JPH1087687A - ５−置換−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規で有用な２’−デオキシ−２’−フル
オロ−４’−チオアラビノヌクレオシドを提供する。 【解決手段】抗ウイルス剤として有用な下記式［Ｉ］で
表される５−置換−１−（２−デオキシ−２−フルオロ
−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルに
関する。 【化１】 （式中、Ｘはヨード、エチルまたはクロロエチルを示
し、Ｒは水素原子またはリン酸残基を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術】本発明は、新規な５−置換−１−
（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）ウラシル、その用途およびその製法
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】バーミンガム大学のグループは、国際特
許出願ＰＣＴ／ＧＢ９０／０１５１８（国際公開番号Ｗ
Ｏ９１／０４９８２）において、１−（２−フルオロ−
４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−メチル
ウラシルに関して言及している。また最近、ＮＩＨのグ
ループは、下記式で表れる１−（２，３−ジデオキシ−
２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−エリスロ−ペンタフ
ラノシル）ウラシルなどの化合物に関して報告している
（Tetrahedron Letters,35,7569-7572(1994)、Tetrahed
ron Letters,35,7573-7576(1994)、Chemistry Letters,
301-302(1995)）。

【０００３】

【化５】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、バーミンガム
大学のグループは上記化合物を文言上例示しているだけ
で、実際に合成した実施例を示していない。さらに、当
該国際特許出願の明細書にはそれらの化合物の合成法が
説明されているが、その方法は公知の文献（J. Org. Ch
em.,50,2597(1985)、J. Org. Chem.,50,3644(1985)）記
載の方法を単純に適用したものであって、このような方
法では目的とする化合物が得られないことはＮＩＨグル
ープの上記文献から明らかである。したがって、上記国
際出願の明細書中には当該化合物の抗ウイルス活性に関
して若干言及されているものの、具体的な活性データは
記載されていない。また、ＮＩＨのグループは合成した
化合物の抗ＨＩＶ活性に関して言及しているものの、そ
の活性は必ずしも満足し得るものではない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、グルコー
スを出発原料とする２’−デオキシ−２’−置換−４’
−チオヌクレオシド誘導体の簡便な合成法を開発した
（ＷＯ９６／０１８３４）。今回これらの知見をもとに
さらに種々研究を重ねた結果、ピリミジン ２’−デオ
キシ−２’−フルオロ−４’−チオアラビノヌクレオシ
ドの簡便な合成法を確立し、得られた化合物の中の特定
のものが細胞増殖抑制作用を示すことなく優れた選択的
な抗ウイルス活性を有することを見いだし、本発明を完
成させた。すなわち、本発明は、下記式［Ｉ］で表され
る５−置換−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−
チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル、および
当該化合物を有効成分として含有してなる医薬組成物、
特に抗ウイルス剤に関するものである。

【０００６】

【化６】

【０００７】（式中、Ｘはヨード、エチルまたはクロロ
エチルを示し、Ｒは水素原子またはリン酸残基を示
す。） また、本発明は、第１工程〜第３工程よりなる、上記式
［Ｉ］で表される５−置換−１−（２−デオキシ−２−
フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウ
ラシルの製造方法に関するものである。 第１工程；式［ＩＩ］で表される化合物の１級水酸基を
保護基により保護した後、ジエチルアミノサルファート
リフルオライド（ＤＡＳＴ）と反応させて式［ＩＩＩ］
で表される化合物を得る工程

【０００８】

【化７】

【０００９】（式中、Ｒ₁およびＲ₂はアルキル基、シリ
ル基またはアシル基を示す。） 第２工程；式［ＩＩＩ］で表される化合物を酸化剤と反
応させてスルホキシドとした後、酸無水物もしくは酸塩
化物で処理することでプンメラー（Pummerer）転移反応
に付して式［ＩＶ］で表される化合物を得る工程

【００１０】

【化８】

【００１１】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は前記と同意義。Ｒ
₃はアシル基を示す。） 第３工程；ルイス酸触媒の存在下、式［ＩＶ］で表され
る化合物とウラシル誘導体とをグリコシル化反応に付し
て保護基を有する化合物を得、保護基を除去後、所望に
より糖部５’位をリン酸化することで式［Ｉ］で表され
る５−置換−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−
チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルを得る工
程

