JPH04506661A - 抗ビールスピリミジンヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗ビールス　ピリミジンヌクレオシド 本発明はピリミジンヌクレオシド及び特にビールス感染の治療又は予防用の医学 治療における使用に関する。

ＤＮＡビールスのうち、ヘルペス群のビールスは人間の最も普通のビールス疾病 の原因である。この群には、ヘルペスシンプレックスビールス（Ｈ３Ｖ）、バリ セラシスタービールス（ＶＺＶ）　、シトメガロビールス（ＣＭＶ）；エプスタ イン−パールビールス（ＥＢＶ）及びヒトヘルペスビールス６　（ＨＨＶ６）を 含む。

Ｈ３Ｖ１及びＨ３Ｖ２は、ヒトの最も普通の感染エージェントのひとつである。

たいていのこれらのビールスは宿主の神経細胞中に生存しつづけることができる 。感染すると、個体は、身体的かつ精神的苦痛となる再発する臨床発現の危険を 負う。

Ｈ３Ｖ感染は、持続的且つ衰弱させる皮膚、口及び／又は性器の障害によって、 しばしば特徴づけられる。−次感染は潜伏性でありえ、個体において以前にその ビールスに感染したものよりもより重篤になりがちである。

Ｈ３Ｖによる眼感染は、角膜炎又は白内障に導かれ、これによって、宿主の視野 を危険にする。新生児又は免疫低下患者での感染又は、この感染の中枢神経への 浸透は致命的であることが判明された。

ビールスのトランスミッションは、宿主とレシピエンドとの直接の物理的接触に よる。Ｈ３Ｖ感染の拡散は、従って非常に重大な社会問題と考えられ、特に有効 なワクチンが未だ入手しえない。

バリセラシスター（ＶＺＶ’）は、チキンボックス及び帯状包疹を起こすヘルペ スビールスである。チキンボックスは免疫のないホストに生じるプライマリ−疾 病であり、小児では水痘性と発熱を特徴とする通常は軽い病気である。帯状庖疹 又はシスターは、以前にバリセラーシスタービールスに感染した成人に起こる再 発型の疾病である。帯状包疹の臨床発現は、分布が片側性で皮性である神経痛と 水痘性皮膚発疹により特徴とされる。

炎症の拡散は、麻痺又は痙彎に導く。脳膜が影響されると昏睡が生じうる。免疫 欠損患者では、ＶＺｖは重大な又は致死的な病気を起こして広まる。ｖＺｖは臓 器移植用又は悪性腫瘍治療用免疫抑制剤の投与を受けている患者にとって重大関 心事てあり、そして免疫系損傷によるＡＩＤＳ患者の重大な合併症である。

他のヘルペスビールスと同様に、ＣＭＶの感染は、ビールスとホストの終生の関 連に導き、そして−次感染に引き続いて、ビールスは何年間も放出されうる。妊 娠中の母親からの感染に伴なう先天的感染は、死亡又は重い病気（ミクロセフア リ−、ヘバトスブレノメガリー、黄痘、精神遅滞）、失明を導く網膜炎、又はよ り軽い形では、生育不全、そして胸及び耳感染の感受性のような臨床的効果を生 じうる。例えば、悪性腫瘍の結果として、臓器移植をフォローする免疫抑制剤に よる処置のような免疫低下の患者でのＣＭＶ感染又はヒト免疫不全ビールスの感 染は、網膜炎、ニューモイチス、胃腸障害及び神経疾病を生じつる。ＡＩＤＳ患 者でのＣＭＶ感染は、死亡率の主たる原因である、というのは、成人の５０−８ ０％で、潜伏型で存在し、免疫低下患者で再活性化しつるためである。

エプスタイン−バールビールス（ＥＢＶ）は感染性モノヌクレオシスを生じ、鼻 咽頭ガン、イムノプラスチック　リンホーマ、バーキットリンホーマ及びヘアリ ーロイコブラキーの原因と示唆されてもいる。

ＨＢＶは、世界的に重要なビールス病原体である。このビールスは一次へパトセ ルラー力ルシノーマに原因論的に関係があり、世界の肝臓ガンの８０％の原因と なっていると考えられている。米国では、毎年１０，０００Å以上がＨＢＶ病で 入院しており、平均２５０人がフルミナント病で死亡している。米国は現在５０ ０，０００−１．０００，０００感染キヤリアの推定プールを含んでいる。

慢性活性肝炎は一般的にキャリアの２５％で発生し、しばしば肝硬変に進展する 。ＨＢＶによる感染の臨床効果は、頭痛、発熱、倦怠、吐き気、嘔吐、食欲不振 、及び腹痛を含む。ビールスの複製は通常免疫応答により制御されているが、人 間中で週又は月継続する回復の途上で、上記に述べた持続性慢性肝疾患に導いて 、感染がより重大になりつる。

我々は、あるピリミジン４′−チオヌクレオシドかヘルペスビールスに対し強い 活性を有していることを見出した。本発明はそれ故、次の式 （式中、Ｙはヒドロキシ又はアミ八及びＸは／）口、トリフルオロメチル、メチ ル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−、アルケニル、Ｃ２−ｓハロアルケニル、２−ブ ロモビニルを含み、又はＣ２−６アルキニルである）の４′−チオヌクレオシド 及びその生理学的に機能的な誘導体に関する。

置換基Ｙの定義によって、式（１）の化合物がウラシル又はシトシンのどちらか の誘導体であると理解される。

式（１）の化合物か種々の互変体フオームで存在しうることも又理解される。

式１の化合物はα−又はβ−アノマーとして存在しえ、β−アノマーが好ましい 。

式（Ｉ）の定義中、アルキル基に対しては、それらが少くとも３個の炭素原子を 含むとき分枝しているか又は環状でも良いが、好ましくは直鎖（゛特に、アルキ ル基はエチルを含む）である基を含み；アルケニル基に対しては、Ｅ−又はＺ− 型又はそれらの混合物で、そして少くとも３個の炭素原子を含む時、分枝してい ても良いが、好ましくは直鎖である基を含み；アルキニル基に対しては、少くと も４個の炭素原子を含む時、分枝していても良いか、好ましくは直鎖である基を 含み；特に、アルケニル基はビニル及びＥ−（１−プロペニル）を含み、そして 特にアルキニル基はエチニル及びプロビー１−ニル基を含み、ハロー置換基に対 しては、クロロ、ブロモ、ヨード、及びフルオロ置換基及び２以上の同−又は異 なるハロゲンで置換された基、例えば、ベルノーロ置換基（特に、ハロアルケニ ル基はＥ−（２−ブロモビニル）を含む）を含む。

式１の好ましい化合物は、Ｘが０２−４アルキル又はノ１０アルケニル、又はＣ ３−４アルケニル又はアルキニルであるものを含む。好ましいアロアルケニル基 は、末端炭素上に単一のハロゲン基を育する直鎖ハロアルケニル基である。又、 １位上に二重結合を有するノλロアルケニル基が好ましい。それら化合物のうち で、Ｅ−コンフイギュレーションである２−ハロビニル基を有するものか好まし い。

本発明の特別の化合物は式（Ｔ）の化合物及びその生理学的に許容しうる誘導体 であり、ピリミジン基が１．５−ヨードウラシル ２．５−ヨードシトシン ３．５−エチニルウラシル ４．５−プロピ−１−ニルウラシル ５．５−ビニルウラシル ６、　Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシル７、　Ｅ−５−（１−プロペニル ）ウラシル８．５−エチルウラシル ９、５−１−リフルオロメチルウラシル１０、　Ｅ−５−（２−ブロモビニル） シトシン１１．５−プロピルウラシン から選ばれ、そして４−チオ糖部分か２−デオキシ−４−チオーＤ−リボフラノ ース部分である。

