JPH0559088A - ２´−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジンの製造方法 - Google Patents
２´−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジンの製造方法Info
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- JPH0559088A JPH0559088A JP3254282A JP25428291A JPH0559088A JP H0559088 A JPH0559088 A JP H0559088A JP 3254282 A JP3254282 A JP 3254282A JP 25428291 A JP25428291 A JP 25428291A JP H0559088 A JPH0559088 A JP H0559088A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【目的】高収率でかつ立体選択性に優れた2'- デオキシ
-5- フルオロ -β- ウリジン(I) の製造方法を提供す
る。 【構成】5-フルオロ -2,4-ビス（トリアルキルシリルオ
キシ）ピリミジン(II)と1-ハロゲノ-2- デオキシ -α-D
- エリスロ- ペントフラノース誘導体(III) とを縮合さ
せて、1-(2- デオキシ -β-D- エリスロ- ペントフラノ
シル)-5-フルオロウラシル誘導体(IV)を得る。得られた
1-(2- デオキシ -β-D- エリスロ- ペントフラノシル)-
5-フルオロウラシル誘導体(IV)を脱保護することによ
り、2'- デオキシ-5- フルオロ -β- ウリジン(I) を得
る。なお、式中、Ｒ1 は置換基を有してもよいアルキル
基もしくはフェニル基を表し、Ｒ2 ，Ｒ3 は一般的な水
酸基の保護基を表し、Ｘをハロゲン原子を表す。 【化１】
-5- フルオロ -β- ウリジン(I) の製造方法を提供す
る。 【構成】5-フルオロ -2,4-ビス（トリアルキルシリルオ
キシ）ピリミジン(II)と1-ハロゲノ-2- デオキシ -α-D
- エリスロ- ペントフラノース誘導体(III) とを縮合さ
せて、1-(2- デオキシ -β-D- エリスロ- ペントフラノ
シル)-5-フルオロウラシル誘導体(IV)を得る。得られた
1-(2- デオキシ -β-D- エリスロ- ペントフラノシル)-
5-フルオロウラシル誘導体(IV)を脱保護することによ
り、2'- デオキシ-5- フルオロ -β- ウリジン(I) を得
る。なお、式中、Ｒ1 は置換基を有してもよいアルキル
基もしくはフェニル基を表し、Ｒ2 ，Ｒ3 は一般的な水
酸基の保護基を表し、Ｘをハロゲン原子を表す。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、それ自身制ガン剤とし
て有用であると同時に、他の医薬上有用な関連化合物の
原料となる２′−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジ
ンの製造方法に関する。
て有用であると同時に、他の医薬上有用な関連化合物の
原料となる２′−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジ
ンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術およびその課題】化５に示す２′−デオキ
シ−５−フルオロ−β−ウリジン（Ｉ）は、それ自身、
制ガン剤として有用であると同時に、他の医薬上有用な
関連化合物の原料であり、その需要は高まっている。
シ−５−フルオロ−β−ウリジン（Ｉ）は、それ自身、
制ガン剤として有用であると同時に、他の医薬上有用な
関連化合物の原料であり、その需要は高まっている。
【０００３】
【化５】 従来、２′−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジン
（Ｉ）の製造方法としては、例えば、５−フルオロウラ
シル誘導体に２−デオキシ−Ｄ−エリスローペントフラ
ノース誘導体を添加剤の存在下で縮合させて、２′−デ
オキシ−５−フルオロ−ウリジンのアノマー混合物を得
た後、精製して目的物であるβ体を分離する方法が知ら
れている。このような製造方法においてβ体の選択性を
高めるために用いられる添加剤としては、例えば、次の
ようなものが知られている。
（Ｉ）の製造方法としては、例えば、５−フルオロウラ
シル誘導体に２−デオキシ−Ｄ−エリスローペントフラ
ノース誘導体を添加剤の存在下で縮合させて、２′−デ
オキシ−５−フルオロ−ウリジンのアノマー混合物を得
た後、精製して目的物であるβ体を分離する方法が知ら
れている。このような製造方法においてβ体の選択性を
