JPH06228186A - ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｒ₁ はアミノ基または水酸基、Ｒ₂ はハロゲン
原子、Ｒ₃ は低級アルキル基、Ｒ₄ は水素原子またはリ
ン酸残基をそれぞれ示す。）で表される２’−デオキシ
−（２’Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導
体、その塩およびそれらの製造法ならびにそれらを有効
成分とする抗ウイルス剤に関する。 【効果】 一般式［Ｉ］で表される化合物は、優れた抗
ウイルス活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２’−デオキシ−
（２’Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体、
その製造法およびそれを有効成分として含有してなる抗
ウイルス剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、種々のウイルス感染症の病原ウイ
ルスに関する研究が進むにつれ、その予防薬や治療剤の
開発が注目を集めている。従来、化学療法における抗ウ
イルス剤としては、イドクスウリジン、シタラビン、ビ
タラビン、アシクロビル等が臨床に供されている（たと
えば水島裕、宮本昭正共著、１９９２年版 今日の治療
薬 解説と便覧、第７１〜７７頁、１９９２年３月１５
日発行、南江堂参照）のをはじめ、各種の抗ウイルス活
性ヌクレオシドの医薬としての開発が進められている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記薬
剤は抗ウイルス活性スペクトル、低吸収性、難溶解性、
易分解性、薬剤耐性ウイルス株の出現、種々の副作用な
どにより臨床面での利用が制限されるなどの問題がある
ものが多い。このため、新規な抗ウイルス剤の開発が強
く要望されているのが現状である。最近、２’−デオキ
シ−２’（Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導
体が合成され、抗ウイルス剤として有用であることが報
告されているが（特開昭６３−２１５６９４号公報）、
報告された化合物の抗ウイルス活性はさほど優れたもの
でない。したがって、本発明はより優れた抗ウイルス作
用を有する新規な化合物を提供することをその主たる目
的とするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗ウイル
ス剤として有用な新規化合物を開発すべく研究を重ねた
結果、下記一般式［Ｉ］で表される２’−デオキシ−
（２’Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体が
優れた抗ウイルス活性を有していることを見い出した。
本発明は、該知見に基づいて完成されたものである。

【０００５】すなわち、本発明は、下記一般式［Ｉ］で
表される２’−デオキシ−（２’Ｓ）−アルキルピリミ
ジンヌクレオシド誘導体またはその塩に関するものであ
る。

【０００６】

【化１２】

【０００７】（式中、Ｒ₁ はアミノ基または水酸基、Ｒ
₂ はハロゲン原子、Ｒ₃ は低級アルキル基、Ｒ₄ は水素
原子またはリン酸残基をそれぞれ示す。）

【０００８】また、本発明は、下記の第１〜４工程より
なる、上記一般式［Ｉ］で表される２’−デオキシ−
（２’Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体の
製造法（以下、第１製法と称する。）に関するものであ
る。 第１工程；下記一般式［ＩＩ］で表わされる化合物の糖
部２’位をアルキル化剤によりアルキル化し、下記一般
式［ＩＩＩ］で表される化合物を得る工程。

【０００９】

【化１３】

【００１０】（式中、Ｒ₁ およびＲ₃ は前記と同意義で
あり、Ｚは保護基を示す。） 第２工程；下記一般式［ＩＩＩ］で表わされる化合物の
糖部２’位の水酸基をアシル化した後、還元剤により還
元し、下記一般式［ＩＶ］で表される化合物を得る工
程。

【００１１】

【化１４】

【００１２】（式中、Ｒ₁、Ｒ₃ およびＺは前記と同意
義。） 第３工程；下記一般式［ＩＶ］で表される化合物の塩基
部５位をハロゲン化試薬によりハロゲン化し、下記一般
式［Ｖ］で表される化合物を得る工程。

【００１３】

【化１５】

【００１４】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ およびＺは前記と
同意義。） 第４工程；下記一般式［Ｖ］で表される化合物の塩基部
４位を必要に応じてアミノ化を行なった後、糖部保護基
を脱保護し、また所望によりさらに糖部５’位をリン酸
化することにより上記一般式［Ｉ］で表される化合物を
得る工程。

【００１５】

【化１６】

【００１６】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄ 及びＺは前
記と同意義。）さらに、本発明は、下記の第１〜３工程
よりなる上記一般式［Ｉ］で表わされる２’−デオキシ
−（２’Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
の製造法（以下、第２製法と称する。）に関するもので
ある。 第１工程；下記一般式［ＶＩ］で表される化合物の糖部
２’位をアルキル化剤によりアルキル化し、下記一般式
［ＶＩＩ］で表される化合物を得る工程。

【００１７】

【化１７】

【００１８】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＺは前記と
同意義。） 第２工程；下記一般式［ＶＩＩ］で表される化合物の糖
部２’位の水酸基をアシル化した後、還元剤により還元
し、下記一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物を得る工
程。

