトリエチルアミン0.6ml、メタノール6ml、ク
ロロホルム3mlの混液に溶解し、3日間室温下で撹拌
した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液;n−ヘキサン−酢酸エチル(2:
3))で精製し、更にn−ヘキサン・酢酸エチルより再
結晶して標記化合物1.06gを得た(収率13%)。
物性値を第1表に示す。
【0048】実施例19〜21 実施例18で用いた2−チオフェンメタノールの代わり
に4位の置換基に相当するアルコールを用い実施例18
と同様にして、第1表に示す化合物19〜化合物21を
合成した。
に4位の置換基に相当するアルコールを用い実施例18
と同様にして、第1表に示す化合物19〜化合物21を
合成した。
【0049】実施例22 3’−O−(4−クロロベンジル)−2’−デオキシ−
4−O−(2−ジエチルアミノエチル)−5−フルオロ
ウリジン(化合物22)の合成 5’−O−アセチル−3’−O−(4−クロロベンジ
ル)−2’−デオキシ−5−フルオロウリジン4.13
gをアセトニトリル50mlに溶解し、更に1−メチル
イミダゾール8mlを加えた後、氷冷下にオキシ塩化リ
ン2.86mlを加えた。室温で30分撹拌した後、2
−ジエチルアミノエタノール13.3mlを加えた。次
いで0℃に冷却しながらトリエチルアミン13.3ml
を加え、反応混合物を室温下2.5時間撹拌後、溶媒を
留去した。得られた残渣に酢酸エチル150mlを加
え、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ク
ロロホルム−メタノール(15:1))で精製し、油状
物質の5’−O−アセチル−3’−O−(4−クロロベ
ンジル)−2’−デオキシ−4−O−(2−ジエチルア
ミノエチル)−5−フルオロウリジン2.99gを得
た。この油状物質をメタノール5ml、トリエチルアミ
ン0.92mlの混液に溶解し、室温下27時間撹拌し
た。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出液;クロロホルム−メタノール(10:
1))で精製し、標記化合物0.96gを得た(収率2
0%)。物性値を第1表に示す。
4−O−(2−ジエチルアミノエチル)−5−フルオロ
ウリジン(化合物22)の合成 5’−O−アセチル−3’−O−(4−クロロベンジ
ル)−2’−デオキシ−5−フルオロウリジン4.13
gをアセトニトリル50mlに溶解し、更に1−メチル
イミダゾール8mlを加えた後、氷冷下にオキシ塩化リ
ン2.86mlを加えた。室温で30分撹拌した後、2
−ジエチルアミノエタノール13.3mlを加えた。次
いで0℃に冷却しながらトリエチルアミン13.3ml
を加え、反応混合物を室温下2.5時間撹拌後、溶媒を
留去した。得られた残渣に酢酸エチル150mlを加
え、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ク
ロロホルム−メタノール(15:1))で精製し、油状
物質の5’−O−アセチル−3’−O−(4−クロロベ
ンジル)−2’−デオキシ−4−O−(2−ジエチルア
ミノエチル)−5−フルオロウリジン2.99gを得
た。この油状物質をメタノール5ml、トリエチルアミ
ン0.92mlの混液に溶解し、室温下27時間撹拌し
た。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出液;クロロホルム−メタノール(10:
1))で精製し、標記化合物0.96gを得た(収率2
0%)。物性値を第1表に示す。
【0050】実施例23〜24 実施例22で用いた2−ジエチルアミノエタノールの代
わりに4位の置換基に相当するアルコール又はフェノー
ルを用い実施例22と同様にして、第1表に示す化合物
23〜化合物24を合成した。
わりに4位の置換基に相当するアルコール又はフェノー
ルを用い実施例22と同様にして、第1表に示す化合物
23〜化合物24を合成した。
【0051】実施例25 3’−O−(4−クロロベンジル)−2’−デオキシ−
4−O−(2−ヒドロキシエチル)−5−フルオロウリ
ジン(化合物25)の合成 5’−O−アセチル−3’−O−(4−クロロベンジ
ル)−2’−デオキシ−5−フルオロウリジン4.13
gをアセトニトリル50mlに溶解し、更に1−メチル
イミダゾール8mlを加えた後、氷冷下にオキシ塩化リ
ン2.86mlを加えた。室温で30分撹拌した後、2
−アセトキシエタノール12mlを加えた。次いで0℃
に冷却しながらトリエチルアミン13.3mlを加え、
反応混合物を室温下2時間撹拌後、溶媒を留去した。得
られた残渣に酢酸エチル150mlを加え、水洗した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン−酢
酸エチル(1:3))で精製し、油状物質の4−O−
(2−アセトキシエチル)−5’−O−アセチル−3’
−O−(4−クロロベンジル)−2’−デオキシ−5−
フルオロウリジン4.61gを得た。この油状物質3.