高めるために用いられる添加剤としては、例えば、次の
ようなものが知られている。
【０００４】ｉ） ｐＫａ１９以下の活性水素原子を
有する化合物（特公昭６２−４７８７６号公報，日本化
学会誌，１９８６年，第１７６５頁） ii） 塩（特開昭６０−２３３９５号公報） iii） 有機酸（特開昭６０−２３３９６号公報） iv) フッ化物（特開昭６０−２３３９７号公報） v） ルイス酸（特開昭５９−２９６９９号公報） しかしながら、上述の製造方法では、添加剤の存在下で
縮合反応を行うことにより、β体の選択性を高めること
を目的としているが、添加剤による効果はあまり顕著で
はなく、２′−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジン
の収率は、３５〜９２％であった。また、添加剤を添加
するため、製造コストが高くなる等の問題があった。
有する化合物（特公昭６２−４７８７６号公報，日本化
学会誌，１９８６年，第１７６５頁） ii） 塩（特開昭６０−２３３９５号公報） iii） 有機酸（特開昭６０−２３３９６号公報） iv) フッ化物（特開昭６０−２３３９７号公報） v） ルイス酸（特開昭５９−２９６９９号公報） しかしながら、上述の製造方法では、添加剤の存在下で
縮合反応を行うことにより、β体の選択性を高めること
を目的としているが、添加剤による効果はあまり顕著で
はなく、２′−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジン
の収率は、３５〜９２％であった。また、添加剤を添加
するため、製造コストが高くなる等の問題があった。
【０００５】本発明は、かかる点に鑑みてなされたもの
であり、添加剤を用いることなく、より選択的かつ高収
率に、２′−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジンを
製造することができる２′−デオキシ−５−フルオロ−
β−ウリジンの製造方法を提供するものである。
であり、添加剤を用いることなく、より選択的かつ高収
率に、２′−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジンを
製造することができる２′−デオキシ−５−フルオロ−
β−ウリジンの製造方法を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は、２′−デオ
キシ−５−フルオロ−β−ウリジンを選択的に高収率に
製造する方法について種々検討した結果、出発物質とし
て５−フルオロ−２，４−ビス（トリアルキルシリルオ
キシ）ピリミジンと１−ハロゲノ−２−デオキシ−α−
Ｄ−エリスロ−ペントフラノース誘導体を用いこれらを
添加剤の非存在下で縮合させたところ、意外なことに添
加剤の存在下で縮合反応するよりも、高収率でかつ９０
％以上のβ体選択率で縮合反応が進行し、単離後脱保護
反応を行うことにより、２′−デオキシ−５−フルオロ
−β−ウリジンが高収率かつ高純度で得られることを見
いだし、本発明を完成したものである。
キシ−５−フルオロ−β−ウリジンを選択的に高収率に
製造する方法について種々検討した結果、出発物質とし
て５−フルオロ−２，４−ビス（トリアルキルシリルオ
キシ）ピリミジンと１−ハロゲノ−２−デオキシ−α−
Ｄ−エリスロ−ペントフラノース誘導体を用いこれらを
添加剤の非存在下で縮合させたところ、意外なことに添
加剤の存在下で縮合反応するよりも、高収率でかつ９０
％以上のβ体選択率で縮合反応が進行し、単離後脱保護
反応を行うことにより、２′−デオキシ−５−フルオロ
−β−ウリジンが高収率かつ高純度で得られることを見
いだし、本発明を完成したものである。
【０００７】すなわち、本発明は、化６に示す５−フル
オロ−２，４−ビス（トリアルキルシリルオキシ）ピリ
ミジン（II）と化７に示す１−ハロゲノ−２−デオキシ
−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース誘導体(III) と
を縮合させて、化８に示す１−（２−デオキシ−β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシ
ル誘導体(IV)を得る工程と、
オロ−２，４−ビス（トリアルキルシリルオキシ）ピリ
ミジン（II）と化７に示す１−ハロゲノ−２−デオキシ
−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース誘導体(III) と
を縮合させて、化８に示す１−（２−デオキシ−β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシ
ル誘導体(IV)を得る工程と、
【０００８】
【化６】 （式中、Ｒ1 は置換基を有してもよいアルキル基もしく
はフェニル基を表す。）
