JP2502813B2 - 抗ビ−ルス ピリミジンヌクレオシド - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピリミジンヌクレオシド及び特にビールス感
染の治療又は予防用の医学治療における使用に関する。

DANビールスのうち、ヘルペス群のビールスは人間の
最も普通のビールス疾病の原因である。この群には、ヘ
ルペスシンプレックスビールス（HSV）、バリセラゾス
タービールス（VZV）、シトメガロビールス（CMV）；エ
プスタイン−バールビールス（EBV）及びヒトヘルペス
ビールス６（HHV6）を含む。HSV1及びHSV12は、ヒトの
最も普通の感染エージェントのひとつである。たいてい
のこれらのビールスは宿主の神経細胞中に生存しつづけ
ることができる。感染すると、個体は、身体的かつ精神
的苦痛となる再発する臨床発現の危険を負う。

HSV感染は、持続的且つ衰弱させる皮膚、口及び／又
は性器の障害によって、しばしば特徴づけられる。一次
感染は潜伏性でありえ、個体において以前にそのビール
スに感染したものよりもより重篤になりがちである。HS
Vによる眼感染は、角膜炎又は白内障に導かれ、これに
よって、宿主の視野を危険にする。新生児又は免疫低下
患者での感染又は、この感染の中枢神経への浸透は致命
的であることが判明された。

ビールスのトランスミッションは、宿主とレシピエン
トとの直接の物理的接触による。HSV感染の拡散は、従
って非常に重大な社会問題と考えられ、特に有効なワク
チンが未だ入手しえない。

バリセラゾスター（VZV）は、チキンポックス及び帯
状包疹を起こすヘルペスビールスである。チキンポック
スは免疫のないホストに生じるプライマリー疾病であ
り、小児では水疱性と発熱を特徴とする通常は軽い病気
である。帯状疱疹又はゾスターは、以前にバリセラ−ゾ
スタービールスに感染した成人に起こる再発型の疾病で
ある。帯状包疹の臨床発現は、分布が片側性で皮性であ
る神経痛と水疱性皮膚発疹により特徴とされる。

炎症の拡散は、麻痺又は痙攣に導く。脳膜が影響され
ると昏睡が生じうる。免疫欠損患者では、VZVは重大な
又は致死的な病気を起こして広まる。VZVは臓器移植用
又は悪性腫瘍治療用免疫抑制剤の投与を受けている患者
にとって重大関心事であり、そして免疫系損傷によるAI
DS患者の重大な合併症である。

他のヘルペスビールスと同様に、CMVの感染は、ビー
ルスとホストの終生の関連に導き、そして一次感染に引
き続いて、ビールスは何年間も放出されうる。妊娠中の
母親からの感染に伴なう先天的感染は、死亡又は重い病
気（ミクロセファリー、ヘパトスプレノメガリー、黄
疸、精神遅滞）、失明を導く網膜炎、又はより軽い形で
は、生育不全、そして胸及び耳感染の感受性のような臨
床的結果を生じうる。例えば、悪性腫瘍の結果として、
臓器移植をフォローする免疫抑制剤による処置のような
免疫低下の患者でのCMV感染又はヒト免疫不全ビールス
の感染は、網膜炎、ニューモイチス、胃腸障害及び神経
疾病を生じうる。AIDS患者でのCMV感染は、死亡率の主
たる原因である、というのは、成人の50−80％で、潜伏
型で存在し、免疫低下患者で再活性化しうるためであ
る。

エプスタイン−バールビールス（EBV）は感染性モノ
ヌクレオシスを生じ、鼻咽頭ガン、イムノブラステック
リンホーマ、バーキットリンホーマ及びヘアリーロイ
コプラキーの原因と示唆されてもいる。

HBVは、世界的に重要なビールス病原体である。この
ビールスは一次ヘパトセルラーカルシノーマに原因論的
に関係があり、世界の肝臓ガンの80％の原因となってい
ると考えられている。米国では、毎年10,000人以上がHB
V病で入院しており、平均250人がフルミナント病で死亡
している。米国は現在500,000−1,000,000感染キャリア
の推定プールを含んでいる。慢性活性肝炎は一般的にキ
ャリアの25％で発生し、しばしば肝硬変に進展する。HB
Vによる感染の臨床効果は、頭痛、発熱、倦怠、吐き
気、嘔吐、食欲不振、及び腹痛を含む。ビールスの複製
は通常免疫応答により制御されているが、人間中で週又
は月継続する回復の途上で、上記に述べた持続性慢性肝
疾患に導いて、感染がより重大になりうる。

我々は、あるピリミジン４′−チオヌクレオシドがヘ
ルペスビールスに対し強い活性を有していることを見出
した。本発明はそれ故、次の式 （式中、Ｙはヒドロキシ又はアミノ、及びＸはハロ、ト
リフルオロメチル、メチル、C_2-6アルキル、C_2-6アルケ
ニル、C_2-6ハロアルケニル、２−ブロモビニルを含み、
又はC_2-6アルキニルである） の４′−チオヌクレオシド及びその生理学的に機能的な
誘導体に関する。

本発明は従って式（Ｉ） （式中、Ｙはヒドロキシ又はアミノ、及びＸはクロロ、
ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、C_2-6アルキル、
C_2-6アルケニル、C_2-6ハロアルケニル又はC_2-6アルキニ
ルである）のピリミジン４′−チオヌクレオシドを提供
する 置換基Ｙの定義によって、式（Ｉ）の化合物がウラシ
ル又はシトシンのどらかの誘導体であると理解される。

式（Ｉ）の化合物が種々の互変体フォームで存在しう
ることも又理解される。

式Ｉの化合物はα−又はβ−アノマーとして存在し
え、β−アノマーが好ましい。

式（Ｉ）の定義中、アルキル基に対しては、それらが
少くとも３個の炭素原子を含むとき分枝しているか又は
環状でも良いが、好ましくは直鎖（特に、アルキル基は
エチルを含む）である基を含み；アルケニル基に対して
は、Ｅ−又はＺ−型又はそれらの混合物で、そして少く
とも３個の炭素原子を含む時、分枝していても良いが、
好ましくは直鎖である基を含み；アルキニル基に対して
は、少くとも４個の炭素原子を含む時、分枝していても
良いが、好ましくは直鎖である基を含み；特に、アルケ
ニル基はビニル及びＥ−（１−プロペニル）を含み、そ
して特にアルキニル基はエチニル及びプロピ−１−ニル
基を含み。ハロ−置換基に対しては、クロロ、ブロモ、
ヨード、及びフルオロ置換基及び２以上の同一又は異な
るハロゲンで置換された基、例えば、ペルハロ置換基
（特に、ハロアルケニル基はＥ−（２−ブロモビニル）
を含む）を含む。

式Ｉの好ましい化合物は、ＸがC_2-4アルキル又はハロ
アルケニル、好ましくは、C_2-3アルキルC_3-4アルケニル
又はアルキニル又はハロビニルであるものを含む。好ま
しいハロアルケニル基は、末端炭素上に単一のハロゲン
基を有する直鎖ハロアルケニル基である。又、１位上に
二重結合を有するハロアルケニル基が好ましい。それら
化合物のうちで、Ｅ−コンフィギュレーションである２
−ハロビニル基を有するものが好ましい。

本発明の特別の化合物は式（Ｉ）の化合物及びその生
理学的に許容しうる誘導体であり、ヒリミジン基が 1.5−ヨードウラシル 2.5−ヨードシトシン 3.5−エチニルウラシル 4.5−プロピ−１−ニルウラシル 5.5−ビニルウラシル 6.E−５−（２−ブロモビニル）ウラシル 7.E−５−（１−プロペニル）ウラシル 8.5−エチルウラシル 9.5−トリフルオロメチルウラシル 10.E−５−（２−ブロモビニル）シトシン 11.5−プロピルウラシン から選ばれ、そして４−チオ糖部分が２−デオキシ−４
−チオ−Ｄ−リボフラノース部分である。

抗ビールス剤として特に興味のあるベータコンフィギ
ュレーションを有する式（Ｉ）の化合物は Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシ−４′
−チオウリジン ２′−デオキシ−５−ヨード−４′−チオウリジン ２′−デオキシ−５−エチル−４′−チオウリジン ５−ブロモ−２′−デオキシ−４′−チオウリジン ２′−デオキシ−５−プロニピル−４′−チオウリジン ５−クロロ−２′−デオキシ−４′−チオウリジン ２′−デオキシ−５−トリフルオロメチル−４′−チオ
ウリジン ２′−デオキシ−５−エチニル−４′−チオウリジン ２′−デオキシ−５−Ｅ−（２−ブロモビニル）−４′
−チオウリジン ２′−デオキシ−５−プロピル−４′−チオウリジン Ｅ−２′−デオキシ−５−（プロペ−１−ニル）−４′
−チオウリジン である。

式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｅ−５−（２−ブロモ
ビニル）−２′−デオキシ−４′−チオ−β−ウリジン
及び２′−デオキシ−５−エチル−４′−チオ−β−ウ
リジンである。これらの化合物は、HSV1及び２、VZV感
染に対して特に使用される。

又、好ましい化合物は、２′−デオキシ−５−ハロ−
４′−チオウリジン化合物であり、これはCMV感染に対
して特に使用される。

上記した誘導体には、医薬的に許容しうる塩；エステ
ル及びエステルの塩、又はヒトに投与した時に抗ビール
ス活性メタボライト又はその残基を（直接又は間接的
に）与えることのできる他のどのような化合物も含む。

本発明の好ましいモノ−及びジ−エステルは、エステ
ル基の非カルボニル部分が、直鎖又は分枝アルキル、
（例えば、三級ブチル）；サイクリックアルキル（例え
ば、シクロヘキシル）；アルコキシアルキル（例えば、
メトキシチメチル）、カルボキシアルキル（例えば、カ
ルボキシエチル）、アラールキル（例えば、ベンジ
ル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメ
チル）、アリール（例えば、ハロゲン、C_1-4アルキル又
はC_1-4アルコキシによって、任意に置換されたフェニ
ル）；アルキル−又はアラールキル−スルホニル（例え
ば、メタンスルホニル）のようなスルホネートエステ
ル；ブロック又は非ブロックモノ−、ジ−又はトリ−ホ
スフェートエステル、アミノ酸エステル及びニトレート
エステルから選ばれる、カルボン酸エステルを含む。上
記エステルに関しては、特に断らない限り、エステル中
に存在するどのようなアルキル基も、有利には１から18
炭素原子、特に直鎖アルキル基の場合１から４個炭素原
子を、分枝又はサイクリックアルキル基の場合は３から
７炭素原子を含む。エステル中に存在するアリール部分
は、有利にはフェニル基を含む。上記化合物について
は、生理学的に許容しうる塩を含む。

治療で便利に使用される本発明の塩は、生理学的に許
容しうる塩基性塩、例えば、適当な塩基、例えばアルカ
リ金属（例、ナトリウム）、アルカリ土壌金属（例、マ
グネシウム）塩、アンモニウム及びNR₄（式中、ＲはC
_1-4アルキル）塩を含む。Ｙがアミノ基を示すとき、塩
には、塩酸及びアセテート塩を含む、生理学的に許容し
うる酸付加塩を含む。

このようなヌクレオシド及びその誘導体は、本発明化
合物と以下定義する。用語「活性成分」は、ここで、特
に断らない限り、本発明化合物と呼ぶ。

本発明は、更に ａ）ビールス感染、特に上記したようなヘルペスビール
ス感染、更にHSV、VZV又はCMV感染の治療又は予防に使
用する本発明化合物。

ｂ）ヒトを含むホ乳動物での上記したようなヘルペスビ
ールス感染、特にHSV、VZV又はCMV感染の治療又は予防
方法であって、患者を有効な非毒性量の本発明化合物で
処置することを特徴とする、上記方法。

ｃ）上記したようなヘルペスビールス感染、特にHSV、V
ZV又はCMV感染の治療又は予防に使用する医薬の製造に
おける本発明化合物の使用。

本発明に従って処置する臨床的条件の例は、上記のHS
V1及び２、VZV、CMV又はHBVで生じる感染を含む。

我々は、本発明化合物が、高い経口のバイオアベイラ
ビリティー及び低い毒性を有することを見出した。

式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはメチルでＹがヒドロキ
シ）は、HSV1及び２に対して良好な活性を有しているが
毒性を有していこることを見出した。

本発明化合物は、ヒトを含むホ乳動物に、治療する条
件に適当なルートで投与することができ、適当なルート
には、経口、直腸経由、経鼻、局所（経口、舌下経由を
含む）、膣経由、及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、
皮膚内、イントラセーカル及び硬膜外）を含む。

上記用途及び適用にとって、活性成分の必要量は、治
療すべき条件の程度、レシピエントの同定を含む種々の
ファクターに依存しており、治療医に最終的にまかされ
ている。しかしながら、一般的に、これらの用途及び適
用にとって、適当で有効な投与量はレシピエントの体重
1kg当り１日0.1から250mgの範囲内、好ましくは体重1kg
当り１日１から100mg、最も好ましくは、体重1kg当り１
日５から30mgであり；最適投与量は、体重1kg1日当り約
15mgである（他に断らない限り、活性成分の全重量は、
親化合物として計算する；その塩及びエステルでは、数
字は比例して増える）。好ましい投与は、もし希望すれ
ば、１日に適当なインターバルで投与する２、３、４以
上の副投与で行なう。これらの副投与は、単位投与形態
で、例えば、単位投与形態当り10から1000mg、好ましく
は20から500mg、最も好ましくは100から400mgの活性成
分を含む。

化合物を単独で投与するのも可能であるが、それらを
医薬製剤として存在させることが好ましい。本発明の医
薬組成物は、上記した少くともひとつの活性成分、及び
その１以上の許容しうるキャリア及び他の治療成分であ
る。キャリアは、他の製剤の成分とコンパチブルであ
り、そしてそのレシピエントに無毒であるという意味で
「許容しうる」ものでなければならない。

製剤は、経口、経直腸、経鼻、局所（頬、舌下を含
む）、経膣、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮膚
内、イントラセーカル及び硬膜内を含む）投与に適した
ものを含む。製剤は、便利には単位投与形態で存在し、
そして医薬分野で周知のどのような方法でも製造しう
る。このような方法には、活性成分を１以上の補助成分
を構成するキャリアと関連づける工程を含む。一般的
に、製剤は、均一的にかつよく混って活性成分を液体キ
ャリア又は微細固体キャリア又は両方に関連させ、そし
てその後、必要なら、生成物を形成して製造する。

経口投与に適当な本発明の製剤には、カプセル、サッ
シェ（cachets）又は錠剤のような別々の単位として存
在し、各々には、事前に決定した量の活性成分を含んで
おり；粉末又は顆粒として；溶液又は水性液体又は非水
性液中のサスペンジョンとして；又は水中油液体エマル
ジョン又は油中水液体エマルジョンとして存在しうる。

