JPH07188277A - ２’−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、血中に長時間滞留し、代謝的に
２’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ＦｄＵｒｄ）
へと変換されることによって、ＦｄＵｒｄの一定有効濃
度を長時間保持し得る化合物を提供することを目的とす
る。 【構成】 本発明の化合物は、一般式 【化１】 〔式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は一方が水素原子を示し、他方は
フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有してもよ
いベンジル基を示す。Ｒ₃ は低級アルキル基等を示
す。〕で表される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な２’−デオキシ−
５−フルオロウリジン誘導体に関する。本発明の化合物
は優れた制癌作用を有し、抗腫瘍剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】２’−デオキシ−５−フルオロウリジン
（以下「ＦｄＵｒｄ」という）はin vitro試験では腫瘍
細胞の増殖を強く抑制することが知られているが、in v
ivo 試験においては分解酵素であるチミジン（ウリジ
ン）ホスホリラーゼや活性化酵素であるチミジンキナー
ゼの影響を受けて良好な治療係数を得ることができず、
現在まで制癌剤として広く使用されるには至っていな
い。唯一持続投与法によってのみ特定臓器癌に対する治
療が行われているが(Cancer 57 492-498 (1986) 、J.Ur
ol. 139 259-262 (1988)）、このことはＦｄＵｒｄの有
効血中濃度を長時間持続することができればＦｄＵｒｄ
が臨床上有用な制癌剤となり得る可能性を示唆してい
る。ＦｄＵｒｄの誘導体化によってこの点の改善を図る
試みが種々なされてきたが（特開昭５６−１１３７９７
号公報、特開昭５７−１０９７２２号公報、特開昭５８
−９９４９９号公報、特開昭６１−２３８７９７号公
報）、いずれもＦｄＵｒｄの有効血中濃度を長時間持続
させようとすればそれに伴ってＦｄＵｒｄの血中最高濃
度も上昇するものであったため、下痢等の副作用が現
れ、十分な臨床効果が得られていない。

【０００３】その後ＦｄＵｒｄの血中での低濃度持続性
を重視した誘導体の合成が報告されているが（特開昭６
１−１０６５９３号公報、特開平１−１０４０９３号公
報、特開平１−１９９９９２号公報）、これらの化合物
はＦｄＵｒｄを血中に持続的に放出するという点で改善
がみられるものの、該化合物からＦｄＵｒｄへの変換率
が低いため、ＦｄＵｒｄの有効血中濃度を持続投与法並
みに維持することはできず、良好な治療係数を得るには
至っていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血中
に長時間滞留し、代謝的にＦｄＵｒｄへと変換されるこ
とによって、ＦｄＵｒｄの一定有効濃度を長時間保持し
得る化合物、すなわちＦｄＵｒｄの持続投与に相当する
血中動態を示し、その結果高い治療係数を示すＦｄＵｒ
ｄ誘導体を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の問題
点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、従来の２’−デオキ
シ−５−フルオロウリジン誘導体に比較して、血中のＦ
ｄＵｒｄを低濃度で長時間持続させ、その結果優れた抗
腫瘍作用を有し、且つ治療係数の高い、すなわち人体に
とって安全性の高い新規な２’−デオキシ−５−フルオ
ロウリジン誘導体を見い出し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）

【０００７】

【化２】

【０００８】〔式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は一方が水素原子を
示し、他方はフェニル環上に置換基としてハロゲン原子
を有してもよいベンジル基を示す。Ｒ₃ はフェニル環上
にハロゲン原子を有してもよいベンジル基、フェニル
基、低級アルケニル基又は置換基として水酸基、低級ア
ルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、フラニル基、チ
エニル基もしくはピリジル基からなる群から選ばれた基
を有することのある低級アルキル基を示す。〕で表され
る２’−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体に係
る。

【０００９】上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物
は、抗腫瘍作用を有し、制癌剤として有用である。本発
明化合物は、血中のＦｄＵｒｄを低濃度で長時間持続さ
せ、毒性が低く、安全域が広いという特徴を有してい
る。

【００１０】上記一般式（Ｉ）においてＲ₁ 、Ｒ₂ 及び
Ｒ₃ で示されるベンジル基のフェニル環上の置換基であ
るハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素原子が挙げられ、ベンジル基が置換基を有する場
合の個数は１〜５個であり、好ましくは１〜３個、より
好ましくは１又は２個である。フェニル環上に置換基と
してハロゲン原子を有するベンジル基としては、例えば
２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フ
ルオロベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、２，４
−ジフルオロベンジル、２，４，６−トリフルオロベン
ジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−
クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−
ジクロロベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベ
ンジル、４−ブロモベンジル、２，４−ジブロモベンジ
ル、３，４−ジブロモベンジル、４−クロロ−２−フル
オロベンジル、２−クロロ−４−フルオロベンジル基等
が挙げられる。