【００１２】

【化９】

【００１３】（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は前
記と同意義。）

【００１４】

【発明の実施の形態】

（１）化合物 本発明化合物は、前記式［Ｉ］で表される５−置換−１
−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）ウラシルであり、式中のＸはヨー
ド、エチルまたはクロロエチルを示す。このような本発
明化合物を具体的に例示すれば、以下に示す３つの化合
物またはそのを５’−リン酸エステルが挙げられる。 １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−５−ヨードウラシル １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−５−クロロエチルウラシル

【００１５】本発明化合物は、塩、水和物または溶媒和
物の形態であってもよい。そのような塩としては、Ｒが
水素原子である場合には塩酸塩または硫酸塩などの酸付
加物、Ｒがリン酸残基である場合にはナトリウム塩、カ
リウム塩またはリチウム塩などのアルカリ金属塩、カル
シウム塩などのアルカリ土類金属塩もしくはアンモニウ
ム塩などの薬学的に許容される任意の塩が例示される。
また、水和物または溶媒和物としては、本発明の化合物
またはその塩１分子に対し、０．１〜３．０分子の水ま
たは溶媒が付着したものを例示することができる。さら
に、互変異性体などの各種異性体も本発明化合物に包含
されうる。

【００１６】（２）用途 本発明化合物は、後述の試験例に示すように優れた抗ウ
イルス作用を有することから、これらを有効成分とする
本発明組成物はウイルス感染の治療に有用である。対象
のウイルスとしては、たとえばヘルペスウイルス科に属
する単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘ
ルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ウイ
ルス（ＶＺＶ）などを挙げることができる。本発明化合
物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病、患者の重篤
度、薬物による忍容性、投与方法などにより異なり、こ
れらの条件を総合した上で適宜決定されるものである
が、通常１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体
重、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲
内から選ばれ、一回または複数回に分けて投与される。
投与方法は、経口、非経口、経腸、局所投与などのいず
れの経路によっても投与することができる。

【００１７】製剤化に際しては、通常使用される製剤用
担体、賦形剤、その他の添加剤を使用することができ
る。担体としては、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セル
ロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ス
テアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩
化ナトリウムなどの個体状担体、グリセリン、落花生
油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、
ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水などの
液状担体を例示することができる。剤型としては任意の
形態を採ることができ、たとえば個体状担体を使用する
場合には錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル化剤、座剤、ト
ローチ剤などを、液状担体を使用する場合にはシロッ
プ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリーム、ゲル、ペー
スト、スプレー、注射などをそれぞれ例示することがで
きる。

【００１８】（３）製造法 本発明化合物は次の反応工程により製造することができ
る。 第１工程；第１工程は、式［ＩＩ］で表される化合物の
１級水酸基を適当な保護基により保護した後、ＤＡＳＴ
と反応させて式［ＩＩＩ］で表される化合物を得る工程
である。

【００１９】

【化１０】

【００２０】（式中、Ｒ₁およびＲ₂はアルキル基、シリ
ル基またはアシル基を示す。） 原料化合物は上記式［ＩＩ］で表され、該化合物は既報
の方法によりグルコースより容易に合成することができ
る（J. Org. Chem.,61,822(1996)）。式中のＲ₁および
Ｒ₂は前記定義のとおりであり、具体的には、メチル、
エチル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベン
ジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどのアルキル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニル
シリルなどのシリル基、アセチル、ベンゾイル、ピバロ
イルなどのアシル基が例示できる。保護基の導入は常法
によって行うことができ、例えばシリル系保護基の場
合、反応溶媒（たとえば、ピリジン、ピコリン、ジメチ
ルアミノピリジン、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、塩化メチレンなどの単独または混合溶媒）中、式
［ＩＩ］化合物１モルに対してシリル化剤（たとえば、
t−ブチルジフェニルシリルクロリド、t−ブチルジメチ
ルシリルクロリドなど）を１〜１０モル、必要によりイ
ミダゾールなどの塩基触媒を１〜５モル用い、反応温度
０〜５０℃で反応させればよい。

【００２１】このようにして得られた保護基を有する化
合物とＤＡＳＴを反応させて式［ＩＩＩ］化合物を得
る。ＤＡＳＴとの反応は、塩化メチレン、ジクロロエタ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンなどの溶
媒中、必要に応じてアルゴン、窒素などの不活性ガス雰
囲気下、式［ＩＩ］化合物１モルに対してＤＡＳＴ１〜
２０モル用い、反応温度は−１００〜１５０℃、好まし
くは−８０℃〜室温で反応させることにより行うことが
できる。式［ＩＩＩ］化合物の単離は、通常の糖の分離
精製手段を用いればよく、たとえば酢酸エチルと水で分
配後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
することができる。