錠剤は、任意に１以上の補助成分と圧縮又は形づける
ことによって製造できる。

圧縮した錠剤は、適当な機械中で活性成分を粉末又は
顆粒のような流動形で、任意に結合剤（例、ポビドン、
ゼチラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤
滑剤、不活性ダイルーエント、保存剤、分解剤（例、ナ
トリウムスターチグリコラート、クロスリンクポビド
ン、クロスリンクナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス）、界面活性又は分散剤と混合して、圧縮して製造す
ることができる。成型製剤は、適当な機械中で、不活性
液体稀釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成型するこ
とによって製造できる。錠剤は、被覆し又は切り目を入
れても良く、そして、例えばヒドロキシプロピルメチル
セルロースを種々の比率で用いて活性成分をゆっくり又
は制御して放出させるようにして、所望の放出プロフィ
ールを与えるように製剤化することができる。

眼又は他の外部器官、例えば、口及び皮膚の感染に対
して、製剤は好ましくは、局所オイントメント又はクリ
ームとして、活性成分を、例えば0.075から20％w/w、好
ましくは、0.2から15％w/w及び最も好ましくは0.5から1
0％w/wで含んで適用する。オイントメントの場合、活性
成分は、パラフィン性又は水可溶オイントメントベース
のいずれかを採用しうる。反対に、活性成分を水中油ク
リームベースのクリーム中で製剤化しうる。

所望ならば、クリームベースの水性相は、例えば、少
くとも30％w/wのポリヒドリックアルコール、即ち、プ
ロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、マンニ
トール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレン
グリコール及びその混合物のような２以上のヒドロキシ
ル基を有するアルコールを含むことができる。局所製剤
は、望ましくは、活性成分が皮膚又は他の影響する領域
に吸収又は浸透するのを強化する化合物を含むことがで
きる。このような皮膚浸透強化剤の例としては、ジメチ
ルスルホキシド及び関係する絶縁体を含む。

本発明のエマルジョンの油性相は、公知の成分から公
知の方法で構成しうる。

この相は、単に乳化剤（別名、エマルジェント）を含
むと同時に、望ましくは、脂肪又は油又は脂肪と油の両
方を有する少くともひとつの乳化剤の混合物を含む。好
ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として使用する親脂
肪性乳化剤を共に含む。油と脂肪の両方を含むことも好
ましい。安定剤と共に又は安定剤無しに、乳化剤は、い
わゆる乳化ワックスを調合し、そしてこのワックスは、
油及び／又は脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相
を形成する言わゆる乳化オイントメントベースを調合す
る。

本発明の製剤に使用するのに適したエマルガント及び
エマルジョン安定剤には、Tween 60、Span 80、セトス
テアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリ
ルモノ−ステアラート及びナトリウムラウリルスルフェ
ートを含む。

製剤に適した油又は脂肪の選択は所望の美容上の特性
に基づいている。これは、医薬エマルジョン製剤に使用
されそうな油中の活性化合物の溶解性は極めて低いため
である。従って、クリームは、好ましくは非−グリース
状で、非−着色性で、水溶性の生成物で、チューブ又は
他の容器からの漏れを防止するのに適当なコンシステン
シーを有しているべきである。直鎖又は分枝鎖、モノ−
ジ塩基性アルキルエステル、例えばジ−イソアジペー
ト、イソセチルステアラート、ココナッツ脂肪酸のプロ
ピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステー
ト、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブ
チルステアラート、２−エチルヘキシルパルミテート又
はCrodamol CAPとして知られている分枝鎖エステルのブ
レンドを使用できる。最後の３つが好ましいエステルで
ある。これらは、必要な特性に応じて、単独又は結合し
て使用しうる。反対に、高融点脂肪、例えばホワイトソ
フトパラフィン及び／又は液体パラフィン又は他の鉱油
を使用できる。

眼への局所投与に適した製剤には、点眼液を含み、こ
こで活性成分は適当なキャリア、特に活性成分のための
水性溶媒中に溶解又はサスペンドする。活性成分は好ま
しくは、製剤中に0.5から20％、有利には0.5から10％、
特に約1.5％w/wの濃度で存在する。

口への局所投与に適した製剤には、フレーバーベー
ス、通常シュクローズ及びアカシア又はトラガカント中
に活性成分を含むローゼンジ；ゼラチン及びグリセリ
ン、又はシュクローズ及びアカシアのような不活性ベー
ス中に活性成分を含むパスチル；及び適当な液体キャリ
ア中に活性成分を含むマウス−ウォッシュを含む。

直腸投与製剤は、例えばココアバター又はサリシレー
トを含む適当なベースを有する坐薬として存在できる。

キャリアが固体である鼻投与に適する製剤は例えば20
から500ミクロンの粒径を有するコースな粉末を含み、
これをスナフを行なうようにして、即ち、鼻に近く支持
された粉末容器から鼻通路を通して急速吸入する。例え
ば鼻スプレー又は鼻ドロップとしての投与用の、キャリ
アが液体である適当な製剤には活性成分の水性又は油性
溶液を含む。

膣投与に適した製剤は、ペサリー、タンポン、クリー
ム、ゲル、ペースト、ホーム、又は活性成分に加えて適
当な業界公知のキャリアを含むスプレー製剤として存在
する。

非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファ
ー、静菌剤、及び製剤を対象レシピエントの血液と等張
にする溶質を含む水性及び非水性殺菌注射溶液；および
懸濁剤及び濃化剤を含む水性及び非水性殺菌サスペンジ
ョン、及び化合物を血液成分又は１以上の器官にターゲ
ットするようにデザインしたリポゾーム又は他の微小粒
子を含む。この製剤は単位投与又は多投与コンテナー、
例えば封入アンプル及びバイアルで存在しえ、そして、
使用の直前に殺菌液体キャリア、例えば注射用水の添加
を必要とする凍結乾燥（リオフィライズ）中に貯えう
る。注射溶液及びサスペンジョンは以前述べたように、
殺菌粉末、顆粒及び錠剤等から調合して製造しうる。

好ましい単位投与製剤は、活性成分の上記述べたよう
な毎日の投与量又は単位、毎日のサブ−投与量、又は適
当なそのフラクションを含むものである。

上記に特に述べた成分に加えて、本発明の製剤は、問
題とする製剤のタイプに関する分野で伝統的な他の剤を
含むことができることを理解すべきである。例えば、経
口投与に適したものは、フレーバー剤を含んでも良い。

式（Ｉ）の化合物は、一般に有機化学、特にヌクレオ
シド合成の分野で公知の種々の方法によって製造しう
る。出発物質は、商業源から公知で容易に入手しうるか
又は、それ自体公知で伝統的な技術により製造しうる。

本発明は、前記した式（Ｉ）の化合物を製造する方法
を更に提供するもので、この方法は、 Ａ）式（II） （式中、X¹は、式（Ｉ）に関して定義した基Ｘのプレカ
ーサーであり、 Ｙは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、 そして、Z³及びZ⁵は、同一か異なっており、各々が、水
素又はヒドロキシル−保護基である） の化合物を、基X¹を所望の基Ｘに変換するのに役立つ試
薬と反応させること、 Ｂ）式III （式中、Ｘ及びＹは式（Ｉ）に関して定義したとおりか
又はその保護された型である） の化合物を式IIIの化合物の１−位で、４−チオ糖部分
又はその保護された型を導入するのに役立つ４−チオ糖
化合物と反応させること、 そして、必要又は希望するなら、その後、希望するか又
は必要な順番で、次の１以上の工程を更に行なうことを
含む。

即ち、 ａ）各保護基を除去すること、 ｂ）式（Ｉ）の化合物又は、その保護された型を式
（Ｉ）の化合物又はその保護された型に変換すること、 ｃ）式（Ｉ）の化合物又は、その保護された型を式
（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる誘導体又はその
保護された型に変換すること、 ｄ）式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる誘導体又
はその保護された型を式（Ｉ）の化合物又はその保護さ
れた型に変換すること、 ｅ）式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる誘導体又
はその保護された型をもうひとつの生理学的に許容しう
る式（Ｉ）の化合物の誘導体又はその保護された型に変
換し、そして、 ｆ）必要ならば、式Ｉの化合物のα及びβアノマー又は
その保護された型又は生理学的に許容しうる式（Ｉ）の
化合物の誘導体又はその誘導体のαアノマーとβアノマ
ーに分離すること 用語「４−チオ糖化合物」は、ここで２−デオキシ−
４−チオ−Ｄ−リボフラノース環を含む化合物であっ
て、その１以上のヒドロキシル基が任意に保護されてお
り、そして１−位が任意にリービング基で置換されてい
るものを表わす。

方法Ｂは、例えば、 ａ）式（III）の化合物、又はその保護された型を式（I
V） （式中、Z³及びZ⁵は上記定義のとおりであり、Ｌは、リ
ービング基、例えば、ハロゲン、例 クロロ、アシロキ
シ（例えば、C_1-6アルカノイルオキシ 例アセトキ
シ）、又はＳ−ベンジルである） の４−チオ糖化合物と反応させること によって実行しうる。式（IV）中、基Z³及びZ⁵は好まし
くはヒドロキシ保護基、特にベンジル又はトルオイル基
である。反応は、アセトニトリル、１−２ジクロロエタ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム又はトルエンのよう
な溶媒中で、−78℃のような低下、周囲又は上昇温度
で、塩化又は臭化第二水銀又は塩化第二スズ又はトリメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネートのようなル
イス酸の使用を含む標準方法を用いて実行しうるか又
は、 ｂ）式（III）の化合物又はその保護された型を、式
（Ｖ） （式中、Z³及びZ⁵は、上記定義のとおりであり、Pyは塩
基を表わす） の化合物と、N,O−ビス−（トリメチルシリル）アセタ
ミドのようなシリル化剤の存在下、及びトリメチルシリ
ルトリフルオロメタンのようなルイス酸触媒の存在下、
アセトニトリルのような溶媒中で反応させる。式（Ｖ）
の化合物中、Pyは好ましくは、ウラシル又はチミン塩基
である。

４−チオ−糖化合物は塩基とカップルするのに先立っ
て従来の方法で製造するか又は、ヌクレオシドの部分で
あるもうひとつの糖部分の修正によってもたらされう
る。特別の方法は実施例中に記述したとおりである。

上記方法によって式（Ｉ）の化合物を製造する特別の
方法を以下に示す。そして、これらは式（Ｉ）内の別の
化合物を製造するために組み合せうる。

次のテキストを参照としうる。

Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry,Ed
s.W.W.Zorbach R.S.Tipson,Vol,1,Interscience,1973; Nucleic Acid Chemistry−Improved and New Synthetic Procedures,Method and Techniques,Eds.L.
B.Townsend and R.S.Tipson,Part 1 and 2,Wiley−Inte
rscience,1978 and Part 3,Wiley−Interscience,198
6; Nucleoside Analogues−Chemistry,Biology and Medica
l Applications Eds.R.T.Walker,E.De Clercq ＆ F.Eck
stein,NATO Advanced Study Institutes Series,Plenum
Press,1979; Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry,Eds.P.
O.P.Ts'O,Academic Press,1974. 上記に参照された保護基の使用に関して、該糖の特別
の性質は、保護すべき特別の基のアイデンティティーと
性質に依存し、そして従来の技術に従って選択しうるこ
とが理解される。一般的に使用される保護基の例には、
アシル基例えばC_1-6アルカノイル（例、アセチル）又は
アロイル（例、ベンゾイル又はトルオイル）、エーテル
基、例えば、トリ−C_1-6アルキルシリル（例、トリメチ
ルシリル）又はtert−ブチルジフェニルシリル；又はア
リールメチル基例えばベンジル又はトリフェニルメチル
基を含む。

上記基は従来の方法、例えば、アシル基は、有利には
塩基性条件下（例、ナトリウムメトキシドを用いて）除
去しえ、シリルエーテル基は有利には水性又は酸性化条
件下（例、トリメチルシリル基を除去すべく水性メタノ
ールを用いて）辞去しえ、アリールメチル基は有利には
還元条件下除去しうる。

ピリミジン環上でのトリアルキルシリル、例トリメチ
ルシリル基によるヒドロキシル基の保護は、便利には、
（ａ）クロロトリメチルシラン及びトリエチルアミン又
は（ｂ）ヘキサメチルジシラゾン、任意にクロロトリメ
チルシラン及び／又は硫酸アンモニウムと反応させて達
成される。

次の技術は特に便利である。

Ｘはハロゲン ５−ハロピリミジンは商業的に入手でき、従来の方
法、例えば、保護５−ハロピリミジンを、１位にリービ
ング基を有する保護４−チオ糖化合物により反応させ
て、４−チオ糖化合物にカップルしうる。４−チオ糖化
合物上のリービング基は、ハロゲン、ベンジルチオ又は
好ましくはアセテート基であって良い。

保護４−チオ糖化合物と保護５−ハロピリミジンとの
反応は溶媒としてトルエン、アセトニトリル、ジクロロ
メタン又は1,2−ジクロロエタン中で、塩化第二水銀又
はマーキュリックジブロミドを炭酸カドミウム又は塩化
第二スズと反応させるようなルイス酸触媒を用いて、伝
統的な条件下実施し、その後、必要に応じ水性メタノー
ル（これは、又保護基をピリミジン環上のどのようなヒ
ドロキシルから除去するのに役立つ）で処置する。

保護基は従来技術によって除去しうる。例えば、トリ
メチルシリル基は水性メタノールでの処理によってピリ
ミジン環上のヒドロキシル基から除去でき、ベンジル基
は−78℃でジクロロメタン中のボロントリクロリドでの
処理によって、４−チオ糖化合物上のヒドロキシル基か
ら除去され、ｐ−トルイル基は室温でメタノール中のメ
トキシドによる処理で糖上のヒドロキシル基から除去さ
れる。

反対に、５−ハロ置換基は、保護又は非保護ヒドロキ
シル基を有する、事前形成された５−未置換４′−チオ
−ピリミジンヌクレオシド中に導入できる。

４−チオ糖化合物上のヒドロキシル基が保護される
（例えば、シリルエーテルのようなエーテル、又はアセ
テート、ベンゾエート又はｐ−トルエートエステルのよ
うなエステル）時、氷酢酸中のＮ−クロロスクシニミド
との反応、又は塩素及びヨードベンゼン及び氷酢酸との
反応は、５−クロロ置換基を導入し、ジクロロメタン中
のヨージンモノクロリドとの反応は５−ヨード置換基を
導入し、同時に、未保護４′−チオ糖ピリミジンヌクレ
オシドは、カーボンテトラクロリド中の塩素と反応し、
酢酸も又、５−クロロ置換基を導入する。

ヨージン及び硝酸との反応も又５−ヨード置換基を導
入する。ブローミン及び酢酸との反応は、５−ブロモ置
換基を未保護ヌクレオシドに導入する。必要なら脱保護
は、従来方法で行なえ、最終工程として実施する。

式（Ｉ）の５−未置換４′−チオヌクレオシド出発物
質は上記のとおり、５−未置換ピリミジンを４−チオ糖
化合物にカップリングすることによって製造しうる。４
−チオ糖部分のヒドロキシル基の保護は、どのような便
利な段階でも実施できる。