【００１１】Ｒ₃ で示される低級アルケニル基として
は、例えばビニル、１−プロペニル、イソプロペニル、
アリル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３
−ペンテニル、４−ヘキセニル基等の炭素数２〜６の直
鎖状又は分枝状のアルケニル基を例示できる。

【００１２】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を
例示できる。

【００１３】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直
鎖状又は分枝状のアルコキシ基を例示できる。

【００１４】ジ低級アルキルアミノ基としては、例えば
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、
ジブチルアミノ基等の炭素数２〜８のジアルキルアミノ
基が挙げられる。

【００１５】水酸基を有する低級アルキル基としては、
例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒド
ロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−
ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、５−
ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル基等の水
酸基を１個又は２個含む炭素数１〜６の直鎖状又は分枝
状のアルキル基を例示できる。

【００１６】低級アルコキシ基を有する低級アルキル基
としては、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、２
−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシ
プロピル、４−エトキシブチル、６−プロポキシヘキシ
ル、５−イソプロポキシペンチル、２−ペンチルオキシ
エチル、２−ヘキシルオキシエチル基等のアルコキシ部
分及びアルキル部分がそれぞれ炭素数１〜６であるアル
コキシアルキル基を例示できる。

【００１７】ジ低級アルキルアミノ基を有する低級アル
キル基としては、例えばジメチルアミノメチル、ジメチ
ルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミ
ノエチル、ジプロピルアミノエチル、ジブチルアミノエ
チル、ジブチルアミノヘキシル基等のアルキル部分がい
ずれも炭素数１〜６であるジアルキルアミノアルキル基
を例示できる。

【００１８】本発明の好ましい化合物は、一般式（Ｉ）
においてＲ₁ が水素原子、Ｒ₂ がフェニル環上に置換基
としてハロゲン原子をするベンジル基、Ｒ₃ がフェニル
環上にハロゲン原子を有してもよいベンジル基又は置換
基として水酸基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルア
ミノ基、フラニル基、チエニル基もしくはピリジル基か
らなる群から選ばれた基を有することのある低級アルキ
ル基である２’−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導
体である。

【００１９】本発明の最も好ましい化合物は、Ｒ₁ が水
素原子、Ｒ₂ がフェニル環上に置換基としてハロゲン原
子を１又は２個有するベンジル基、Ｒ₃ が低級アルキル
基である２’−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体
である。Ｒ₃ の低級アルキル基の中ではエチル基及びｎ
−プロピル基が特に好ましい。

【００２０】一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、
例えば下記反応工程式に従い製造することができる。

【００２１】

【化３】

【００２２】〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ は前記に同
じ。Ｒ₄ 及びＲ₅ は一方がフェニル環上に置換基として
ハロゲン原子を有してもよいベンジル基を、他方はアシ
ル基を示す。〕Ｒ₄ 及びＲ₅ で示されるアシル基として
は、例えば特開昭６２−１４９６９６号公報等に記載
の、通常の糖のヒドロキシ基を保護するのに用いられる
ものであればいずれでもよい。代表的具体例としては、
例えばアセチル、トリクロロアセチル等のハロゲン原子
で置換されてもよい炭素数２〜６のアルカノイル基、ベ
ンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基等のｐ位が置換さ
れていてもよいベンゾイル基等が挙げられる。

【００２３】以下に上記反応工程式の各工程について説
明する。

【００２４】＜Ａ工程＞一般式（II）で表される公知化
合物を適当な有機溶媒中、塩基の存在下にハロゲン化剤
と反応させ、続いて更に塩基を加え、一般式 Ｒ₃ −Ｏ
Ｈ 〔式中Ｒ₃は前記に同じ。〕で表されるアルコール
類と反応させることにより、一般式（III ）で表される
化合物が製造される。

【００２５】溶媒としては反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、アセトニトリル等の非プロト
ン溶媒等やこれらの混合溶媒を挙げることができる。

【００２６】ハロゲン化剤としては、通常水酸基のハロ
ゲン化に用いられる従来公知の試薬を広く用いることが
でき、例えば五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニ
ル等を挙げることができる。また塩基としては、従来公
知のものを広く使用でき、例えばＮ−メチルイミダゾー
ル、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機アミン類を挙
げることができる。

