JPH0699467B2

JPH0699467B2 - ２▲’▼−デオキシ−２▲’▼（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体

Info

Publication number: JPH0699467B2
Application number: JP62049540A
Authority: JP
Inventors: 亨上田; 彰松田; 健二竹貫; 治彦町田
Original assignee: Yamasa Corp
Current assignee: Yamasa Corp
Priority date: 1987-03-04
Filing date: 1987-03-04
Publication date: 1994-12-07
Anticipated expiration: 2009-12-07
Also published as: JPS63215694A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規化合物、２′−デオキシ−２′（Ｓ）−
アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体、その製造法お
よびそれを有効成分として含有してなる抗ウィルス剤に
関するものである。

〔従来の技術〕

近年、種々のウィルス感染症の病原ウィルスに関する研
究が進むにつれ、その予防薬や治療剤の開発が注目を集
めている。

従来、化学療法による抗ウィルスの剤としてイドクスウ
リジン、シタラビン、ビダラビン、アシクロビルが臨床
に供されている（たとえば水島裕、宮本昭正共著、1986
年版、今日の治療薬解説と便覧、第47〜50頁、1986年
３月10日発行、南江堂参照）のをはじめ、各種の抗ウィ
ルス活性ヌクレオシドの医薬としての開発が進められて
いる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、上記薬剤は抗ウィルス活性スペクトル、
低吸収性、難溶解性、易分解性、薬剤耐性ウィルス株の
出現、種々の副作用などにより臨床面での利用が制限さ
れるなどの問題があるものが多い。このため、新規な抗
ウィルス剤の開発が強く要望されている。

本発明はすぐれた抗ウィルス作用を有する新規な化合物
を提供することを主たる目的とするものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、抗ウィルス剤として有用な新規化合物を
開発すべく研究を重ねた結果、下記一般式〔Ｉ〕で表わ
される２′−デオキシ−２′（Ｓ）−アルキルピリミジ
ンヌクレオシド誘導体が優れた抗ウィルス活性を有して
いることを見い出した。本発明は、該知見に基づいて完
成されたものである。

すなわち、本発明は、一般式〔Ｉ〕（式中、R¹はアミノ基または水酸基、R²は水素原子また
は低級アルキル基、R³は低級アルキル基、R⁴は水素原子
またはリン酸残基をそれぞれ示す。）で表される２′−
デオキシ−２′（Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシ
ド誘導体またはその塩に関するものである。

また、本発明は、下記の第１〜３工程よりなる一般式
〔Ｉ〕で表される２′−デオキシ−２′（Ｓ）−アルキ
ルピリミジンヌクレオシド誘導体の製造法に関するもの
である。

第１工程；下記一般式〔II〕で表される化合物の糖部２′位をアル
キル化剤によりアルキル化し、下記一般式〔III〕で表
される化合物を得る工程（式中、R²およびR³は前記と同意義であり、R⁵はアルコ
キシル基、Ｚは保護基を示す。）第２工程；下記一般式〔III〕で表される化合物の糖部２′位の水
酸基をアシル化した後、還元剤により還元し、次いで脱
保護して下記一般式〔IV〕で表される化合物を得る工程（式中、R²、R³、R⁵およびＺは前記と同意義。）第３工程；下記一般式〔IV〕で表される化合物の塩基部４位を加水
分解またはアミノ化し、所望によりさらに糖部５′位を
リン酸化することにより下記一般式〔Ｉ〕で表される化
合物を得る工程（式中、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は前記と同意義。）さらに本発明は前記一般式〔Ｉ〕で表わされる２′−デ
オキシ−２′（Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド
誘導体またはその塩を有効成分として含有してなる抗ウ
ィルス剤に関するものである。

以下、本発明について詳述する。

本発明化合物である２′−デオキシ−２′（Ｓ）−アル
キルピリミジンヌクレオシド誘導体は、前記一般式
〔Ｉ〕で表されるものである。該一般式におけるR¹、
R²、R³およびR⁴は前記定義のとおりであるが、R²および
R³の低級アルキル基の具体例としては、炭素数１〜３の
低級アルキル基、さらに具体的にはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピルなどが挙げられる。