ＸはC_2-6アルキニルである ５−アルキニル化合物は式（II）の５−ヨードヌクレ
オシドを反応させて製造することができ、ここで、４−
チオ糖のヒドロキシル基は、適当なアルキニル化剤、例
えばトリメチルシリルアセチレン又は末端アルキンによ
って、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジク
ロリドのようなパラジウム触媒、及びキュプラスヨージ
ド及びトリエチルアミンのような銅触媒の存在下、任意
に保護され、必要ならば、保護基の除去はメタノール中
のナトリウムメトキシドを用いる（c.f.M.J.Robins等；
Can.J.Chem.，60;554（1982）） 反対に、５−アルキニル基を５−ヨードピリミジンを
トリメチルシリルアセチレン又は末端アルキンとビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、キ
ュプラスヨージド、トリエチルアミン及びジメチルホル
ムアミドの存在下反応させ、その後必要ならば、保護基
を除去し、式（III）の５−アルキニルピリミジンを適
当な保護型（例えば、トリメチルシリル保護型）で前述
の保護４−チオ糖化合物と反応させ、引き続きピリミジ
ン及び糖部分を脱保護できる。

ＸはC_2-6アルケニルである ５−アルケニル化合物は式（III）の対応する５−ア
ルキニルピリミジン又は式（III）のヌクレオシドの部
分水素化、例えばキノリンで毒化したLindlar触媒を用
いて、そして引き続き、ピリミジンの場合、上述のとお
り４−チオ糖化合物とカップリングして製造しうる。

反対に、式（II）の５−ヨードヌクレオシドを適当な
アルケニル化剤、例えば２−アルケニノイックアシッド
エステル（例えば、メチルエステル）と、パラジウム
（II）アセテート及びトリフェニルホスフィンの存在下
反応させて、５−（２−メトキシカルボニルアルケニ
ル）誘導体を形成できる。このエステル基をその後、水
酸化ナトリウムを用いて加水分解して、２−カルボキシ
アルケニル化合物を形成し、これをそれ自体ジメチルホ
ルムアミド中で100℃でトリメチルアミンと処理して、
５−ビニルアナログを得る〔c.f.S.G.Rahim 等；Nucle
ic Acids Research,10（17）:5285（1982）〕。

５−アルケニル化合物を製造するもうひとつの方法
は、末端アルケンを５−ヨード又は５−クロロマーキュ
リーヌクレオシド（式II）（例えば５−未置換ヌクレオ
シドをマーキュリー（II）アセテート及び塩化ナトリウ
ムと反応させて形成）と、パラジウム（II）アセテート
のようなパラジウム触媒、塩化銅（Ｉ）のような銅塩、
又は好ましくは、ジリチウムパラジウムテトラクロリド
のようなパラジウム触媒の存在下、カップリングするこ
とを含む。

式（II）の５−ヨード−又は５−クロロマーキュリー
ヌクレオシドとクロリド又はブロミドのようなアリルハ
ライドとをジリチウムパラジウムテトラクロリドの存在
下反応させて、対応する５−（アルケ−２−ニル）誘導
体の形成に導き、これをリアレンジして、トリス（トリ
フェニルホスフィン）ロジウムクロリドと処理して、５
−（アルケ−１−ニル）誘導体を形成する。この方法も
又フリーピリミジン塩基に適用でき、これを引き続き４
−チオ糖化合物と縮合する。

上記プロセスは、J.L.Ruth ＆ D.E.Bergstrom,J.Org.
Chem.，43(14):2870（1978）,J.Goodchild等，J.Med.Ch
em.，26：（1983）,D.E.Bergstrom ＆ J.L.Ruth,J.Am.C
hem.Soc.，98:1587（1976）及びD.E.Bergstrom ＆ M.K.
Ogawa,J.Am.Chem.Soc.,100:8106（1978）に例示されて
いる。

Ｘは、C_2-6ハロアルケニルである ５−（ハロアルケニル）置換基を従来方法によって式
（II）のヌクレオシド中に導入できる。例えば、５−
（２−ハロビニル）化合物を製造するために、対応する
５−（２−カルボキシビニル）ヌクレオシドを適当なハ
ロゲン化剤、例えば、水性ポタシウムアセテート中のＮ
−ハロスクシニミド、又はハロゲンがブロモかヨードの
ときジメチルホルムアミド中のポタシウムカーボネート
と処理する。５−（２−クロロビニル）ヌクレオシドも
又対応する５−（２−カルボキシビニル）ヌクレオシド
から塩素ガスを用いて、例えばジメチルホルムアミド
（DMF）中で製造しうる。

反対に、５−ハロアルケニルを適当なフリーピリミジ
ン塩基中に導入して、式（III）の化合物を形成し、こ
れをひき続き上記のとおり４−チオ化合物とカップルで
き；これは例えば2,4−ジメトキシ−保護５−ヨード−
ピリミジンを２−アルケニイックアシッドエステルとパ
ラジウム（II）アセテート、トリフェニルホスフィン及
びジオキサンの存在下処理し、その後、メトキシ保護基
を除去、水酸化ナトリウムによるエステルの加水分解及
び得た５−（２−カルボキシビニル）誘導体をＮ−ハロ
スクシニミド（ハロがブロモ又はヨードのとき）又は塩
素ガス（ハロがクロロのとき）で、ジメチルホルムアミ
ド中の炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下反応さ
せる。５−（２−カルボキシビニル）化合物も又式（II
I）の未保護５−（ヒドロキシメチル）ピリミジンをペ
ルスルフェート又は二酸化マンガンのような酸化剤で処
理して、対応するアルデヒドを形成し、ひき続きアルデ
ヒドをマロン酸と反応させる。上記方法は、A.S.Jones
等、Tetrahedron Letts.，45;4415（1979）及びP.J.Bar
r等、J.Chem.Soc.Perkin Trans 1,1981,1665に例示され
ている。

５−（２−ハロアルケニル）塩基は、逆に、2,4−ジ
メトキシ−保護５−ブロモピリミジンを出発とする新規
ルートで製造できる。これを対応する５−リチウム誘導
体にオルガノリチウム剤；好ましくはｎ−ブチルリチウ
ムで、低下温度、例えば−70℃でジエチルエーテルのよ
うなエーテル性溶媒中で処理して変換しうる。

そのままのリチオ誘導体をエチルホルメートのような
適当なギ酸のエステルと、低下温度例えば−70℃で反応
させて、対応する５−ホルミル化合物を得る。上記のと
おり、ホルミル化合物をマロン酸と処理して、５−（２
−カルボキシビニル）誘導体を得る。同様のハロゲン化
によって、必要な５−（２−ハロアルケニル）化合物を
得、これは、2,4−ジメトキシ保護型である。脱保護を
その後従来の技術によって実行しうる。

１以上のハロゲン置換基を有する５−ハロビニル化合
物は式（III）の５−ハロ−置換2,4−ジメトキシ保護ピ
リミジンから、ブチルリチウムのような強塩基と反応さ
せて、得たリチオ誘導体を適当なハロアルケンで処理
し、その後保護基を除去し、上記した４−チオ糖化合物
にカップリングして製造しうる（P.L.Coe等，J.Med.Che
m.25:1329（1982））。

反対に、ハロゲン原子を順次ピリミジン塩基の５−置
換基中に導入しうる。従って、例えば、５−アセチルウ
ラシルをホスホラスオキシクロリドのようなクロリネー
ティング剤と処理して、５−（１−クロロビニル）基及
びピリミジン塩基のヒドロキシル基の同時クロリネーシ
ョンを得る。

ポタシウムエトキシド、その後ハイドロジエンクロリ
ドそして最後にブロミンは、ピリミジン塩基の５−未置
換側鎖のブロミネーション及び同時にピリミジン塩基上
の2,4−ジクロロ基の変換に導き、対応するウラシル誘
導体を形成する。得たピリミジン塩基を上記のとおり、
４−チオ糖化合物にカップリングしうる（P.J.Barr等、
Nucleic Acid Res. ３:2845（1976）及びP.J.Barr等、J.
Chem.Soc.Perkin Tran 1,1981:1665）。

ＸはC_2-6アルキルである ５−C_2-6アルキル、例えば５−エチル置換ヌクレオシ
ドを対応する５−アルキニル又は５−アルケニルピリミ
ジン塩基；その後４−チオ糖化合物にカップリングして
製造できる。従来の水素化条件、例えば、パラジウム／
チャコール上水素触媒を適用しうる。

Ｘはトリフルオロメチルである ５−トリフルオロメチルウラシルは、商業的に入手で
き、これは、上述の方法Ｂに従って、４−チオ糖化合物
で縮合しうる。５−トリフルオロメチルシトシンアナロ
グは、ウラシル化合物から、以下に述べるようにSungに
より記述されたのと類似の手法を用いて製造しうる。

上記反応は全てウラシルヌクレオシドを製造するのに
適しており、この反応の多くは、シトシンヌクレオシド
を形成するのに使用しうる。これが便利でなく、又可能
でないとき、シトシンアナログはウラシル化合物からW.
L.Sung,J.Chem.Soc.Chem.Commum.,1981,1089に記述され
たのと同様の手法を用いて製造しうる。例えば、アセチ
ル化ウラシルヌクレオシド（例えば、上述した反応によ
り、ピリミジン中の無水酢酸を用いて製造された）をｐ
−クロロフェニルホスホロジクロリデート、1,2,4−ト
リアゾール及びピリジンと処理して４−（1,2,4−トリ
アゾ−１−リル）誘導体を製造し、これをその後ジオキ
サン中のアンモニアと処理して（これを又４−チオ糖保
護基を除去する）対応する未保護シトシン４′−チオヌ
クレオシドを形成する。

式（Ｉ）の化合物の誘導体を従来方法によって製造し
うる。例えば、エステルは式（Ｉ）の化合物を適当なエ
ステル化剤、例えば、アシリハライド又はアンヒドリド
で処理して製造しうる。塩は式（Ｉ）の化合物を適当な
塩基、例えば、アルカリ金属、アルカリ土壌金属又はア
ンモニウムヒドロキシド、又は必要なら適当な酸、例え
ば塩酸又はアセテート、例ナトリウムアセテートで処理
して製造しうる。

式Ｉの化合物のアノマーを従来方法、例えばクロマト
グラフィー又はフラクショナルクリスタリゼーシェンに
よって分離しうる。

本発明は、更に式（IV′） （式中、Z³及びZ⁵はベンジＬでありＬはアセトキシであ
る）の中間体化合物、及び式（IVA） （式中、Z³及びZ⁵はヒドロキシ保護基であり、Arは任意
に置換されたアリール基である） の化合物に関する。

式（IV′）の化合物は、式（IVA）の化合物を、無水
酢酸（任意に酢酸の存在下）のような適当なアシル化剤
と、硫酸のような鉱酸の存在下反応させて得られる。

式（IVA）の化合物は、塩基性条件下式（VI） （式中、Z³及びZ⁵はヒドロキシ保護基であり、Arは任意
に置換されたアリール基でありＡは、任意に置換された
アルキル−又はアリールスルホニル基である） の化合物のリングクロージャーによって製造しうる。

好ましくは、式（IVA）の化合物中、Z³及びZ⁵はベン
ジル及びArはフェニルである。

式（VI）の化合物は、式（VII） （式中、Z³及びZ⁵はヒドロキシ保護基であり、Arは任意
に置換されたアリール基である） の化合物を任意に置換されたアルキル−又はアリールス
ルホニルハライドと処理して製造でき；式（VII）の化
合物は、式（VIII） （式中、Ar、Z³及びZ⁵は、上記のとおりであり、Ｍはヒ
ドロキシル保護基である） の化合物を、基Ｍを除去し、代って基−Ｓ−CH₂−Ar、Z
³及びZ⁵を放す条件で、反応させて任意に作り；式（VII
I）の化合物は、式（IX） （式中、Ar、Z³及びZ⁵は上記のとおりである） の化合物と反応させ、中性条件下、極性溶媒中で基Ｍの
誘導体と反応させて任意に作り；式（IX）の化合物は、
式（Ｘ） （式中、Z³及びZ⁵は上記のとおり、ＲはC_1-4ヒドロカル
ビル基である） の化合物を式Ar−CH₂−SH（式中、Arは上記のとおりで
ある）の化合物と、酸性条件下、上昇温度で反応させて
作り：そして式（Ｘ）の化合物を式（XI） （式中、Ｒは上記のとおりである） の化合物を基Z³及びZ⁵の反応性誘導体と有機溶媒中で、
適当な塩基の存在下反応させて任意に作り、ここで、式
（XI）の化合物は、２−デオキシ−Ｄ−リボースを式Ｒ
−OHのアルコールと酸の存在下反応させて作る。

本発明の別の側面では、式（IV）の化合物を式（VI） の化合物の環閉鎖によって作られる。

式中、Z³及びZ⁵は、フェニル環上で１以上のハロゲン
原子により任意に置換されたベンジル、C_1-4アルキル、
例えばメチル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アルコキシ、ニ
トロ又はアミノ基のようなヒドロキシル保護基である。
基Ａは、リービング基、例えば、任意に置換されたアル
キル又はアリールスルホニル基のようなオルガノスルホ
ニル基、例えば、メタンスルホニル基、ハロアルキルス
ルホニル基（例、トリフルオロメチル−スルホニル）及
び任意に置換されたフェニルスルホニル（例、トルイル
スルホニル又はブロモベンゼンスルホニル）であり、Ar
は、任意に置換されたアリール基、例えば、任意に置換
されたフェニル又はトルイルである。アリール基の任意
の置換基は１以上のハロゲン原子、C_1-4アルキル、例メ
チル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アルコキシ、ニトロ又は
アミノを含む。環の閉鎖は、適当な塩基条件下実施され
る。適当な条件は、J.Harness及びN.A.Hughes（Chem.Co
mm.1971,811）、これにはナトリウムヨージド及びバリ
ウムカーボネートの使用を含む、に記述された条件を含
む。

式（VI）の化合物は式（VII） （式中、Ar、Z³及びZ⁵は上記のとおり） の化合物から作ることができる。式（VII）の化合物を
式（VI）の化合物に変換することは、ピリジンのような
塩基性溶媒中で適当な任意に置換されたアルキル−又は
アリールスルホニルハライド、例えばメタンスルホニル
クロリドのような標準方法に従って実施できる。

式（VII）の化合物は式（VIII）： （式中、Ar,Z³及びZ⁵は上記のとおりであり、Ｍはヒド
ロキシル保護基で、これを−Ｓ−CH₂−Ar基及び代って
基Z³及びZ⁵を離す条件下除去しうる。

好ましくは、基Ｍは式Ar¹−CO−基であり、Ar¹はAr基
が上記のどのような置換基で任意に置換されたフェニル
基である。基Ｍの除去は、標準条件、例えば、アルカリ
金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドのよう
な塩基でメタノール中で実施できる。

式（VIII）の化合物は式（IX） （式中、Ar,Z³及びZ⁵は上記のとおりである） の化合物の４−ヒドロキシル基のコンコミタントインバ
ージョン及びデリバタイゼーションによって得ることが
できる。インバージョン及びデリバタイゼーションは式
（IX）の化合物を式Ar¹−COOHの酸、例えばベンゾイッ
クアシッド（又はその反応性誘導体）（式中、Ar¹は上
記のとおり）のような基Ｍの誘導体と反応させて実行し
うる。反応は典型的には室温で中性条件下、適当な極性
溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中で実施する。好ま
しくは、Mitsunobu反応をインバージョン及びデリバタ
イゼーションに使用する；ジエチルアゾジカルボキシラ
ート（DEAD）及びトリフェニルホスフィンを酸Ar¹−COO
Hと一緒にコリアクタントとして使用する。