【００２７】上記各種試薬の使用量としては、特に制限
されるものではないが、一般式（II）で表される化合物
に対し、塩基を３〜６０倍モル量、ハロゲン化剤を１〜
２０倍モル量、追加して加える塩基を３〜１００倍モル
量、一般式 Ｒ₃ −ＯＨ で表されるアルコール類を２
〜５００倍モル量それぞれ用いるのが好ましい。反応温
度は通常−１００℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜
４０℃であり、反応時間は１０分〜５日間、好ましくは
１〜２４時間で反応は有利に進行する。

【００２８】＜Ｂ工程＞Ａ工程で得られた一般式（III
）で表される化合物を塩基の存在下、アルコール中も
しくはアルコールと不活性溶媒の混液中でアシル基の脱
保護を行うことにより一般式（Ｉ）で表される本発明化
合物が製造される。

【００２９】塩基としては特に制限はなく、例えばトリ
メチルアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
無機塩基類、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ート等のアルコラート類を例示できる。アルコールとし
ては、メタノール、エタノール及び一般式 Ｒ₃ −ＯＨ
で表されるアルコール類が使用できる。不活性溶媒と
しては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、
例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等を挙げ
ることができる。

【００３０】塩基の使用量としては、特に制限されるも
のではないが、一般式（III ）で表される化合物に対
し、触媒量〜５０倍モル量用いるのが好ましい。反応温
度は通常−２０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜２
０℃であり、反応時間は１分〜６時間、好ましくは３０
分〜１時間で反応は有利に進行する。

【００３１】上記アシル基の脱保護反応の終了後におい
て、反応混合物中に塩基が残存している場合には、アミ
ノ基の脱保護後に中和剤を用いて中和処理する必要があ
る。用いられる中和剤としては、特に制限はなく、例え
ばギ酸、酢酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸、トリ
エチルアミン塩酸塩等の三級アミン塩あるいはシリカゲ
ル、イオン交換樹脂等を挙げることができる。この中和
処理は、常法により行なえばよい。

【００３２】上記各反応工程で得られる目的化合物は、
従来から行なわれている慣用手段、例えばカラムクロマ
トグラフィー、再結晶、減圧蒸留等により反応混合物か
ら単離、精製される。

【００３３】

【実施例】以下に実施例及び薬理試験結果を掲げて本発
明をより一層明らかにする。

【００３４】実施例１ ３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）−２’−デオキシ−
４−Ｏ−エチル−５−フルオロウリジン（化合物１）の
合成 １−メチルイミダゾール１５．９ｍｌをアセトニトリル
１０８ｍｌに溶解し、更に氷冷下撹拌しながらオキシ塩
化リン５．６ｍｌを滴下した。１０分間撹拌後、５’−
Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）−
２’−デオキシ−５−フルオロウリジン８．０３ｇのア
セトニトリル溶液２０ｍｌを加え、反応混合物を室温に
戻し２時間撹拌した後、エタノール６０ｍｌを加えた。
次いで−２０℃に冷却しながら、トリエチルアミン２
６．５ｍｌを滴下し、反応混合物を室温下２４時間撹拌
後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチ
ル１５０ｍｌを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル（１：１））で精製し、油状物質として５’−Ｏ−ア
セチル−３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）−２’−デ
オキシ−４−Ｏ−エチル−５−フルオロウリジン６．４
ｇを得た。この油状物質をエタノール８５ｍｌに溶解
し、更にナトリウムエチラート２００ｍｇのエタノール
溶液１５ｍｌを室温下に加え、一夜撹拌した。反応混合
物にシリカゲルを加えた後、溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム−エ
タノール（２５：１））で精製し、標記化合物３．４ｇ
を得た（収率７０％）。

【００３５】融点：１０５−１０５．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．３３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．０６−２．１７（１Ｈ，
ｍ）、２．４２−２．４９（１Ｈ，ｍ）、３．６０−
３．６７（２Ｈ，ｍ）、４．０８−４．０９（１Ｈ，
ｍ）、４．１４−４．２０（１Ｈ，ｍ）、４．３９（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、
５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｄ₂ Ｏ添加によ
り消失）、６．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、
７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ）。