【００１９】

【化１８】

【００２０】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ およびＺは前記と
同意義。） 第３工程；下記一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物の
塩基部４位を必要に応じてアミノ化を行なった後、糖部
保護基を脱保護し、また、所望によりさらに糖部５’位
をリン酸化することにより、上記一般式［Ｉ］で表され
る化合物を得る工程。

【００２１】

【化１９】

【００２２】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄ およびＺは
前記と同意義。）さらにまた、本発明は前記一般式
［Ｉ］で表される２’−デオキシ−（２’Ｓ）−アルキ
ルピリミジンヌクレオシド誘導体またはその塩を有効成
分として含有してなる抗ウイルス剤に関するものであ
る。

【００２３】以下、本発明について詳述する。本発明化
合物である２’−デオキシ−（２’Ｓ）−アルキルピリ
ミジンヌクレオシド誘導体は、前記一般式［Ｉ］で表さ
れるものであり、該一般式［Ｉ］におけるＲ₁、Ｒ₂、Ｒ
₃ およびＲ₄ は前記定義のとおりである。Ｒ₂ で表わさ
れるハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素および
ヨウ素を例示することができる。また、Ｒ₃ で表わされ
る低級アルキル基とは、炭素数１〜６、好ましくは１〜
３のアルキル基であり、具体的にはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げ
られる。

【００２４】本発明化合物を具体的に例示すれば、たと
えば２’−デオキシ−（２’Ｓ）−メチル−５−フルオ
ロウリジン、２’−デオキシ−（２’Ｓ）−メチル−５
−ブロモウリジン、２’−デオキシ−（２’Ｓ）−メチ
ル−５−クロロウリジン、２’−デオキシ−（２’Ｓ）
−メチル−５−ヨードウリジン、２’−デオキシ−
（２’Ｓ）−メチル−５−フルオロシチジン、２’−デ
オキシ−（２’Ｓ）−メチル−５−ブロモシチジン、
２’デオキシ−（２’Ｓ）−メチル−５−クロロシチジ
ン、２’−デオキシ−（２’Ｓ）−メチル−５−ヨード
シチジン、２’−デオキシ−（２’Ｓ）−エチル−５−
ヨードシチジン、２’−デオキシ−（２’Ｓ）−プロピ
ル−５−ヨードシチジンなどのヌクレオシドおよびこれ
らのリン酸体を挙げることができる。このような本発明
化合物の中でも、一般式［Ｉ］式中のＲ₂ がヨウ素であ
る化合物群、特に２’−デオキシ−（２’Ｓ）−メチル
−５−ヨードシチジン、２’−デオキシ−（２’Ｓ）−
メチル−５−ヨードウリジンが単純ヘルペスウイルス
（ＨＳＶ）などのヘルペスウイルス科に属するウイルス
に対して強力な抗ウイルス活性を有している。

【００２５】本発明化合物は塩の形態も包有するもので
あり、かかる塩としては、たとえば前記一般式［Ｉ］の
Ｒ₄ が水素原子である場合には無機酸塩（たとえば、塩
酸塩、硫酸塩など）、有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩な
ど）などの酸付加塩、Ｒ₄ がリン酸残基である場合には
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ
金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩または
アンモニウム塩などの任意の塩の形態を例示することが
でき、特に薬学的に許容される塩の形態が好ましい。

【００２６】本発明化合物は、前述した第１製法及び第
２製法のいずれの方法によっても製造することができる
が、一般式［Ｉ］中のＲ₂ がフッ素以外のハロゲン原子
である場合には第１製法、Ｒ₂ がフッ素原子である場合
には第２製法により製造するのが好ましい。以下、それ
ぞれの製法の各反応工程について詳細に説明する。

【００２７】第１製法 （１）第１工程 第１製法における原料化合物であるピリミジンヌクレオ
シド誘導体は一般式［ＩＩ］で表されるものであり、そ
の調製はすでに報告されている公知の方法（特開昭６３
−２３０６９９号公報）に準じて行うことができる。該
式中のＺは前記定義のとおりであり、Ｚの保護基として
は、通常のヌクレオシドの水酸基の保護基として使用さ
れるものであればよく、たとえばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ベンゾイルなどのアシル基、ベンジリデ
ンなどのアルキリデン基、トリチルなどのアリールアル
キル基、テトライソプロピルジシロキシル（ＴＩＰＤ
Ｓ）、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル保護基が
例示できる。

【００２８】第１製法の第１工程は原料化合物の２’位
をアルキル化剤によりアルキル化する反応工程である。
本工程におけるアルキル化剤としては、一般式Ｒ₃ Ｍｇ
Ｘ（式中、Ｒ₃ は前記と同意義、Ｘはハロゲンを示
す。）で表れるグリニヤール試薬が使用できる。前記式
中、ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素、臭素が挙げら
れ、特にヨウ素、臭素であるものがアルキル化剤として
好適である。グリニヤール試薬の具体例としては、目的
とする一般式［Ｉ］化合物のＲ₃ によって異なるが、臭
化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、臭
化エチルマグネシウム、ヨウ化プロピルマグネシウムな
どが用いられる。グリニヤール試薬の使用量は一般式
［ＩＩ］化合物１モルに対して１〜１０モル、好ましく
は２〜４モルである。反応は、エーテル、エチレングリ
コールジメチルエーテルまたはジオキサンなどの単独も
しくは二種類以上を混合した不活性溶媒中、窒素あるい
はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で実施し、反応温
度は冷却下、好ましくは−８０〜０℃である。