【００２２】第２工程；第２工程は、式［ＩＩＩ］で表
される化合物を酸化剤と反応させてスルホキシドとした
後、酸無水物もしくは酸塩化物で処理することでプンメ
ラー転移反応に付して式［ＩＶ］で表される化合物を得
る工程である。

【００２３】

【化１１】

【００２４】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は前記と同意義。Ｒ
₃はアシル基を示す。） スルホキシドへの誘導は常法に従って行うことができ
る。たとえば、塩化メチレン中アルゴンまたは窒素など
の不活性ガス気流下、−１００〜０℃においてｍ−クロ
ロ過安息香酸で処理する方法（J. Org. Chem.,61,822(1
996)）、もしくはメタノールなどのアルコール系の溶媒
中、メタ過ヨウ素酸ナトリウムで処理する方法（Tetrah
edron Letter,993(1979)）などを利用することができ
る。次に、酸無水物もしくは酸塩化物処理によるプンメ
ラー転移反応も常法により行うことができる。すなわ
ち、必要によりアルゴンまたは窒素などの不活性ガス気
流下、スルホキシド１モルに対して１〜１００モルの無
水酢酸、トリフルオロ無水酢酸などの酸無水物あるいは
塩化メシルなどの酸塩化物を用い、反応温度−８０〜１
５０℃で反応させることにより行うことができる。な
お、用いる酸無水物もしくは酸塩化物は反応溶媒として
も機能するが、必要により塩化メチレンなどの有機溶媒
中で上記反応を行わせることもできる。このようにして
得られた式［ＩＶ］化合物の単離は、通常の糖の分離精
製手段を用いればよく、たとえば酢酸エチルと水で分配
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す
ることができる。

【００２５】第３工程；第３工程は、ルイス酸触媒の存
在下、式［ＩＶ］で表される化合物とウラシル誘導体と
をグリコシル化反応に付して保護基を有する化合物を
得、保護基を除去後、所望により糖部５’位をリン酸化
することで式［Ｉ］で表される５−置換−１−（２−デ
オキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル）ウラシルを得る工程である。

【００２６】

【化１２】

【００２７】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ＸおよびＲは前
記と同意義。） 式［ＩＶ］化合物のグリコシル化反応は、必要によりア
ルゴンまたは窒素などの不活性ガス気流下、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、式［ＩＶ］化合物
１モルに対してウラシル誘導体１〜１０モルとトリメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネート、四塩化す
ず、四塩化チタン、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素などのル
イス酸０.１〜１０モルとを用い、反応温度−５０〜１
００℃で反応させることにより実施することができる。
ウラシル誘導体は常法によりシリル化してものを使用し
てもかまわない。保護基の除去は、使用した保護基に応
じて酸性加水分解、アルカリ性加水分解、フッ化テトラ
ブチルアンモニウム処理、接触還元などの通常の処理を
適宜選択して行なえばよい。たとえば、ベンジル系保護
基の場合、塩化メチレン中、アルゴンまたは窒素などの
不活性ガス気流下、−１００℃〜室温において三塩化ホ
ウ素または三臭化ホウ素を用いる方法により脱保護する
ことができる。

【００２８】また、式［Ｉ］中、Ｒがリン酸残基である
化合物を合成する場合、上述の脱保護終了後、オキシ塩
化リン、テトラクロロピロリン酸などの通常のヌクレオ
シド５’位の選択的リン酸化反応に使用するリン酸化剤
と反応させ、常法により遊離酸型または塩型の目的化合
物を得ることができる。このようにして得られた本発明
化合物は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの単離精製
に使用されている方法を適宜組み合せて分離精製するこ
とができる。たとえば、ヌクレオシド体（式［Ｉ］のＲ
が水素原子）の場合には、溶媒留去後、エタノール等の
適当な溶媒から結晶化すればよく、必要に応じ塩型とし
て得ることもできる。また、ヌクレオチド体（式［Ｉ］
のＲがリン酸残基）の場合には、イオン交換カラムクロ
マトグラフィー、活性炭などの吸着カラムクロマトグラ
フィーなどにより精製し、凍結乾燥または結晶化により
遊離酸型を得ることができ、必要に応じて塩型として得
ることもできる。