【００３６】実施例２〜３ 実施例１で用いた５’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−（４
−クロロベンジル）−２’−デオキシ−５−フルオロウ
リジンの代わりに５’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−（４
−クロロ−２−フルオロベンジル）−２’−デオキシ−
５−フルオロウリジンを用い、４位の置換基に相当する
アルコール並びにアルコラートを用い実施例１と同様に
して、下記第１表に示す化合物２及び化合物３を合成し
た。

【００３７】実施例４ ３’−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−２’−デオ
キシ−４−Ｏ−メチル−５−フルオロウリジン（化合物
４）の合成 １−メチルイミダゾール１７．９ｍｌをアセトニトリル
１２０ｍｌに溶解し、更に氷冷下撹拌しながらオキシ塩
化リン６．２５ｍｌを滴下し、次に５’−Ｏ−アセチル
−３’−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−２’−デ
オキシ−５−フルオロウリジン１０ｇを加えた。反応混
合物を室温に戻し２時間撹拌した後、メタノール５２ｍ
ｌを加えた。次いで−２０℃に冷却しながら、トリエチ
ルアミン２９．６ｍｌを滴下した後、反応混合物を減圧
下に溶媒留去した。得られた残渣に酢酸エチル２００ｍ
ｌを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；ジクロロメタン−メタノール（２
０：１））で精製し、油状物質として５’−Ｏ−アセチ
ル−３’−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−２’−
デオキシ−４−Ｏ−メチル−５−フルオロウリジン５．
２８ｇを得た。この油状物質をメタノール３０ｍｌに溶
解し、更にナトリウムメチラート６７０ｍｇのメタノー
ル溶液７．７ｍｌを室温下に加え、４時間撹拌した。反
応混合物を強酸性イオン交換樹脂（ダウエックス５０Ｗ
Ｈ⁺ フォーム ダウケミカル社製）で中和し、樹脂を
濾去した後、濾液を濃縮した。析出した結晶を水洗した
後、減圧下乾燥し、標記化合物４．５８ｇを得た（収率
４６％）。物性値を第１表に示す。

【００３８】実施例５ 実施例４で用いた５’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−
（２，４−ジクロロベンジル）−２’−デオキシ−５−
フルオロウリジンの代わりに５’−Ｏ−アセチル−３’
−Ｏ−（４−クロロベンジル）−２’−デオキシ−５−
フルオロウリジンを用い、４位の置換基に相当するｎ−
プロパノール並びにナトリウムｎ−プロピラートを用い
実施例４と同様にして、第１表に示す化合物５を合成し
た。

【００３９】実施例６ ２’−デオキシ−４−Ｏ−エチル−３’−Ｏ−（２，４
−ジフルオロベンジル）−５−フルオロウリジン（化合
物６）の合成 ５’−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−３’−Ｏ−
（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロウリジ
ン４．２ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、更に１
−メチルイミダゾール８ｍｌを加えた後、氷冷下にオキ
シ塩化リン２．９ｍｌを加えた。室温で３０分間撹拌し
た後、エタノール３０ｍｌを加えた。次いで０℃に冷却
しながら、トリエチルアミン１３．２ｍｌを滴下した。
この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を留去
した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水洗した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル（１：２））で精製し、油状物質として５’−Ｏ−ア
セチル−２’−デオキシ−４−Ｏ−エチル−３’−Ｏ−
（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロウリジ
ン３．２ｇを得た。この油状物質をエタノール１０ｍｌ
に溶解し、更にナトリウムエチラート６８０ｍｇのエタ
ノール溶液２０ｍｌを室温下に加え、１５分撹拌した。
反応混合物を酢酸で中和した後、溶媒を留去した。残渣
に酢酸エチルを加え、水洗した後硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して標記化合物２．１３ｇを得た
（収率６５％）。物性値を第１表に示す。

【００４０】実施例７ 実施例６で用いたエタノール並びにナトリウムエチラー
トの代わりにｎ−プロパノール並びにナトリウムｎ−プ
ロピラートを用い実施例６と同様にして、第１表に示す
化合物７を合成した。

【００４１】実施例８〜１０ 実施例６で用いた５’−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ
−３’−Ｏ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フ
ルオロウリジンの代わりに５’−Ｏ−アセチル−３’−
Ｏ−（４−クロロベンジル）−２’−デオキシ−５−フ
ルオロウリジンを用い、４位の置換基に相当するアルコ
ール並びにアルコラートを用い実施例６と同様にして、
第１表に示す化合物８〜化合物１０を合成した。