9gをメタノール10ml、トリエチルアミン1.2m
lの混液に溶解し、室温下20時間撹拌した。溶媒を留
去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液;クロロホルム−メタノール(20:1))で精製
し、標記化合物0.74gを得た(収率18%)。物性
値を第1表に示す。
4−O−(2−ヒドロキシエチル)−5−フルオロウリ
ジン(化合物25)の合成 5’−O−アセチル−3’−O−(4−クロロベンジ
ル)−2’−デオキシ−5−フルオロウリジン4.13
gをアセトニトリル50mlに溶解し、更に1−メチル
イミダゾール8mlを加えた後、氷冷下にオキシ塩化リ
ン2.86mlを加えた。室温で30分撹拌した後、2
−アセトキシエタノール12mlを加えた。次いで0℃
に冷却しながらトリエチルアミン13.3mlを加え、
反応混合物を室温下2時間撹拌後、溶媒を留去した。得
られた残渣に酢酸エチル150mlを加え、水洗した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン−酢
酸エチル(1:3))で精製し、油状物質の4−O−
(2−アセトキシエチル)−5’−O−アセチル−3’
−O−(4−クロロベンジル)−2’−デオキシ−5−
フルオロウリジン4.61gを得た。この油状物質3.
9gをメタノール10ml、トリエチルアミン1.2m
lの混液に溶解し、室温下20時間撹拌した。溶媒を留
去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液;クロロホルム−メタノール(20:1))で精製
し、標記化合物0.74gを得た(収率18%)。物性
値を第1表に示す。
【0052】実施例26 2’−デオキシ−3’−O−(2,4−ジフルオロベン
ジル)−4−O−メチル−5−フルオロウリジン(化合
物26)の合成 5’−O−アセチル−2’−デオキシ−3’−O−
(2,4−ジフルオロベンジル)−5−フルオロウリジ
ン5gをアセトニトリル80mlに溶解し、更に1−メ
チルイミダゾール9.6mlを加えた後、氷冷下にオキ
シ塩化リン3.4mlを加えた。室温で30分撹拌した
後、メタノール40mlを加えた。次いで0℃に冷却し
ながらトリエチルアミン16mlを加え、反応混合物を
室温下20分間撹拌後、溶媒を留去した。得られた残渣
に酢酸エチル150mlを加え、水洗した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液;n−ヘキサン−酢酸エチル
(1:1))で精製し、油状物質の5’−O−アセチル
−2’−デオキシ−3’−O−(2,4−ジフルオロベ
ンジル)−4−O−メチル−5−フルオロウリジン4.
37gを得た。この油状物質4.35gをメタノール4
0mlに溶解し、トリエチルアミン1.6mlを加え、
室温下16時間撹拌した。溶媒を留去した後、無色粉末
結晶の標記化合物3.37gを得た(収率67%)。物
性値を第1表に示す。
ジル)−4−O−メチル−5−フルオロウリジン(化合
物26)の合成 5’−O−アセチル−2’−デオキシ−3’−O−
(2,4−ジフルオロベンジル)−5−フルオロウリジ
ン5gをアセトニトリル80mlに溶解し、更に1−メ
チルイミダゾール9.6mlを加えた後、氷冷下にオキ
シ塩化リン3.4mlを加えた。室温で30分撹拌した
後、メタノール40mlを加えた。次いで0℃に冷却し
ながらトリエチルアミン16mlを加え、反応混合物を
室温下20分間撹拌後、溶媒を留去した。得られた残渣
に酢酸エチル150mlを加え、水洗した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液;n−ヘキサン−酢酸エチル
(1:1))で精製し、油状物質の5’−O−アセチル
−2’−デオキシ−3’−O−(2,4−ジフルオロベ
ンジル)−4−O−メチル−5−フルオロウリジン4.