【００２９】このようにして製造した一般式［ＩＩＩ］
化合物の単離は、通常のヌクレオシドの分離精製手段を
用いればよく、たとえばエーテルと水で分配後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチルなどの有機溶媒で溶出し、常法により結晶化
すればよい。なお、本工程のアルキル化反応においては
目的とするリボフラノシル誘導体のほかにアラビノフラ
ノシル誘導体も副生成するが、これらはシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーなどで容易に分離することができ
る。

【００３０】（２）第２工程 第１製法の第２工程は、一般式［ＩＩＩ］化合物の２’
位の水酸基をアシル化した後、還元剤を用いて還元する
反応工程である。２’位のアシル化反応は常法によって
行えばよく、反応溶媒（たとえば、ピリジン、ピコリ
ン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、塩化メチレン、トリエチルアミンなど
の単独または混合溶媒）中、一般式［ＩＩＩ］化合物１
モルに対してアシル化剤（たとえば、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、安息香酸、置換安息香酸、シュウ酸などの酸
無水物もしくはそれらの酸塩化物など）３〜１０倍モル
を反応温度０〜５０℃で反応させることにより実施でき
る。特に、好ましいアシル化剤としては、メチルオキザ
リルクロリドを挙げることができる。

【００３１】還元反応における還元剤としては、有機ス
ズ水素化物が好ましく、たとえば、水素化トリ−ｎ−ブ
チルスズ、水素化トリフェニルスズなどが用いられる。
還元剤の使用量は一般式［ＩＩＩ］化合物１モルに対し
て１〜５モルの範囲から適宜選択すればよい。還元反応
は、トリエンなどの有機溶媒中、アゾビスイソブチロニ
トリルまたはジーｔ−ブチルペルオキシドなどのラジカ
ル開始剤の存在下で還元剤を反応させて行い、反応温度
は５０〜１５０℃が好ましい。このようにして合成され
る一般式［ＩＶ］化合物は、通常のシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー等にて単離することができる。

【００３２】（３）第３工程 第１製法の第３工程は、一般式［ＩＶ］で表される化合
物の塩基部５位をハロゲン化試薬によりハロゲン化する
反応工程である。ハロゲン化反応は常法に従って行うこ
とができる。たとえば、ハロゲン化剤としては、Ｎ−ハ
ロゲノコハク酸イミド、分子状（単体）のハロゲンなど
を使用することができる。反応は、ハロゲン化剤として
Ｎ−ハロゲノコハク酸イミドを使用する場合、例えば一
般式［ＩＶ］化合物を酢酸、ジメチルホルムアミドなど
の極性溶媒中、１〜２当量のＮ−ハロゲノコハク酸イミ
ドを用いて５０〜１００℃で１〜５時間処理することに
よって行うことができる。このようにして合成される一
般式［Ｖ］化合物は、通常のシリカゲルカラムクロマト
グラフィー等にて単離することができる。

【００３３】（４）第４工程 目的物としてＲ₁ がアミノ基のものを得る場合には、一
般式［ＩＶ］化合物をアミノ化反応に付した後、脱保護
を行い、また、目的物としてＲ₁ がヒドロキシル基のも
のを得る場合には、そのままの脱保護を行う。アミノ化
反応は常法に従って行えばよく、たとえば、アセトニト
リル中、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホ
ニルクロライドおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン
存在下、トリエチルアミンを加えて反応させた後、アン
モニア水と反応させることにより行うことができる。反
応温度はともに０〜５０℃である。脱保護は使用した保
護基に応じた酸性加水分解、アルカリ性加水分解、フッ
化テトラブチルアンモニウム処理、接触還元などの通常
の処理を適宜選択して行なえばよい。また、一般式
［Ｉ］中Ｒ₄ がリン酸残基である化合物の製造を目的と
する場合には、上述の脱保護終了後、オキシ塩化リン、
テトラクロロピロリン酸などの通常のヌクレオシドの
５’位の選択的リン酸化に使用するリン酸化剤と反応さ
せて常法により遊離酸型または塩型の目的化合物を得る
ことができる。