はフェニル基を表す。）
【０００９】
【化７】 （式中、Ｒ2 ，Ｒ3 は一般的な水酸基の保護基を、Ｘを
ハロゲン原子を表す。）
ハロゲン原子を表す。）
【００１０】
【化８】 （式中、Ｒ2 ，Ｒ3 は一般的な水酸基の保護基を表
す。）得られた１−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル誘導体(I
V)を脱保護することにより、２′−デオキシ−５−フル
オロ−β−ウリジン（Ｉ）を得る工程とを具備すること
を特徴とする２′−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリ
ジンの製造方法を提供する。
す。）得られた１−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル誘導体(I
V)を脱保護することにより、２′−デオキシ−５−フル
オロ−β−ウリジン（Ｉ）を得る工程とを具備すること
を特徴とする２′−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリ
ジンの製造方法を提供する。
【００１１】以下、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１２】本発明の原料の一つである５−フルオロ−
２，４−ビス（トリアルキルシリルオキシ）ピリミジン
（II）は、例えば、サネヨシらの［Chem.Pharm.Bull.，
26，2990（1978）］に記載されているように、５−フル
オロウラシルをシリル化することにより得られる。５−
フルオロウラシルは、抗悪性腫瘍薬として市販されてい
る。
２，４−ビス（トリアルキルシリルオキシ）ピリミジン
（II）は、例えば、サネヨシらの［Chem.Pharm.Bull.，
26，2990（1978）］に記載されているように、５−フル
オロウラシルをシリル化することにより得られる。５−
フルオロウラシルは、抗悪性腫瘍薬として市販されてい
る。
【００１３】この化合物（II）のトリオルガノシリル基
は、通常の水酸基の保護基として用いられるもの、例え
ば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、フェニルジメチルシリル基等が挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。
は、通常の水酸基の保護基として用いられるもの、例え
ば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、フェニルジメチルシリル基等が挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。
【００１４】本発明はもう一つの原料である１−ハロゲ
ノ−２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノー
ス誘導体(III) は、例えば、フォックスらの［J ．Am.C
hem.Soc.，83，4066（1961）］に記載されている方法に
より得られる。
ノ−２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノー
ス誘導体(III) は、例えば、フォックスらの［J ．Am.C
hem.Soc.，83，4066（1961）］に記載されている方法に
より得られる。
【００１５】この化合物(III) の二つの水酸基の保護基
としては、一般的に糖類の保護基として用いられるも
の、例えば、ベンジル、トリチル等のアラルキル基、ア
セチル、プロピオニル、ピバロイル、ベンゾイル等のア
シル基、エトキシカルボニル等のアルキルオキシカルボ
ニル基、フェノキシカルボニル等のアリールオキシカル
ボニル基、トリオルガノシリル基等があげられるが、こ
れらに限定されるものではない。これらの保護基がフェ
ニル基を有する場合は、その置換基としてアルキル基、
ハロゲン原子、ニトロ基、アルコシル基等を有していて
も良い。
としては、一般的に糖類の保護基として用いられるも
の、例えば、ベンジル、トリチル等のアラルキル基、ア
セチル、プロピオニル、ピバロイル、ベンゾイル等のア
シル基、エトキシカルボニル等のアルキルオキシカルボ
ニル基、フェノキシカルボニル等のアリールオキシカル
ボニル基、トリオルガノシリル基等があげられるが、こ
れらに限定されるものではない。これらの保護基がフェ
ニル基を有する場合は、その置換基としてアルキル基、
ハロゲン原子、ニトロ基、アルコシル基等を有していて
も良い。
【００１６】化合物(II)と化合物(III) との縮合反応
は、適当な溶媒中、好ましくはクロロホルム、ジクロロ
メタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル中で
周囲温度で反応させることにより、通常24時間以内で完