このような本発明化合物の代表例としては、たとえば
２′−デオキシ−２′（Ｓ）−メチルシチジン、２′−
デオキシ−２′（Ｓ）−エチルシチジン、２′−デオキ
シ−２′（Ｓ）−プロピルシチジン、２′−デオキシ−
２′（Ｓ）−メチルウリジン、２′−デオキシ−２′
（Ｓ）−エチルウリジン、２′−デオキシ−２′（Ｓ）
−イソプロピルウリジン、２′（Ｓ）−メチルチミジ
ン、２′（Ｓ）−エチルチミジン、２′（Ｓ）−プロピ
ルチミジンなどのヌクレオシドおよびこれらの５′−り
ん酸エステルが挙げられる。

これらの本発明ヌクレオシドの中でも、一般式〔Ｉ〕中
のR²が水素原子またはメチル基、R³がメチル基である化
合物群、特に２′−デオキシ−２′（Ｓ）−メチルシチ
ジンおよび２′（Ｓ）−メチルチミジンがヘルペスウイ
ルス科に属する単純ヘルペスウイルス（HSV）に対して
強力な抗ウィルス活性を有している。

本発明化合物は塩の形態も包含するものであり、かかる
塩としては、たとえば前記一般式〔Ｉ〕のR⁴が水素原子
である場合には塩酸塩または硫酸塩などの酸付加塩、R⁴
がリン酸残基である場合にはナトリウム塩、カリウム塩
またはリチウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩
などのアルカリ土類金属塩もしくはアンモニウム塩など
の薬学的に許容される任意の塩が例示される。

本発明化合物は、新規化合物であり、上記に述べた３反
応工程により製造することができる。各反応工程につい
て以下詳細に説明する。

第１工程本発明方法における原料化合物であるピリミジンヌクレ
オシド誘導体は一般式〔II〕で表わされるものである。
該式中のR²およびＺは前記定義のとおりであり、R⁵のア
ルコキシル基の具体例としては炭素数１〜３の低級アル
コキシル基、さらに具体的にはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシなどが挙げられる。またＺの保護基としては、
通常のヌクレオシドの保護基として使用されるものであ
ればよく、たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ベンゾイルなどのアシル基、ベンジリデンなどのア
ルキリデン基、トリチルなどのアリールアルキル基、テ
トライソプロピルジシロキシル（TIPDS）,t−ブチルジ
メチルシリルなどのシリル保護基が例示できる。

本原料化合物は公知の方法を応用して合成することがで
きる。たとえば次のような反応経路により調製すること
が可能である。

（式中、R²、R⁵およびＺは前記と同意義。）すなわち、一般式（Ａ）で表されるウリジン類の糖部水
酸基を保護した後、塩基部４位をハロゲン化剤によりハ
ロゲン化し、次いでこれにアルコキシドを反応させてア
ルコキシル基を導入し、一般式（Ｂ）化合物を得る。一
般式（Ｂ）で表される４−アルコキシ体の糖部３′およ
び５′位を保護した後、糖部２′位水酸基を酸化するこ
とにより原料化合物を得ることができる。

ハロゲン化反応における水酸基の保護基としては、ハロ
ゲン化反応の障害にならないものであれば特に限定され
ず、アシル基、アルキリデン基、アリールアルキル基な
ど通常の水酸基の保護基が適用されるが、特に酸の存在
により脱離しない保護基、たとえばアシル基が好まし
い。

たとえばアシル保護反応は常法によって行えばよく、一
般式（Ａ）化合物に反応溶媒（たとえばピリジン、ピコ
リン、ジエチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、トリエチルアミ
ンなどの単独または混合溶媒）中でアシル化剤（たとえ
ば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、置換安息香
酸などの酸無水物もしくはそれらの酸塩化物など）を３
〜10倍モル、反応温度０〜50℃で反応させることにより
実施することができる。

ハロゲン化反応は、不活性溶媒（たとえば、クロロホル
ム、塩化メチレンなど）中、ハロゲン化剤を作用させる
方法により行うことができる。ハロゲン化剤としては塩
化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リンなどを適用
することができ、必要に応じてジメチルスルホキシドな
どの有機溶媒溶液として使用してもよい。使用量は一般
式（Ａ）化合物１モルに対して１〜５モル程度である。
反応は、加熱還流下で行えばよい。