【００２９】

【発明の効果】本発明化合物は、優れた抗ウイルス作用
を有し、医薬品としての開発が期待されるものである。
また、本発明の製造方法は、安価な物質を原料とし、工
程数が少なく、簡単な操作で行うことができる方法であ
るため、５−置換−１−（２−デオキシ−２−フルオロ
−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルの
製造方法として極めて実用的なものである。

【００３０】

【実施例】以下、本発明を合成例、試験例、製剤例など
をあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって
何等限定されるものではない。

【００３１】合成例１：１−（２−デオキシ−２−フル
オロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−
ヨードウラシル〔式［Ｉ］Ｘ＝ヨード，Ｒ＝Ｈ〕の合成 （１）１，４−アンヒドロ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フ
ルオロ−４−チオ−Ｄ−アラビニトール〔式［ＩＩ
Ｉ］，Ｒ₁＝Ｂｎ，Ｒ₂＝ＴＢＤＰＳ〕の合成 １，４−アンヒドロ−３−Ｏ−ベンジル−４−チオ−Ｄ
−アラビニトール〔式［ＩＩ］，Ｒ₁＝Ｂｎ〕３７．７
ｇとイミダゾール１１．３ｇをＤＭＦ４００ｍｌに溶解
し、氷冷下、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド
（ＴＢＤＰＳＣｌ）４２．９ｍｌを加え、アルゴン気流
下、０℃で一晩攪拌した。水を加えしばらく室温で攪拌
した後、溶媒を留去、残査を酢酸エチル−水で分配し、
有機層を更に水で洗浄後、乾燥した。溶媒を濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、２〜１０
％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにより溶出された部分を濃
縮し、５−シリル体 ５３．４ｇ（収率７１％）を得
た。得られた５−シリル体 ５．０６ｇを塩化メチレン
２５ｍｌに溶解し、この溶液にアルゴン気流下、−７８
℃にてジエチルアミノサルファートリフルオライド（Ｄ
ＡＳＴ）２．２６ｍｌを含む塩化メチレン溶液２５ｍｌ
を滴下し、−７８℃３時間攪拌した。反応を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え停止した後、クロロホルムに
より抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカカムクロマトに
より精製し、２〜４％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにより
溶出された部分を濃縮し、目的物２．７８ｇ（収率５５
％）を得た。

【００３２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．７１−
７．６３（４Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅），７．７１−７．６３
（１１Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅），５．１８（１Ｈ，ｄｑ，Ｈ−
２，Ｊ＝３．５，５０．５Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，
ｄ，Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６０（１
Ｈ，ｄ，Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３５
（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ−３，Ｊ＝２．９，１１．２Ｈｚ），
３．７６（１Ｈ，ｔ，Ｈ−５ａ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），
３．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−５ｂ，Ｊ＝２．０，６．
１，１０．５Ｈｚ），３．５７−３．５３（１Ｈ，ｍ，
Ｈ−４），３．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−１ａ，Ｊ＝
４．４，１２．２，３０．３Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｈ−１ｂ，Ｊ＝３．４，１２．２，１８．１Ｈ
ｚ），１．０５（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ）

【００３３】（２）１−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ｔ−ブ
チルジフェニルシリル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキ
シ−２−フルオロ−４−チオ−Ｄ−アラビノース〔式
［ＩＶ］，Ｒ₁＝Ｂｎ，Ｒ₂＝ＴＢＤＰＳ，Ｒ₃＝Ａｃ〕
の合成 １，４−アンヒドロ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシ
リル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ
−４−チオ−Ｄ−アラビニトール２．５８ｇを塩化メチ
レン１５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、−７８℃に冷
却し、８０％ｍ−クロロ過安息香酸１．１５ｇを溶解し
た塩化メチレン溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え反応を止め、室温に
戻しクロロホルムで抽出、有機層を乾燥した。溶媒を留
去し、残渣を無水酢酸３０ｍｌに溶解し、アルゴン気流
下、２時間１１０℃に保った。室温にまで冷却した後、
減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で分配
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶液を濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、
５〜１０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにより溶出された
部分を濃縮し、目的物１．５７ｇ（収率５４％）を得
た。