結する。
は、適当な溶媒中、好ましくはクロロホルム、ジクロロ
メタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル中で
周囲温度で反応させることにより、通常24時間以内で完
結する。
【００１７】この縮合反応の際の化合物(II)と化合物(I
II) のモル比(II/III)は、値が大きいほど、より良い立
体選択性が得られるが、モル比が、II/III＝１．３〜
１．５の範囲内である場合に、実用上十分満足できる立
体選択性を得ることができる。
II) のモル比(II/III)は、値が大きいほど、より良い立
体選択性が得られるが、モル比が、II/III＝１．３〜
１．５の範囲内である場合に、実用上十分満足できる立
体選択性を得ることができる。
【００１８】また、化合物(II)と化合物(III) との縮合
反応における化合物(II)の濃度を、２０重量％以下、好
ましくは１５重量％以下にすることにより、高い立体選
択性を得ることができる。
反応における化合物(II)の濃度を、２０重量％以下、好
ましくは１５重量％以下にすることにより、高い立体選
択性を得ることができる。
【００１９】また、化合物(II)と化合物(III) との縮合
反応は、０〜６２℃、好ましくは、室温以下で行うこと
が好ましい。
反応は、０〜６２℃、好ましくは、室温以下で行うこと
が好ましい。
【００２０】上述の縮合反応より得られた反応混合物
を、適当な溶媒から結晶化して精製することにより、純
粋なβ体である１−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル誘導体(I
V)が得られる。
を、適当な溶媒から結晶化して精製することにより、純
粋なβ体である１−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル誘導体(I
V)が得られる。
【００２１】このようにして得られた化合物(IV)からの
脱保護は、全て公知の方法によって行うことができる。
但し、脱保護のための具体的な反応は保護基の種類によ
って異なる。アラルキル基の場合、ベンジル基は水素ガ
ス雰囲気下、接触水素添加触媒を用いて還元することに
より、またトリチル基は酢酸中で処理することにより脱
保護が可能である。
脱保護は、全て公知の方法によって行うことができる。
但し、脱保護のための具体的な反応は保護基の種類によ
って異なる。アラルキル基の場合、ベンジル基は水素ガ
ス雰囲気下、接触水素添加触媒を用いて還元することに
より、またトリチル基は酢酸中で処理することにより脱
保護が可能である。
【００２２】アシル基の場合は、アルカリ加水分解、酸
加水分解、アルコリシス、アンモノリシス等を行うこと
で脱保護が可能である。
加水分解、アルコリシス、アンモノリシス等を行うこと
で脱保護が可能である。
【００２３】アリールオキシカルボニル基及びアルキル
オキシカルボニル基の場合にも、アシル基と同様の方法
で脱保護を行うことができる上記の脱保護により得られ
た反応混合物を、結晶化或いはクロマトグラフを用いて
精製することにより、目的の純粋な２′−デオキシ−５
−フルオロ−β−ウリジン（Ｉ）を得ることができる。
オキシカルボニル基の場合にも、アシル基と同様の方法
で脱保護を行うことができる上記の脱保護により得られ
た反応混合物を、結晶化或いはクロマトグラフを用いて
精製することにより、目的の純粋な２′−デオキシ−５
−フルオロ−β−ウリジン（Ｉ）を得ることができる。
【００２４】
【実施例】以下、本発明の実施例を詳細に説明する。な
お、本実施例において、出発物質である５−フルオロ−
２，４−ビス（トリアルキルシリルオキシ）ピリミジン
は、市販の５−フルオロウラシルをシリル化して調製し
たものを使用した。また、もう一つの出発物質である１
−クロロ−２−デオキシ−３，５−ビス−Ｏ−ｐ−クロ
ロベンゾイル−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース
は、市販されている２−デオキシリボースから前述のフ
ォックスら［J.Am.Chem.Soc.，83，4066（1961）］の文
献に記載されている方法により調製したものを使用し
た。
お、本実施例において、出発物質である５−フルオロ−
２，４−ビス（トリアルキルシリルオキシ）ピリミジン
は、市販の５−フルオロウラシルをシリル化して調製し
たものを使用した。また、もう一つの出発物質である１
−クロロ−２−デオキシ−３，５−ビス−Ｏ−ｐ−クロ
ロベンゾイル−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース
は、市販されている２−デオキシリボースから前述のフ
ォックスら［J.Am.Chem.Soc.，83，4066（1961）］の文
献に記載されている方法により調製したものを使用し