アルコキシル基の導入反応は、保護基を有する一般式
（Ａ）の４−ハロゲノ体に反応溶媒（たとえば、メタノ
ール、エタノール、プロパノール）中でアルコキシド
（たとえば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナト
リウムプロポキシドなど）を１〜５倍モル程度加熱反応
させることにより実施することができる。

３′位および５′位の保護基としては、前記のハロゲン
化反応で使用されるものと同一のものでよく、好ましく
はシリル保護基であり、特にTIPDS基が好適である。

シリル化保護を例にして説明すれば、シリル化剤の使用
量は一般式（Ｂ）化合物１モルに対して１〜３モルの範
囲から適宜選定でき、反応条件は前述のアシル化反応と
同様の条件を採用できる。

２′位水酸基の酸化方法としては、クロム酸−ピリミジ
ン−無水酢酸の複合体などを用いるクロム酸酸化（Ａ
法）もしくは、塩化オキサリル−ジメチルスルホキシド
などにより生じる活性化ジメチルスルホキシドを用いる
活性化ジメチルスルホキシド酸化（Ｂ法）などを採用す
ることができる。反応はＡ法の場合−10℃〜室温、Ｂ法
の場合−70〜−10℃で１〜10当量の酸化剤の存在下に実
施することができる。

前述のようにして製造される原料化合物は、通常の分離
精製手段を用いればよく、たとえば溶媒を留去後、カラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン等の適当な
有機溶媒にて結晶化する。

本発明方法の第１工程は原料化合物の２′位をアルキル
化剤によりアルキル化する反応工程である。

本工程におけるアルキル化剤としては一般式R³MgX（式
中、R³は前記と同意義、Ｘはハロゲンを示す。）で表さ
れるグリニヤール試薬が使用できる。前記式中、ハロゲ
ンとしては、塩素、ヨウ素、臭素が挙げられ、ヨウ素、
臭素が好ましい。グリニヤール試薬の具体例としては、
目的とする一般式〔Ｉ〕化合物のR³によって異なるが、
臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、
臭化エチルマグネシウム、ヨウ化プロピルマグネシウム
などが用いられる。グリニヤール試薬の使用量は一般式
〔II〕化合物１モルに対して１〜10モル、好ましくは、
２〜４モルである。

反応は、エーテル，エチルグリコールジメチルエーテル
またはジオキサンなど単独もしくは二種類以上を混合し
た不活性溶媒中窒素あるいはアルゴンなどの不活性ガス
雰囲気下で実施し、反応温度は冷却下、好ましくは−80
〜０℃である。

前述のようにして製造した一般式〔III〕化合物の単離
は、通常の分離精製手段を用いればよく、たとえばエー
テルと水で分配後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルなどの有機溶媒で
溶出し結晶化する。なお、本工程のアルキル化反応にお
いては、目的とするリボフラノシル誘導体のほかにアラ
ビノフラノシル誘導体も副生成するが、これらはシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーなどで容易に分離するこ
とができる。

第２工程本発明方法の第２工程は、一般式〔III〕化合物の２′
位水酸基をアシル化した後、還元剤を用いて還元し、次
いで脱保護することにより実施される。

２′位のアシル化反応は第１工程の原料化合物の調製に
おいて説明したアシル化反応と同様に行えばよい。

還元反応における還元剤としは、有機スズ水素化物が好
ましく、たとえば、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ、水素
化トリフェニルスズなどが用いられる。還元剤の使用量
は一般式〔III〕化合物１モルに対して１〜３モルが用
いられる。

還元反応は、トルエンなどの有機溶媒中、アゾジイソブ
チロニトリルまたはジ−ｎ−ブチルペルオキシドなどの
触媒の存在下で還元剤を反応させて行い、反応温度は50
〜150℃が好ましい。

還元反応後の脱保護は、使用した保護基に応じた酸性加
水分解、アルカリ性加水分解、フッ化アンモニウム処
理、接触還元などの通常の処理を適宜選択して行えばよ
い。

このようにして合成される一般式〔IV〕化合物は、通常
のシリカゲルカラムクロマトグラフィー等にて単離する
こができる。

第３工程目的物として本発明化合物のR¹がアミノ基のものを得る
場合には、一般式〔IV〕化合物をアミノ化反応に付し、
R¹が水酸基であるものを得る場合には加水分解反応に付
す。