【００４２】実施例１１〜１２ 実施例６で用いた５’−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ
−３’−Ｏ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フ
ルオロウリジンの代わりに５’−Ｏ−アセチル−３’−
Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−２’−デオキシ−
５−フルオロウリジンを用い、４位の置換基に相当する
アルコール並びにアルコラートを用い実施例６と同様に
して、第１表に示す化合物１１〜化合物１２を合成し
た。

【００４３】実施例１３ 実施例６で用いた５’−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ
−３’−Ｏ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フ
ルオロウリジンの代わりに５’−Ｏ−アセチル−３’−
Ｏ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２’−デ
オキシ−５−フルオロウリジンを用い、４位の置換基に
相当するアルコール並びにアルコラートを用い実施例６
と同様にして、第１表に示す化合物１３を合成した。

【００４４】実施例１４ ３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）−２’−デオキシ−
４−Ｏ−（３−ピリジルメチル）−５−フルオロウリジ
ン（化合物１４）の合成 １−メチルイミダゾール１２．８ｍｌをアセトニトリル
４０ｍｌに溶解し、更に氷冷下撹拌しながらオキシ塩化
リン４．４８ｍｌを滴下した。１０分間撹拌後、５’−
Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）−
２’−デオキシ−５−フルオロウリジン６．６４ｇを加
え、反応混合物を室温に戻し２時間撹拌した後、３−ピ
リジルメタノール１７．５ｇを加えた。次いで氷冷しな
がらトリエチルアミン８ｍｌを加え、反応混合物を室温
下１８時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去した。得られた
残渣に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、水洗した後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、結晶の５’
−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）−
２’−デオキシ−４−Ｏ−（３−ピリジルメチル）−５
−フルオロウリジン４．０２ｇを得た。次に予め３−ピ
リジンメタノールのジメチルホルムアミド溶液に水素化
ナトリウムを加えて調製した溶液にこの結晶３．７８ｇ
を加え、室温で４５分間撹拌した。次いでトリエチルア
ミン塩酸塩２．２ｇを加えた後、ジエチルエーテルを加
え、水洗し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
ジクロロメタン−アセトン（２：１））で精製し、標記
化合物１．６ｇを得た（収率２３％）。物性値を第１表
に示す。

【００４５】実施例１５〜１６ 実施例１４で用いた３−ピリジンメタノールの代わりに
４位の置換基に相当するアルコールを用い実施例１４と
同様にして、第１表に示す化合物１５〜化合物１６を合
成した。

【００４６】実施例１７ ３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）−２’−デオキシ−
４−Ｏ−メチル−５−フルオロウリジン（化合物１７）
の合成 １−メチルイミダゾール１９．３ｍｌをアセトニトリル
１３１ｍｌに溶解し、更に氷冷下撹拌しながらオキシ塩
化リン６．７７ｍｌを滴下した。次に５’−Ｏ−アセチ
ル−３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）−２’−デオキ
シ−５−フルオロウリジン１０ｇのアセトニトリル２８
ｍｌ溶液を加え、反応混合物を室温に戻し３時間撹拌し
た後、メタノール５４ｍｌを加えた。次いで−２０℃に
冷却しながらトリエチルアミン２３．３ｇを滴下し、反
応混合物を室温下２４時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去
した。得られた残渣に酢酸エチル２００ｍｌを加え、
水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して、結晶の５’−Ｏ−アセチル−
３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）−２’−デオキシ−
４−Ｏ−メチル−５−フルオロウリジン６．０３ｇを得
た。この結晶をメタノール３０ｍｌに溶解し、更に室温
下にナトリウムメチラート１．１ｇのメタノール溶液１
１ｍｌを加え、３０分撹拌した。反応混合物中に析出し
た結晶を濾取し、水洗した後、乾燥し、標記化合物４．
３ｇを得た（収率４６％）。物性値を第１表に示す。

【００４７】実施例１８ ３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）−２’−デオキシ−
４−Ｏ−（２−テニル）−５−フルオロウリジン（化合
物１８）の合成 ５’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−（４−クロロベンジ
ル）−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン８．２６
ｇをアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、更に１−メチ
ルイミダゾール１６ｍｌを加えた後、氷冷下にオキシ塩
化リン５．７２ｍｌを加えた。室温で３０分撹拌した
後、２−チオフェンメタノール１８．９ｍｌを加えた。
次いで０℃に冷却しながらトリエチルアミン２６．６ｍ
ｌを加え、反応混合物を室温下１７時間撹拌後、溶媒を
留去した。得られた残渣に酢酸エチル２５０ｍｌを加
え、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル（１：２））で精製し、結晶の
５’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−（４−クロロベンジ
ル）−２’−デオキシ−４−Ｏ−（２−テニル）−５−
フルオロウリジン４．１８ｇを得た。この結晶１．８ｇ
をトリエチルアミン０．６ｍｌ、メタノール６ｍｌ、ク
ロロホルム３ｍｌの混液に溶解し、３日間室温下で撹拌
した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：
３））で精製し、更にｎ−ヘキサン・酢酸エチルより再
結晶して標記化合物１．０６ｇを得た（収率１３％）。
物性値を第１表に示す。