た。
【００２５】実施例１ ２′−デオキシ−５−フルオ
ロ−β−ウリジンの製造 （１） １−（２−デオキシ−３，５−ビス−Ｏ−ｐ−
クロロベンゾイル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシ
ル）−５−フルオロウラシルの合成 無水条件下、５−フルオロ−２，４−ビス（トリメチル
シリルオキシ）ピリミジン１３１ｇ（０．４７７ｍｏ
ｌ）を無水クロロホルム２３８０ｍｌに溶解した溶液
に、乾燥した粉末状の１−クロロ−２−デオキシ−３，
５−ビス−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイル−α−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノース１３７ｇ（０．３１８ｍｏｌ）を
加え、周囲温度で２４時間撹拌した。
ロ−β−ウリジンの製造 （１） １−（２−デオキシ−３，５−ビス−Ｏ−ｐ−
クロロベンゾイル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシ
ル）−５−フルオロウラシルの合成 無水条件下、５−フルオロ−２，４−ビス（トリメチル
シリルオキシ）ピリミジン１３１ｇ（０．４７７ｍｏ
ｌ）を無水クロロホルム２３８０ｍｌに溶解した溶液
に、乾燥した粉末状の１−クロロ−２−デオキシ−３，
５−ビス−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイル−α−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノース１３７ｇ（０．３１８ｍｏｌ）を
加え、周囲温度で２４時間撹拌した。
【００２６】反応終了後、反応混合物を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。得られた
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去した。得られた残留物をエタノールから再結晶し
て１−（２−デオキシ−３，５−ビス−Ｏ−ｐ−クロロ
ベンゾイル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−
５−フルオロウラシル１３３ｇ（収率８０％）を得た。
得られた生成物の物理的データは次のとおりである。
ウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。得られた
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去した。得られた残留物をエタノールから再結晶し
て１−（２−デオキシ−３，５−ビス−Ｏ−ｐ−クロロ
ベンゾイル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−
５−フルオロウラシル１３３ｇ（収率８０％）を得た。
得られた生成物の物理的データは次のとおりである。
【００２７】融点：１９７〜１９８℃1 H-NMR(DMSO-d6 ): δ 11.91(s,1H,NH) ， 8.0(m,3H,H-6&aromaticH), 7.60(d,J=7.0Hz,1H,aromatic H), 7.56(d,J=7.0Hz,1H,aromatic H), 6.26(t,J=6.8Hz,1H, H-1′), 5.59(t,J=3.1Hz,1H, H-3′), 4.64(m,2H, H-5′), 4.50(m,1H, H-4′), 2.64(m,2H, H-2′) （２）２′−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジンの
合成 工程（１）で得られた１−（２−デオキシ−３，５−ビ
ス−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイル−β−Ｄ−エリスロ−ペ
ントフラノシル）−５−フルオロウラシル４０ｇ（０．
０７６４ｍｏｌ）、２８％ナトリウムメチラートのメタ
ノール溶液１６ｇ（ＮａＯＣＨ3 ＝０．０８２９mol ）
及びメタノール２３０ｍｌを混合し、周囲温度で１時間
撹拌した。反応終了後、反応液にＨ+ 型陽イオン交換樹
脂を加えて撹拌して反応液を中和した。次いで、Ｈ+ 型
陽イオン交換樹脂を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮
し、得られた残留物を水に溶解して、クロロホルムで洗
浄した。得られた水層を減圧下で濃縮し、得られた残留
物をエタノールに溶解して再結晶することにより、２′
−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジン１４ｇ（収率
７４％）を得た。得られた生成物の物理的データは次の
とおりである。