【００３４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６８−
７．６２（４Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅），７．４６−７．２５
（１１Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
１，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−
２，Ｊ＝４．４，８．３，５１．０Ｈｚ），４．７８
（１Ｈ，ｄ，Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．
６０（１Ｈ，ｄ，Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），
４．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−３，Ｊ＝７．３，８．
３，１１．７Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５
ａ，Ｊ＝４．４，１０．５Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｈ−５ｂ，Ｊ＝５．９，１０．５Ｈｚ），３．３４
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−４，Ｊ＝４．４，５．９，７．３
Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），１．０７（９
Ｈ，ｓ，ｔＢｕ）

【００３５】（３）１−（２−デオキシ−２−フルオロ
−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨー
ドウラシル〔式［Ｉ］Ｘ＝ヨード，Ｒ＝Ｈ〕の合成 ５−ヨードウラシル３７３ｍｇをアセトニトリル４．３
ｍｌに懸濁し、この懸濁液にＮ，Ｏ−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド１．５３ｍｌを加え、アルゴン雰
囲気下２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、０
℃、アルゴン雰囲気下に１−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ｔ
−ブチルジフェニルシリル−３−Ｏーベンジル−２−デ
オキシ−２−フルオロ−４−チオ−Ｄ−アラビノース４
４８ｍｇのアセトニトリル溶液４．３ｍｌを加え、続い
て四塩化すず１Ｍ塩化メチレン溶液２．１ｍｌを滴下し
た。室温で３０分間、８０℃で２時間攪拌した後、室温
まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて１
５分間攪拌した。不溶物をセライトろ去し、ろ液をクロ
ロホルムで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を
減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより精製
し、２０〜２５％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出され
た部分を濃縮し、保護されたヌクレオシドを４４３ｍｇ
（収率７４％）得た。

【００３６】保護されたヌクレオシド４０９ｍｇを塩化
メチレン５．６ｍｌに溶解し、この溶液に−７８℃、ア
ルゴン雰囲気下三臭化ホウ素０．１６ｍｌを滴下し、同
温度で３時間攪拌した。メタノール３．３ｍｌ、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液６．６ｍｌを加えた後室温に戻
し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
により精製し、３３％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出
された部分を濃縮し、脱ベンジル体のα体を２２９ｍｇ
（収率６４％）、β体を１０２ｍｇ（収率２９％）それ
ぞれ得た。得られたβ体１１１ｍｇをメタノール３．６
ｍｌに溶解し、この溶液に酸性フッ化アンモニウム１３
１ｍｇを加え、室温で２日間攪拌した。減圧下溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムにより精製し、５〜１
０％メタノール−クロロホルムで溶出された部分を濃縮
し、標記化合物を５８ｍｇ（収率８４％）得た。

【００３７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．７
９（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），８．７６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
６），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，７．３Ｈ
ｚ，Ｈ−１’），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，３’−ＯＨ），５．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ，５’−ＯＨ），５．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．
９，７．３，５０．８Ｈｚ，Ｈ−２’），４．１８（１
Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．４，６．４，１２．７Ｈｚ，Ｈ−
３’），３．７３−３．６２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），
３．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，６．４Ｈｚ，Ｈ−
４’）

【００３８】合成例２：１−（２−デオキシ−２−フル
オロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−
エチルウラシル〔式［Ｉ］Ｘ＝エチル，Ｒ＝Ｈ〕の合成 ５ーエチルウラシル３９６ｍｇをアセトニトリル７．８
ｍｌに懸濁し、この懸濁液にＮ，Ｏ−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド２．７６ｍｌを加え、アルゴン雰
囲気下２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、０
℃、アルゴン雰囲気下に１−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ｔ
−ブチルジフェニルシリル−３−Ｏ−ベンジル−２−デ
オキシ−２−フルオロ−４−チオ−Ｄ−アラビノース８
０５ｍｇのアセトニトリル溶液７．８ｍｌを加え、続い
て四塩化すず１Ｍ塩化メチレン溶液３．７８ｍｌを滴下
した。室温で３０分間、８０℃で２時間攪拌した後、室
温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
１５分間攪拌した。不溶物をセライトろ去し、ろ液をク
ロロホルムで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
ろ液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより
精製し、２５％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出された
部分を濃縮し、保護されたヌクレオシドを６０９ｍｇ
（収率６６％）得た。