式（IX）の化合物は、式（Ｘ） （式中、Z³及びZ⁵は上記のとおりであり、ＲはC_1-4ヒド
ロカルビル基、例C_1-4アルキル基、好ましくはメチルで
ある） のグリコシド化合物から作ることができる。式（IX）の
化合物は酸性条件下、上昇温度で式Ar−CH₂−SH（式
中、Arは上記に同じ）の化合物と反応させる。適切に
は、塩酸を水性又は無水型である酸として使用する。好
ましくは、上昇温度は30℃から60℃、例えば40℃であ
る。Arがフェニル基のとき、化合物Ar−CH₂−SHはベン
ジルチオールである。

式（Ｘ）の化合物は式（XI） （式中、Ｒは上記のとおり） の化合物から作ることができる。式（XI）の化合物のヒ
ドロキシル基は、従来条件下、基Z³及びZ⁵の反応性誘導
体によって保護する。適切には、ブロモ誘導体が使用で
きる。従って、Z³及びZ⁵がベンジル基のとき、ベンジル
ブロミドを使用できる。反応は、テトラヒドロフランの
ような有機溶媒中で、水酸化ナトリウムのような適当な
塩基及びテトラブチルアンモニウムヨージドのような相
トランスファー触媒の存在下実施しうる。

式（XI）の化合物は標準方法によって、商業的に入手
できる２−デオキシ−Ｄ−リボースから標準技術によっ
て作ることができる。２−デオキシ−Ｄ−リボースは式
Ｒ−OH（Ｒは上記のとおり）のアルコールと酸の存在下
反応しうる。塩酸が適当である。Ｒがメチル基のとき、
アルコールＲ−OHはメタノールである。

２−デオキシ−Ｄ−リボースの式（XI）の化合物への
変換も又、基−ORで１位が置換された対応するピラノシ
ド化合物の少量を製造する。これは、（XI）から
（Ｘ）、（Ｘ）から（IX）への変換及び前述のその後の
反応の間反応混合物中にとどまり、類似の反応を行な
う。これらの副産物は、便利な段階で従来の方法、例え
ば、クロマトグラフィーによって分離しうる。

式VIIの化合物も又、Mitsunobu反応を用いて、D.R.Wi
lliams等、JACS（1990）112,4552に記述の方法と同様な
条件で、式IXの化合物から直接製造できる。

本発明を以下の非限定実施例によって詳細に説明す
る。

実施例Ａ メチル3,5−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−Ｄ−エ
リスロ−ペントシドの製造 ドライメタノール（900ml）中の２−デオキシ−Ｄ−
リボース（50g、373ミリモル）の溶液に、メタノール
（100ml）中のドライ塩化水素の１％溶液を添加した。
混合物をストッパードフラスコ中に30分間置き、その
後、反応をシルバーカーボネート（10g）を激しく攪拌
しながら添加して停止させた。混合物を重力濾過し、無
色濾液をドライロータリーエバポレーターを用いて蒸発
してシロップにした。残ったメタノールをその後ドライ
THFを用いた反覆エバポレーションにより除去した。シ
ロップをそれからドライTHF（470ml）中に溶解した。乾
燥窒素雰囲気下０℃で、攪拌しながら、50％油分散中の
ナトリウムヒドリド（39.4g、821ミリモル）をTHF混合
物にゆっくり添加した。次に、ドライテトラブチルアン
モニウムヨージド（30.3g、82.1ミモリル）を添加し、
その後ベンジルブロミド（140g、821ミリモル）を１時
間以上かけて添加した。室温で、湿気を除いて、60時間
攪拌後、TLC（ヘキサン−エチルアセテート〔4:1〕）
は、２つのファースタームービング成分（R_f0.47及び0.
36）へのほとんど完全な変換を示した。THFを真空下除
去し、残渣をシクロロメタン中で溶解し、その後、氷／
水中に注入した。ジクロロメタン溶液をこの混合物から
抽出し、それから硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジク
ロロメタンを減圧下蒸発し、得た残渣をヘキサン−エチ
ルアセテート（4:1）で溶出したシリカゲルカラムに適
用した。適当なフラクションの組み合せは、標題の化合
物のα（R_f0.36）及びβ（R_f0.47）アイソマーを透明、
無色シロップとして得た。

NMRスペクトラム α−アイソマー （¹H）δ（d₆DMSO）:7.56−7.17（10H,d,アロマチッ
ク）,5.12−5.00（1H,q;H−１）,4.60−4.45（4H,m,PhC
H ₂Ｏ）,4.40−3.86（2H,m,H−3,H−４）,3.58−3.42（2
H,d,H−５）,3.40（3H,s,CH₃）,2.40−1.80（2H,m,H−
２）。

（¹³C）δ（CDCl₃）:128.3−127.6（アロマチック）,
105.2（Ｃ−１）,82.1（Ｃ−3 or C−４）,78.6（Ｃ−3
or C−４）,73.4（PhCH ₂Ｏ）,71.5（PhCH ₂Ｏ）,70.2
（Ｃ−５）,55.1（OMe）,38.9（Ｃ−２）。

β−アイソマー （¹H）δ（d₆DMSO）:7.50−7.20（10H,d,アロマチッ
ク）,5.18−5.02（1H,q;H−１）,4.65−4.43（4H,d,PhC
H ₂Ｏ）,4.43−4.00（2H,m,H−3,H−４）,3.60−3.42（2
H,m,H−５）,3.30（3H,s,CH₃）,2.45−2.05（2H,m,H−
２）。

（¹³C）δ（CDCl₃）:128.3−127.6（アロマチック）,
105.4（Ｃ−１）,82.8（Ｃ−3 or C−４）,80.0（Ｃ−3
or C−４）,73.3（PhCH ₂Ｏ）,72.0（PhCH ₂Ｏ）,70.2
（Ｃ−５）,54.9（OMe）,39.3（Ｃ−２）。

3,5−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−Ｄ−エリスロ
−ペントース ジベンジル ジチオアセタールの製造 濃塩酸（150ml）を室温で、メチル3,5−ジ−Ｏ−ベン
ジル−２−デオキシＤ−エリスロ−ペントシド（77.5
g、236ミリモル）及びベンジルチオール（147g、1.19モ
ル）の攪拌混合物に滴下した。温度をそれから40℃に上
げ、混合物を18時間攪拌した。この時間の終りに、TLC
（ヘキサン−エチルアセテート〔4:1〕）は２つのファ
スタームービングマイナー成分（R_f0.58及び0.53）；メ
ージャー成分（R_f0.29）及びスローワームービング成分
（R_f0.22）を示した。混合物をクロロホルムに溶解し、
氷／水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中性化し、クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を炭酸マグネシ
ウム上で乾燥し、クロロホルムを減圧下蒸発した。残渣
をヘキサン−エチルアセテート（4:1）で溶出したシリ
カゲルカラムに適用した。カラムから最初に溶出する成
分は、透明で無色なシロップのベンジル3,5−ジ−Ｏ−
ベンジル−２−デオキシ−１−チオ−Ｄ−エリスロ−ペ
ントフラノシドのα，βアノマーである。

NMRスペクトラム （¹H）δ（d₆DMSO）:7.43−7.15（15H,m,アロマチッ
ク）,5.12−4.94（1H,m,H−１）,4.59−4.36（4H,m,PhC
H ₂Ｏ）,4.12−3.30（6H,m,H−3,H−4,H−5,PhCH ₂Ｓ）,
2.35−1.35（2H,m,H−２）。

元素分析 実測:C,74.4;H,6.5。C₂₆H₂₈O₃S理論C,74.3;H,6.7％ マススペクトラム m/z 420M⁺,297〔Ｍ−SBn〕⁺,3−ノバマトリックス。

標題生成物はカラムから溶出される、透明なシロップ
（109g、85％）の第２番目の成分であった。

NMRスペクトラム （¹H）δ（d₆DMSO）:7.35−7.05（20H,m,アロマチッ
ク）,4.97−4.95（1H,d,OH−４）,4.47−3.95（4H,m,Ph
CH ₂Ｏ）,3.81−3.66（7H,m,H−1,H−3,H−4,PhCH ₂Ｓ）,
3.44−3.32（2H,d,H−５）,2.10−1.83（2H,m,H−
２）。

元素分析 実測:C,73.0;H,6.5。C₃₃H₃₆O₃S₂理論値C,72.8;H,6.7
％ マススペクトラム m/z 298〔Ｍ−2.SBn〕⁺,3−ノバマトリックス。

スペシフィックローテーション ▲〔α〕²⁵ _D▼＝−101.8°（c1.2エタノール中） ４−Ｏ−ベンゾイル−3,5−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デ
オキシ−Ｌ−スレオペントース ジベンジル ジチオア
セタールの製造 ドライTHF（800ml）中の3,5−ジ−Ｏ−ベンジル−２
−デオキシ−Ｄ−エリスロ−ペントース ジベンジル
ジチオアセタール（54.1g、99.3ミリモル）、トリフェ
ニル ホスフィン（39.1g、149ミリモル）及びベンゾイ
ック アシッド（18.2g、149ミリモル）をドライTHF（2
00ml）中のDEAD（26.0g、149ミリモル）の溶液に、攪拌
しながら、室温で滴下した。

室温で18時間攪拌後、TLC（ヘキサン−エチルアセテ
ート〔4:1〕）は、ファースタームービング成分（R_f0.5
6）及びスローワームービング出発物質（R_f0.36）を現
した。THFを真空下除去し、残渣をヘキサン−エチルア
セテート（85:15）で溶出したシリカゲルカラムに適用
した。適当なフラクションの組み合せによって標題の生
成物を白色固体として得た。出発物質も又回収できた。

NMRスペクトラム （¹H）δ（d₆DMSO）:7.99−6.98（25H,m,アロマチッ
ク）,5.39−5.22（1H,m,H−４）,4.54−4.04（4H,m,PhC
H ₂Ｏ）,4.01−3.62（8H,m,H−1,H−3,H−5,PhCH ₂５）,
2.17−1.84（2H,m,H−２）。

元素分析 実測:C,74.3;H,6.4。C₄₀H₄₀O₄S₂理論 C,74.0;H,6.2
％ マススペクトラム m/z 525〔Ｍ−SBn〕⁺,435〔Ｍ−2.SBn〕⁺，グリセロー
ル マトリックス スペシフィックローテーション ▲〔α〕²⁵ _D▼＝−51.6°（c0.7CH₂Cl₂中） 3,5−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−Ｌ−スレオ−
ペントース ジベンジル ジチオアセタールの製造 ジクロロメタン（500ml）中の４−Ｏ−ベンゾイル−
3,5−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−Ｌ−スレオ
−ペントース ジベンジル ジチオアセタール（88.8
g、137ミリモル）をメタノール（205ml）中のナトリウ
ムメトキシド（11.1g、206ミリモル）の溶液に、０℃で
攪拌して滴下した。反応混合物をその後３時間以上かけ
て室温に温めた。この時間の終りでTLC（ヘキサン−エ
チルアセテート〔4:1〕）はスローワームービング成分
（R_f0.31）への完全な変換を現した。混合物をその後５
％NaH₂PO₄溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。
ジクロロメタン抽出物をそれから５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び水で洗滌し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、
そして蒸発した。粗標題生成物をヘキサン−エチルアセ
テート（4:1）で溶出したシリカゲルカラムに適用し
た。適当なフラクションの組み合せにより標題化合物を
透明無色シロップとして得た。

NMRスペクトラム （¹H）δ（d₆DMSO）:7.34−7.06（20H,m,アロマチッ
ク）,4.88−4.86（1H,d,OH−４）,4.55−4.00（4H,m,Ph
CH ₂O,4.83−3.32（9H,m,H−1,H−3,H−4,H−5,PhCH
₂５）,2.08−1.84（2H,m,H−２）。

元素分析 実測:C,72.6;H,6.9。C₃₃H₃₆O₃S₂理論 C,72.8;H,6.7
％ マススペクトラム m/z 297〔Ｍ−2.SBn＋Ｈ〕⁺，グリセロール マトリッ
クス スペシフィックローテーション ▲〔α〕²⁵ _D▼＝−75.6°（c1.9 EtOH中） 3,5−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−４−Ｏ−メタ
ン−スルホニル−Ｌ−スレオ−ペントース ジベンジル
ジチオアセタール ドライピリジン（700ml）中の3,5−ジ−Ｏ−ベンジル
−２−デオキシ−Ｌ−スレオ−ペントース ジベンジル
ジチオアセタール（61.4g、113ミリモル）の溶液に、
ドライピリジン（200ml）中のメタンスルホニルクロリ
ド（19.4g、169ミリモル）を０℃で攪拌しながら滴下し
た。混合物の温度を室温に上げ、攪拌を18時間継続し
た。ピリジンをその後真空下除去し、残渣をガクロロメ
タン中に溶解した。ジクロロメタン抽出物をその後連続
的に2M塩酸、１Ｍ炭酸ナトリウム及び水で洗滌し、乾燥
し（硫酸マグネシウム）そして蒸発して標題化合物を濃
厚粘性シロップとして得た。このサンプルをヘキサン−
エチルアセテートから再結晶化して標題生成物を白色結
晶、m.p.82−83℃を得た。

NMRスペクトラム （¹H）δ（d₆DMSO）:7.64−6.89（20H,m,アロマチッ
ク）,4.88−4.64（1H,m,H−４）,4.60−4.09（4H,m,PhC
H ₂Ｏ）,4.05−3.43（8H,m,H−1,H−3,H−5,PhCH ₂Ｓ）,
3.11（3H,s,CH₃）,2.12−1.80（2H,m,H−２）。

元素分析 実測:C,65.5;H,6.1。C₃₄H₃₈O₅S₃理論 C,65.6;H,6.2
％ マススペクトラム m/z 499〔Ｍ−SBn〕⁺,393〔Ｍ−SBn−OBn＋Ｈ〕⁺，グリ
セロール マトリックス。

スペシフィックローテーション ▲〔α〕²⁵ _D▼＝−58.4°（c2.4 Ch₂Cl₂中）。

ベンジル3,5−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−1,4−
ジチオ−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシドの製造 3,5−ジ−Ｏ−ベンジル−２−ジデオキシ−４−Ｏ−
メタンスルホニル−Ｌ−スレオ−ペントース ジベンジ
ル ジチオアセタール（29.4g、47.4ミリモル）、ナト
リウムヨージド（74.0g、494ミリモル）、バリウムカー
ボネート（148g、750ミリモル）及びドライアセトン（1
L）のサスペンジョンを還流下42時間ボイルした。この
時間の終りに、サスペンジョンを濾過し、固体をクロロ
ホルムで洗滌した。濾液を順次水、チオ硫酸ナトリウム
溶液（５％）及び水で洗滌し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、蒸発した。得た残渣をヘキサン−エチルアセテ
ート（9:1）で溶出したシリカゲルカラムに適用した。
適当なフラクションの組み合せによって標題の生成物
を、薄い黄色、シロップとして得、そして出発物質を回
収した。