合成 工程（１）で得られた１−（２−デオキシ−３，５−ビ
ス−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイル−β−Ｄ−エリスロ−ペ
ントフラノシル）−５−フルオロウラシル４０ｇ（０．
０７６４ｍｏｌ）、２８％ナトリウムメチラートのメタ
ノール溶液１６ｇ（ＮａＯＣＨ3 ＝０．０８２９mol ）
及びメタノール２３０ｍｌを混合し、周囲温度で１時間
撹拌した。反応終了後、反応液にＨ+ 型陽イオン交換樹
脂を加えて撹拌して反応液を中和した。次いで、Ｈ+ 型
陽イオン交換樹脂を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮
し、得られた残留物を水に溶解して、クロロホルムで洗
浄した。得られた水層を減圧下で濃縮し、得られた残留
物をエタノールに溶解して再結晶することにより、２′
−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジン１４ｇ（収率
７４％）を得た。得られた生成物の物理的データは次の
とおりである。
【００２８】融点：１５０〜１５１℃1 H-NMR(DMSO-d6 ):δ 11.80(s,1H,NH)， 8.20(d,J=7.3Hz,1H,H-6), 6.11(m,1H,H-1 ′), 5.22(d,J=4.8Hz,1H,OH-3′), 5.13(t,J=4.9Hz,1H,OH-5 ′), 4.22(m,1H, H-3′), 3.77(m,1H, H-4′), 3.58(m,1H, H-5′), 2.09(dd,J=6.35，4.80Hz,2H, H-2′) 実施例２〜５ 次に、５−フルオロ−２，４−ビス（トリメチルシリル
オキシ）ピリミジン［以下、化合物（II）と記す］及び
１−クロロ−２−デオキシ−３，５−ビス−Ｏ−ｐ−ク
ロロベンゾイル−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース
［以下、化合物(III) と記す］の縮合反応において、化
合物（II）および化合物(III) のモル比を変更した場合
の収率及び立体選択率を求めた。
オキシ）ピリミジン［以下、化合物（II）と記す］及び
１−クロロ−２−デオキシ−３，５−ビス−Ｏ−ｐ−ク
ロロベンゾイル−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース
［以下、化合物(III) と記す］の縮合反応において、化
合物（II）および化合物(III) のモル比を変更した場合
の収率及び立体選択率を求めた。
【００２９】無水条件下、化合物(II)２．５ｍｍｏｌを
無水クロロホルム７．５ｍｌに加え、撹拌した、これに
所定量の乾燥した化合物(III) を無水クロロホルム５ｍ
ｌに懸濁して加え、周囲温度で約２４時間撹拌した。
無水クロロホルム７．５ｍｌに加え、撹拌した、これに
所定量の乾燥した化合物(III) を無水クロロホルム５ｍ
ｌに懸濁して加え、周囲温度で約２４時間撹拌した。
【００３０】ここで、化合物(II)のモル濃度（０．２ｍ
ｌ／Ｌ）に応じて、化合物(II)：化合物(III) のモル比
の割合が、１．３：１〜４：１になるように化合物(II
I) の量を変更して、実施例２〜５の反応を行った。
ｌ／Ｌ）に応じて、化合物(II)：化合物(III) のモル比
の割合が、１．３：１〜４：１になるように化合物(II
I) の量を変更して、実施例２〜５の反応を行った。
【００３１】反応終了後、反応液を高速液体クロマトグ
ラフ（ＨＰＬＣ）法の絶対検量線法により分析して、１
−（２−デオキシ−３，５−ビス−Ｏ−ｐ−クロロベン
ゾイル−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フル
オロウラシルのα体及びβ体の分析収率、及びα体：β
体のモル比で表される立体選択率を求めた。この結果を
表１に示す。
ラフ（ＨＰＬＣ）法の絶対検量線法により分析して、１
−（２−デオキシ−３，５−ビス−Ｏ−ｐ−クロロベン
ゾイル−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フル
オロウラシルのα体及びβ体の分析収率、及びα体：β
体のモル比で表される立体選択率を求めた。この結果を
表１に示す。
【００３２】 表 １ モル比 分析収率 選択率 化合物 化合物 (II) ： (III) （％） α体：β体 実施例２ １．３：１ １００ ９：９１ 実施例３ １．５：１ １００ ８：９２ 実施例４ ２ ：１ １００ ６：９４ 実施例５ ４ ：１ １００ ５：９５ ＨＰＬＣ分析条件 カラム：イナートシルODS ５μｍ 4.6 id×150mm カラム温度： 40℃ 移動相：0.05Ｍリン酸二水素ナトリウム（pH=6）／アセ
トニトリル= 1/2 流量： 1.0 ml／分 ピーク測定法：自動積分法