抗ビールス剤として特に興味のあるベータコンフィギユレーションを有する式（ １）の化合物はＥ−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシ−４′−チオウ リジン ２′−デオキシ−５−ヨード−４′−チオウリジン２′−デオキシ−５−エチル −４′−チオウリジン５−ブロモ−２′−デオキシ−４′−チオウリジン２′− デオキシ−５−プロピニル−４′−チオウリジン５′−クロロ−２′−デオキシ −４′−チオウリジン２′−デオキシ−５−トリフルオロメチル−４′−チオウ リジン ２′−デオキシ−５−エチニル−４′−チオウリジン２′〜デオキシ−５−Ｅ− （２−ブロモビニル）−４′−チオウリジン ２′−デオキシ−５−プロピル−４′−チオウリシンＥ−２′−デオキシ−５− （プロペ−１−ニル）−４′式（１）の好ましい化合物は、Ｅ−５−（２−ブロ モビニル）−２′−デオキシ−４′−チオ−β−ウリジン及び２′−デオキシ− ５−エチル−４′−チオ−β−ウリジンである。これらの化合物は、ＨＳＶＩ及 び２、ｖＺ■感染に対して特に使用される。

又、好ましい化合物は、２′〜デオキシ−５−ハロー４′−チオウリジン化合物 であり、これはＣＭＶ惑染に対して特に使用される。

上記した誘導体には、医薬的に許容しうる塩；エステル及びエステルの塩、又は ヒトに投与した時に抗ビールス活性メタポライド又はその残基を（直接又は間接 的に）与えることのできる他のどのような化合物も含む。

本発明の好ましいモノ−及びジ−エステルは、エステル基の非カルボニル部分か 、直鎖又は分枝アルキル、（例えば、三級ブチル）；サイクリックアルキル（例 えば、シクロヘキシル）：アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル〉、カ ルボキシアルキル（例えば、カルボキシエチル）、アラールキル（例えば、ベン ジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例 えば、ハロゲン、Ｃｌ−４アルキル又はＣｌ−４アルコキシによって、任意に置 換されたフェニル）；アルキル−又はアラールキル−スルホニル（例えば、メタ ンスルホニル）のようなスルホネートエステル：ブロック又は非ブロツクモノ− 、ジー又はトリーホスフェートエステル、アミノ酸エステル及びニトレートエス テルから選ばれるカルボン酸エステルを含む。上記エステルに関しては、特に断 らない限り、エステル中に存在するどのようなアルキル基も、有利には１から１ ８炭素原子、特に直鎖アルキル基の場合１から４個炭素原子を、分枝又はサイク リックアルキル基の場合は３から７炭素原子を含む。エステル中に存在するアリ ール部分は、有利にはフェニル基を含む。上記化合物については、生理学的に許 容しつる塩を含む。

治療で便利に使用される本発明の塩は、生理学的に許容しつる塩基性塩、例えば 、適当な塩基、例えばアルカリ金属（例、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例 、マグネシウムン塩、アンモニウム及びＮＲ，（式中、ＲはＣ３−４アルキル） 塩を含む。Ｙがアミノ基を示すとき、塩には、塩酸及びアセテート塩を含む、生 理学的に許容しつる酸付加塩を含む。

このようなヌクレオシド及びその誘導体は、本発明化合物と以下定義する。用語 「活性成分ノは、ここで、特に断らない限り、本発明化合物と呼ぶ。

本発明は、更に ａ）　ビールス感染、特に上記したようなヘルペスビールス感染、更にＨ３Ｖ、 ＶＺＶ又はＣＭＶ感染の治療又は予防に使用する本発明化合物。

ｂ）　ヒトを含むホ乳動物での上記したようなヘルペスビールス感染、特にＨ３ ＶＳＶＺＶ又はＣＭＶ感染の治療又は予防方法であって、患者を有効な非毒性量 の本発明化合物で処置することを特徴とする、上記方法。

Ｃ）　上記したようなヘルペスビールス感染、特にＨ３Ｖ、ＶＺＶ又はＣＭＶ感 染の治療又は予防に使用する医薬の製造における本発明化合物の使用。

本発明に従って処置する臨床的条件の例は、上記のＨＳＶＩ及び２、ＶＺＶ、Ｃ ＭＶ又１＊ＨＢＶで生じる感染を含む。

我々は、本発明化合物が、高い経口のバイオアベイラビリティ−及び低い毒性を 有することを見出した。

式（１）の化合物（式中、ＸはメチルでＹがヒドロキシ）は、ＨＳＶＩ及び２に 対して良好な活性を存しているが毒性を存していることを見出した。

本発明化合物は、ヒトを含むホ乳動物に、治療する条件に適当なルートで投与す ることができ、適当なルートには、経口、直腸経由、経鼻、局所（経口、舌下経 由を含む）、腟経由、及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮膚内、イントラセ ーカル及び硬膜外）を含む。

上記用途及び適用にとって、活性成分の必要量は、治療すべき条件の程度、レシ ピエンドの同定を含む種々のファクターに依存しており、治療医に最終的にまか されている。しかしながら、一般的に、これらの用途及び適用にとって、適当で 有効な投与量はレシピエンドの体重１ｋｇ当り１日０．１から２５０＋＋＋ｇの 範囲内、好ましくは体重１ｋｇ当り１日１から１００　ｍｇ、最も好ましくは体 重１ｋｇ当り１日５から３０＋Ｂであり；最適投与量は、体重１ｋｇ１日当り約 １５ｍｇである（他に断らない限り、活性成分の全重量は、親代合物として計算 する：その塩及びエステルでは、数字は比例して増える）。好ましい投与は、も し希望すれば、１日に適当なインターバルで投与する２、３．４以上の副投与で 行なう。これらの副投与は、単位投与形態で、例えば、単位投与形態当り１０か ら１０００ｍｇ、好ましくは２０から５００ｍｇ、最も好ましくは１００から４ ００ｍｇの活性成分を含む。

化合物を単独で投与するのも可能であるが、それらを医薬製剤として存在させる ことが好ましい。本発明の医薬組成物は、上記した少くともひとつの活性成分、 及びその１以上の許容しうるキャリア及び他の治療成分である。キャリアは、他 の製剤の成分とコンパチブルであり、そしてそのレシピエンドに無毒であるとい う意味で「許容しうる」ものでなければならない。

製剤は、経口、経直腸、経鼻、局所（頬、舌下を含む）、経膣、又は非経口（皮 下、筋肉内、静脈内、皮膚内、イントラセーカル及び硬膜内を含む）投与に適し たものを含む。製剤は、便利には単位投与形態で存在し、そして医薬分野で周知 のどのような方法でも製造しつる。

このような方法には、活性成分を１以上の補助成分を構成するキャリアと関連づ ける工程を含む。一般的に、製剤は、均一的にかつよく混って活性成分を液体キ ャリア又は微細固体キャリア又は両方に関連させ、そしてその後、必要なら、生 成物を形成して製造する。

経口投与に適当な本発明の製剤には、カプセル、サツシェ（ｃａｃｈｅｔｓ）又 は錠剤のような別々の単位として存在し、各々には、事前に決定した量の活性成 分を含んでおり；粉末又は瀬粒として；溶液又は水性液体又は非水性液中のサス ペンションとして；又は水中油液体エマルジョン又は油中水液体エマルジョンと して存在しつる。