【００３９】保護されたヌクレオシド４９１ｍｇを塩化
メチレン７．８ｍｌに溶解し、この溶液に−７８℃、ア
ルゴン雰囲気下三臭化ホウ素０．２３ｍｌを滴下し、同
温度で３時間攪拌した。メタノール４．６ｍｌ、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液９．２ｍｌを加えた後室温に戻
し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をフラッシュシリカ
ゲルカラムにより精製し、３３％酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンで溶出された部分を濃縮し、脱ベンジル体のα体を
２３４ｍｇ（収率５６％）、β体を１２４ｍｇ（収率３
０％）それぞれ得た。得られたβ体１２４ｍｇをメタノ
ール４．８ｍｌに溶解し、この溶液に酸性フッ化アンモ
ニウム１７４ｍｇを加え、室温で２日間攪拌した。減圧
下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムにより精製
し、６．７〜１０％メタノール−クロロホルムで溶出さ
れた部分を濃縮し、標記化合物を５０ｍｇ（収率７３
％）得た。

【００４０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．３
７（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），８．０４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
６），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，７．８Ｈ
ｚ，Ｈ−１’），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，３’−ＯＨ），５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，５’−ＯＨ），５．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．
９，７．３，５０．８Ｈｚ，Ｈ−２’），４．２３（１
Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．４，６．３，１２．７Ｈｚ，Ｈ−
３’），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｈ−
５’），３．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．９，６．４Ｈ
ｚ，Ｈ−４’），２．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，ＣＨ₂ＣＨ₃），１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，ＣＨ₂ＣＨ₃）

【００４１】合成例３：１−（２−デオキシ−２−フル
オロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−
クロロエチルウラシル〔式［Ｉ］Ｘ＝クロロエチル，Ｒ
＝Ｈ〕の合成 ５ーハイドロキシエチルウラシル１４７ｍｇをアセトニ
トリル２．６ｍｌに懸濁し、この懸濁液にＮ，Ｏービス
（トリメチルシリル）アセトアミド１．３９ｍｌを加
え、アルゴン雰囲気下２時間加熱還流した。室温まで冷
却した後、０℃、アルゴン雰囲気下に１−Ｏ−アセチル
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−３−Ｏ−ベン
ジル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−Ｄ−ア
ラビノース２５６ｍｇのアセトニトリル溶液２．６ｍｌ
を加え、続いて四塩化すず１Ｍ塩化メチレン溶液１．２
６ｍｌを滴下した。室温で３０分間、８０℃で２時間攪
拌した後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて１５分間攪拌した。不溶物をセライトろ去
し、ろ液をクロロホルムで３回抽出し、有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムにより精製し、５０〜６０％酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンで溶出された部分を濃縮し、保護されたヌクレオ
シドを２１６ｍｇ（収率７２％）得た。

【００４２】保護されたヌクレオシド６８４ｍｇを塩化
メチレン１０．６ｍｌに溶解し、この溶液に−７８℃、
アルゴン雰囲気下三臭化ホウ素０．３１ｍｌを滴下し、
同温度で３時間攪拌した。メタノール７ｍｌ、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液１４ｍｌを加えた後室温に戻し、
クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ
液を減圧下濃縮した。残留物をピリジン４．２ｍｌに溶
解し、この溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
２４５ｍｇを加え、室温、アルゴン雰囲気下２．５時間
攪拌した。適量の水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、
有機層を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ液を減圧下濃縮した後、フラッシュシリカゲルカラム
により精製し、２５〜３３％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
で溶出された部分を濃縮し、目的物の５−シリルオキシ
エチル体のα体を３５９ｍｇ（収率５１％）、β体を１
７２ｍｇ（収率２４％）それぞれ得た。得られたβ体１
８５ｍｇをメタノール５．７ｍｌに溶解し、この溶液に
酸性フッ化アンモニウム２０６ｍｇを加え、室温で２日
間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムにより精製し、１０〜２０％メタノール−クロロ
ホルムで溶出された部分を濃縮し、１−（２−デオキシ
−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ハイドロキシエチルウラシルを７９ｍｇ（収
率９１％）得た。