トニトリル= 1/2 流量： 1.0 ml／分 ピーク測定法：自動積分法
【００３３】
【発明の効果】以上説明した如く、本発明の２′−デオ
キシ−５−フルオロ−β−ウリジンの製造方法によれ
ば、２′−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジンを、
何ら添加剤を使用することなく、高収率でかつ高い立体
選択率で製造することができる。この結果、それ自身が
制ガン剤として有用であり、医薬品の重要な合成中間体
でもある２′−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジン
を簡便にして大量に安定して供給でき、工業的製法とし
て適している等効果を奏する。
キシ−５−フルオロ−β−ウリジンの製造方法によれ
ば、２′−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジンを、
何ら添加剤を使用することなく、高収率でかつ高い立体
選択率で製造することができる。この結果、それ自身が
制ガン剤として有用であり、医薬品の重要な合成中間体
でもある２′−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジン
を簡便にして大量に安定して供給でき、工業的製法とし
て適している等効果を奏する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川上 浩 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社生命科学研究所内 (72)発明者 恵畑 隆 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社生命科学研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 化１に示す２′−デオキシ−５−フルオ
ロ−β−ウリジン（Ｉ）の製造方法であって、 【化１】 化２に示す５−フルオロ−２，４−ビス（トリアルキル
シリルオキシ）ピリミジン（II）と化３に示す１−ハロ
ゲノ−２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ
ース誘導体(III) とを縮合させて、化４に示す１−（２
−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−
５−フルオロウラシル誘導体(IV)を得る工程と、 【化２】 （式中、Ｒ1 は置換基を有してもよいアルキル基もしく
はフェニル基を表す。） 【化３】 （式中、Ｒ2 ，Ｒ3 は一般的な水酸基の保護基を、Ｘを
ハロゲン原子を表す。） 【化４】 （式中、Ｒ2 ，Ｒ3 は一般的な水酸基の保護基を表
す。）得られた１−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル誘導体(I
V)を脱保護することにより、２′−デオキシ−５−フル
オロ−β−ウリジン（Ｉ）を得る工程とを具備すること
を特徴とする２′−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリ
ジンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3254282A JPH0559088A (ja) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | ２´−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3254282A JPH0559088A (ja) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | ２´−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0559088A true JPH0559088A (ja) | 1993-03-09 |
Family
ID=17262805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3254282A Pending JPH0559088A (ja) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | ２´−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0559088A (ja) |
-
1991
- 1991-09-06 JP JP3254282A patent/JPH0559088A/ja active Pending
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