アミノ化反応は常法に従って行えばよく、たとえば封管
中でメタノール性アンモニウムを一般式〔IV〕化合物に
反応させることにより行うことができる。反応温度は50
〜150℃である。

加水分解反応も、常法に従って行えばよく、特に酸性加
水分解が好ましい。

また、一般式〔Ｉ〕中R⁴がリン酸残基である化合物の製
造を目的とする場合には、上述のアミノ化反応もしく
は、加水分解反応終了後、オキシ塩化リン、テトラクロ
ロピロリン酸などの通常のヌクレオシドの５′位の選択
的リン酸化に使用するリン酸化剤と反応させて常法によ
り遊離酸型または塩型の目的化合物を得ることができ
る。

このようにして合成される本発明化合物は、一般のヌク
レオシド、ヌクレオシドの単離精製に使用されている方
法を適宜組み合わせて分離精製することができる。たと
えば、、ヌクレオシド体（一般式〔Ｉ〕のR⁴が水素原
子）の場合には溶媒留去後、エタノール等の適当な溶媒
から結晶化すればよく、必要に応じ塩型として得ること
もできる。ヌクレチオド体（一般式〔Ｉ〕のR⁴がリン酸
残基）の場合にはイオン交換樹脂などのイオン交換カラ
ムクロマトグラフィー、活性炭などの吸着カラムクロマ
トグラフィーなどにより精製し、凍結乾燥または結晶化
により遊離酸型を得ることができ、必要に応じて塩型と
して得ることもできる。

本発明化合物またはその塩は、ヘルペスウイルス科に属
する単純ヘルペスウィルス（HSV）に対して抗HSV作用を
示し、これらを有効成分とする本発明薬剤は単純ヘルペ
スウィルス感染症の治療の場で用いられる。

本発明薬剤の有効成分である本発明化合物の投与量は、
患者の重篤度、薬物に対する忍容性などにより異なり、
最終的には医師の判断により決定されるべきであるが、
通常成人１日当り0.1〜10g、好ましくは0.2〜5gであ
り、これを１回または分割して投与する。投与方法は投
与ルートに適した任意の形態をとることができる。

本発明薬剤は任意慣用の製剤方法により投与用に調製す
ることができる。したがって、本発明薬剤は人体医薬と
して好適な一般式〔Ｉ〕で表される２′−デオキシ−
２′（Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体を
含有する製剤組成物を包含するものである。

このような組成物は任意所要の製剤用担体または補助剤
により慣用の方法で投与に供される。

たとえば経口投与用の組成物製剤である場合には、消化
管からの吸収に好適な形態で提供され、錠剤、カプセル
剤、散剤、糖衣錠、顆粒剤など固型剤、シロップ剤、懸
濁剤、エリキシル剤などの液剤として調製すればよい。
固型剤の場合、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドンなどの
結合剤、乳糖、砂糖、コーンスターチ、りん酸カルシウ
ム、ソルビット、グリシンなどの賦形剤、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリ
カなどの潤滑剤、馬鈴薯でんぷんなどの崩壊剤、湿潤
剤、安定化剤、橋味剤などの補助剤を薬剤学的配慮によ
り選択使用して製剤化することができる。液剤の場合
は、補助剤として、必要に応じてソルビットシロップ、
メチルセルロース、グリコール／糖シロップ、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用
脂などの懸濁化剤、乳化剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸な
どの防腐剤を用いることができる。

また、注射投与用の組成物製剤を調製する場合は、本発
明の有効成分である本発明化合物に必要によりpH調製
剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶性化剤などを添加
し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。

〔発明の効果〕

以下に、本発明薬剤の有効成分である一般式〔Ｉ〕化合
物の抗HSV作用についての試験方法および結果を以下に
述べる。

試験方法 A.ヒト胎児肺由来細胞をイーグルMEM培地（10％準胎児
血清添加）で継代培養する。

B.上記継代培養したものを親培養とし、これを２倍に希
釈した細胞懸濁液を150ml/ウェルの割合で96穴ミクロウ
ェルに播き、炭酸ガスインキュベーター内で37℃、４〜
５日間培養する。