NMRスペクトラム （¹H）δ（d₆DMSO）:7.50−7.12（1SH,m,アロマチッ
ク）,4.66−4.13（6H,m,H−1,H−4,PhCH ₂Ｏ）,4.09−3.
35（SH,m,H−3,H−5,PhCH ₂Ｓ）,2.44−1.94（2H,m,H−
２）。

メージャーアノマー （¹³C）δ（CDCl₃）:129.0−127.1（アロマチック）,
83.04（Ｃ−１）,73.1（PhCH ₂Ｏ）,73.1（PhCH ₂Ｏ）,7
1.0（Ｃ−３）,53.2（PhCH ₂Ｓ）,49.9（Ｃ−４）,41.3
（Ｃ−５）,37.0（Ｃ−２）。

マイナーアノマー （¹³C）δ（CDCl₃）:129.0−127.1（アロマチック）,
82.7（Ｃ−１）,72.9（PhCH ₂Ｏ）,72.9（PhCH ₂Ｏ）,71.
6（Ｃ−３）,53.0（PhCH ₂Ｓ）,49.0（Ｃ−４）,41.0
（Ｃ−５）,37.0（Ｃ−２）。

元素分析 実測:C,71.8;H,6.7;S,14.4。C₂₆H₂₈O₂S₂理論 C,71.
5;H,6.5;S,14.7％ マススペクトラム m/z 437〔Ｍ＋Ｈ〕⁺,345〔Ｍ−Bn〕⁺,329〔Ｍ−OBn〕⁺,
313〔Ｍ−SBn〕⁺,223〔Ｍ−SBn−Bn＋Ｈ〕⁺，グリセロ
ール マトリックス。

３′,5′−ジ−Ｏ−ベンジル−４′−チオ−チミジン及
びその製造 α−アノマー 3,5′−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−1,4−ジチ
オ−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシド（22.5g、51.6ミ
リモル）、ビスTMS−チミン（46g、170ミリモル）、マ
ーキュリックブロミド（20.5g、56.7ミリモル）、カル
シウムカーボネート（29.3g、170ミリモル）及びドライ
トルエン（1L）を還流下、攪拌しながら、24時間ボイル
した。ホットな混合物をその後濾過し、固体をトルエン
で洗滌した。濾液を連続してポタシウムヨージド溶液
（30％）及び水で洗滌し、その後蒸発した。残渣を4:1
メタノール−水に入れ、30分間攪拌し、サスペンジョン
を濾過し、濾液を蒸発した。残渣をシリカゲルカラム
（ヘキサン−エチルアセテート（1:1））に適用し、適
当なフラクションの組合せによて標題の化合物を透明無
色シロップとして得た。¹H NMRはα−対β−アノマーの
比が2.8:1であることを示した。更にカラムクロマトグ
ラフィーにより分離したアノマーを得た。

カラムから最初に溶出した化合物は、３′,5′−ジ−
Ｏ−ベンジル−４′−チオ−チミジンを無色シロップと
して得た。これはメタノールから結晶化して無色結晶m.
p.140−142℃を得た。

NMRスペクトラム （¹H）δ（d₆DMSO）:11.36（1H,s,NH）,7.69（1H,s,H
−６）,7.48−7.22（10H,m,アロマチック）,6.33−6.27
（1H,t,H−１′）,4.61−4.51（4H,m,PhCH ₂Ｏ）,4.30
（1H,s,H−３′）,3.76−3.66（3H,m,H−４′,H−
５′）,2.42−2.32（2H,m,H−２）,1.66（3H,s,CH₃）。

UVスペクトラム 最大269.1nm（ε,14,300）。

元素分析 実測:C,66.0;H,6.0;N,6.3。C₂₄H₂₆O₄S理論 C,65.7;
H,6.0;N,6.4％ マススペクトラム m/z 439〔Ｍ＋Ｈ〕⁺,347〔Ｍ−Bn〕⁺,331〔Ｍ−OBn〕⁺,
3−ノバマトリックス。

カラムから次に溶出した成分は、α−アノマー、無色
シロップであった。

NMRスペクトラム （¹H）δ（d₆DMSO）:11.28（1H,s,NH）,7.95（1H,s,H
−６）,7.43−7.20（10H,m,アロマチック）,6.25−6.21
（1H,d,H−１′）,4.66−4.47（7H,m,PhCH ₂Ｏ）,4.25
（1H,s,H−３′）,4.10−4.06（1H,m,H−４′）,3.57−
3.42（2H,m,H−５′）,2.68−2.26（2H,m,H−２′）,1.
55（2H,s,CH₃）。

UVスペクトラム 最大268.1nm（ε,10,900）。

元素分析 実測:C,65.4;H,6.1;N,6.7;S,7.4。

C₂₄H₂₆N₂O₄S理論 C,65.7;H,6.0;N,6.4;S,7.3％。

マススペクトラム m/z 439〔Ｍ＋Ｈ〕⁺,461〔Ｍ＋Na〕⁺,3−ノバマトリッ
クス。

β−４′−チオ−チミジンの製造 −78℃に冷却したドライジクロロメタン（55ml）中の
2Mボロントリクロリドに、ドライジクロロメタン（30m
l）中のβ−３′−５′−ジ−Ｏ−ベンジル−４′−チ
オ−チミジン（1.6g、3.7ミリモル）の溶液を添加し
た。攪拌を−78℃で５時間継続した。これをその後、1:
1メタノールジクロロメタン溶液（200ml）を40分以上か
けて滴下した。反応混合物を１時間以上かけて室温に温
めて、溶媒を真空下除去し、ドライメタノール（３×30
ml）で共蒸発した。残渣をクロロホルム−メタノール
（85:15）で溶出したシリカゲルカラムに適用して標題
生成物を得た。これをメタノールで結晶化して無色結
晶、m.p.208−209℃を得た。

NMRスペクトラム （¹H）δ（d₆DMSO）:11.34（1H,s,NH）,7.81（1H,s,H
−６）,6.32−6.26（1H,t,H−１′）,5.26−5.25（1H,
d,OH−３′）,5.20−5.16（1H,t,OH−Ｓ′）,4.40−4.3
5（1H,m,H−３′）,3.18−3.16（3H,m,H−４′,H−
５）,2.25−2.13（2H,m,H−２′）,1.80（3H,s,CH₃）。

UVスペクトラム 最大270.5nm（ε,10,300）。

元素分析 実測:C,46.2;H,5.3;N,10.6。C₁₀H₁₄N₂O₄S理論 C,46.
5;H,5.5;N,10.9％。

マススペクトラム m/z 259〔Ｍ＋Ｈ〕⁺,3−ノバマトリックス。

ベンジル２−デオキシ−1,4−ジチオ−3,5−ジ−Ｏ−ｐ
−トルオイル−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシドの製造 −78℃に冷却したドライジクロロメタン（150ml）中
の2Mボロントリクロリド溶液に、ドライジクロロメタン
（100ml）中のベンジル3,5−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デ
オキシ−1,4−ジチオ−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシ
ド（4.2g、10ミリモル）の溶液を30分以上かけて滴下し
た。攪拌を５時間−78℃で続けた。これをその後1:1メ
タノール−ジクロロメタン溶液（200ml）を40分以上か
けて滴下した。反応混合物を１時間以上かけて室温に温
めて、溶媒を真空下除去し、ドライメタノール（３×30
ml）で共蒸発した。クルード残渣をドライピリジン（25
ml）中に溶解し、０℃に冷却し、ｐ−トルオイルクロリ
ド（4.6g、30ミリモル）ドライピリジン（25ml）中を攪
拌しながら滴下した。ピリジンを真空下除去し、残渣を
クロロホルムで抽出し、そして抽出物を連続して2M塩
酸、1M炭酸ナトリウム及び水で洗滌し、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、蒸発した。残渣をヘキサン−エチルアセ
テート（9:1）で溶出したシリカゲルカラムに適用して
標題の生成物を、透明、薄黄色、シロップ（2.5g、53
％）として得た。

NMRスペクトラム （¹H）δ（d₆DMSO）:7.94−7.25（13H,m,アロマチッ
ク）,5.68−5.62（1H,m,H−１′）,4.74−4.66（1H,m,H
−３′）,4.39−3.83（6H,m,H−３′,H−４′,H−５′,
PhCH ₂Ｓ）,2.51−2.25（2H,m,H−２′）,2.39（6H,s,CH
₃）。

元素分析 実測:C,67.2;H,5.7。C₂₈H₂₈O₄S₂・1/2H₂O理論 C,67.
0;H,5.8％。

マススペクトラム m/z 515〔Ｍ＋Na〕⁺,401〔Ｍ−Bn〕⁺,369〔Ｎ−SBn〕⁺,
357〔Ｍ−OpTol〕⁺,3−ノバマトリックス。

Ｅ−５（２−ブロモビニル−２′−デオキシ−４′−チ
オ−３′,5′−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−ウリジン及び
そのα−アノマーの製造 カーボンテトラクロリド（15ml）中のベンジル２−デ
オキシ−1,4−ジチオ−3,5−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−
Ｄ−エリスロ−ペントフラノシド（1.4g、2.8ミリモ
ル）に、カーボンテトラクロリド（15ml）中のブロミン
（0.49g、3.1ミリモル）の溶液を攪拌しながら室温で添
加した。５分後、混合物をディミニッシュト圧力下濃縮
して、カーボンテトラクロリド（5ml）を添加し、混合
物を蒸発して過剰のブロミンを除去した。蒸発手法を４
回反覆した。得たシロップブロミドは、不安定で、直接
次の工程に使用した。

カーボンテトラクロリド（10ml）中のブロミドの溶液
にカーボンテトラクロリド（10ml）中のＥ−５−（２−
ブロモビニル）ウラジル（1.7g、4.7ミリモル）のビスT
MS−誘導体を添加した。混合物を均一になる迄攪拌し、
蒸発し、残渣を90−100℃で１時間加熱した。冷却した
暗い残渣を4:1メタノール−水（30ml）に溶解し、溶液
を還流下15分間ボイルし、その後蒸発した。残渣をクロ
ロホルム（40ml）で粉末化し、分離した固体５−（２−
ブロモビニル）ウラシルを濾過した。濾液を連続して水
性炭酸水素ナトリウム、水で洗滌し、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、蒸発した。残渣をヘキサン−エチルアセテー
ト（3:2）で溶出したシリカゲルカラムに適用した。適
当なフラクションの組み合せによって標題の生成分を白
色固体として得た。1HNMRはα−対β−アノマーの比が
1.8:1であることを示した。更にカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−プロパン−２−オール（98:1））
によって更に分離したアノマーを得た。カラムから溶出
した最初の化合物はＥ−５−（２−ブロモビニル）−
２′−デオキシ−４′−チオ−３′,5′−ジ−Ｏ−ｐ−
トルオイル−ウリジンであり、これをメタノールで結晶
化して無色結晶、m.p.182−184℃を得た。

NMRスペクトラム （¹H）δ（d₆DMSO）:11.73（1H,s,NH）,8.10（1H,s,H
−６）,7.94−7.86（4H,m,アロマチック）,7.39−7.19
（SH,m,アロマチック及びビニリックＨ）,6.89（1H,d,
ビニリックH,J＝5Hz）,6.45−6.40（1H,t,H−１′）,5.
85−5.80（1H,m,H−３′）,4.71−4.53（2H,m,H−
５′）,4.00−3.92（1H,m,H−４′）,2.83−2.50（2H,
m,H−２′）,2.39（6H,s,CH₃）。

UVスペクトラム 最大 241.6nm〔ε,34,960）,296.9nm（ε,10,100） 最小 271.4nm（ε,7,700）。

マススペクトラム m/z 586〔Ｍ＋Ｈ〕⁺，チオグリセロールマトリックス。

カラムから次に溶出する成分はα−アノマーであり、
これメタノールで結晶化して無色結晶m.p.176−172℃を
得た。

NMRスペクトラム （¹H）δ（d₆DMSO）:11.64（1H,s,NH）,8.36（1H,s,H
−６）,7.91−7.77（4H,m,アロマチック）,7.36−7.22
（5H,m,アロマチック，ビニリックＨ）,6.80（1H,d,ビ
ニリックH,J＝5Hz）,6.29−6.27（1H,d,H−１′）,5.74
−5.62（1H,m,H−３′）,4.48−4.39（3H,m,H−４′,H
−５′）,2.94−2.85（2H,m,H−２′）,2.37（6H,s,C
H₃）。

UVスペクトラム 最大 241.6nm〔ε,47,000）,296.1nm（ε,12,500） 最小 273.1nm（ε,10,00）。

元素分析 実測:C,54.4;H,4.4;N,4.5。C₂₇H₂₅BrN₂O₆S1/2H₂O理論
値C,54.6;H,4.2;N,4.7％。

マススペクトラム m/z 586〔Ｍ＋Ｈ〕⁺，チオグリセロールマトリックス。

実施例１ Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシ−４′
−チオウリジン及びそのα−アノマーの製造 Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシ−
４′−チオ−３′,5′−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−ウリ
ジン（200mg,0.34ミリモル）をメタノール中のナトリウ
ムソトキシド（7.5ml,0.1m）の溶液に溶解し、22℃で24
時間静置した。溶液をDowex50イオン交換樹脂（H⁺型）
を注意深く添加してpH6に中性化した。樹脂を濾過除去
し、メタノールで洗滌し、濾液及び洗滌液を蒸発して白
色固体を得た。これをクロロホルム−メタノール（9:
1）で溶出したシリカゲルカラムに適用した。適当なフ
ラクションを組合せてＥ−５−（２−ブロモビニル）−
２′−デオキシ−４′−チオ−ウリジン（90mg,75％）
を得、これをメタノール−水で結晶化して無色結晶、m.
p.190−191℃を得た。

NMRスペクトラム （¹H）δ（d₆DMSO）:11.63（1H,s,NH）,8.20（1H,s,H
−６）,7.30（1H,d,ビニリックH,J＝5Hz）,6.97（1H,d,
ビニリックH,J＝5Hz）,6.27−6.22（1H,t,H−１′）,5.
29−5.28（1H,d,OH−３′）,5.24−5.20（1H,t,OH−
Ｓ′）,4.40−4.32（1H,m,H−３′）,3.69−3.16（3H,
m,H−４′,H−５′）,2.30−2.15（2H,m,H−２′）。

UVスペクトラム 最大 249.7nm〔ε,16,000）,297.3nm（ε,14,300） 最小 271.2nm（ε,7,700）。

元素分析 実測:C,37.42;H,3.72;N,7.76％。

C₁₁H₁₃BrN₂O₄S理論 C,37.82;H,3.72;N,8.02％。

マススペクトラム m/z 350〔Ｍ＋Ｈ〕⁺，グリセロールマトリックス。

α−アノマーを同様の方法で脱ブロックしてＥ−５−
（２−ブロモビニル）−１−（２−デオキシ−４′−チ
オ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）ウラシルを
得た。これをメタノールから結晶化した。m.p.186−187
℃ NMRスペクトラム （¹H）δ（d₆DMSO）:11.56（1H,s,NH）,8.44（1H,s,H
−６）,7.24（1H,d,ビニリックH,j＝5Hz）,6.86（1H,d,
ビニリックH,J＝5Hz）,6.13−6.09（1H,q,H−１′）,5.
46−5.45（1H,d,OH−３′）,5.06−5.02（1H,t,OH−
５′）,4.3−4.24（1H,m,H−３′）,3.63−3.16（3H,m,
H−４′,H−５′）,2.17−2.09（2H,m,H−２′）。