【００３４】第２製法 第２製法の第１工程は前記の一般式［ＶＩ］で表される
化合物の糖部２’位をアルキル化剤によりアルキル化す
る工程である。第２製法における原料化合物であるピリ
ミジンヌクレオシドは一般式［ＶＩ］で表わされるもの
であり、その調製はすでに報告されている公知の方法
（特開昭６３−２３０６９９号公報）に準じて行うこと
ができる。アルキル化および一般式［ＶＩＩ］で表され
る化合物の単離精製は、第１製法の第１工程に準じて実
施することができる。第２製法の第２工程は、一般式
［ＶＩＩ］で表される化合物の糖部２’位の水酸基をア
シル化した後、還元剤により還元する工程である。アシ
ル化、還元および一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物
の単離精製は第１製法の第２工程に準じて実施すること
ができる。第２製法の第３工程は一般式［ＶＩＩＩ］で
表される化合物の塩基部４位を必要に応じてアミノ化を
行った後、糖部保護基を脱保護し、また、所望によりさ
らに糖部５’位をリン酸化する工程である。アミノ化、
脱保護、リン酸化および一般式［Ｉ］で表される化合物
の単離精製は第１製法の第４工程に準じて行うことがで
きる。

【００３５】このようにして合成される一般式［Ｉ］化
合物は、一般のヌクレオシド、ヌクレオチドの単離精製
に使用されている方法を適宜組み合わせて分離精製する
ことができる。たとえば、ヌクレオシド体（Ｒ₄ が水素
原子）の場合には溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマ
トで精製して、エタノール等の適当な溶媒から結晶化す
ればよく、必要に応じ塩型として得ることもできる。ヌ
クレオチド体（Ｒ₄ がリン酸残基）の場合にはイオン交
換樹脂などのイオン交換カラムクロマトグラフィー、活
性炭などの吸着力ラムクロマトグラフィーなどにより精
製し、凍結乾燥または結晶化により遊離酸型を得ること
ができ、必要に応じて塩型として得ることもできる。

【００３６】本発明化合物またはその塩は、単純ヘルペ
スウイルス（ＨＳＶ）などのヘルペスウイルス科に属す
るウイルスに対して抗ウイルス活性を有し、これらを有
効成分とする本発明薬剤はウイルス感染症の治療の場で
用いることができる。本発明薬剤の有効成分である本発
明化合物の投与量は、患者の重篤度、薬物に対する忍容
性などにより異なり、最終的には医師の判断により決定
されるべきものであるが、通常成人１日当り０．０１〜
１０ｇ、好ましくは０．１〜５ｇであり、これを１回ま
たは分割して投与する。投与方法は投与ルートに適した
任意の形態をとることができる。

【００３７】本発明化合物の製剤化に際しては、通常使
用される製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を含む組
成物として使用するのが普通である。担体としては、乳
糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスター
チ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの個
体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリド
ン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プ
ロピレングリコール、水などの液状担体を例示すること
ができる。剤型としては任意の形態を採ることができ、
たとえば個体状担体を使用する場合には錠剤、散剤、顆
粒剤、カプセル化剤、座剤、トローチ剤などを、液状担
体を使用する場合にはシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカ
プセル剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、スプレー
剤、注射剤などをそれぞれ例示することができる。

【００３８】

【発明の効果】本発明薬剤の有効成分である一般式
［Ｉ］化合物の抗ＨＳＶ作用についての試験方法および
結果を以下に述べる。 （１）試験方法（J. Virol. Methods, 33,61-71(1991)
参照） １０％牛胎児血清を含むＰＲＭＩ１６４０培地中で、生
育した対数増殖期のＮＣ−３７細胞を５ｘ１０⁴ 個／ｍ
ｌに調整し、ｍ．ｏ．ｉ．＝０．２でＨＳＶ−１を感染
させた。この感染細胞液１００μｌを５倍段階に希釈し
た被検化合物を含む培地と９６穴マイクロウエル中で混
合し、３７℃で培養した。培養４日後に生存細胞数をＭ
ＴＴ法により測定し、ＮＣ−３７細胞の細胞死を５０％
防ぐのに要する化合物濃度（ＥＣ₅₀）を求めた。またＨ
ＳＶ−１を感染させずに上記と同様に培養し、ＮＣ−３
７細胞の５０％が死滅する化合物濃度（ＣＣ₅₀）を求め
た。 （２）結果 結果を下記表１に示す。

【００３９】

【表１】

【００４０】

【実施例】以下、実施例をあげて本発明について具体的
に説明する。 実施例１：２’−デオキシ−（２’Ｓ）−メチル−５−
ヨードウリジン［一般式［Ｉ］，Ｒ₁＝ＯＨ，Ｒ₂＝Ｉ，
Ｒ₃＝ＣＨ₃，Ｒ₄＝Ｈ］の製造 １）（２’Ｓ）−メチル−３’，５’−ジーＯ−ＴＩＰ
ＤＳ−ウリジン［一般式［ＩＩＩ］，Ｒ₁＝ＯＨ，Ｒ₃＝
ＣＨ₃， Ｚ（３’）−Ｚ（５’）＝ＴＩＰＤＳ］の合成 １−（３，５−ジーＯ−ＴＩＰＤＳ−β−Ｄ−エリスロ
ペントフラン−２−ウロシル）ウラシル［一般式［Ｉ
Ｉ］，Ｒ₁＝ＯＨ ，Ｚ（３’）−Ｚ（５’）＝ＴＩＰＤ
Ｓ］５００ｍｇをアルゴン気流下、エーテル２０ｍｌに
溶解し、−１８℃に冷却し、これに３Ｍ−臭化メチルマ
グネシウムのエーテル溶液を滴下し、３時間攪拌した。
この反応液に１規定の塩化アンモニウム溶液を加え室温
に戻し、エーテルと水を加え分配し、有機層を乾燥後、
濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにより
精製し、３０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出された
部分を集め、濃縮し、目的物４３０ｍｇ（収率８２％）
を得た。