C.培養液を捨て、50％組織培養感染量の100〜320倍（10
0〜320TCID₅₀）のHSVタイプ１（HSV−１）VR3株またはH
SVタイプ２（HSV−２）MS株を接種する。37℃、１時間
インキュベートした後、ウィルス液は捨て、適当濃度の
被験化合物を含むイーグルMEM培地（2.5％血清添加）を
加えて30℃で培養する。被験化合物は通常100〜１μg/m
lの範囲で0.5log10倍段階希釈して試験に供す。

D.2〜３日間培養後、被験化合物を含まない対照がウィ
ルス感染により完全に細胞が変性した時点で顕微鏡下各
ウィルスの細胞変性効果（CPE）の程度を観察し、スコ
アー０〜４をつける。

E.CPEを50％以上阻止（CPEスコア２以下）する最小濃度
を被験化合物の最少有効濃度（MIC）とする。

実施例以下に本発明の実施例をあげて本発明について具体的に
述べるが、本発明は何らこれらによって限定されるもの
ではない。

実施例１２′−デオキシ−２′（Ｓ）−メチルシチジ
ン〔一般式〔Ｉ〕、R¹＝NH₂，R²＝H,R³＝CH₃，R⁴＝Ｈ〕
の塩酸塩の製造１）４−Ｏ−エチルウリジン〔一般式（Ｂ），R²＝H,R⁵
＝OC₂H₅〕の合成２′,3′,5′−トリ−Ｏ−アセチリウリジン3.35gをク
ロロホルム50mlに溶解させ、塩化チオニル8.1mlおよび
ジメチルホルムアミド0.5mlを加え、６時間30分還流し
た後、減圧乾固させた、残渣をエタノール20mlに溶解さ
せ、１規定のナトリウムエトキシド30ml加え、２時間還
流した後、１規定の塩酸で中和し、析出した塩を濾別し
て溶液を濃縮乾固した。これをシリカゲルカラム（４×
31cm）に吸着させ、目的化合物含有画分を16％エタノー
ル−クロロホルムで溶出し、溶媒を留去して目的物の粗
結晶を得た。これをエタノールより再結晶して目的物2.
08g（収率84.2％）を得た。

融点:136〜137.5℃ 元素分析値：C₁₁H₁₆N₂O₆・1/3H₂Oとして計算値（％）C:46.97,H:6.09,N:9.96,O:36.98 実測値（％）C:46.91,H:6.02,N:9.98,O:37.09 ２）１−（３′,5′−０−TIPDS−β−Ｄ−エリスロペ
ントフラン−２−ウロシル）−４−エトキシ−２−ピリ
ミジノン〔一般式（II），R²＝H,R⁵＝OC₂H₅,Z（３′）
−Ｚ（５′）＝TIPDS〕の合成４−Ｏ−エチルウリジン7.04gをピリジン80mlに溶解さ
せ、氷冷してから1,1,3,3,−ジクロロテトライソプロピ
ルジシロキサン9.57gを加え、室温で４時間30分撹拌反
応させた。氷水を加え、溶媒を留去し、残渣をクロロホ
ルム−水で分配し、クロロホルム層を乾燥後、溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラム（10×130cm）に吸着さ
せ、40％酢酸エチル−ヘキサンで溶出された部分を集め
て濃縮し、３′,5′−０−TIPDS体12.3gを得た。

次に塩化オキサリル2.7mlを塩化メチレン40mlに溶解さ
せ、−70℃に冷却した。これにアルゴン気流下、塩化メ
チレン20mlに溶解させたジメチルスルホキシド4.8mlを2
0分間かけて滴下し、その後30分間撹拌した。これに塩
化メチレン50mlに溶解させた上記３′,5′−０−TIPDS
体（12.3g）を滴下し、−70℃で２時間撹拌した後、ト
リエチルアミン20mlを加えてさらに１時間撹拌した。そ
の反応液を室温に戻し、水を加えて分配し、塩化メチレ
ン層を分取して溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
させ、水と分配した。酢酸エチル層を濃縮乾固し、シリ
カゲルカラム（５×28cm）に吸着させ、20％酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンで溶出される目的物質を含む画分を集
め、溶媒留去後ｎ−ヘキサンから結晶化して目的物質1
0.2g（収率72.1％）を得た。