錠剤は、任意に１以上の補助成分と圧縮又は形づけることによって製造できる。

圧縮した錠剤は、適当な機械中で活性成分を粉末又は顆粒のような流動形で、任 意に結合剤（例、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 、潤滑剤、不活性ダイルーエンド、保存剤、分解剤（例、ナトリウムスターチグ リコラート、クロスリンクポビドン、クロスリンクナトリウムカルボキシメチル セルロース）、界面活性又は分散剤と混合して、圧縮して製造することがてきる 。成型製剤は、適当な機械中で、不活性液体稀釈剤で湿らせた粉末化合物の混合 物を成型することによって製造できる。錠剤は、被覆し又は切り目を入れても良 く、そして、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の比率で用いて 活性成分をゆっくり又は制御して放出させるようにして、所望の放出プロフィー ルを与えるように製剤化することができる。

眼又は他の外部器官、例えば、口及び皮膚の感染に対して、製剤は好ましくは、 局所オイントメント又はクリームとして、活性成分を、例えば０．０７５から２ ０％ｗ　／　ｗ、好ましくは、０．２から１５％ｗ／ｗ及び最も好ましくは０． ５から１０％Ｗ　／　Ｗで含んで適用する。オイントメントの場合、活性成分は 、パラフィン性又は水可溶オイントメントベースのいずれかを採用しうる。反対 に、活性成分を水中油クリームベースのクリーム中で製剤化しつる。

所望ならば、クリームベースの水性相は、例えば、少くとも３０％Ｗ　／　Ｗの ポリヒドリッ′クアルコール、即ち、プロピレングリコール、ブタン−１，３− ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコ ール及びその混合物のような２以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含む ことができる。局所製剤は、望ましくは、活性成分が皮膚又は他の影響する領域 に吸収又は浸透するのを強化する化合物を含むことがてきる。このような皮膚浸 透強化剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関係する類縁体を含む。

本発明のエマルジョンの油性相は、公知の成分から公知の方法で構成しうる。

この相は、単に乳化剤（別名、エマルガント）を含むと同時に、望ましくは、脂 肪又は油又は脂肪と油の両方を有する少くともひとつの乳化剤の混合物を含む。

好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親水性乳化剤を共に含む。

油と脂肪の両方を含むことも好ましい。安定剤と共に又は安定剤無しに、乳化剤 は、いわゆる乳化ワックスを調合し、そしてこのワックスは、油及び／又は脂肪 と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成する言わゆる乳化オイントメントベ ースを調合する。

本発明の製剤に使用するのに適したエマルガント及びエマルジョン安定剤には、 Ｔｗｅｅｎ　６０．５ｐａｎ　８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルア ルコール、グリセリルモノ−ステアラード及びナトリウムラウリルスルフェート を含む。

製剤に適した油又は脂肪の選択は所望の美容上の特性に基づいている。これは、 医薬エマルジョン製剤に使用されそうな油中の活性化合物の溶解性は極めて低い ためである。従って、クリームは、好ましくは非−グリース状で、非−着色性で 、水溶性の生成物で、チューブ又は他の容器からの漏れを防止するのに適当なコ ンシスチンシーを有しているべきである。直鎖又は分枝鎖、モノージ塩基性アル キルエステル、例えばジ−イソアジペート、イソセチルステアラード、ココナツ ツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシ ルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアラード、２−エチルへ キシルパルミテート又はＣｒｏｄａｍｏｌ　ＣＡ　Ｐとして知られている分岐鎖 エステルのブレンドを使用できる。最後の３つが好ましいエステルである。これ らは、必要な特性に応じて、単独又は結合して使用しうる。反対に、高融点脂肪 、例えばホワイトソフトパラフィン及び／又は液体パラフィン又は他の鉱油を使 用できる。

眼への局所投与に適した製剤には、点眼液を含み、ここで活性成分は適当なキャ リア、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解又はサスペンドする。活性成分は 好ましくは、製剤中に０．５から２０％、を利には０．５から１０％、特に約１ ．５％Ｗ／Ｗの濃度で存在する。

口への局所投与に適した製剤には、フレーバーベース、通常シュクローズ及びア カシア又はトラガカント中に活性成分を含むローゼンジ；ゼラチン及びグリセリ ン、又はシュクローズ及びアカシアのような不活性ベース中に活性成分を含むパ スチル；及び適当な液体キャリア中に活性成分を含むマウス−ウォッシュを含む 。

直腸投与製剤は、例えはココアバター又はサリシレートを含む適当なベースを存 する生薬として存在できる。

キャリアが固体である鼻投与に適する製剤は例えば２０から５００ミクロンの粒 径を有するコースな粉末を含み、これをスナフを行なうようにして、即ち、鼻に 近く支持された粉末容器から鼻通路を通して急速吸入する。

例えば鼻スプレー又は鼻ドロップとしての投与用の、キャリアが液体である適当 な製剤には活性成分の水性又は油性溶液を含む。

膣投与に適した製剤は、ペサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、ホー ム、又は活性成分に加えて適当な業界公知のキャリアを含むスプレー製剤として 存在する。

非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を対象 レシピエンドの血液と等張にする溶質を含む水性及び非水性殺菌注射溶液：およ び懸濁剤及び濃化剤を含む水性及び非水性殺菌サスペンション、及び化合物を血 液成分又は１以上の器官にターゲットするようにデザインしたリボゾーム又は他 の微小粒子を含む。この製剤は単位投与又は多投与コンテナー、例えば封入アン プル及びバイアルで存在しえ、そして、使用の直前に殺菌液体キャリア、例えば 注射用水の添加を必要とする凍結乾燥（りオフィライズ）中に貯えうる。注射溶 液及びサスペンシコンは以前述べたように、殺菌粉末、顆粒及び錠剤等から調合 して製造しつる。

好ましい単位投与製剤は、活性成分の上記述べたような毎日の投与量又は単位、 毎日のサブ−投与量、又は適当なそのフラクションを含むものである。

上記に特に述べた成分に加えて、本発明の製剤は、問題とする製剤のタイプに関 する分野で伝統的な他の剤を含むことができることを理解すべきである。例えば 、経口投与に適したものは、フレーバー剤を含んでも良い。

式（Ｉ）の化合物は、一般に有機化学、特にヌクレオシド合成の分野で公知の種 々の方法によって製造しつる。

出発物質は、商業源から公知で容易に入手しつるか又は、それ自体公知で伝統的 な技術により製造しつる。

本発明は、前記した式（Ｉ）の化合物を製造する方法を更に提供するもので、こ の方法は、 Ａ）式（Ｕ＞ （式中、ＸＩは、式（１）に関して定義した基Ｘのプレカーサーであり、 Ｙは、式（１）で定義したとおりであり、そして、Ｚ３及びＺ５は、同一か異な っており、各々が、水素又はヒドロキシル−保護基である）の化合物を、基Ｘ１ を所望の基Ｘに変換するのに役立つ試薬と反応させること、 Ｂ）　式［ｒＩ （式中、Ｘ及、びＹは式（１）に関して定義したとおりか又はその保護された型 である） の化合物を式ＩＩＩの化合物の１−位で、４−チオ糖部分又はその保護された型 を導入するのに役立つ４−チオ糖化合物と反応させること、 そして、必要又は希望するなら、その後、希望するか又は必要な順番で、次の１ 以上の工程を更に行なうことをａ）　各保護基を除去すること、 ｂ）　式（Ｉ）の化合物又は、その保護された型を式（１）の化合物又はその保 護された型に変換するこＣ）　式（Ｉ）の化合物又は、その保護された型を式（ Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる誘導体又はその保護された型に変換するこ と、 ｄ）　式（１）の化合物の生理学的に許容しつる誘導体又はその保護された型を 式（１’）の化合物又はその保護された型に変換すること、 ｅ）　式（１）の化合物のの生理学的に許容しうる誘導体又はその保護された型 をもうひとつの生理学的に許容しうる式（Ｉ）の化合物の誘導体又はその保護さ れた型に変換し、そして、 ｆ）　必要ならば、式Ｉの化合物のα及びβアノマー又はその保護された型又は 生理学的に許容しうる式（１）の化合物の誘導体又はその誘導体のαアノマーと βアノマーに分離すること 用語「４−チオ糖化合物」は、ここで２−デオキシ−４−チオーＤ−リボフラノ ース環を含む化合物であって、その１以上のヒドロキシル基が任意′に保護され ており、そして１−位が任意にリービング基で置換されているものを表わす。