UVスペクトラム 最大 250.9nm〔ε,16,500）,296.2nm（ε,14,300） 最小 271.7nm（ε,8,600）。

マススペクトラム m/z 350〔Ｍ＋Ｈ〕⁺，グリセロールマトリックス。

実施例Ｂ ３′,5′−ジ−Ｏ−ベンジル−２′−デオキシ−５−ヨ
ード−β−４−チオウリジン マーキュリックブロミド（370mg;1.03ミリモル）及び
カドミウムカーボネート（480mg;2.8ミリモル）を湿気
から保護して、ドライMeCN（3ml）中のベンジル3,5−ジ
−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−1,4−ジチオ−Ｄ−エ
リスロ−ペントフラノシド（436mg;1.0ミリモル）の攪
拌溶液に添加した。MeCN（12ml）中の５−ヨード−ビス
−Ｏ−トリメチルシリルウラシル（３ミリモル）の溶液
をシリンジから添加した。反応の進行を分析HPLCでモニ
ターし、同時に混合物を還流下１時間加熱した。周囲温
度に冷却した時、水（200μｌ）を添加し、30分間攪拌
後、サスペンジョンを濾過した。濾液を蒸発し、ドライ
MeCNに再溶解し、沈澱した５−ヨードウラシルを濾過に
よって除去した。濾液を20ml min^-1でグラジエント〔０
−95％MeCN−水コンスタント0.2％トリフルオロ酢酸を
含む〕により、20分以上かけて溶出した2.5cm（１イン
チ）Zorbax C8逆相カラム上でプレパラチブHPLCにより
精製した。1/2分フラクションを収集した。精製生成物
を含むフラクションをプールし、蒸発して330mgの生成
物をガムとして得た。アノマー比は2.8:1、α：β200MH
z¹ H−NMRにより決定。¹ H−NMR.〔CDCl₃δ:8.72（s,0.26H,β−６−Ｈ）;8.55
（s,0.74H,α−６−Ｈ）;6.35（t,0.26H,β−１′−
Ｈ）;6.24（dd,0.74H,α−１′−Ｈ）〕 実施例２ ２′−デオキシ−５−ヨード−４′−チオウリジン ドライCH₂Cl₂（10ml＋2mlリンス）中に溶解した上記
生成物（240mg;0.44ミリモル）を30分以上かけて、−78
℃でN₂下、CH₂Cl₂（18ml、18ミリモル）中のBCl₃の攪拌
した1M溶液に添加した。反応を分析HPLCでフォローし
た。−78℃で6h後、MeOH−CH₂Cl₂（1:1、18ml）をゆっ
くり添加し、混合物を周囲温度に温めて、蒸発した。残
渣をMeOH（３×）で再蒸発し、その時、部分結晶が生じ
た。残渣をMeO−CHCl₃（1:1、15ml）中に取り、固体を
濾過して収集し、7.7mgの所望の生成物のβアノマーを
得た。マススペクトラムm/z 370（10％）C₉H₁₁IN₂O₄S;2
00MHz¹H−NMR δ:11.2（br s,1H,NH）;8.48（s,1H,6−
Ｈ）;6.2（t,1H,1′−Ｈ）;5.23（m,2H,2×OH）;4.35
（m,1H,3′−Ｈ）;3.60（t,2H,5′−H₂）;3.2（４′−
H,DOHで部分的にオブスキュア）;2.20（m,2H,2′−
H₂）。濾液は更に40mgのα，βの混合アノマー（約1:
1）を得、これから純粋のβ−アノマーをプレパラティ
ブHPLCから得た。

実施例3a ２′−デオキシ−５−エチル−４′−チオウリジン ベ
ンジル3,5−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−1,4−ジ
チオ−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシド（5.6ミリモ
ル）をCCl₄（30ml）中に溶解し、CCl₄（30ml）中のブロ
ミン（6.2ミリモル）を添加した。５分間、周囲温度で
攪拌後、溶媒を蒸発し、残渣をCCl₄（10ml）で再蒸発し
て過剰のブロミンを除去した。CCl₄（15ml）中のこの粗
１−ブロモ−チオ糖の溶液に、ビス−Ｏ−トリメチルシ
リル−５−エチルウラシル（16.6ミリモル）〔ヘキサメ
チルジシラザン（50ml）及びクロロトリメチルシラン
（5ml）の混合物中で２時間、５−エチルウラシルを還
流し、溶媒を蒸発して製造〕、HgBr₂（1.99g;5.5ミリモ
ル）及びCdCO₃（2.36g;16.6ミリモル）を添加した。溶
媒を蒸発し、残渣を100℃で１時間加熱した。残渣をチ
ミジンアナログと同様にワークアップし、生成物をカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。ベンジルエーテル保
護基を５−ヨードアナログで述べたようにBCl₃で処理し
て除去した。

実施例3b ２′−デオキシ−５−エチル−４′−チオウリジンのア
ノマーの分離 ５−エチル化合物のα，β−アノマー混合物のサンプ
ルをMeCN−H₂O（1:9,v/v）で溶出した2.5cm（1in.）Zor
bax C8カラム上プレパラティブ逆相HPLCにより分離し;1
/2分フラクションを集めた。分離したアノマープールを
凍結乾燥した。

β−アノマー：収率23mg;保持時間:6.2分；マススペク
トラムm/z 272;Calc.for C₁₁H₁₆N₂O₄S.0.3H₂O:C,47.47;
H,6.03;N,10.06;実測,C,47.48;H;5.71;N,9.96％;200MHz
¹H−NMR,DMSO−d₆，δ:11.28（br s,1H,NH）;7.8（s,1
H,6−Ｈ）,6.3（t,1H,1′−Ｈ）;5.24（d,1H,3′−O
H）;5.16（t,1H,5′OH）;4.37（m,1H,3′−Ｈ）;3.62
（m,2H,5′−H₂）;3.3（４′−H,DOHにより部分的にオ
ブスキュアされた）;2.25−2.4（ｑ＋m,4H,CH ₂CH₃＋
２′−H₂）;1.05（t,3H,CH₂CH ₃）。

実施例Ｃ ３′５′−ジ−Ｏ−ベンジル−５−ブロモ−２′デオキ
シ−β−４′−チオウリジン 本化合物は、次の修正によって上記ヨード化合物に類
似の方法により製造した。

1.反応の全溶媒（MeCN）容量は3mlであった。

2.CdCO₃を省略した。

3.5−ブロモ−ビス−Ｏ−トリメチルシリルウラシルの
過剰を1.5モル当量に減少した。

HPLC精製化合物の収率は193mgであり、マススペクト
ラムm/z 502を得た。C₂₃H₂₃BrN₂O₄Sに対して。

実施例４ ５−ブロモ−２′−デオキシ−４′−チオウリジン BCl₃脱保護をヨード化合物と同様に実施した。HPLC精
製後、アノマー比3.6β:1αのブロモ誘導体（3.3mg）の
サンプルを得た。マススペクトラムは、332（１％）及
び324（0.8％）で期待分子イオンを示し;200MHz ¹H−NM
Rスペクトラムは構造に適合していた。

（DMSO−d₆;8.72（0.22H,s,α−H₆）;8.48（0.78H,s,β
−H₆）。

実施例Ｄ １−アセトキシ−3,5−ジ−ｐ−トルオイル−２−デオ
キシ−４−チオ−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシド ドライCH₂CH₂（20ml）中のベンジル3,5−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−２−デオキシ−1,4−ジチオ−Ｄ−エリスロ−
ペントフラノシド（3.68g;8.76ミリモル）の溶液を78℃
N₂下、CH₂Cl₂（125ml;0.125ml;0.125モル）中の攪拌
した1M BCl₃溶液に滴下した。混合物を−78℃で4.5h攪
拌し、その後MeOH−CH₂Cl₂（1:1、v/v）の混合物をゆく
り添加した。室温に温めた後、溶媒を蒸発させてクルー
ドＯ−脱ベンジル化チオ糖を得た。ガムを０℃ N₂下、
ドライピリジン中に溶解し、ｐ−トルオイルクロリド
（3.47ml;26.3ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。
混合物を０℃３時間攪拌し、その後溶媒を蒸発した。残
渣をCH₂Cl₂に溶解し、2M HCl,1M Na₂CO₃及び水で洗滌
し、MgSO₄上で乾燥し、蒸発した。残渣をEtOAc−ヘキサ
ン（1:9、v/v）で溶出したSiO₂上のフラッシュクロマト
グラフィーで精製してビストルオイルチオ糖誘導体（2.
18g、約50％）：マススペクトラム m/z492を得た。こ
の生成物を無水酢酸（16ml）中に溶解し、０℃で攪拌し
た。濃H₂SO₄（８μｌ）を添加し、10分後第２のアリコ
ート（８μｌ）を添加した。反応をTLCでモニターし
た。更に55分後、攪拌NaHCO₃（100mg）を添加し、20分
後、混合物をNaHCO₃を含む氷／水中で注意深く注入し
た。生成物をCH₂Cl₂中に抽出し、乾燥し、蒸発した。残
渣を20−25％EtOAc−ヘキサンで溶出したSiO₂上フラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。収率0.97g:20
0MHz ¹H−NMR DMSO−d₆，δ:7.7−8.1（m,4H,ArH）;7.1
−7.4（m,4H＋溶媒,ArH）;6.35（dd,0.55H,1−Ｈ）;6.2
7（q,0.45H,1−Ｈ）;5.7−5.9（m,1H,3−Ｈ）;3.7−4.7
（m,3H,5−H₂＋４−Ｈ）;2.2−2.7（ｍ＋2.2−2.7（ｍ
＋２×s,8H,2×ArCH₃＋２−H₂）;2.0−2.1（２×s,3H,C
H ₃CO−α＆β）。アノマー比は約1.1/1;物質は使用上十
分に純粋であった。

実施例５ ２′−デオキシ−５−プロピニル−４′−チオウリジン ５−プロピニルウラシル（0.112g;0.75ミリモル）を
固体が溶解するまで（4h）、トリメチルシリルクロリド
（1ml）を含むヘキサンメチルジシラゾン（3ml）中で加
熱した。溶媒を蒸発し、残渣をドライMeCN（6ml）中に
溶解した。溶液をN₂下、０℃でMeCN（10ml）中の上記チ
オ糖エステル（0.2g;0.5ミリモル）の攪拌溶液に添加し
た。トリメチルシリルトリフラート（0.096ml;0.5ミリ
モル）を添加し、混合物を15時間攪拌した。混合物をCH
₂Cl₂（20ml）で稀釈し、飽和水性NaHCO₃中に注ぎ、有機
層を分離した。水性層を更にCH₂Cl₂で抽出し、合わせた
有機物を乾燥し、蒸発した。EtOAc−ヘキサン（3.2v/
v）で溶出したSiO₂上フラッシュクロマトグラフィーに
よって、少量のプロピニルウラシルでコンタミされたア
ノマーの混合物（1.47/l α／β）として保護されたチ
オヌクレオシドを得た。収量0.21g。この物質（0.206g;
0.397ミリモル）をNaOMe（0.021g;0.397ミリモル）を含
むMeOH（15ml）中に溶解し、混合物を周囲温度下で一晩
置いた。溶液をDowex 50（H⁺）イオン−交換樹脂で中性
化し、濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。固体をエー
テル（３×4ml）で洗滌し、ホットアセトンでダイジェ
ストして、所望の生成物を白色固体として得た。収量10
0mg。メタノールを混合物に添加し、固体を濾過除去し
て純粋のβ−アノマー、30mgを得た。濾液を上記したHP
LCにより処理して更にmgのβ−アノマーおよびα−アノ
マーの量を得た。β−アノマー：マススペクトラムm/z
282;200MHz ¹H−NMR,DMSO−d₆,8:11.55（br s,1H,NH）;
8.7（s,1H,6−Ｈ）;6.25（ｔ−1H,1′−Ｈ）;5.2（m,、
2H,2×OH）;4.3（m,1H,3′−Ｈ）:3.6（m,2H,5′−
Ｈ）;3.3（４′−H,DOHにより部分的にオブスキュア）;
2.15（m,2H,2′−Ｈ）;2.0（s,3H,C≡CCH ₃）。

５−プロピニルウラシルは、５−ヨードウラシルか
ら、M.J.Robins等（ibid）に記述の方法と類似の方法を
用いて得ることがきる。

実施例６ ２′−デオキシ−５−トリフルオロメチル−４′−チオ
ウリジン ５−トリフルオロメチルウラシルから出発して、この
化合物は実施例５で述べたのと同様の方法で製造するこ
とができる。５−トリフルオロメチルウラシルは商業的
に入手しうる。

アノマー比β−α約8:1のこの化合物のサンプルは、
クルードな脱保護ヌクレオシド混合物をアセトンで粉末
化し、濾過し及び蒸発して得た。¹ H−200MHz NMR DMSO−d₆，δ:11.8（br s,1H,NH）;8.8
3（s,1H,β−６−Ｈ）;6.2（ｔ−1H,β−１′−Ｈ）;5.
2−5.4（m,2H,β−３′＋５′−OH）;4.25−4.4（m,1H,
β−３′−Ｈ）;3.5−3.8（m,2H,β５′Ｈ）;3.0−3.5
（m,4′Ｈ溶媒によりオブスキュア）;2.2−2.4（m,2H,
β−５′−H₂）；α−アノマーを示す少量のシグナルが
観察された。

マススペクトラム；観察m/z 312 C₁₀H₁₁F₃N₂O₄Sに対し
て、 実施例８ ２′−デオキシ−５−エチニル−４′−チオウリジン ５−エチルウラシルから出発して、この化合物を実施
例５で述べたのと同様な方法で製造した。５−エチニル
ウラシルを５−ヨードウラシルからM.J.Robins等（ibi
d）に記述されたのと類似の方法を用いて製造した。本
化合物の純粋なβ−アノマーのサンプルをクルードなア
ノマー混合物をMeOHでボイルし、生成物を濾過除去して
得た。¹ H−200MHz NMR DMSO−d₆，δ:11.6（br s,1H,NH）;8.
42（s,1H,β−６−Ｈ）;6.23（t,1H,β−１′−Ｈ）;5.
1−5.35（m,2H,β−３′＋５′−OH）;4.25−4.45（m,1
H,β−３′−Ｈ）;4.15（s,1H≡CH）;3.55−3.75（m,2
H,β−５′−Ｈ）;3.1−3.5（β−４′H,DOHによってオ
ブスキュア）;2.1−2.4（m,2H,β−５′−H₂）。