融点:157.5〜159℃ 元素分析：C₂₄H₃₉N₂O₇Si₂として計算値（％）C:53.87,H:7.86,N:5.46 実測値（％）C:53.73,H:7.87,N:5.57 ３）１−（２−メチル−3,5−０−TIPDS−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−４−エトキシ−２−ピリミジノン〔一般
式（III），R²＝H,R³＝CH₃，R⁵＝OC₂H₅,Z（３′）−Ｚ
（５′）＝TIPDS〕の合成上記の３′,5′，−０−TIPDS体2gをアルゴン気流下エ
ーテル50mlに溶解し、−75℃に冷却し、これに3M−臭化
メチルマグネシウム5mlを滴下し、50分間撹拌した。こ
の反応液に１規定の塩化アンモニウム溶液20mlを加え、
室温に戻し、エーテルと水を加え分配し、有機層を乾燥
後濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、シリカ
ゲル粉末に吸着させ、減圧濃縮乾固した。これをシリカ
ゲルカラム（2.4×25cm）の上に載せて、40％酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンで溶出される目的物質を含む画分を集
めて濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶して
目的物質0.825g（収率40％）を得た。

融点:179〜180.5℃ 元素分析：C₂₄H₄₄N₂O₇Si₂として計算値（％）C:54.51,H:8.39,N:5.30 実測値（％）C:54.39,H:8.32,N:5.17 なお上記シリカゲルカラムにおいて20％酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン溶出画分からは目的物の異性体（アラビノフ
ラノシル誘導体）が得られた。

４）４−Ｏ−エチル−２′（Ｓ）−メチル−２′−デオ
キシウリジン〔一般式（IV），R²＝H,R³＝CH₃，R⁵＝OC₂
H₅〕の合成上記で得られた３′,5′，−０−TIPDS−２′−メチル
リボフラノシル体550mgをアセトニトリル10mlに溶解さ
せ、ジメチルアミノピリジン244mgを加え、さらにクロ
ロメチルオキサリル138mμｌを加え室温で５分間撹拌し
た。少量のメタノールを加え、酢酸エチルと炭酸ソーダ
水溶液で分取し、有機層を減圧濃縮乾固した。残渣をト
ルエン10mlに溶解させ、100℃に加熱し、これにトルエ
ン5mlに溶解した水素化トリ−ｎ−ブチルスズ1.5当量お
よび2,2′−アゾビスイソブチロニトリル溶媒量をアル
ゴン気流下で滴下した。そのまま１時間反応させた後、
減圧濃縮乾固し、シリカゲルカラム（2.4×28cm）に吸
着させた。10％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出される
画分を集めて濃縮乾固した。残渣をテトラヒドロフラン
10mlに溶解させ、フッ化トリ−ｎ−ブチルアンモニウム
2.2当量加え、室温で10分間撹拌した。これを酢酸で中
和し、少量のシリカゲル粉末を加えて濃縮乾固し、シリ
カゲルカラム（2.4×13cm）の上に載せ、５％エタノー
ル−クロロホルム溶出画分を集めて濃縮し、目的物の結
晶130mg（収率49.2％）を得た。

融点:148〜149℃ 元素分析：C₁₂H₁₈N₂O₅として計算値（％）C:53.33,H:6.71,N:10.36 実測値（％）C:53.21,H:6.71,N:10.28 ５）２′−デオキシ−２′（Ｓ）−メチルシチジン〔一
般式〔Ｉ〕，R¹＝NH₂，R²＝H,R³＝CH₃，R⁴＝Ｈ〕の塩酸
塩の合成氷冷下メタノールにアンモニアガスを飽和させ、これを
20mlとり、上記の４−Ｏ−エチル−２′（Ｓ）−メチル
体100mgを加えて溶解させ、封管中100℃で２日間反応さ
せた。徐冷後減圧濃縮し、２規定の塩酸0.25mlを加え、
さらにエタノールを加えて減圧濃縮乾固し、エタノール
より結晶化して目的物78mg（収率75.9％）を得た。