方法Ｂは、例えば、 ａ）　式（Ｉｌｌ）の化合物、又はその保護された型を式（ｍ （式中、Ｚ３及びＺ５は上記定義のとおりであり、Ｌは、リービング基、例えば 、ハロゲン、例　クロロ、アシロキシ（例えば、Ｃ１−、アルカノイルオキシ　 例アセトキシ）、又はＳ−ベンジルである） の４−チオ糖化合物と反応させること によって実行しうる。式（ｍ中、基Ｚ２及びＺ５は好ましくはヒドロキシ保護基 、特にベンジル又はトルオイル基である。反応は、アセトニトリル、１−２ジク ロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム又はトルエンのような溶媒中で、− ７８℃のような低下、周囲又は上昇温度で、塩化又は臭化第二水銀又は塩化第二 スズ又はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートのようなルイス酸の 使用を含む標準方法を用いて実行しうるか又は、 ｂ）　式（Ｉｌｌ）の化合物又はその保護された型を、式（Ｖ） （式中、Ｚ３及びＺＳは、上記定義のとおりであり、Ｐｙは塩基を表わす） の化合物と、Ｎ、Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセタミドのようなシリル化 剤の存在下、及びトリメチルシリルトリフルオロメタンのようなルイス酸触媒の 存在下、アセトニトリルのような溶媒中で反応させる。式（Ｖ）の化合物中、Ｐ ｙは好ましくは、ウラシル又はチミン塩基である。

４−チオ−糖化合物は塩基とカップルするのに先立って従来の方法で製造するか 又は、ヌクレオシドの部分であるもうひとつの糖部分の修正によってもたらされ うる。

特別の方法は実施例中に記述したとおりである。

上記方法によって式（１）の化合物を製造する特別の方法を以下に示す。そして 、これらは式（Ｊ）内の別の化合物を製造するために組み合せうる。

次のテキストを参照としうる。

５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ 　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

Ｅｄｓ。

Ｗ、　Ｗ、　Ｚｏｒｂａｃｈ　Ｒ，Ｓ、　Ｔｉｐｓｏｎ、　Ｖｏｌ、　Ｉ、　Ｉ ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ。

１９７３； Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　−Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ａｎｄ 　ＮｅｗＳｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄ　ａｎｄ　 Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　、Ｅｄｓ。

Ｌ、Ｂ、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ　ａｎｄ　Ｒ，Ｓ、Ｔｉｐｓｏｎ、Ｐａｒｔ　１　ａ ｎｄ　２゜Ｗｉｌｅｙ　−ｒｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　、１　９７８　ａｎｄ　 Ｐａｒｔ　３゜Ｗｉｌｅｙ　−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　、１　９８６　；Ｎ ｕｃｌｅｏｓｉｄｅ　Ａｎａｌｏｇｕｅｓ　−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｌｏ ｇｙ　ａｎｄＭｅｄｉｃａｌ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　Ｅｄｓ、Ｒ，Ｔ、Ｗ ａｌｋｅｒ、Ｅ、ＤｅＣｌｅｒｃｑ　＆　Ｆ、Ｅｃｋｓｔｅｊｎ　、ＮＡＴＯＡ ｄｖａｎｃｅｄ　５ｔｕｄｙ［ｎ５ｔｉｔｕｔｅｓ　５ｅｒｉｅｓ　、Ｐｌｅｎ ｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、１　９　７９　；Ｂａ５ｉｃ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｉｎ 　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｅｄｓ。

Ｐ、０．Ｐ、Ｔｓ’Ｏ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、１　９　７４　。

上記に参照された保護基の使用に関して、該糖の特別の性質は、保護すべき特別 の基のアイデンティティ−と性質に依存し、そして従来の技術に従って選択しう ることが理解される。一般的に使用される保護基の例には、アシル基例えばＣ３ ４アルカフイル（例、アセチル）又はアロイル（例、ベンゾイル又はトルオイル ）、エーテル基、例えば、トリーＣ＋−ｓアルキルシリル（例、トリメチルシリ ル）又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル；又はアリールメチル基例えばベン ジル又はトリフェニルメチル基を含む。

上記基は従来の方法、例えば、アシル基は、有利には塩基性条件下（例、ナトリ ウムメトキシドを用いて）除去しえ、シリルエーテル基は有利には水性又は酸性 化条件下（例、トリメチルシリル基を除去すべく水性メタノールを用いて）除去 しえ、アリールメチル基は宥和には還元条件下除去しつる。

ピリミジン環上でのトリアルキルシリル、例トリメチルシリル基によるヒドロキ シル基の保護は、便利には、（ａ）クロロトリメチルシラン及びトリエチルアミ ン又は（ｂ）ヘキサメチルジシラゾン、任意にクロロトリメチルシラン及び／又 は硫酸アンモニウムと反応させて達成される。

次の技術は特に便利である。

Ｘはハロゲン ５−ハロピリミジンは商業的に入手でき、従来の方法、例えば、保護５−ハロピ リミジンを、１位にリービング基を有する保護４−チオ糖化合物により反応させ て、４−チオ糖化合物にカップルしうる。４−チオ糖化合物上のリービング基は 、ハロゲン、ベンジルチオ又は好ましくはアセテート基であって良い。

保護４−チオ糖化合物と保護５−ハロピリミジンとの反応は溶媒としてトルエン 、アセトニトリル、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中で、塩化第二 水銀又はアーキュリツクシブロミドを炭酸カドミウム又は塩化第二スズと反応さ せるようなルイス酸触媒を用いて、伝統的な条件下実施し、その後、必要に応し 水性メタノール（これは、又保護基をピリミジン環上のどのようなヒドロキシル から除去するのに役立つ）で処置する。

保護基は従来技術によって除去しうる。例えば、トリメチルシリル基は水性メタ ノールでの処理によってピリミジン環上のヒドロキシル基から除去でき、ベンジ ル基は一７８°Ｃてジクロロメタン中のボロントリクロリドでの処理によって、 ４−チオ糖化合物上のヒドロキシル基から除去され、ｐ−トルイル基は、室温で メタノール中のメトキシドによる処理で機上のヒドロキシル基から除去される。

反対に、５−ハロ置換基は、保護又は非保護ヒドロキシル基を有する、事前形成 された５−未置換４′−チオ−ピリミジンヌクレオシド中に導入できる。

４〜千才糖化合物上のヒドロキシル基が保護される（例えば、シリルエーテルの ようなエーテル、又はアセテート、ベンゾエート又はＩ）−）ルエートエステル のようなエステル）時、氷酢酸中のＮ−クロロスクシニミドとの反応、又は塩素 及びヨードベンセン及び氷酢酸との反応は、５−クロロ置換基を導入し、ジクロ ロメタン中のヨーノンモノクロリドとの反応は５−ヨード置換基を導入し、同時 に、未保護４′−チオ糖ピリミジンヌクレオシドは、カーポンチ）・ラフロリド 中の塩素と反応し、酢酸も又、５−クロロ置換基を導入する。