【００４１】２）２’−デオキシー（２’Ｓ）−メチル
−３’，５’−ジーＯ−ＴＩＰＤＳ−ウリジン［一般式
［ＩＶ］，Ｒ₁＝ＯＨ，Ｒ₃＝ＣＨ₃ ，Ｚ（３’）−Ｚ
（５’）＝ＴＩＰＤＳ］の合成 １）で得られた化合物７６４ｍｇを塩化メチレン２５ｍ
ｌに溶解し、これに４−（ジメチルアミノ）ピリジン２
４４ｍｇ、メチルオキザリルクロライド０．４ｍｌを加
え、アルゴン気流下、室温で１．５時間攪拌した。水を
加え反応を停止した後、塩化メチレンで抽出し、有機層
を乾燥後、濃縮した。残渣をトルエン３０ｍｌに溶解
し、これに水素化トリブチルスズ０．５４ｍｌ、アゾイ
ソビスブチロニトリル５０ｍｌを加え、アルゴン気流
下、１．５時間還流した。溶媒を留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムにより精製し、８％酢酸エチルークロロ
ホルムにより溶出された部分を濃縮し目的物１２８ｍｇ
（収率３４％）を得た。

【００４２】３）２’−デオキシ−（２’Ｓ）−メチル
−５−ヨード−３’，５’−ジーＯ−ＴＩＰＤＳ−ウリ
ジン［一般式［Ｖ］，Ｒ₁＝ＯＨ，Ｒ₂＝Ｉ，Ｒ₃＝Ｃ
Ｈ₃，Ｚ（３’）−Ｚ（５’）＝ＴＩＰＤＳ］の合成 ２）で得られた化合物４８ｍｇとＮ−ヨードコハク酸イ
ミド３４ｍｇを酢酸２ｍｌに溶解し、８０℃で１．５時
間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル２０ｍｌで抽
出し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトにより精製し、１５％酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンで溶出された部分を濃縮し、目的物４１ｍｇ（収
率６８％）を得た。

【００４３】融点 １９２〜１９３℃ ＥＩ−ＭＳ ５６７（Ｍ⁺−４３） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ，３
−ＮＨ），８．０３（Ｓ，１Ｈ，６−Ｈ），６．１８
（ｄ，１Ｈ，１’−Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７
（ｄ，１Ｈ，３’，５’−Ｈ_a ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），
４．０１（ｄｄ，１Ｈ，５’−Ｈ_b ，Ｊ＝１３．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．０１〜３．９４（ｍ，１
Ｈ，３’−Ｈ，），３．７６（ｄｄ，１Ｈ，４’−
Ｈ，，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），２．６７〜
２．５８（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），１．２５〜１．０１
（ｍ，３Ｈ，２’−ＣＨ₃，ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）

【００４４】４）２’−デオキシ−（２’Ｓ）−メチル
−５−ヨードウリジン［一般式［Ｉ］，Ｒ₁＝ＯＨ，Ｒ₂
＝Ｉ，Ｒ₃＝ＣＨ₃，Ｒ₄＝Ｈ］の合成 ３）で得られた化合物１８３ｍｇをテトラヒドロフラン
５ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライ
ドのテトラヒドロフラン溶液０．８ｍｌを加え、室温で
３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトにより精製し、８％エタノール−クロロ
ホルムにより溶出された部分を濃縮し、目的物８５ｍｇ
（収率７７％）を得た。

【００４５】元素分析値 Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＩＮ₂Ｏ₅ 計算値 Ｃ：３２．６３％，Ｈ：３．５６％，Ｎ：７．
６１％ 実測値 Ｃ：３２．７６％，Ｈ：３．５９％，Ｎ：７．
４８％ 融点 １９７〜１９８℃ ＵＶ 入ｍａｘ（ＭｅＯＨ） ２８６ｎｍ ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ） ３６８（Ｍ⁺） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：８．６７（Ｓ，１Ｈ，６
−Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，１’−Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），５．４０〜５．３６（ｍ，２Ｈ，３’−ＯＨ，
５’−ＯＨ），３．８０〜３．６１（ｍ，４Ｈ，３’，
４’，５’，５’−Ｈ），２．４８〜２．３５（ｍ，１
Ｈ，２’−Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，２’−ＣＨ₃，
Ｊ＝７．０Ｈｚ）