融点:167〜169℃ 元素分析：C₁₀H₁₅N₃O₄・HCl・1/4H₂Oとして計算値（％）C:42.56,H:5.71,N:14.88 実測値（％）C:42.86,H:5.79,N:14.52 実施例２２′−デオキシ−２′（Ｓ）−エチルシチジ
ン〔一般式〔Ｉ〕，R¹＝NH₂，R²＝H,R³＝C₂H₅，R⁴＝
Ｈ〕の塩酸塩の製造上記実施例１のアルキル化の工程において臭化メチルマ
グネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを使用
し、次いで順次同じ試薬で反応を行わせ同様に処理する
ことにより２′−デオキシ−２′−（Ｓ）−エチルシチ
ジンの塩酸塩を得ることができた。

融点:167〜168℃ 元素分析：C₁₁H₁₇N₃O₄・HCl・1/2H₂Oとして計算値（％）C:43.89,H:6.36,N:13.96 実測値（％）C:43.92,H:6.39,N:14.00 実施例３２′（Ｓ）−メチルチミジン〔一般式
〔Ｉ〕，R¹＝OH,R²＝CH₃，R³＝CH₃，R⁴＝Ｈ〕の製造１）４−Ｏ−エチル−５−メチルウリジン〔一般式
（Ｂ），R²＝ＨCH₃，R⁵＝OC₂H₅〕の合成５−メチルウリジン2.58gをアセトニトリル40mlに溶解
させ、ジメチルアミノピリジン12.5mg,無水酢酸3.8mlを
加えて室温で１時間反応させ、減圧乾固した。残渣をク
ロロホルム50mlに溶解させ、ジメチルホルムアミド0.5m
lおよび塩化チオニル8.0mlを加え、８時間還流した。溶
媒を留去し、残渣をエタノール20mlに溶解させ、氷冷後
１規定のナトリウムエトキシド50mlを加え、室温で17時
間撹拌した。これを１規定の塩酸で中和し、析出する塩
を濾別後濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム
（３×25cm）で精製し、エタノールから結晶化して目的
物1.86g（収率65.1％）を得た。

融点:143〜144℃ 元素分析値：C₁₂H₁₈N₂O₆として計算値（％）C:50.34,H:6.34,N:9.78,O:33.54 実測値（％）C:50.22,H:6.33,N:9.76,O:33.69 ２）１−（3,5−Ｏ−TIPDS−β−Ｄ−エリスロペントフ
ラン−２−ウロシル）−４−エトキシ−５−メチル−２
−ピリミジノン〔一般式（II），R²＝CH₃，R⁵＝OC₂H₅,Z
（３′）−Ｚ（５′）＝TIPDS〕の合成上記４−Ｏ−エチル体6.0gを実施例１と同様に1,1,3,3,
−ジクロロテトライソプロピルジシクロキサン、次いで
塩化オキサリル−ジメチルスルホキシドを反応させ、同
様に処理して標記の化合物8.51（84.6％）を得た。

融点:109〜111℃ 元素分析：C₂₄H₄₂N₂O₇Si₂として計算値（％）C:54.74,H:8.04,N:5.34 実測値（％）C:54.54,H:8.03,N:5.29 ３）１−（２−メチル−3,5−０−TIPDS−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−４−エトキシ−５−メチル−２−ピリミ
ジノン〔一般式〔III〕，R²＝CH₃，R³＝CH₃，R⁵＝OC
₂H₅,Z（３′）−Ｚ（５′）＝TIPDS〕の合成上記で得られた化合物3.7gを実施例１と同様に臭化メチ
ルマグネシウムと反応させ、同様に処理して標記化合物
1.38g（収率36.1％）を得た。

融点:182〜183℃ 元素分析：C₂₅H₄₆N₂O₇Si₂として計算値（％）C:55.32,H:8.54,N:5.16 実測値（％）C:55.19,H:8.54,N:5.40 ４）４−Ｏ−エチル−２′（Ｓ）−メチルチミジン〔一
般式（IV），R²＝CH₃，R³＝CH₃，R⁵＝OC₂H₅〕の合成上記で得られた化合物340mgを実施例１と同様に順次ク
ロロメチルオキサリル、水酸化トリ−ｎ−ブチルスズ、
2,2′−アゾビスイソブチロニトリル、次いでフッ化ト
リ−ｎ−ブチルアンモニウムと反応させ、同様に処理し
て目的化合物10.5mg（収率64.6％）を得た。