【００４３】１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−
チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ハイドロキ
シエチルウラシル５９ｍｇとトリフェニルホスフィン１
５２ｍｇをＤＭＦ３．２ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気
下２０分間攪拌した。続いて、四塩化炭素４７ｍｌ−ピ
リジン９４ｍｌの混合液を滴下して加え、同温度で２０
時間攪拌した。ｎ−ブタノール９０ｍｌを加えて２０分
間攪拌した後、減圧下濃縮し、残留物をトルエンで２回
共沸した。共沸残留物をシリカゲルカラムにより精製
し、３．３〜５％メタノール−クロロホルムで溶出され
た部分を濃縮し、更に得られた残留物をＯＤＳ逆相カラ
ムにより精製して、標記化合物を３０ｍｇ（収率４８
％）得た。

【００４４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．５
２（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），８．１９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
６），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，７．８Ｈ
ｚ，Ｈ−１’），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，３’−ＯＨ），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，５’−ＯＨ），５．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．
９，４９．８Ｈｚ，Ｈ−２’），４．２４（１Ｈ，ｄｄ
ｔ，Ｊ＝５．４，５．９，１２．７Ｈｚ，Ｈ−３’），
３．７６−３．６６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ ａｎ
ｄＨ−５’），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４，
５．９Ｈｚ，Ｈ−４’），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
７．３，１４．２Ｈｚ，ＣＨ₂ＣＨ_2aＣｌ），２．６５
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１４．２Ｈｚ，ＣＨ₂Ｃ
Ｈ_2bＣｌ）

【００４５】製剤例１：錠剤 本発明化合物 ３０．０ｍｇ 微粉末セルロース ２５．０ｍｇ 乳糖 ３９．５ｍｇ スターチ ４０．０ｍｇ タルク ５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシム Ｏ．５ｍｇ 上記組成から常法によって錠剤を調製する。

【００４６】製剤例２：カプセル剤 本発明化合物 ３０．０ｍｇ 乳糖 ４０．０ｍｇ スターチ １５．０ｍｇ タルク ５．０ｍｇ 上記組成から常法によってカプセル剤を調製する。

【００４７】製剤例３：注射剤 本発明化合物 ３０．０ｍｇ グルコース １００．０ｍｇ 上記組成を注射用精製水に溶解して注射剤を調製する。

【００４８】試験例 （方法） （１）抗ＨＳＶ−１活性および抗ＨＳＶ−２活性 １．ヒト胎児肺由来線維芽細胞を準胎児牛血清（三菱化
学）を１０％添加したイーグルＭＥＭ中で４〜５日毎に
１：２〜４スプリット継代培養する。 ２．親細胞から１：２のスプリットで得た細胞浮遊液を
２ｍｌ／ウエルの割合で１２穴マルチプレートに播き、
炭酸ガスインキュベーター内で３７℃４日間培養する。 ３．培養液を捨て、５０〜１５０ＰＦＵのＨＳＶ−１
ＶＲ−３株またはＨＳＶ−２ ＭＳ株を含むハンクスＭ
ＥＭ（２５０μｌ）を接種し、３７℃で３０分間ウイル
スを吸着させた後、ウイルス液を捨てる。

【００４９】４．被検薬を含む２．５％血清添加イーグ
ルＭＥＭ、０．８％メチルセルロース含有培地を加え、
炭酸ガスインキュベーター内にて３７℃で２〜３日間培
養する。通常、被検薬は１／２ｌｏｇ₁₀段階希釈する。 ５．培養液を捨て、０．５％クリスタルバイオレット液
で染色し、透過型実体顕微鏡下で各ウエルのプラーク数
を数え、下記式１によりプラーク形成阻害率を求める。 ６．プラーク形成阻害率を被検薬の濃度（対数表示）に
対してグラフ上にプロットし、得られた用量−プラーク
形成阻害曲線から５０％阻害を示す被検薬の濃度（ＥＤ
₅₀）を求める。

【００５０】

【式１】

【００５１】（２）抗水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺ
Ｖ）活性 １．ヒト胎児肺由来線維芽細胞を準胎児牛血清（三菱化
学）を１０％添加したイーグルＭＥＭ中で４〜５日毎に
１：２〜４スプリット継代培養する。 ２．親細胞から１：２のスプリットで得た細胞浮遊液を
２ｍｌ／ウエルの割合で１２穴マルチプレートに播き、
炭酸ガスインキュベーター内で３７℃４日間培養する。 ３．培養液を捨て、５０〜１００ＰＦＵのＶＺＶ Ｏｋ
ａ株を含む７５０μｌの５％血清添加イーグルＭＥＭを
接種し、３７℃で１時間ウイルスを吸着させた。