【００４６】実施例２：２’−デオキシ−（２’Ｓ）−
メチル−５−ヨードシチジン［一般式［Ｉ］，Ｒ₁＝Ｎ
Ｈ₂，Ｒ₂＝Ｉ，Ｒ₃＝ＣＨ₃，Ｒ₄＝Ｈ］の製造 実施例１の３）の工程で得た５−ヨード体２４４ｍｇ、
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロ
ライド２４２ｍｇと４−（ジメチルアミノ）ピリジン１
０８ｍｇをアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、トリエチ
ルアミン０．１１ｍｌを加え、室温で３０時間攪拌し
た。この溶液に２８％アンモニア水１５ｍｌを加え室温
で１．５時間攪拌した。溶媒を留去、残渣を少量のクロ
ロホルムに溶解してシリカゲルカラムクロマトにより精
製し、２％エタノール−クロロホルムにより溶出された
部分を濃縮し、シチジン体１３６ｍｇ（収率５６％）を
得た。このシチジン体１８３ｍｇをテトラヒドロフラン
５ｍｌに溶解して１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオ
ライドのテトラヒドロフラン溶液０．８ｍｌを加え、室
温で３０時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトにより精製し、１２％エタノール
−クロロホルムにより溶出された部分を濃縮し、目的物
７６ｍｇ（収率６９％）を得た。

【００４７】元素分析値 Ｃ₁₀Ｈ₁₄ＩＮ₃Ｏ₄・１／５Ｅ
ｔＯＨとして 計算値 Ｃ：３３．１９％，Ｈ：４．０７％，Ｎ：１
１．１６％ 実測値 Ｃ：３３．２８％，Ｈ：４．０９％，Ｎ：１
１．１６％ 融点 １７０〜１７１℃ ＵＶ 入ｍａｘ（ＭｅＯＨ）２９５ｎｍ，入ｍａｘ（Ｈ
⁺）３１３ｎｍ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：８．５０（Ｓ，１Ｈ，６
−Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）６．５８（ｂ
ｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．０７（ｄ，１Ｈ，１’−Ｈ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．３２〜５．２７（ｍ，２Ｈ，
３’−ＯＨ，５’−ＯＨ），３．７３〜３．３７（ｍ，
４Ｈ，３’，４’，５’，５’−Ｈ），２．４１〜２．
３２（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），０．７５（ｄ，３Ｈ，
２’−ＣＨ₃ ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）

【００４８】実施例３：２’−デオキシ−（２’Ｓ）−
メチル−５−フルオロウリジン［一般式［Ｉ］，Ｒ₁＝
ＯＨ，Ｒ₂＝Ｆ，Ｒ₃＝ＣＨ₃，Ｒ₄＝Ｈ］の製造 １）（２’Ｓ）−メチル−５−フルオロ−３’，５’−
ジーＯ−ＴＩＰＤＳ−ウリジン［一般式［ＶＩＩ］，Ｒ
₁＝ＯＨ，Ｒ₂＝Ｆ，Ｒ₃＝ＣＨ₃，Ｚ（３’）−Ｚ
（５’）＝ＴＩＰＤＳ］の合成 １−（３’，５’−ジーＯ−ＴＩＰＤＳ−β−Ｄ−エリ
スロペントフラン−２−ウロシル）−５−フルオロウラ
シル（式［ＶＩ］，Ｒ₁＝ＯＨ，Ｒ₂＝Ｆ，Ｚ（３’）−
Ｚ（５’）＝ＴＩＰＤＳ）３５０ｍｇを実施例１と同様
に臭化メチルマグネシウムと反応させ、同様に処理して
標記化合物２９６ｍｇ（収率８２％）を得た。 ２）２’−デオキシー（２’Ｓ）−メチル−５’−フル
オロウリジン［一般式［Ｉ］，Ｒ₁＝ＯＨ，Ｒ₂＝Ｆ，Ｒ
₃＝ＣＨ₃，Ｒ₄＝Ｈ］の合成 １）で得られた化合物５１８ｍｇを実施例１と同様に順
次、メチルオキザリルクロリド、水素化トリブチルス
ズ、アゾイソビスブチロニトリル、次いでテトラブチル
アンモニウムフルオライドと反応させ、同様に処理して
目的物８８ｍｇ（収率３４％）を得た。

【００４９】元素分析値 Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＦＮ₂Ｏ₅・１／５Ｈ
₂Ｏとして 計算値 Ｃ：４５．５３％，Ｈ：５．１２％，Ｎ：１
０．６２％ 実測値 Ｃ：４５．６８％，Ｈ：５．０８％，Ｎ：１
０．６８％ 融点 １４３〜１４４℃ ＵＶ 入ｍａｘ（ＭｅＯＨ） ２７０ｎｍ ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ） ２６０（Ｍ⁺） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−α₆ ）δ：１１．８４（ｂｒｓ，１
Ｈ，３−ＮＨ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．０５（ｄｄ，１
Ｈ，１’−Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
５．４０〜５．３６（ｍ，２Ｈ，３’−ＯＨ，５’−Ｏ
Ｈ），３．８０〜３．５９（ｍ，４Ｈ，３’，４’，
５’，５’−Ｈ），２．４８〜２．３８（ｍ，１Ｈ，
２’−Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ，２’−ＣＨ₃，Ｊ＝
７．１４Ｈｚ）