【００４８】実施例１９〜２１ 実施例１８で用いた２−チオフェンメタノールの代わり
に４位の置換基に相当するアルコールを用い実施例１８
と同様にして、第１表に示す化合物１９〜化合物２１を
合成した。

【００４９】実施例２２ ３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）−２’−デオキシ−
４−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−フルオロ
ウリジン（化合物２２）の合成 ５’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−（４−クロロベンジ
ル）−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン４．１３
ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、更に１−メチル
イミダゾール８ｍｌを加えた後、氷冷下にオキシ塩化リ
ン２．８６ｍｌを加えた。室温で３０分撹拌した後、２
−ジエチルアミノエタノール１３．３ｍｌを加えた。次
いで０℃に冷却しながらトリエチルアミン１３．３ｍｌ
を加え、反応混合物を室温下２．５時間撹拌後、溶媒を
留去した。得られた残渣に酢酸エチル１５０ｍｌを加
え、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ク
ロロホルム−メタノール（１５：１））で精製し、油状
物質の５’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−（４−クロロベ
ンジル）−２’−デオキシ−４−Ｏ−（２−ジエチルア
ミノエチル）−５−フルオロウリジン２．９９ｇを得
た。この油状物質をメタノール５ｍｌ、トリエチルアミ
ン０．９２ｍｌの混液に溶解し、室温下２７時間撹拌し
た。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；クロロホルム−メタノール（１０：
１））で精製し、標記化合物０．９６ｇを得た（収率２
０％）。物性値を第１表に示す。

【００５０】実施例２３〜２４ 実施例２２で用いた２−ジエチルアミノエタノールの代
わりに４位の置換基に相当するアルコール又はフェノー
ルを用い実施例２２と同様にして、第１表に示す化合物
２３〜化合物２４を合成した。

【００５１】実施例２５ ３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）−２’−デオキシ−
４−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−５−フルオロウリ
ジン（化合物２５）の合成 ５’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−（４−クロロベンジ
ル）−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン４．１３
ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、更に１−メチル
イミダゾール８ｍｌを加えた後、氷冷下にオキシ塩化リ
ン２．８６ｍｌを加えた。室温で３０分撹拌した後、２
−アセトキシエタノール１２ｍｌを加えた。次いで０℃
に冷却しながらトリエチルアミン１３．３ｍｌを加え、
反応混合物を室温下２時間撹拌後、溶媒を留去した。得
られた残渣に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、水洗した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（１：３））で精製し、油状物質の４−Ｏ−
（２−アセトキシエチル）−５’−Ｏ−アセチル−３’
−Ｏ−（４−クロロベンジル）−２’−デオキシ−５−
フルオロウリジン４．６１ｇを得た。この油状物質３．
９ｇをメタノール１０ｍｌ、トリエチルアミン１．２ｍ
ｌの混液に溶解し、室温下２０時間撹拌した。溶媒を留
去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム−メタノール（２０：１））で精製
し、標記化合物０．７４ｇを得た（収率１８％）。物性
値を第１表に示す。

【００５２】実施例２６ ２’−デオキシ−３’−Ｏ−（２，４−ジフルオロベン
ジル）−４−Ｏ−メチル−５−フルオロウリジン（化合
物２６）の合成 ５’−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−３’−Ｏ−
（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロウリジ
ン５ｇをアセトニトリル８０ｍｌに溶解し、更に１−メ
チルイミダゾール９．６ｍｌを加えた後、氷冷下にオキ
シ塩化リン３．４ｍｌを加えた。室温で３０分撹拌した
後、メタノール４０ｍｌを加えた。次いで０℃に冷却し
ながらトリエチルアミン１６ｍｌを加え、反応混合物を
室温下２０分間撹拌後、溶媒を留去した。得られた残渣
に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、水洗した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１：１））で精製し、油状物質の５’−Ｏ−アセチル
−２’−デオキシ−３’−Ｏ−（２，４−ジフルオロベ
ンジル）−４−Ｏ−メチル−５−フルオロウリジン４．
３７ｇを得た。この油状物質４．３５ｇをメタノール４
０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．６ｍｌを加え、
室温下１６時間撹拌した。溶媒を留去した後、無色粉末
結晶の標記化合物３．３７ｇを得た（収率６７％）。物
性値を第１表に示す。