【００５２】４．ウイルス液を除くことなく、被検薬を
含む等量のＭＥＭを加え、炭酸ガスインキュベーター内
にて３７℃で培養する。通常、被検薬は１／２ｌｏｇ₁₀
段階希釈する。 ５．４〜５日間培養後、培養液を捨て、０．５％クリス
タルバイオレット液で染色し、透過型実体顕微鏡下で各
ウエルのプラーク数を数え、上記（１）と同じ式により
プラーク形成阻害率を求める。 ６．プラーク形成阻害率を被検薬の濃度（対数表示）に
対してグラフ上にプロットし、得られた用量−プラーク
形成阻害曲線から５０％阻害を示す被検薬の濃度（ＥＤ
₅₀）を求める。

【００５３】（３）培養細胞の増殖阻害活性 １．９６穴プレートにサンプル溶液あるいはＭＥＭ−ハ
ンクス培地１０μｌをあらかじめ入れておき、対数増殖
期のヒト白血病細胞ＣＣＲＦ−ＨＳＢ−２を５０００細
胞／９０μｌ／ウェルとなるように１０％牛胎児血清添
加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈後播種し、３７℃で３日
間炭酸ガスインキュベ−タ−中で培養する。 ２．培養終了後、各ウェルに１０μｌのＭＴＴ溶液（５
ｍｇ／ｍｌ ｉｎ ＰＢＳ）を加え、更に３７℃で４時
間炭酸ガスインキュベ−タ−中で培養する。 ３．培養終了後、各ウェルに１００μｌの０．０２Ｎ塩
酸／５０％ジメチルホルムアミド（dimethylformamid
e）／２０％ＳＤＳを加え、攪拌して生成したホルマザ
ンを溶解し、マイクロプレートリーダー（東ソーＭＰＲ
４Ａｉ）により、５７０ｎｍ（試験波長）、６９０ｎｍ
（参照波長）における吸光度を測定する。 ４．５０％阻止率を示すサンプル濃度（ＩＣ₅₀）をプロ
ビット法によりコンピューターソフトを用いて算出す
る。なお、試験サンプルは１０ｍｇ／ｍｌとなるように
ジメチルスルホキシドに溶解後４℃で保存し、これをＭ
ＥＭ−ハンクス培地で希釈して試験に供した。

【００５４】（結果）試験結果を表１に示す。

【００５５】

【表１】

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式［Ｉ］で表される５−置換−１−（２
   −デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビ
   ノフラノシル）ウラシル。 【化１】 （式中、Ｘはヨード、エチルまたはクロロエチルを示
   し、Ｒは水素原子またはリン酸残基を示す。）
2. 【請求項２】 １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４
   −チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードウ
   ラシルである、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４
   −チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウ
   ラシルである、請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４
   −チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−クロロエ
   チルウラシルである、請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物を有効成分として
   含有する医薬組成物。
6. 【請求項６】 抗ウイルス剤として使用する請求項５記
   載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 下記の第１工程〜第３工程よりなる、請
   求項１記載の５−置換−１−（２−デオキシ−２−フル
   オロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシ
   ルの製造方法。 第１工程；式［ＩＩ］で表される化合物の１級水酸基を
   保護基により保護した後、ジエチルアミノサルファート
   リフルオライド（ＤＡＳＴ）と反応させて式［ＩＩＩ］
   で表される化合物を得る工程 【化２】 （式中、Ｒ₁およびＲ₂はアルキル基、シリル基またはア
   シル基を示す。） 第２工程；式［ＩＩＩ］で表される化合物を酸化剤と反
   応させてスルホキシドとした後、酸無水物もしくは酸塩
   化物で処理することでプンメラー（Pummerer）転移反応
   に付して式［ＩＶ］で表される化合物を得る工程 【化３】 （式中、Ｒ₁およびＲ₂は前記と同意義。Ｒ₃はアシル基
   を示す。） 第３工程；ルイス酸触媒の存在下、式［ＩＶ］で表され
   る化合物とウラシル誘導体とをグリコシル化反応に付し
   て保護基を有する化合物を得、保護基を除去後、所望に
   より糖部５’位をリン酸化することで式［Ｉ］で表され
   る５−置換−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−
   チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルを得る工
   程 【化４】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は前記と同意義。Ｘはヨー
   ド、エチルまたはクロロエチルを示し、Ｒは水素原子ま
   たはリン酸残基を示す。）