37gを得た。この油状物質4.35gをメタノール4
0mlに溶解し、トリエチルアミン1.6mlを加え、
室温下16時間撹拌した。溶媒を留去した後、無色粉末
結晶の標記化合物3.37gを得た(収率67%)。物
性値を第1表に示す。
【0053】実施例27 5’−O−(2,4−ジクロロベンジル)−2’−デオ
キシ−4−O−エチル−5−フルオロウリジン(化合物
27)の合成 3’−O−アセチル−5’−O−(2,4−ジクロロベ
ンジル)−2’−デオキシ−5−フルオロウリジン2.
24gをアセトニトリル35mlに溶解し、更に1−メ
チルイミダゾール4mlを加えた後、氷冷下にオキシ塩
化リン1.4mlを加えた。室温で1.5時間撹拌した
後、エタノール17.6mlを加えた。次いで0℃に冷
却しながら、トリエチルアミン6.95mlを滴下し
た。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、溶
媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水洗
した後、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、3’
−O−アセチル−5’−O−(2,4−ジクロロベンジ
ル)−2’−デオキシ−4−O−エチル−5−フルオロ
ウリジンを含有する油状物質3gを得た。この油状物質
をエタノール30mlに溶解し、ナトリウムエチラート
72mgを加え、氷冷下、45分攪拌した。反応混合物
を酢酸0.1mlで中和した後、溶媒を留去した。残渣
に酢酸エチルを加え、水洗した後硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して標記化合物1.32gを得た
(収率61%)。物性値を第1表に示す。
キシ−4−O−エチル−5−フルオロウリジン(化合物
27)の合成 3’−O−アセチル−5’−O−(2,4−ジクロロベ
ンジル)−2’−デオキシ−5−フルオロウリジン2.
24gをアセトニトリル35mlに溶解し、更に1−メ
チルイミダゾール4mlを加えた後、氷冷下にオキシ塩
化リン1.4mlを加えた。室温で1.5時間撹拌した
後、エタノール17.6mlを加えた。次いで0℃に冷
却しながら、トリエチルアミン6.95mlを滴下し
た。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、溶
媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水洗
した後、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、3’
−O−アセチル−5’−O−(2,4−ジクロロベンジ
ル)−2’−デオキシ−4−O−エチル−5−フルオロ
ウリジンを含有する油状物質3gを得た。この油状物質
をエタノール30mlに溶解し、ナトリウムエチラート
72mgを加え、氷冷下、45分攪拌した。反応混合物
を酢酸0.1mlで中和した後、溶媒を留去した。残渣
に酢酸エチルを加え、水洗した後硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して標記化合物1.32gを得た
(収率61%)。物性値を第1表に示す。
【0054】
【表1】
【0055】
【表2】
【0056】
【表3】
【0057】
【表4】
【0058】
【表5】
【0059】
【表6】
【0060】
【表7】
【0061】
【表8】
【0062】
【表9】
【0063】
【表10】
【0064】
【表11】
【0065】
【表12】
【0066】
【表13】
【0067】
【表14】
【0068】薬理試験例1 本発明化合物の抗腫瘍効果の試験結果を次に示す。
【0069】実験方法 ラット可移植性腫瘍吉田肉腫細胞2×104 個を雄性ド
ンリュー/シーアールジェイ(Donryu/CRJ)
ラット(150〜165g)の背部皮下に移植した。検
体は0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水の
懸濁液とし、該液を一群7匹のラットに1.0ml/1
00g体重となる容積割合で、腫瘍移植日の翌日より1
日1回連日7日間経口投与した。また対照群には、検体
を含まない上記溶液の1.0ml/100g体重を同様
に1日1回連日7日間経口投与した。
ンリュー/シーアールジェイ(Donryu/CRJ)
ラット(150〜165g)の背部皮下に移植した。検
体は0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水の
懸濁液とし、該液を一群7匹のラットに1.0ml/1
00g体重となる容積割合で、腫瘍移植日の翌日より1
日1回連日7日間経口投与した。また対照群には、検体
を含まない上記溶液の1.0ml/100g体重を同様
に1日1回連日7日間経口投与した。
【0070】移植から8日後、各検体についてそれぞれ
の投与量での平均腫瘍重量を測定し、これらを対照群に
おける平均腫瘍重量と対比した。用量−腫瘍縮小曲線よ
り50%腫瘍抑制量(ED50)を、用量−体重変化曲線
より体重増加を50%抑制する投与量(BWC50)を求
め、治療係数T.I.(BWC50/ED50)を求めた。
結果を第2表に示す。
の投与量での平均腫瘍重量を測定し、これらを対照群に
おける平均腫瘍重量と対比した。用量−腫瘍縮小曲線よ
り50%腫瘍抑制量(ED50)を、用量−体重変化曲線