【００５３】実施例２７ ５’−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−２’−デオ
キシ−４−Ｏ−エチル−５−フルオロウリジン（化合物
２７）の合成 ３’−Ｏ−アセチル−５’−Ｏ−（２，４−ジクロロベ
ンジル）−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン２．
２４ｇをアセトニトリル３５ｍｌに溶解し、更に１−メ
チルイミダゾール４ｍｌを加えた後、氷冷下にオキシ塩
化リン１．４ｍｌを加えた。室温で１．５時間撹拌した
後、エタノール１７．６ｍｌを加えた。次いで０℃に冷
却しながら、トリエチルアミン６．９５ｍｌを滴下し
た。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、溶
媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水洗
した後、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、３’
−Ｏ−アセチル−５’−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジ
ル）−２’−デオキシ−４−Ｏ−エチル−５−フルオロ
ウリジンを含有する油状物質３ｇを得た。この油状物質
をエタノール３０ｍｌに溶解し、ナトリウムエチラート
７２ｍｇを加え、氷冷下、４５分攪拌した。反応混合物
を酢酸０．１ｍｌで中和した後、溶媒を留去した。残渣
に酢酸エチルを加え、水洗した後硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して標記化合物１．３２ｇを得た
（収率６１％）。物性値を第１表に示す。

【００５４】

【表１】

【００５５】

【表２】

【００５６】

【表３】

【００５７】

【表４】

【００５８】

【表５】

【００５９】

【表６】

【００６０】

【表７】

【００６１】

【表８】

【００６２】

【表９】

【００６３】

【表１０】

【００６４】

【表１１】

【００６５】

【表１２】

【００６６】

【表１３】

【００６７】

【表１４】

【００６８】薬理試験例１ 本発明化合物の抗腫瘍効果の試験結果を次に示す。

【００６９】実験方法 ラット可移植性腫瘍吉田肉腫細胞２×１０⁴ 個を雄性ド
ンリュー／シーアールジェイ（Ｄｏｎｒｙｕ／ＣＲＪ）
ラット（１５０〜１６５ｇ）の背部皮下に移植した。検
体は０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水の
懸濁液とし、該液を一群７匹のラットに１．０ｍｌ／１
００ｇ体重となる容積割合で、腫瘍移植日の翌日より１
日１回連日７日間経口投与した。また対照群には、検体
を含まない上記溶液の１．０ｍｌ／１００ｇ体重を同様
に１日１回連日７日間経口投与した。

【００７０】移植から８日後、各検体についてそれぞれ
の投与量での平均腫瘍重量を測定し、これらを対照群に
おける平均腫瘍重量と対比した。用量−応答曲線より５
０％腫瘍抑制量（ＥＤ₅₀）を、用量−体重変化曲線より
体重増加を５０％抑制する投与量（ＢＷＣ₅₀）を求め、
治療係数Ｔ．Ｉ．（ＢＷＣ₅₀／ＥＤ₅₀）を求めた。結果
を第２表に示す。

【００７１】

【表１５】

【００７２】比較化合物１：３’−Ｏ−（４−クロロ−
２−フルオロベンジル）−２’−デオキシ−５−フルオ
ロウリジン 比較化合物２：２’−デオキシ−４−Ｏ−ｎ−プロピル
−５−フルオロウリジン 比較化合物３：２’−デオキシ−４−Ｏ−（４−フルオ
ロベンジル）−３’，５’−ジ−Ｏ−ｎ−ペンタノイル
−５−フルオロウリジン（特開昭５７−１０９７２２号
公報記載化合物） ＦｄＵｒｄ（CVI ）：２’−デオキシ−５−フルオロウ
リジンの持続点滴静注投与 ＦｄＵｒｄ（iv）：２’−デオキシ−５−フルオロウリ
ジンの静注投与 第２表の結果より、本発明化合物は、既知化合物である
３’−Ｏ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−
２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、２’−デオキ
シ−４−Ｏ−ｎ−プロピル−５−フルオロウリジン、
２’−デオキシ−４−Ｏ−（４−フルオロベンジル）−
３’，５’−ジ−Ｏ−ｎ−ペンタノイル−５−フルオロ
ウリジン及び２’−デオキシ−５−フルオロウリジンに
比較して効力は強く且つ治療係数が大きく優れた制癌効
果を示すことが判る。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成７年１月１３日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００２