ヨージン及び硝酸との反応も又５−ヨード置換基を導入する。ブローミン及び酢 酸との反応は、５−ブロモ置換基を未保護ヌクレオシドに導入する。必要なら脱 保護は、従来方法で行なえ、最終工程として実施する。

式（Ｉ）の５−未置換４′−チオヌクレオシド出発物質は上記のとおり、５−未 置換ビリミジンを４−チオ糖化合物にカップリングすることによって製造しうる 。４−チオ糖部分のヒドロキシル基の保護は、とのような便利な段階でも実施で きる。

ＸはＣ２−６アルキニルである ５−アルキニル化合物は式（ｒ【）の５−ヨードヌクレオシドを反応させて製造 することができ、ここで、４−チオ糖のヒドロキシル基は、適当なアルキニル化 剤、例えばトリメチルシリルアセチレン又は末端アルキンによって、ビス（トリ フェニルホスフィン）パラジウムジクロリドのようなパラジウム触媒、及びキュ プラスヨーシト及びトリエチルアミンのような銅触媒の存在下、任意に保護され 、必要ならば、保護基の除去はメタノール中のナトリウムメトキシドを用いる（ ｃ、　ｆ、　Ｍ、　Ｊ、　Ｒｏｂｉｎｓ等；Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　、　 ６０　；　５５４　（１９８２）　）反対に、５−アルキニル基を５−ヨードピ リミジンをトリメチルシリルアセチレン又は末端アルキンとビス（トリフェニル ホスフィン）パラジウムジクロリド、キュプラスヨーシト、トリエチルアミン及 びジメチルホルムアミドの存在下反応させ、その後必要ならば、保護基を除去し 、式（ｒ［Ｉ）の５−アルキニルピリミジンを適当な保護型（例えば、トリメチ ルシリル保護型）で前述の保護４−チオ糖化合物と反応させ、引き続きピリミジ ン及び糖部分を脱保護できる。

ＸはＣ７４アルケニルである ５−アルケニル化合物は式（ＩＩＩ）の対応する５−アルキニルピリミジン又は 式（［ｍのヌクレオシドの部分水素化、例えばキノリンで毒化したＬｉｎｄｌａ ｒ触媒を用いて、そして引き続き、ピリミジンの場合、上述のとおり４−チオ糖 化合物とカップリングして製造しうる。

反対に、式＜ｎ＞の５−ヨードヌクレオシドを適当なアルケニル化剤、例えば２ −アルヶニノインクアシッドエステル（例えば、メチルエステル）と、パラジウ ム（ＩＩ）アセテート及びトリフェニルホスフィンの存在下反応させて、５−（ ２−メトキシカルボニルアルケニル）誘導体を形成できる。このエステル基をそ の後、水酸化ナトリウムを用いて加水分解して、２−カルボキシアルケニル化合 物を形成し、これをそれ自体ジメチルホルムアミド中で１００℃でトリメチルア ミンと処理して、５−ビニルアナログを得る（　ｃ、　ｆ、　Ｓ、　Ｇ、　Ｒａ ｈｉｍ　等：ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ、１０　（１７）　＋ 　５２８５（１９８２））。

５−アルケニル化合物を製造するもうひとつの方法は、末端アルケンを５−ヨー ド又は５−クロロマーキュリ−ヌクレオシド（式ＩＩ）　（例えば５−未置換ヌ クレオシドをアーキュリー（ＩＩ）アセテート及び塩化ナトリウムと反応させて 形成）と、パラジウム（■１）アセテートのようなパラジウム触媒、塩化銅（１ ）のような銅塩、又は好ましくは、ジリチウムパラジウムテトラクロリドのよう なパラジウム触媒の存在下、カップリングすることを含む。

式（１■）の５−ヨード−又は５−クロロマーキュリ−ヌクレオシドとクロリド 又はプロミドのようなアリルハライドとをジリチウムパラジウムテトラクロリド の存在下反応させて、対応する５−（アルグー２−ニル）誘導体の形成に導き、 これをリアレンジして、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリドと 処理して、５−（アルグー２−ニル）誘導体を形成する。この方法も又フリーピ リミジン塩基に適用でき、これを引き続き４−チオ糖化合物と縮合する。

上記プロセスは、Ｊ、　Ｌ、　Ｒｕｔｈ　＆　Ｄ、　Ｅ、　Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ 。

Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　、４３　（１４）　：２８７０　（１９７８）。

Ｊ、Ｇｏｏｄｃｈｉｌｄ等、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２６　：　（１９８３） 。

Ｄ、　Ｅ、　Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ　＆　Ｊ、　Ｌ、　Ｒｕｔｈ、　Ｊ、　Ａｍ、 　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　。

９８　：１５８７　（１９７６）及びり、　Ｅ、　Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ　＆Ｍ、 Ｋ、Ｏｇａｗａ　、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１００　：　８１０６（１ ９７８）に例示されている。

ＸＩ；ＩＣｚ−ｅハロアルケニルである５−（ハロアルケニル）置換基を従来方 法によって式（１１）のヌクレオシド中に導入できる。例えば、５−（２−ハロ ビニル）化合物を製造するために、対応する５−（２−カルボキシビニル）ヌク レオシドを適当なハロゲン化剤、例えば、水性ポタシウムアセテート中のＮ−ハ ロスクシニミド、又はハロゲンがブロモかヨードのときジメチルホルムアミド中 のポタシウムカーボネートと処理する。５−（２−クロロビニル）ヌクレオシド も又対応する５−（２−カルボキシビニル）ヌクレオシドから塩素ガスを用いて 、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で製造しうる。

反対に、５−ハロアルケニルを適当なフリーピリミジン塩基中に導入して、式（ ＩＩＩ）の化合物を形成し、これをひき続き上記のとおり４−チオ化合物とカッ プルでき；これは例えば２，４−ジメトキシ−保護５−ヨード−ピリミジンを２ −アルケニイックアシツドエステルとパラジウム（ＩＩ）アセテート、トリフェ ニルホスフィン及びジオキサンの存在下処理し、その後、メトキシ保護基を除去 、水酸化ナトリウムによるエステルの加水分解及び得た５−（２−カルボキシビ ニル）誘導体をＮ　−／％ロスクシニミド（ハロがブロモ又はヨードのとき）又 は塩素ガス（ハロがクロロのとき）で、ジメチルホルムアミド中の炭酸水素ナト リウムのような塩基の存在下反応させる。５−（２−カルボキシビニル）化合物 も文武（ＩＩＩ）の未保護５−（ヒドロキシメチル）ピリミジンをベルスルフェ ート又は二酸化マンガンのような酸化剤で処理して、対応するアルデヒドを形成 し、ひき続きアルデヒドをマロン酸と反応させる。上記方法は、Ａ、　Ｓ。

Ｊｏｎｅｓ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｓ、、４５　；　４４１５（ １９７９）及びＰ、　Ｊ、　Ｂａｒｒ等、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　ｌ、１９８１．　１６６５に例示されてい５−（２ −ハロアルケニル）塩基は、逆に、２．４−シメトキシー保護５−ブロモピリミ ジンを出発とする新規ルートて製造できる。これを対応する５−リチウム誘導体 にオルガノリチウム剤：好ましくはｎ−ブチルリチウムで、低下温度、例えば− ７０°Ｃでジエチルエーテルのようなエーテル性溶媒中で処理して変換しうる。

そのままのリチオ誘導体をエチルホルメートのような適当なギ酸のエステルと、 低下温度例えば−７０℃で反応させて、対応する５−ホルミル化合物を得る。上 記のとおり、ホルミル化合物をマロン酸と処理して、５−（２−カルボキシビニ ル）誘導体を得る。同様のハロゲン化によって、必要な５−（２−ハロアルケニ ル）化合物を得、これは、２，４−ジメトキシ保護型である。脱保護をその後従 来の技術によって実行しうる。