【００５０】実施例４：２’−デオキシ−（２’Ｓ）−
メチル−５−ヨードウリジン５’−リン酸［一般式
［Ｉ］，Ｒ₁＝ＯＨ，Ｒ₂＝Ｉ，Ｒ₃＝ＣＨ₃ ，Ｒ₄＝リン
酸残基］の製造 ２’−デオキシ−（２’Ｓ）−メチル−５−ヨードウリ
ジン３．７０ｇをトリメチルリン酸６０ｍｌへ加え氷冷
し、これに１．８３ｇのオキシ塩化リンを滴下し、さら
に１時間攪拌する。この反応液を８ｇの炭酸水素ナトリ
ウムを含む１００ｇの氷水中へ注加し、そのまま１時間
攪拌し、これにエ−テル１００ｍｌ加えて分配する。水
層を濃縮し、アニオン交換樹脂ダウエックス１（ギ酸
型）へ吸着させ、１モルのギ酸溶液で溶出し、目的物質
を含む画分を集め濃縮し、凍結乾燥して、２’−デオキ
シ−（２’Ｓ）−メチル−５−ヨードウリジン−５’−
リン酸を得る。

【００５１】実施例５ 実施例１〜３に記載の方法適宜応用して、下記の化合物
を合成した。 １）２’−デオキシ−（２’Ｓ）−メチル−５−フルオ
ロシチジン［一般式［Ｉ］，Ｒ₁＝ＮＨ₂，Ｒ₂＝Ｆ，Ｒ₃
＝ＣＨ₃，Ｒ₄＝Ｈ］ 元素分析値 Ｃ₁₀Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ₄として 計算値 Ｃ：４６．３３％，Ｈ：５．４４％，Ｎ：１
６．２１％ 実測値 Ｃ：４６．２０％，Ｈ：５．４９％，Ｎ：１
６．０９％ 融点 １９８〜１９９℃ ＵＶ 入ｍａｘ（ＭｅＯＨ）２８４ｎｍ 、入ｍａｘ
（Ｈ⁺）２８４ｎｍ ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ） ２５９（Ｍ⁺）

【００５２】２）２’−デオキシ−（２’Ｓ）−メチル
−５−クロロウリジン［一般式［Ｉ］，Ｒ₁＝ＯＨ，Ｒ₂
＝Ｃｌ，Ｒ₃＝ＣＨ₃，Ｒ₄＝Ｈ］ 元素分析値 Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＣｌＮ₂Ｏ₅として 計算値 Ｃ：４３．４１％，Ｈ：４．７４％，Ｎ：１
０．１２％ 実測値 Ｃ：４３．２５％，Ｈ：４．７６％，Ｎ：１
０．０７％ 融点 １８６〜１８８℃ ＵＶ 入ｍａｘ（ＭｅＯＨ）２７８ｎｍ ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ） ２７５（Ｍ⁺）、２７７（Ｍ⁺）

【００５３】３）２’−デオキシ−（２’Ｓ）−メチル
−５−クロロシチジン［一般式［Ｉ］，Ｒ₁＝ＮＨ₂，Ｒ
₂＝Ｃｌ，Ｒ₃＝ＣＨ₃，Ｒ₄＝Ｈ］ 元素分析値 Ｃ₁₀Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ₄として 計算値 Ｃ：４３．５７％，Ｈ：５．１２％，Ｎ：１
５．２４％ 実測値 Ｃ：４３．７１％，Ｈ：５．２２％，Ｎ：１
５．０５％ 融点 ２０４〜２０５℃ ＵＶ 入ｍａｘ（ＭｅＯＨ）２７７ｎｍ 、入ｍａｘ
（Ｈ⁺）３００ｎｍ ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ） ２７４（Ｍ⁺）、２７６（Ｍ⁺）

【００５４】４）２’−デオキシ−（２’Ｓ）−メチル
−５−ブロモウリジン［一般式［Ｉ］，Ｒ₁＝ＯＨ，Ｒ₂
＝Ｂｒ，Ｒ₃＝ＣＨ₃，Ｒ₄＝Ｈ］ 元素分析値 Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＢｒＮ₂Ｏ₅・１／３ＥｔＯＨとし
て 計算値 Ｃ：３８．０７％，Ｈ：４．４９％，Ｎ：８．
３３％ 実測値 Ｃ：３８．０１％，Ｈ：４．４７％，Ｎ：８．
２４％ 融点 １６７〜１６８℃ ＵＶ 入ｍａｘ（ＭｅＯＨ）２７７ｎｍ、入ｍａｘ（Ｈ
⁺）２８０ｎｍ ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ） ３２０（Ｍ⁺）、３２２（Ｍ⁺）