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００２】

【従来の技術】２’−デオキシ−５−フルオロウリジン
（以下「ＦｄＵｒｄ」という）はin vitro試験では腫瘍
細胞の増殖を強く抑制することが知られているが、in v
ivo 試験においては分解酵素であるチミジン（ウリジ
ン）ホスホリラーゼの影響を受けて良好な治療係数を得
ることができず、現在まで制癌剤として広く使用される
には至っていない。唯一持続投与法によってのみ特定臓
器癌に対する治療が行われているが(Cancer 57 492-498
(1986) 、J.Urol. 139 259-262 (1988)）、このことは
ＦｄＵｒｄの有効血中濃度を長時間持続することができ
ればＦｄＵｒｄが臨床上有用な制癌剤となり得る可能性
を示唆している。ＦｄＵｒｄの誘導体化によってこの点
の改善を図る試みが種々なされてきたが（特開昭５６−
１１３７９７号公報、特開昭５７−１０９７２２号公
報、特開昭５８−９９４９９号公報、特開昭６１−２３
８７９７号公報）、いずれもＦｄＵｒｄの有効血中濃度
を長時間持続させようとすればそれに伴ってＦｄＵｒｄ
の血中最高濃度も上昇するものであったため、下痢等の
副作用が現れ、十分な臨床効果が得られていない。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１８】本発明の好ましい化合物は、一般式（Ｉ）
においてＲ₁ が水素原子、Ｒ₂ がフェニル環上に置換基
としてハロゲン原子を有するベンジル基、Ｒ₃ がフェニ
ル環上にハロゲン原子を有してもよいベンジル基又は置
換基として水酸基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキル
アミノ基、フラニル基、チエニル基もしくはピリジル基
からなる群から選ばれた基を有することのある低級アル
キル基である２’−デオキシ−５−フルオロウリジン誘
導体である。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３１】上記アシル基の脱保護反応の終了後におい
て、反応混合物中に塩基が残存している場合には、アシ
ル基の脱保護後に中和剤を用いて中和処理する必要があ
る。用いられる中和剤としては、特に制限はなく、例え
ばギ酸、酢酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸、トリ
エチルアミン塩酸塩等の三級アミン塩あるいはシリカゲ
ル、イオン交換樹脂等を挙げることができる。この中和
処理は、常法により行なえばよい。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５６】

【表３】

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６０】

【表７】

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００７０】移植から８日後、各検体についてそれぞれ
の投与量での平均腫瘍重量を測定し、これらを対照群に
おける平均腫瘍重量と対比した。用量−腫瘍縮小曲線よ
り５０％腫瘍抑制量（ＥＤ₅₀）を、用量−体重変化曲線
より体重増加を５０％抑制する投与量（ＢＷＣ₅₀）を求
め、治療係数Ｔ．Ｉ．（ＢＷＣ₅₀／ＥＤ₅₀）を求めた。
結果を第２表に示す。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は一方が水素原子を示し、他方は
   フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有してもよ
   いベンジル基を示す。Ｒ₃ はフェニル環上にハロゲン原
   子を有してもよいベンジル基、フェニル基、低級アルケ
   ニル基又は置換基として水酸基、低級アルコキシ基、ジ
   低級アルキルアミノ基、フラニル基、チエニル基もしく
   はピリジル基からなる群から選ばれた基を有することの
   ある低級アルキル基を示す。〕で表される２’−デオキ
   シ−５−フルオロウリジン誘導体。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ が水素原子、Ｒ₂ がフェニル環上に
   置換基としてハロゲン原子を有するベンジル基、Ｒ₃ が
   フェニル環上にハロゲン原子を有してもよいベンジル基
   又は置換基として水酸基、低級アルコキシ基、ジ低級ア
   ルキルアミノ基、フラニル基、チエニル基もしくはピリ
   ジル基からなる群から選ばれた基を有することのある低
   級アルキル基である請求項１記載の２’−デオキシ−５
   −フルオロウリジン誘導体。
3. 【請求項３】 Ｒ₁ が水素原子、Ｒ₂ がフェニル環上に
   置換基としてハロゲン原子を１又は２個有するベンジル
   基、Ｒ₃ が低級アルキル基である請求項１記載の２’−
   デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体。