１以上のハロゲン置換基を有する５−ハロビニル化合物ハ式（ＩＩＩ）の５−ハ ロー置換２，４−ジメトキシ保護ピリミジンから、ブチルリチウムのような強塩 基と反応させて、得たリチオ誘導体を適当なハロアルケンで処理し、その後保護 基を除去し、上記した４−チオ糖化合物にカップリングして製造しうる（Ｐ、　 Ｌ、　Ｃｏｅ等、　Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、２５：１３２９　（１９８２））。

反対に、ハロゲン原子を順次ピリミジン塩基の５−置換基中に導入しつる。従っ て、例えば、５−アセチルウラシルをホスホラスオキシクロリドのようなりロリ ネーティング剤と処理して、５−（１−クロロビニル）基及びピリミジン塩基の ヒドロキシル基の同時クロリネーションを得る。

ポタシウムエトキシド、その後ハイドロジエンクロリドそして最後にブロミンは 、ピリミジン塩基の５−未置換側鎖のブロミネーション及び同時にピリミジン塩 基上の２，４−ジクロロ基の変換に導き、対応するウラシル誘導体を形成する。

得たピリミジン塩基を上記のとおり、４−チオ糖化合物にカップリングしつる（ Ｐ、　Ｊ、　Ｂｔｓｒｒ等、Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｒｅｓ、３　：　２８ ４５　（１９７６）及びＰ、　Ｊ、　Ｂａｒｒ等、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ 、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　１　。

１９８２：２６６５）。

ＸはＣ２−、アルキルである ５−０２−＃アルキル、例えば５−エチル置換ヌクレオシドを対応する５−アル キニル又は５−アルケニルピリミジン塩基：その後４−チオ糖化合物にカップリ ングして製造できる。従来の水素化条件、例えば、パラジウム／チャコール上水 素触媒を適用しつる。

Ｘはトリフルオロメチルである ５−トリフルオロメチルウラシルは、商業的に入手でき、これは、上述の方法已 に従って、４−チオ糖化合物で縮合しうる。５−トリフルオロメチルシトシンア ナログは、ウラシル化合物から、以下に述べるようにＳｕｎｇにより記述された のと類似の手法を用いて製造しうる。

上記反応は全てウラシルヌクレオシドを製造するのに適しており、この反応の多 くは、シトシンヌクレオシドを形成するのに使用しうる。これか便利でなく、又 可能でないとき、シトシンアナログはウラシル化合物からＷ、Ｌ、Ｓｕｎｇ、Ｊ 、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｍ、、Ｉ　９８１　。

１０８９に記述されたのと同様の手法を用いて製造しつる。例えば、アセチル化 ウラシルヌクレオシド（例えば、上述した反応により、ピリミジン中の無水酢酸 を用いて製造された）をｐ−クロロフェニルホスホロジクロリデート、１，２． ４−トリアゾール及びピリジンと処理して４−　（１，２，４−トリアゾ−１− リル）誘導体を製造し、これをその後ジオキサン中のアンモニアと処理して（こ れを又４−チオ糖保護基を除去する）対応する未保護シトシン４′−チオヌクレ オシドを形成する。

式（１）の化合物の誘導体を従来方法によって製造しつる。例えば、エステルは 式（１）の化合物を適当なエステル化剤、例えば、アシリハライド又はアンヒド リドで処理して製造しうる。塩は式（１）の化合物を適当な塩基、例えば、アル カリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウムヒドロキシド、又は必要なら適当 な酸、例えば塩酸又はアセテート、例ナトリウムアセテートて処理して製造しう る。

式Ｉの化合物のアノマーを従来方法、例えばクロマトグラフィー又はフラクショ ナルクリスタリセーシェンによって分離しつる。

本発明の別の側面ては、式（ｒＶ）の化合物を式ＣＶＩ）の化合物の環閉鎖によ って作られる。

式中、ｚ３及びＺ５は、フェニル環上で１以上のハロゲン原子により任意に置換 されたベンジル、ＣＩ−４アルキル、例えばメチル、Ｃ３〜４ハロアルキル、Ｃ ｌ−４アルコキシ、ニトロ又はアミノ基のようなヒドロキシル保護基である。基 Ａは、リービング基、例えば、任意に置換されたアルキル又はアリールスルホニ ル基のようなオルガノスルホニル基、例えば、メタンスルホニル基、ハロアルキ ルスルホニル基（例、トリフルオロメチル−スルホニル）及び任意に置換された フェニルスルホニル（例、トルイルスルホニル又はブロモベンゼンスルホニル） であり、Ａｒは、任意に置換された了り−ル基、例えば、任意に置換されたフェ ニル又はトルイルである。アリール基の任意の置換基は１以上のハロゲン原子、 Ｃ１−４アルキル、例メチル、Ｃｌ−４ハロアルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、ニ トロ又はアミノを含む。環の閉鎖は、適当な塩基条件下実施される。適当な条件 は、Ｊ、　Ｈａｒｎｅｓｓ　及びＮ、　Ａ、　Ｈｕｇｈｅｓ　（Ｃｈｅｍ、’　 Ｃｏｍｍ、ｌ　９７１　、　８１１　）　、これにはナトリウムヨーシト及びバ リウムカーボネートの使用を含む、に記述された条件を含む。

式（Ｖｒ）の化合物は式（ＶＩＡ） （式中、Ａｒ、Ｚ’及びＺ５は上記のとおり）の化合物から作ることがてきる。

式（Ｖ［Ｉ）の化合物を式（Ｖｌ）の化合物に変換することは、ピリジンのよう な塩基性溶媒中で適当な任意に置換されたアルキル−又はアリールスルホニルハ ライド、例えばメタンスルホニルクロリドのような標準方法に従って実施できる 。

式（Ｖ［Ｉ）の化合物は式（Ｖ［ＩＩ）　：（式中、Ａｒ、Ｚ２及びＺ５は上記 のとおりであり、Ｍはヒドロキシル保護基で、これを−Ｓ　ＣＬ　Ａｒ基及び代 って基Ｚ２及びＺ６を離す条件下除去しつる。

好ましくは、基Ｍは式Ａｒ’−ＣＯ−基であり、Ａｒ’はＡｒ基が上記のどのよ うな置換基で任意に置換されたフェニル基である。基Ｍの除去は、標準条件、例 えば、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドのような塩基で メタノール中で実施できる。

式（Ｖｌ目）の化合物は式（ｔＸ） （式中、Ａｒ、Ｚ’及びＺ６は上記のとおりである）の化合物の４−ヒドロキシ ル基のフンコミタントインバージョン及びデリバタイゼーションによって得るこ とができる。インバージョン及びデリバタイゼーションは式（ｒＸ）の化合物を 式Ａｒ’　−Ｃ０（ｌ）ｆの酸、例えばベンゾイックアシッド（又はその反応性 誘導体）（式中、Ａｒ’は上記のとおり）のような基Ｍの誘導体と反応させて実 行しうる。反応は典型的には室温で中性条件下、適当な極性溶媒中、例えばテト ラヒドロフラン中で実施する。好ましくは、Ｍｉ　ｔｓｕｎｏｂｕ反応をインバ ージョン及びデリバタイゼーションに使用する；ジェチルアゾジヵルボキシラ− ）　（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィンを酸Ａｒ　’−ＣＯＯＨと一緒に コリアクタントとして使用する。