マススペクトラム；観察m/z 268 C₁₁H₁₁N₂O₄Sに対し
て、 実施例９ ２′−デオキシ−５−Ｅ−（２−ブロモビニル）−４′
−チオシチジン 酢酸（50ml）及び無水酢酸（50ml）中のベンジル3,5
−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−1,4−ジチオ−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノース（4g;9.5ミリモル）の溶
液に、濃硫酸（50μｌ）を添加し、混合物を周囲温度下
30分間攪拌した。TLC（EtOAc−ヘキサン,1:4,v/v）は更
に極性の糖への完全な変換を示した。混合物を過剰の重
炭酸ナトリウムNa₂HCO₃に入れ、CHCl₃で抽出し、抽出物
をMgSO₄上で乾燥し、蒸発した。残渣をTLC溶媒中のSiO₂
カラムクロマトグラフィーにより精製して、１′−アセ
トキシ−ジ−Ｏ−ベンジルチオ糖誘導体（1.84g;54％）
を得、これを直接次に用いた。

０℃でドライCH₂Cl₂（3ml）中の上記誘導体（0.33g;0.8
9ミモリル）に、ドライCH₂Cl₂（3ml）中のSnCl₄（0.33
g;0.89ミリモル）及びドライCH₂Cl₂（3ml）中のＥ−５
−（２−ブロモビニル）−2,4−ジメトキシピリミジン
（0.218g;0.89ミリモル）を添加した。攪拌混合物を周
囲温度に温めて、更に4h攪拌した。混合物を水に注入
し、飽和NaHCO₃で洗滌し、MgSO₄上で乾燥した。蒸発
後、残渣をトルエン−アセトン（9:1,v/v）中でSiO₂上
でクロマトグラフして、保護されたチオヌクレオシドの
純粋なβ−アノマーを得、これをMeOH（約40mg）で結晶
化した。NMR、DMSO−d₆，δ:8.31（s,1H,H−６）;7.39
−7.28（s,10H,2Ph）;7.0（d,1H,ビニルH,J＝14Hz）;6.
85（d,1H,ビニルH,J＝14Hz）;6.27（t,1H,1′−Ｈ）;4.
56（s,4H,2Ph CH ₂）;4.33（m,1H,3′−Ｈ）;3.90（s,3
H,OCH ₃）;3.77（m,2H,5′−H₂）;3.63（m,1H,4′−
Ｈ）;2.50（m,2H,2′−H₂） 保護されたチオヌクレオシドの上記メトキシ誘導体を周
囲温度で2d間NH₃/MeOH中でディソリューションによって
シチジンアナログに変換した。生成物をCHCl₃−MeOH
（9:1,v/v）で溶出したSiO₂上カラムクロマトラフィー
により単離して、その後上記したようにBCl₃で直接脱保
護した。生成物は、本質的に純粋で、水中で15分以上、
０−95％のMeCNグラジエント、その後95％MeCNで溶出し
たZorbax C8上のHPLCによって約95:5、β：α比のアノ
マー混合物のHCl塩で構成されていた。保護時間β16.3
分；α18.11分。

200MHz ¹H−NMR,DMSO−d₆，δ:8.55（s,1H,6−Ｈ）;7.2
5（d,1H,Jtrans 13.8Hz,ビニルＨ）;6.95（d,1H,Jtrans
13.8Hz,ビニルＨ）;6.18（t,1H,1′−Ｈβ）。マスス
ペクトラム（EI）；分子イオンは観察されなかったが、
塩基の特徴的イオン〔C₆H₆BrN₃Oに対して215,217;C₆H₆N
₃Oに対して136〕及びチオ糖〔85,C₅H₃S〕が見られた。
β−アノマーの自由塩基の純粋なサンプルを上述したプ
レパラティブHPLCにより得た。

200MHz ¹H−NMR,DMSO−d₆，δ:8.18（s,1H,6−Ｈ）;7.1
−7.4（br s,2H,NH₂）;7.05（d,1H,Jtrans 14.5Hz,ビニ
ルＨ）;6.85（d,1H,Jtrans 14.5Hz,ビニルＨ）;6.30
（t,1H,1′−Ｈ）;5.1−5.25（m,2H,2×OH）;4.3−4.45
（m,1H,3′−Ｈ）;3.55−3.7（m,2H,5′−H₂）;3.0−3.
4（４′−H,DOHでオブスキュア）;2.1−2.35（m,2H,2′
−H₂） 実施例10 ２′−デオキシ−５−プロピル−４′−チオウリジン MeOH（80ml）中の２′−デオキシ−５−プロピニル−
４′−チオウリジン，β−アノマー（26mg）及び５％ P
d/c（40mg）を水素雰囲気下45分間攪拌した。HPLC分析
は更にリポフィリックな化合物への完全な変換を示し
た。混合物を濾過し、蒸発してガムを得た。収量25mg。
エーテルヘキサンによる粉末化によって生成物を白色固
体として得た。200MHz 1H−NMR DMSO−d₆，δ:11.25（b
r s,1H,NH）;7.80（s,1H,β−６−Ｈ）;6.27（t,1H,β
−１′−Ｈ）;5.22（d,1H,β−３′−OH）;5.14（m,1H,
β−５′−OH）;4.3−4.45（m,1H,β−３′−Ｈ）;3.55
−3.75（m,2H,β−５′−Ｈ）;3.2−3.4（β−４′H,DO
Hによってオブスキュア）;2.1−2.35（m,4H,β−５′−
₂＋CH ₂CH₂Me）;1.45（m,2H,CH₂ CH ₂Me）;0.88（t,3H,C
H₃）。マススペクトラム:m/z286（M⁺）C₁₂H₁₈N₂O₄Sに対
して。

実施例11 Ｅ−２′−デオキシ−５−（プロペ−１−ニル）−４′
−チオウリジン （ａ）５−アリルウラシル ウラシル（1g;9ミリモル）を水（200ml）中に70℃で
溶解し、Hg(OCAc)₂（2.9g;9.1ミモリル）を添加した。
混合物を70℃で１週間攪拌した。室温に冷却後、NaCl
（1.5g）を添加し、混合物を4h攪拌した。得られた５−
クロロマーキュリーウラシルの濃厚サスペンジョンを濾
過し、固体を0.1M NaCl溶液で洗滌し、真空下85℃で２
日間乾燥した（2.27g）。MeCN（25ml）中のクルード固
体（1g;2.9ミリモル）に、Li₂PdCl₄（0.76g）及びアリ
ルクロリド（2.9ml）を添加し、混合物を周囲温度で１
週間攪拌した。サスペンジョンを濾過し、濾液を蒸発し
て乾燥した。残渣をMeOH（75ml）に溶解しH₂Sガスで処
理し；H₂Sの黒色沈澱を濾過で除去し、濾液を蒸発して
白色固体を残した。所望の生成物を８％ MeOH−CH₂Cl₂
（v/v）で溶出したSiO₂上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより単離した。収率（85mg、20％）：マススペク
トラムはC₇H₈N₂O₂（M⁺）に対してm/z 152を得た;200MHz
1H−NMR DMSO−d₆，δ:10.9（br s,1H,NH）;7.16（s,1
H,6−Ｈ）;5.7−6.0（m,1H,−CH＝）;4.95−5.15（m,2H
＝CH₂）;4.33（br s,1H,NH）;2.92（d,2H,CH₂）。

（ｂ）５−（Ｅ−プロペニ−１−ル）ウラシル 95％ aq.EtOH（50ml）中の５−アリルウラシル（80mg;
0.5ミリモル）の溶液に(Ph₃P)₃RhCl（90mg;0.1ミリモ
ル）を添加し、混合物を還流下３日間加熱した。溶媒を
蒸発し、生成物を５％ MeOH−CH₂Cl₂で溶出したSiO₂上
のフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。収率
56mg70％;200MHz 1H−NMR DMSO−d₆，δ:11.0（br s,1
H,NH）;7.42（s,1H,6−Ｈ）;6.35−6.55（qq,1H＝CH−M
e）;5.95−6.1（dd,1H−CH＝）;1.74（dd,3H,CH ₃） （ｃ）Ｅ−２′−デオキシ−５−（プロペニ−１−ル）
−４′−チオウリジン ５−（Ｅ−プロペ−１−ニル）ウラシル（110mg;0.78
ミリモル）をビス−TMS−エーテルに変換し、保護チオ
糖とカップリングし、５−プロピニルアナログで述べた
ようにメトキシドで脱保護した。クルード生成物を、５
％NeOH−CH₂Cl₂で溶出したSiO₂上のクロマトグラフィー
により精製した。収量11.8mg 比1.2:1α：βのアノマ
ーの混合物。200MHz 1H−NMR CMSO−d₆，δ:11.35（br
s,1H,NH）;8.35（s,0.55H,α−６−Ｈ）;8.05（s,0.45
H,β−６−Ｈ）;6.0−6.6（m,3H,1′−Ｈ＋−CH＝CH
−）;5.5（d,0.55H,α−３′−OH）;5.1−5.3（ｄ＋t,
0.9H,β−５′−OH＋β−３′−OH）;5.0（t,0.55H,α
−５′−OH）;4.38（m,1H,3′−Ｈ）;3.1−3.7（m,5′
−H₂＋４′−H,DOHで部分的にオブスキュア）;2.0−2.6
（m,2′−H₂，溶媒により部分的にオブスキュア）;1.75
（d,3H,CH₃）、 マススペクトラム;m/z 284（M⁺）C₁₂H₁₆N₂O₄Sに対し
て。

実施例Ｅ Ｅ−５−（２−ブロルビニル）−ウラシル−５−ブロモ
−2,4−ジメトキシピリミジンの製造 ドライメタノール（55ml）中の５−ブロモ−2,4−ジ
クロロピリミジン（16g;70.2ミリモル）〔D.M.Mulvey
等、J.Het.Chem.,1973,P79〕の溶液を、０℃で30分以上
にわたってMeOH（55ml）中のナトリウム（3.23g;140.4
ミリモル）の攪拌溶液にゆっくりと添加した。氷浴を除
去し、反応混合物を周囲温度で18h攪拌した。沈澱した
塩を濾過により除去し、濾液を蒸発して油状物質を得
た。これにNaOH（30ml;30％ w/v）の水性溶液を添加
し；生成物を上部層に分離し、Et₂O中に抽出した。有機
抽出物をMgSO₄上で乾燥し、蒸発した。残渣をタノール
から結晶化して生成物を無色プレートとして得た。収率
14.3g,93％,mp 62−63℃。マススペクトラム elm/z 21
9（M⁺,11％）。分析、実測:C,33.20、H,3.26,Br36.90、
N,12.7％；C₆H₇BrN₂O₂ 理論:C,32.90、H,3.33、Br 36.
50、N,12.80％。

５−ホルミル−2,4−ジメトキシピリミジン ヘキサン（48ml、73.6ミリモル）中の1.6M n−Buliの
溶液を５分以上かけて、−70℃でドライN₂雰囲気下、ド
ライEt₂O（240ml）中の５−ブロモ−2,4−ジメトキシピ
リミジン（16g;72.9ミリモル）の攪拌サスペンジョンに
添加した。ドライエチルホルメート（28g;377ミリモ
ル）を添加し、有機溶液を−70℃で1h間攪拌し、その後
ゆっくりと室温に温めた。水（400ml）を添加し、水性
層を分離し、Et₂O（３×200ml）で抽出した。エーテル
層をエキストラクトと合わせ、MgSO₄上で乾燥し、濾過
し、蒸発した。残渣をSiO₂にプレローディングしそして
EtOAc−ヘキサン（3:7、v/v）で溶出してカラムクロマ
トグラフィにより精製した。生成物フラクションを合わ
せ、蒸発して細かい白色ニードルを得た。収量6.89g、
（56％）。マススペクトラム m/z 169（Ｍ＋Ｈ）⁺分
析、 実測C,50.1;H,4.5;N,16.9％； C₇H₈N₂O₃理論:C,50.00;H,4.79;N,16.66％ Ｅ−５−（２−カルボキシビニル）−2,4−ジメトキシ
ピリジン マロン酸（13.03g;126.2ミリモル）及び再蒸留したピ
ペリジン（2ml）をドライピリジン（60ml）中の５−ホ
ルミル−2,4−ジメトキシピリミジン（10.52g;6.2.6.ミ
リモル）の溶液に添加した。混合物を10h間スチーム浴
上で加熱し、その後、溶媒を減圧下蒸留により除去し
た。残渣油状物質を水（３×25ml）から再−蒸発し、か
くして得られた固体を水、その後メタノールから、すば
やく再蒸発して生成物を白色ニードルとして得た。収量
6.45g;2番目のクロップを濾液（1.08g）から得た。全体
収量7.53g（57％）。マススペクトラム；（EI）m/z 210
（M⁺）。分析、実測:C,52.1;H,4.8;N,13.1％：C₉H₁₀N₂O
₄理論:C,52.43;H,4.79;N,13.33％ Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−2,4−ジメトキシピリ
ミジン ドライDMF（5ml）中のＥ−５−（２−カルボキシビニ
ル）−2,4−ジメトキシピリミジン（0.300g;1.43ミリモ
ル）の溶液に、K₂CO₃（0.45g;5.25ミリモル）を添加し
た。周囲温度で15分間攪拌後、ドライDMF（4ml）中のN,
−ブロモスクシニミド（0.258g;1.45ミリモル）の溶液
を10分間以上にわたって滴下した。サスペンジョンを直
ちに濾過し、固体をDMFで洗滌し、濾液を高真空下に蒸
発した。固体残渣をSiO₂上でプレローディングし、そし
てEtOAc−ヘキサン（7:3、v/v）で溶出してカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。生成物フラクション
をプールし、蒸発して細かい白色結晶を得た。収量0.56
1g（45％）。FABマススペクトラム:m/z 245及び247（Ｍ
＋Ｈ）⁺。分析実測:C,39.9;H,3.6;N,11.5％ C₈H₉BrN₂O
₂理論:C,40.20;H,3.70;N,11.43％ Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシル AcOH（10ml）中のＥ−５−（２−ブロモビニル）−2,
4−ジメトキシピリミジン（2.45g;10ミリモル）の溶液
に、NaI（3.3g;2.2eq.;22ミリモル）を添加し、溶液を
還流下3h加熱した。ホットな混合物を濾過し、水（15m
l）で稀釈した。冷却後、沈澱生成物を濾過除去し、ア
セトン（50ml）及びエーテル（20ml）で洗滌し、乾燥し
て淡い黄色パウダーを得た（1.40g,65％）。Mp＞320℃;
60MHz ¹H−NMR DMSO−6dδ:7.60（s,1H,H−６）;7.30
（d,1H,J＝13Hz、ビニルＨ）;6.80（d,1H,J＝13Hz、ビ
ニルＨ）。

生物学的データ ａ）抗−HSV活性 ヘルペス シンプレックス ビールス タイプ１（HSV
1）及び２（HSV2）をマルチウエイトレイ中のVero細胞
の単一層中でアッセイした。使用したビールス株は、そ
れぞれHSV−１及びHSV−２に対して、SC16及び186であ
った。化合物の活性をプラークレダクションアッセイで
決定した。これは、細胞の単一層を適当なHSVのサスペ
ンジョンと感染させ、その後、ゲルの形で栄養アガロー
スでオーバーレイドし、培養中ビールスの拡散がないこ
とを確保した。公知のモルの化合物の濃度の範囲を栄養
アガロースオーバーレイ中に入れた。各濃度でのプラー
ク数をコントロールのパーセントとして表現し、投与量
−反応カーブを引いた。このカーブから50％阻害濃度
（IC₅₀）を推測して、Ｘが２−ブロモビニル基の式
（Ｉ）の化合物では0.66μｍであった。