【００５５】５）２’−デオキシ−（２’Ｓ）−メチル
−５−ブロモシチジン［一般式［Ｉ］，Ｒ₁＝ＮＨ₂，Ｒ
₂＝Ｂｒ，Ｒ₃＝ＣＨ₃，Ｒ₄＝Ｈ］ 融点 １８４〜１８５℃ ＵＶ 入ｍａｘ（ＭｅＯＨ）２９０ｎｍ 、入ｍａｘ
（Ｈ⁺）３０５ｎｍ ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ） ３１９（Ｍ⁺）、３２１（Ｍ⁺）

【００５６】 実施例６：錠剤 ２’−デオキシ−（２’Ｓ）−メチル−５−ヨードウリジン １０ｇ コーンスターチ ６５ｇ カルボシキメチルセルロース ２０ｇ ポリビニルピロリドン ３ｇステアリン酸カルシウム ２ｇ 全 量 １００ｇ 常法により１錠１００ｍｇの錠剤を調製する。錠剤１錠
中、２’−デオキシ−（２’Ｓ）−メチル−５−ヨード
ウリジンを１０ｍｇを含有する。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｒ₁ はアミノ基または水酸基、Ｒ₂ はハロゲン
   原子、Ｒ₃ は低級アルキル基、Ｒ₄ は水素原子またはリ
   ン酸残基をそれぞれ示す。）で表される２’−デオキシ
   −（２’Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
   またはその塩。
2. 【請求項２】 下記の第１〜４工程よりなる一般式
   ［Ｉ］ 【化２】 （式中、Ｒ₁ はアミノ基または水酸基、Ｒ₂ はハロゲン
   原子、Ｒ₃ は低級アルキル基、Ｒ₄ は水素原子またはリ
   ン酸残基をそれぞれ示す。）で表される２’−デオキシ
   −（２’Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
   の製造法。 第１工程；下記一般式［ＩＩ］で表される化合物の糖部
   ２’位をアルキル化剤によりアルキル化し、下記一般式
   ［ＩＩＩ］で表される化合物を得る工程 【化３】 （式中、Ｒ₁ およびＲ₃ は前記と同意義であり、Ｚは保
   護基を示す。） 第２工程；下記一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の糖
   部２’位の水酸基をアシル化した後、還元剤により還元
   し、下記一般式［ＩＶ］で表される化合物を得る工程 【化４】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₃およびＺは前記と同意義。） 第３工程；下記一般式［ＩＶ］で表される化合物の塩基
   部５位をハロゲン化試薬によりハロゲン化し、下記一般
   式［Ｖ］で表される化合物を得る工程 【化５】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＺは前記と同意義。） 第４工程；下記一般式［Ｖ］で表される化合物の塩基部
   ４位を必要に応じてアミノ化を行なった後、糖部保護基
   を脱保護し、また所望によりさらに糖部５’位をリン酸
   化することにより下記一般式［Ｉ］で表される化合物を
   得る工程 【化６】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＺは前記と同意義。）
3. 【請求項３】 下記の第１〜３工程よりなる一般式
   ［Ｉ］ 【化７】 （式中、Ｒ₁ はアミノ基または水酸基、Ｒ₂ はハロゲン
   原子、Ｒ₃ は低級アルキル基、Ｒ₄ は水素原子またはリ
   ン酸残基をそれぞれ示す。）で表わされる２’−デオキ
   シ−（２’Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導
   体の製造法。 第１工程；下記一般式［ＶＩ］で表される化合物の糖部
   ２’位をアルキル化剤によりアルキル化し、下記一般式
   ［ＶＩＩ］で表される化合物を得る工程 【化８】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂ およびＲ₃ は前記と同意義であり、
   Ｚは保護基を示す。） 第２工程；下記一般式［ＶＩＩ］で表される化合物の糖
   部２’位の水酸基をアシル化した後、還元剤により還元
   し、下記一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物を得る工
   程 【化９】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ およびＺは前記と同意義。） 第３工程；下記一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物の
   塩基部４位を必要に応じてアミノ化を行なった後、糖部
   保護基を脱保護し、また、所望によりさらに糖部５’位
   をリン酸化することにより、下記一般式［Ｉ］で表され
   る化合物を得る工程 【化１０】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄ およびＺは前記と同意
   義。）
4. 【請求項４】 一般式［Ｉ］ 【化１１】 （式中、Ｒ₁ はアミノ基または水酸基、Ｒ₂ はハロゲン
   原子、Ｒ₃ は低級アルキル基、Ｒ₄ は水素原子またはリ
   ン酸残基をそれぞれ示す。）で表される２’−デオキシ
   −（２’Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
   またはその塩を有効成分として含有してなる抗ウイルス
   剤。