式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ） （式中、ｚ３及びＺ６は上記のとおりであり、ＲはＣｌ−４ヒドロカルビル基、 例Ｃ１−、アルキル基、好ましくはメチルである） のグリコシド化合物から作ることができる。式（ＩＸ）の化合物は酸性条件下、 上昇温度て式Ａｒ　Ｃ）１２　３Ｈ（式中、Ａｒは上記に同じ）の化合物と反応 させる。適切には、塩酸を水性又は無水型である酸として使用する。好ましくは 、上昇温度は３０’Ｃがら６０”Ｃ１例えば４０″Ｃである。Ａｒかフェニル基 のとき、化合物Ａｒ　ＣＨｔ　ＳＨはベンジルチオールである。

式（Ｘ）の化合物は式（ＸＩ） ２　（式中、Ｒは上記のとおり） の化合物から作ることができる。式（ＸＤの化合物のヒドロキシル基は、従来条 件下、基Ｚ２及びＺＳの反応性誘導体によって保護する。適切には、ブロモ誘導 体が使用できる。従って、Ｚ２及びＺ５がベンジル基のとき、ベンジルプロミド を使用できる。反応は、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で、水酸化ナト リウムのような適当な塩基及びテトラブチルアンモニウムヨージドのような相ト ランスファー触媒の存在下実施しうる。

式（ＸＩ）の化合物は標準方法によって、商業的に入手できる２−デオキシ−Ｄ −リボースから標準技術によって作ることができる。２−デオキシ−Ｄ−リボー スは式Ｒ−ＯＨ（Ｒは上記のとおり）のアルコールと酸の存在下反応しうる。、 塩酸か適当である。Ｒがメチル基のとき、アルコールＲ−ＯＨはメタノールであ る。

２−デオキシ−Ｄ−リボースの式（Ｘｌ）の化合物への変換も又、基−ＯＲで１ 位が置換された対応するピラノシド化合物の少量を製造する。これは、（ＸＤか ら（Ｘ）、（Ｘ）から（［Ｘ）への変換及び前述のその後の反応の間反応混合物 中にとどまり、類似の反応を行なう。これらの副産物は、便利な段階で従来の方 法、例えば、クロマトグラフィーによって分離しうる。

式Ｖｌｌの化合物も又、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いて、Ｄ、　Ｒ，Ｗｉｌｌ ｉａｍｓ　等、ＪＡＣ３（１９９０）＋１２゜４５５２に記述の方法と同様な条 件で、式ＩＸの化合物から直接製造できる。

本発明を以下の非限定実施例によって詳細に説明する。

実施例Ａ メチル３，５−ジーＯ−ベンジルー２−デオキシ−Ｄ−エリスローベントシドの 製造 ドライメタノール（９００ｍｌ）中の２−デオキシ−Ｄ−リボース（５０ｇ、３ ７３ミリモル）の溶液に、メタノール（１００ｍｌ）中のドライ塩化水素の１％ 溶液を添加した。混合物をストッパードフラスコ中に３０分間置き、その後反応 をシルバーカーボネー）（１０ｇ）を激しく攪拌しながら添加して停止させた。

混合物を重力濾過し、無色濾液をドライロータリーエバポレーターを用いて蒸発 してシロップにした。残ったメタノールをその後ドライＴＨＦを用いた反覆エバ ポレーションにより除去した。シロップをそれからドライＴＨＦ　（４７０ｍ１ ）中に溶解した。乾燥窒素雰囲気下ｏ℃で、攪拌しながら、５０％油分散中のナ トリウムヒドリド（３９，４ｇ。

８２１ミリモル）をＴＨＦ混合物にゆっくり添加した。

次に、ドライテトラブチルアンモニウムヨージド（３０，３ｇ、８２．１ミリモ ル）を添加し、その後ベンジルプロミド（１４０ｇ、８２１ミリモル）を１［１ ｊ以上かけて添加した。室温で、湿気を除いて、６０時間攪拌後、ＴＬＣ（ヘキ サン−エチルアセテート［４：　Ｉ）　）は、２つのファースタームービング成 分（Ｒ，０，４７及び０．３６）へのはとんと完全な変換を示した。ＴＨＦを真 空下除去し、残渣をジクロロメタン中で溶解し、その後、氷／水中に注入した。

ジクロロメタン溶液をこの混合物から抽出し、それから硫酸マグネシウム上で乾 燥した。ジクロロメタンを減圧下蒸発し、得た残渣をヘキサン−エチルアセテー ト（４：　１）で溶出したシリカゲルカラムに適用した。適当なフラクションの 組み合せは、標題の化合物（Ｄａ　（Ｒ＋　０．３６）及び１３　（Ｒ，０，４ ７）アイソマーを透明、無色シロップとして得た。

（’Ｈ）δ（ｄ、ＤＭｓＯ）：　７．５６−７．１７（ＩＯＨ，ｄ、　アロマチ ック）。

５．１２−５．００　（ＩＨ，ｑ：　Ｈ−１）　、　４．６０−４．４５（４Ｈ ，ｔｎ、　ＰｈＣ）ｆ、０）。

４．４０−３．８６（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−３，Ｈ−４）、　３．５８−３．４２（ ２Ｈ，ｄ、　Ｈ−５）。

３．４０（３１（、ｓ、　ＣＨｚ）、　２．４０−１．８０（２８，ｍ、　Ｈ− ２）。

（”Ｃ）δ（ＣＤＣＩ□）：　１２８．３−１２７．６（アロマチック）。

１０５．２　（Ｃ−１）、　８２．１（Ｃ−３ｏｒ　Ｃ−４）、　７８．６（Ｃ −３ｏｒ　Ｃ−４）。

７３．４　（ＰｈＣＨ２０）、　７１．５（ＰｈＣＨ２０）、　７０．２（Ｃ− ５）、　５５．１（ＯＭｅ）。

３８、９（Ｃ−２）。

β−アイソマー （’Ｈ）δ（ｄ、ＤＭｓＯ）：　７゜５０−７．２０（１０１（、ｄ、アロマチ ック）。

５．１８−５．０２　（ＩＨ，ｑ：　Ｈ−１）　、　４．６５−４．４３Ｃ４Ｈ ，ｄ、　ＰｈＣＨＪ）。

４．４３−４．００（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−３，Ｈ−４）、　３．６０−３．４２（ ２Ｈ，ｍ、　Ｈ−５）。

３．３０（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ２）、　２．４５−２．０５（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−２ ）。

（１２Ｃ）δ（ＣＤＣ１３）：　１２８．３−１２７．６（７口？チック）、　 １０５．４（Ｃ−１）、８２．８（Ｃ−３ｏｒ　Ｃ−４）、８０．０（Ｃ−３ｏ ｒ　Ｃ−４）、７３．３（ＰｈＣＨｔＯ）、７２．０（ＰｈＣＨＪ）、　７０． ２（Ｃ−５）、　５４．９（ＯＭｅ）。

３９．３（Ｃ−２）　。

濃塩酸（１５０ｍｌ）を室温で、メチル３，５−ジー○−ベンジルー２−デオキ シＤ−エリスローペントース（７７，５ｇ、２３６ミリモル）及びベンジルチオ ール（１４７ｇ、１．１９モル）の攪拌混合物に滴下した。温度をそれから４０ ℃に上げ、混合物を１８時間攪拌した。

この時間の終りに、ＴＬＣ（ヘキサン−エチルアセテート（４：　１）　）は２ つのファースタームービングマイナー成分（Ｒ，０，５８及び０．５３）；メー ジャー成分（Ｒ，０，２９）及びスローワーム−ピング成分（Ｒ。