より体重増加を50%抑制する投与量(BWC50)を求
め、治療係数T.I.(BWC50/ED50)を求めた。
結果を第2表に示す。
【0071】
【表15】
【0072】比較化合物1:3’−O−(4−クロロ−
2−フルオロベンジル)−2’−デオキシ−5−フルオ
ロウリジン 比較化合物2:2’−デオキシ−4−O−n−プロピル
−5−フルオロウリジン 比較化合物3:2’−デオキシ−4−O−(4−フルオ
ロベンジル)−3’,5’−ジ−O−n−ペンタノイル
−5−フルオロウリジン(特開昭57−109722号
公報記載化合物) FdUrd(CVI ):2’−デオキシ−5−フルオロウ
リジンの持続点滴静注投与 FdUrd(iv):2’−デオキシ−5−フルオロウリ
ジンの静注投与 第2表の結果より、本発明化合物は、既知化合物である
3’−O−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−
2’−デオキシ−5−フルオロウリジン、2’−デオキ
シ−4−O−n−プロピル−5−フルオロウリジン、
2’−デオキシ−4−O−(4−フルオロベンジル)−
3’,5’−ジ−O−n−ペンタノイル−5−フルオロ
ウリジン及び2’−デオキシ−5−フルオロウリジンに
比較して効力は強く且つ治療係数が大きく優れた制癌効
果を示すことが判る。
2−フルオロベンジル)−2’−デオキシ−5−フルオ
ロウリジン 比較化合物2:2’−デオキシ−4−O−n−プロピル
−5−フルオロウリジン 比較化合物3:2’−デオキシ−4−O−(4−フルオ
ロベンジル)−3’,5’−ジ−O−n−ペンタノイル
−5−フルオロウリジン(特開昭57−109722号
公報記載化合物) FdUrd(CVI ):2’−デオキシ−5−フルオロウ
リジンの持続点滴静注投与 FdUrd(iv):2’−デオキシ−5−フルオロウリ
ジンの静注投与 第2表の結果より、本発明化合物は、既知化合物である
3’−O−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−
2’−デオキシ−5−フルオロウリジン、2’−デオキ
シ−4−O−n−プロピル−5−フルオロウリジン、
2’−デオキシ−4−O−(4−フルオロベンジル)−
3’,5’−ジ−O−n−ペンタノイル−5−フルオロ
ウリジン及び2’−デオキシ−5−フルオロウリジンに
比較して効力は強く且つ治療係数が大きく優れた制癌効
果を示すことが判る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07H 19/073 A61K 31/7072 A61P 35/00 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (3)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 〔式中、R1 及びR2 は一方が水素原子を示し、他方は
フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有してもよ
いベンジル基を示す。R3 はフェニル環上にハロゲン原
子を有してもよいベンジル基、フェニル基、低級アルケ
ニル基又は置換基として水酸基、低級アルコキシ基、ジ
低級アルキルアミノ基、フラニル基、チエニル基もしく
はピリジル基からなる群から選ばれた基を有することの
ある低級アルキル基を示す。〕で表される2’−デオキ
シ−5−フルオロウリジン誘導体。 - 【請求項2】 R1 が水素原子、R2 がフェニル環上に
置換基としてハロゲン原子を有するベンジル基、R3 が
フェニル環上にハロゲン原子を有してもよいベンジル基
又は置換基として水酸基、低級アルコキシ基、ジ低級ア
ルキルアミノ基、フラニル基、チエニル基もしくはピリ
ジル基からなる群から選ばれた基を有することのある低
級アルキル基である請求項1記載の2’−デオキシ−5
−フルオロウリジン誘導体。 - 【請求項3】 R1 が水素原子、R2 がフェニル環上に
置換基としてハロゲン原子を1又は2個有するベンジル
基、R3 が低級アルキル基である請求項1記載の2’−
デオキシ−5−フルオロウリジン誘導体。
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP05327338A JP3074341B2 (ja) | 1993-12-24 | 1993-12-24 | 2’−デオキシ−5−フルオロウリジン誘導体 |
DE69412794T DE69412794T2 (de) | 1993-12-24 | 1994-12-21 | 2'-desoxy-5-fluoruridin, pharmazeutisch anwendbare salze davon, verfahren zu ihrer herstellung und antitumormedikament |
AT95903918T ATE170188T1 (de) | 1993-12-24 | 1994-12-21 | 2'-desoxy-5-fluoruridin, pharmazeutisch anwendbare salze davon, verfahren zu ihrer herstellung und antitumormedikament |