融点:183〜185℃ 元素分析：C₁₃H₂₀N₂O₅として計算値（％）C:54.92,H:7.09,N:9.85 実測値（％）C:54.89,H:7.08,N:9.74 ５）２′（Ｓ）−メチルチミジン〔一般式〔Ｉ〕，R¹＝
OH,R²＝CH₃，R³＝CH₃，R⁴＝Ｈ〕の合成上記で得られた化合物95mgを水5mlエタノール1mlの混合
溶媒に溶解させ、カチオン交換樹脂ダウエックス50（H⁺
型）1gを加え、室温で４時間撹拌した。樹脂を濾別後、
濾液を濃縮乾固し、エタノール−ｎ−ヘキサンより結晶
化し目的物63mg（収率73.6％）を得た。

融点:179〜180℃ 元素分析：C₁₁H₁₆N₂O₅として計算値（％）C:51.56,H:6.29,N:10.93 実測値（％）C:51.49,H:6.26,N:11.04 実施例４２′（Ｓ）−メチルチミジン−５′−リン酸
の製造２′（Ｓ）−メチルチミジン2.56gをトリメチルリン酸6
0mlへ加えて氷冷し、これに1.83gのオキシ塩化リンを滴
下し、さらに１時間撹拌する。この反応液を8gの炭酸水
素ナトリウムを含む100gの氷水中へ注加し、そのまま１
時間撹拌し、これにエーテル100ml加えて分配する。水
層を濃縮し、アニオン交換樹脂ダウエックス１（ギ酸
型）へ吸着させ、１モルのギ酸溶液で溶出、目的物質を
含む画分を集め濃縮し、凍結乾燥して、２′（Ｓ）−メ
チルチミジン−５′−リン酸を得る。

実施例５錠剤２′（Ｓ）−メチルチミジン 10g コーンスターチ 65g カルボキシルメチルセルロース 20g ポリビニルピロリドン 3gステアリン酸カルシウム 2g 全量 100g 常法により１錠100mgの錠剤を調製する。錠剤１錠中、
２′（Ｓ）−メチルチミジンを10mgを含有する。

実施例６散剤、カプセル剤２′−デオキシ−２′（Ｓ）メチルシチジン塩酸塩 20g結晶セルロース 80g 全量 100g 両粉末を混合して散剤とする。また散剤100mgを５号の
ハードカプセルに充填してカプセル剤とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，1969，Ｎｏ．21、Ｐ．1627−1628

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔Ｉ〕（式中、R¹はアミノ基または水酸基、R²は水素原子また
は低級アルキル基、R³は低級アルキル基、R⁴は水素原子
またはリン酸残基をそれぞれ示す。）で表される２′−
デオキシ−２′（Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシ
ド誘導体またはその塩。
【請求項２】下記の第１〜３工程よりなる一般式〔Ｉ〕（式中、R¹はアミノ基または水酸基、R²は水素原子また
は低級アルキル基、R³は低級アルキル基、R⁴は水素原子
またはリン酸残基をそれぞれ示す。）で表される２′−
デオキシ−２′（Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシ
ド誘導体の製造法。第１工程；下記一般式〔II〕で表される化合物の糖部２′位をアル
キル化剤によりアルキル化し、下記一般式〔III〕で表
される化合物を得る工程（式中、R²およびR³は前記と同意義であり、R⁵はアルコ
キシル基、Ｚは保護基を示す。）第２工程；下記一般式〔III〕で表される化合物の糖部２′位の水
酸基をアシル化した後、還元剤により還元し、次いで脱
保護して下記一般式〔IV〕で表される化合物を得る工程（式中、R²、R³、R⁵およびＺは前記と同意義。）第３工程；下記一般式〔IV〕で表される化合物の塩基部４位を加水
分解またはアミノ化し、所望によりさらに糖部５′位を
リン酸化することにより下記一般式〔Ｉ〕で表される化
合物を得る工程（式中、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は前記と同意義。）
【請求項３】一般式〔Ｉ〕（式中、R¹はアミノ基または水酸基、R²は水素原子また
は低級アルキル基、R³は低級アルキル基、R⁴は水素原子
またはリン酸残基をそれぞれ示す。）で表される２′−
デオキシ−２′（Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシ
ド誘導体またはその塩を有効成分として含有してなる抗
ウィルス剤。