ｂ）抗−CMV活性 ヒト サイトモガロビールス（HCMV）をマルイウエルト
レイ中でどちらかMRC5細胞（ヒトエンブリオニックラン
グ）の単一層中でアッセイした。標準CMV株AD169を使用
した。化合物の活性をプラークレダクションアッセイで
決定した。これは、細胞単一層をHCMVのサスペンジョン
に感染させ、その後、ゲルの形で栄養アガロースでオー
バレイドし、培養中にビールスの拡散がないように確保
した。公知のモルの化合物の濃度の範囲を栄養アガロー
スオーバーレイに入れた。薬剤の各濃度でのプラーク数
をコントロールのパーセントとして表現し、投与量−反
応カーブを引いた。

ｃ）抗−VZV活性 バリセラゾスタービールス（VZV）の臨床的単離物をMRC
−５細胞の単一層でアッセイした。MRC−５細胞はヒト
エンブリオニックラング組織から由来する。プラークレ
ダクションアッセイを使用した。これは、ビールススト
ックのサスペンジョンをマルチウエルトレイ中で細胞の
単一層を感染するのに使用した。テスト中の公知のモル
の化合物の濃度の範囲をウエルに添加した。各濃度での
プラーク数をコントロールのパーセントとして表現し、
投与量−反応カーブを構成した。このカーブから各薬剤
の50％阻害濃度を決定した。

表１は、本発明化合物の活性を示す。

実施例 次の実施例は、活性成分が式（Ｉ）の化合物である本
発明の医薬製剤を説明する。製剤実施例Ａ 錠剤 活性成分 100mg ラクトース 200mg スターチ 50mg ポリビニルピロリドン 5mg マグネシウム ステアラート 4mg 359mg 錠剤は、上記の成分からウェットグラニュレーション、
その後コンプレッションにより製造する。製剤実施例Ｂ 眼用溶液 活性成分 0.5g 塩化ナトリウム、分析用グレード 0.9g チオメルサール 0.001g 精製水 100ml pH 調整 7.5 製剤実施例Ｃ ：錠剤 次の製剤ａ及びｂは、成分をポビドン溶液でウェットグ
ラニューレーションし、その後マグネシウムステアラー
トを添加し、コンプレッションして製造する。錠剤ａ mg/錠 mg/錠 （ａ）活性成分 250 250 （ｂ）ラクトース B.P. 210 26 （ｃ）ポビドン B.P. 15 ９ （ｄ）ソジウムスターチグリコラート 20 12 （ｅ）マグネシウムステアラート ５ ３ 500 300錠剤ｂ mg/錠 mg/錠 （ａ）活性成分 250 250 （ｂ）ラクトース 150 − （ｃ）アビセルPH101 60 26 （ｄ）ポビドン B.P. 15 ９ （ｅ）ソジウムスターチグリコラート 20 12 （ｆ）マグネシウムステアラート ５ ３ 500 300錠剤ｃ mg/錠 （ａ）活性成分 100 （ｂ）ラクトース 200 （ｃ）スターチ 50 （ｄ）ポビドン ５ （ｅ）マグネシウムステアラート ４ 359 次の製剤、Ｄ及びＥは、混和成分の直接コンプレッショ
ンによって製造した。製剤Ｅ中に使用したラクトース
は、直接コンプレッションタイプである。錠剤ｄ mg/カプセル 活性成分 250 プレゼラチン化スターチNF15 150 400錠剤ｅ mg/カプセル 活性成分 250 ラクトース 150 アビセル 100 500 製剤ｆ（コントロールされたリリース製剤） 製剤は、成分（以下）をポビドン溶液でウェットグラニ
ュレーションし、その後マグネシウムステアラートを添
加しコンプレッションして製造する。

mg/錠 （ａ）活性成分 500 （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース112 （メトセル K4Mプレミウム） （ｃ）ラクトースB.P 53 （ｄ）ポピドンB.P.C 28 （ｅ）マグネシウムステアラート ７ 700 薬剤リリースは、約６−８時間以上で行なわれ、12時間
後完了する。製剤実施例D:カプセル剤 カプセル剤ａ カプセル剤を、上記実施例Ｃの製剤Ｄの成分を混和し、
２−部分ハードゼラチンカプセルに充填して製造する。
製剤Ｂ（インフラ）を同様に製造する。カプセル剤ｂ mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）ラクトースB.P. 143 （ｃ）ソジウムスターチグリコラート 25 （ｄ）マグネシウムステアラート ２ 420カプセル剤ｃ mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）マクロゴール4000BP 350 600 カプセルは、マクロゴール4000BP,を融かし、それち活
性成分を分散させ、２部分ハードゼラチンカプセルに充
填して製造した。カプセル剤ｄ mg/カプセル 活性成分 250 レシチン 100 アラキスオイル 100 450 カプセルは、活性成分をレシチンとアラキスオイル中に
分散し、ディスパージョンをソフト、エラスチックゼラ
チンカプセルに充填した。

カプセル剤ｅ（コントロールされたリリースカプセル） 次のコントロールされたリリースカプセル剤を、エクス
トルーダを用いて、成分a,b,及びｃを練り、その後球形
化して、乾燥して製造する。乾燥ペレットをその後リリ
ースコントロールリング膜（ｄ）で被覆し、２部分ハー
ドゼチランカプセルに充填した。

mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）マイクロクリスタラインセルロース 125 （ｃ）ラクトース BP 125 （ｄ）エチルセルロース 13 513製剤実施例E:注射剤 活性成分 0.200g 殺菌、パイロジエンフリーフスフェートバッファー10ml
に（pH7.0） 活性成分をホスフェートバッファー（35−40℃）に溶解
し、その後、容量を作り、殺菌マイクロポールフィルタ
ーを通して濾過して、殺菌10mlアミバーガラスバイアル
（タイプ１）に入れ、殺菌栓で封止し、シールする。製剤実施例F: 筋肉内注射 活性成分 0.20g ベンジルアルコール 0.10g グルコフロル75 1.45g 注射用 水 g.s. 3.00mlに 活性成分をグリコフロール中に溶解する。ベンジルアル
コールをそれから添加し、溶解し、水を添加して3mlと
した。混合物を、殺菌ミクロポールフィルターで濾過
し、殺菌3mlガラスバイアル（タイプ１）中でシールし
た。製剤 Ｇ シロップサスペンジョン 活性成分 0.2500g ソルビトール溶液 1.5000g グリセロール 2.0000g ディスパーシブルセルローズ 0.0750g ソジウムベンゾエート 0.0050g フレーバー，ピーチ 17.42.3169 0.0125ml 精製水 q.s. 5.0000mlに ソジウムベンゾエートを精製水の部分に溶解し、ソルビ
トール溶液を添加した。活性成分を添加し、分散した。
シックナー（ディスパーシブルセルロース）をグリセロ
ール中に分散した。２つのディスパージョンを混合し、
必要な容量を精製水で作る。更に濃厚化をサスペンジョ
ンをエクストラシェアリングによって行なう。製剤実施例Ｈ ：坐剤 mg/坐剤 活性成分（63μｍ）＊ 250 ハード脂肪,BP（Witepsol H15−Dynamic NoBel） 1770 2020 ＊活性成分を、少くとも90％の粒子が63μｍの直径以下
である粉末を用いる。

５分の１のWitepsol H15を45℃最高でスチームジャケ
ットパン中で融かす。活性成分を200μｍふるいを通
し、そして、カッティングヘッドを備えたシルバーソン
を用いて、スムースな分散となるまで、攪拌しながら融
けたベースに添加する。混合物を45℃に維持しながら、
残りのWitepsol H15をサスペンジョンに添加し、攪拌し
て、均一なミックスとする。全体のサスペンジョンを25
0μｍステンレススチールスクリーンに、攪拌しながら
通し、40℃に冷却する。38℃から40℃の温度で、2.02g
の混合物を適切なプラスチックの型に充填する、坐剤を
室温に冷却する。製剤実施例Ｉ ：ペッサリー mg/ペッサリー 活性成分 250 アニドラートデキストロース 380 ポテトスタープ 363 マグネシウムステアラート ７ 1000 上記成分を直接混合し、得られた混合物の直接コンプレ
ッションによってペッサリーを製造する。

フロントページの続き (72)発明者 コウ，ポール イギリス国ビー15 ２ティテイ バーミ ンガム，ピー．オー．ボックス 363, ユニバーシティ オブ バーミンガム, デパートメント オブ ケミストリー 気付

Claims (18)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ （式中、Ｙは、ヒドロキシ又はアミノ、及びＸは、クロ
   ロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、C_2-6アルキ
   ル、C_2-6アルケニル、C_2-6ハロアルケニル、又はC_2-6ア
   ルキニル） のピリミジン４′−チオヌクレオシドのβ−アノマー又
   は生理学的に機能しうるその塩、そのエステル、あるい
   はそのエステルの塩。
2. 【請求項２】Ｘが、C_2-3アルキル、C_3-4アルケニル、ハ
   ロビニル、又はC_3-4アルキニルである請求項１の化合
   物。
3. 【請求項３】ピリミジン４′−チオヌクレオシドが、 Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシ−４′
   −チオウリジン ２′−デオキシ−５−ヨード−４′−チオウリジン ２′−デオキシ−５−エチル−４′−チオウリジン ５−ブロモ−２′−デオキシ−４′−チオウリジン ２′−デオキシ−５−プロニピル−４′−チオウリジン ５−クロロ−２′−デオキシ−４′−チオウリジン ２′−デオキシ−５−トリフルオロメチル−４′−チオ
   ウリジン ２′−デオキシ−５−エチニル−４′−チオウリジン Ｅ−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシ−４′−チ
   オシチジン ２′−デオキシ−５−プロピル−４′−チオウリジン又
   は Ｅ−２′−デオキシ−５−（プロペ−１−ニル）−４′
   −チオウリジン である請求項１または２の化合物。
4. 【請求項４】Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２′−デ
   オキシ−４′−チオ−β−ウリジン。
5. 【請求項５】２′−デオキシ−５−エチル−４′−チオ
   −β−ウリジン。
6. 【請求項６】請求項１から５のいずれか１項の式Ｉのピ
   リミジン４′−ヌクレオシドのβ−アノマーの生理学的
   に機能しうる塩、エステル、あるいはエステルの塩。
7. 【請求項７】アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモ
   ニウム、テトラ（C_1-4アルキル）アンモニウム、塩酸又
   は酢酸塩又はモノ−又はジカルボン酸エステル又はアル
   カリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム又はテトラ
   （C_1-4）アルキルアンモニウム塩である請求項６の生理
   学的に機能しうる塩、エステル、あるいはエステルの
   塩。
8. 【請求項８】請求項１から７のいずれか１項の化合物
   を、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤とともに含むビ
   ールス感染の治療又は予防のための医薬組成物。
9. 【請求項９】式（Ｉ） （式中、Ｙは、ヒドロキシル又はアミノ、及びＸは、ク
   ロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、C_2-6アル
   キル、C_2-6アルケニル、C_2-6ハロアルケニル、又はC_2-6
   アルキニル） のピリミジン４′−チオヌクレオシドのβ−アノマー又
   は生理学的に機能しうるその塩、そのエステル、あるい
   はそのエステルの塩の製造方法であって、 Ａ）式（II） （式中、X¹は、式（Ｉ）に関し定義した基Ｘのプリカー
   サーであり;Yは式（Ｉ）に関して定義したとおりであ
   り；そしてZ³およびZ⁵は同一でも異なっていてもよく、
   各々は水素またはヒドロキシル−保護基である） の化合物を基X¹を所望の基Ｘに変換するのに役立つ試薬
   と反応させ、 Ｂ）式（III） （式中、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）に関して定義したとお
   り） の化合物又はその保護された形を、式（III）の化合物
   の１位で、式（Ｉ）の４−チオ糖部分又はその保護され
   た型を導入するのに役立つ４−チオ糖誘導体と反応さ
   せ、そして必要又は希望するならその後、希望するか又
   は必要なオーダーで次の更なる工程の１以上を任意に実
   施する： ａ）１以上の保護基を除去する、 ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された型を式（Ｉ）
   の化合物又はその保護された型に変換する、 ｃ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された型を、生理学
   的に機能する式（Ｉ）の化合物の塩、エステル、あるい
   はエステルの塩、又はそれらの保護された型に変換する
   こと、 ｄ）式（Ｉ）の化合物の生理学的に機能する塩、エステ
   ル、あるいはエステルの塩、又はそれらの保護された型
   を式（Ｉ）の化合物又はその保護された型に変換するこ
   と、 ｅ）式（Ｉ）の化合物の生理学的に機能する塩、エステ
   ル、あるいはエステルの塩、又はそれらの保護された型
   を式（Ｉ）の化合物の他の生理学的に許容しうる塩、エ
   ステル、あるいはエステルの塩、又はそれらの保護され
   た型に変換すること、 ｆ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された型、又は生理
   学的に機能しうる式（Ｉ）の化合物の塩、エステル、あ
   るいはエステルの塩のα−およびβ−アノマーを分離す
   ること を含む上記方法。
10. 【請求項１０】請求項２から７のいずれか１項の化合物
    を製造する請求項９の方法。
11. 【請求項１１】４−チオ糖誘導体が式（IV） （式中、Z³およびZ⁵はヒドロキシ保護基であり、Ｌはリ
    ービング基である）の化合物である請求項９又は請求項
    10の方法。
12. 【請求項１２】４−チオ糖誘導体が、１−アセトキシ−
    ４−チオ糖誘導体である請求項９から11のいずれか１項
    の方法。
13. 【請求項１３】式（IV′） （式中、Z³及びZ⁵はヒドロキシ保護基であり、Ｌはアセ
    トキシである）の化合物。
14. 【請求項１４】Z³及びZ⁵がベンジルである請求項13の化
    合物。
15. 【請求項１５】式（IV A） （式中、Z³及びZ⁵はヒドロキシ保護基であり、Arは任意
    に置換されたアリール基である） の化合物を、硫酸のような鉱酸の存在下、無水酢酸（任
    意に酢酸の存在下）のような適当なアシル化剤と反応さ
    せて変換することを含む請求項13に定義した式（IV′）
    の化合物を製造する方法。
16. 【請求項１６】式（IV A） （式中、Z³及びZ⁵はヒドロキシ保護基であり、Arは任意
    に置換されたアリール基である） の化合物。
17. 【請求項１７】Z³およびZ⁵がベンジルであり、Arが任意
    に置換されたフェニルである請求項16の化合物。
18. 【請求項１８】式（IV A） （式中、Z³及びZ⁵はヒドロキシ保護基であり、Arは任意
    に置換されたアリール基である） の化合物の製造方法であって、塩基性条件下、式（VI） （式中、Z³及びZ⁵はヒドロキシ保護基であり、Arは任意
    に置換されたアリール基であり、Ａは任意に置換された
    アルキル−又はアリールスルホニル基である） の化合物を閉環することを含む上記方法。