EP95903918A EP0686641B1 (en) | 1993-12-24 | 1994-12-21 | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivative, pharmaceutically acceptable salt thereof, process for producing the same, and antitumor drug |
PCT/JP1994/002167 WO1995018138A1 (fr) | 1993-12-24 | 1994-12-21 | Derive de 2'-desoxy-5-fluorouridine, sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, son procede de production et medicament anti-tumoral |
US08/505,291 US5869464A (en) | 1993-12-24 | 1994-12-21 | 2'-Deoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for their preparation, antitumor agents containing same and methods for using said agents |
AU13708/95A AU1370895A (en) | 1993-12-24 | 1994-12-21 | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivative, pharmaceutically acceptable salt thereof, process for producing the same, and antitumor drug |
DK95903918T DK0686641T3 (da) | 1993-12-24 | 1994-12-21 | 2'-Deoxy-5-fluoruridinderivat, farmaceutisk acceptabelt salt deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf, og antitumorlægem |
ES95903918T ES2122521T3 (es) | 1993-12-24 | 1994-12-21 | Derivados de 2'-desoxi-5-fluorouridina y sus sales farmaceuticamente aceptables, procedimiento para su preparacion y agentes antitumorales. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP05327338A JP3074341B2 (ja) | 1993-12-24 | 1993-12-24 | 2’−デオキシ−5−フルオロウリジン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07188277A JPH07188277A (ja) | 1995-07-25 |
JP3074341B2 true JP3074341B2 (ja) | 2000-08-07 |
Family
ID=18198026
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP05327338A Expired - Fee Related JP3074341B2 (ja) | 1993-12-24 | 1993-12-24 | 2’−デオキシ−5−フルオロウリジン誘導体 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5869464A (ja) |
EP (1) | EP0686641B1 (ja) |
JP (1) | JP3074341B2 (ja) |
AT (1) | ATE170188T1 (ja) |
AU (1) | AU1370895A (ja) |
DE (1) | DE69412794T2 (ja) |
DK (1) | DK0686641T3 (ja) |
ES (1) | ES2122521T3 (ja) |
WO (1) | WO1995018138A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102018130009A1 (de) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | PetroChina Limited | Magnesiumalkoxid-Katalysatorträger und Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung |
DE102021104360A1 (de) | 2020-03-31 | 2021-09-30 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Feste katalysatorkomponente für olefinpolymerisation |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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