０．２２）を示した。混合物をクロロホルムに溶解し、氷／水に注ぎ、炭酸水素 ナトリウムで中性化し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を硫酸マ グネシウム上で乾燥し、クロロホルムを減圧上蒸発した。残渣をヘキサン−エチ ルアセテ−）　（４：　１）で溶出したシリカゲルカラムに適用した。カラムか ら最初に溶出する成分は、透明で無色なシロップのベンジル３，５−ジ−０〜ベ ンジル−２−デオキシ−１−チオーＤ−エリスロー（’Ｈ）δ（ｄＪＭｓＯン： 　７．４３−７．１５（１５）１９ｍ、ア０７チツク）。

４．１２−３．３０（６Ｈ，ｍ、Ｈ−３，Ｈ−４，８−５，ＰｈＣＨ２５）、２ ．３５−１．３５（２Ｈ１叱Ｈ−２）。

元素分析 実測：　Ｃ，７４，４，Ｈ，６，５゜Ｃ，、Ｈ２，０，Ｓ理論Ｃ，７４，３；　 Ｈ。

ｍ／ｚ　４２０Ｍ”　、　２９７　ＣＭ−ＳＢｎ　）　”　、３−ツバマトリッ クス。

標題生成物はカラムから溶出される、透明なシロップ（１０９ｇ、８５％）の第 ２番目の成分であった。

ＮＭＲスペクトラム （’Ｈ）δ（ｄｓＤＭｓＯ）：　７．３５−７．０５（２０Ｈ，ｍ、　アロマチ ック）。

（２Ｈ，ｄ、　Ｈ−５）、　２．１０−１．８３（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−２）。

元素分析 実測：　Ｃ，７３，０；　Ｈ，６，５。Ｃｓ５ＨｓＪａＳ２理論値Ｃ，７２，８ ：ｍ／ｚ　２９８　（Ｍ−２，ＳＢｎ　）　”　、３−ツバマトリックススペシ フィックローテーション （α）：’　＝−１０１，８°　（ｃ　１．２エタノール中）ジル−２−デオキ シ−Ｄ−エリスローペントース　ジベンジル　ジチオアセタール（５４，１ｇ、 　９９．３　ミリモル）、トリフェニル　ホスフィン（３９，１ｇ、１４９ミリ モル）及びベンゾイック　アシッド（１８，２ｇ、１４９ミリモル）をドライＴ ＨＦ　（２００ｍ１）中のＤＥＡＤ　（２６，０ｇ、１４９ミリモル）の溶液に 、攪拌しながら、室温で滴下した。

室温て１８時間攪拌後、ＴＬＣ（ヘキサン−エチルアセテート（４：Ｉ））は、 ファースタームービング成分（Ｒ，０，５６）及びスローワーム−ピング出発物 質（Ｒ，０，３８）を現した。ＴＨＦを真空上除去し、残渣をヘキサン−エチル アセテ−）（８５：１５）で溶出したシリカゲルカラムに適用した。適当なフラ クションの組み合せによって標題の生成物を白色固体として得た。

出発物質も又回収できた。

ＮＭＲスペクトラム （’Ｈ）δ（ｄ、ＤＭｓｏ）：　７．９９−６．９８（２５Ｈ，化アロマチック ）。

５．３９−５．２２　（ＩＨ，叱Ｈ−４）　、　４．５４−４．０４（４Ｈ，叱 ＰｈＣＨ２０）。

４．０１−３．６２（８Ｈ，ｍ、　Ｈ−］、　Ｈ−３，Ｈ−５，ＰｈＣＨ２５） 、　２．１７−１．８４（２Ｈ１叱Ｈ−２）。

元素分析 実ｆｉｌ　：　Ｃ，７４，３；　Ｈ，６，４ｏＣａｏＨ４ｏ０４Ｓ２理論Ｃ，７ ４，０；１１１／Ｚ　５２５　（Ｍ−ＳＢｎ　）　”　、　４３５　［Ｍ−２， ＳＢｒ＋　）　”　、グリセロール　マトリックス スペシフィックローテーション 〔α〕二’＝−５１．６°　（ｃ　Ｏ，７ＣＨｚＣ１２中）−ペントース　ジベ ンジル　ジチオアセタールの製造ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の４−〇−ベ ンゾイルー３，５−ジー０−ベンゾイル−２−デオキシ−し−スレオ−ペントー ス　ジベンジル　ジチオアセタール（８８，８ｇ、１３７ミリモル）をメタノー ル（２０５ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（１１，１ｇ、２０６ミリモル）の 溶液に、０°Ｃで攪拌して滴下した。反応混合物をその後３時間以上かけて室温 に温めた。この時間の終りでＴＬＣ（ヘキサン−エチルアセテート（４：　１） 　）変換を現した。混合物をその後５％ＮａＨｔＰＯａ溶液中に注ぎ、ジクロロ メタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物をそれから５％炭酸水素ナトリウム溶 液及び水で洗滌し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。粗標題生成 物をヘキサン−エチルアセテート（４：　ｌ）で溶出したシリカゲルカラムに適 用した。適当なフラクションの組み合せにより探題化合物を透明無色シロップと して（’Ｉ（）δ（ｄＪＭｓｏ）：　７．３４−７．０６（２０Ｈ，ｍ、アロマ チック）。

４．８８−４．８６　（ＩＨ，ｄ、　０Ｈ−４）、　４．５５−４．００（４Ｈ ，叱ＰｈＣＨｔＯ）。

４．８３−３．３２（９Ｈ，ｍ、　Ｈ−１，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５，ＰｈＣＨ ２０）。

２．０８−１．８４（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２）。

元素分析 実測：　Ｃ，７２，６；　Ｈ，６，９、Ｃ５ｘＨａｓＯｓＳｔ理論　Ｃ，７２， ８；ｍ／ｚ　２９７　ＣＭ−２，ＳＢｎ＋Ｈ）″″、、グリセロールトリックス スペシフィックローテーション 〔α）：’　＝＝−７５，６°　（ｃｌ、ｅ　ＥｔＯＨ中）レジルー２−デオキ シーＬ−スレオ−ペントース　ジベンジル　ジチオアセタール（６１，４ｇ、Ｉ 　ｌ　３ミリモル）の溶液に、ドライピリジン（２００ｍｌ）中のメタンスルホ ニルクロリド（１９，４ｇ、１６９　ミリモル）を０°Ｃて攪拌しながら滴下し た。混合物の温度を室温に上げ、攪拌を３８時間継続した。ピリジンをその後真 空下除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解した。ジクロロメタン抽出物をその 後連続的に２Ｍ塩酸、１Ｍ炭酸ナトリウム及び水で洗滌し、乾燥しく硫酸マグネ シウム）そして蒸発して標題化合物を濃厚粘性シロップとして得た。このサンプ ルをヘキサン−エチルアセテートがら再結晶化して標題生成物を白色結晶、ｍ、 ｐ、８２−８３℃を得た。

ＮＭＲスペクトラム （１Ｈ）δ（ｄｓＤＩＩｆｓＯ）：　７゜６４−６．８９（２０Ｈ，ｍ、アロマ チック）。

４．８８−４．６４　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−４）　、　４．６０−４．０９（４） ｆ、　ｒｎ、　ＰｈＣＨｘＯ）。

４．０５−３．４３（８Ｍ、　ｍ、　Ｈ−１，Ｈ−３，Ｈ−５，ＰｈＣＨ２０） 、　３．１１（３Ｈ。

ｓ、　ＣＨｓ）、　２．１２−１．８０Ｃ２Ｈ，ｍ、　Ｈ−２）。

元素分析 実測：　Ｃ，６５，５：　Ｈ，６，１゜Ｃ＊４Ｈ２＊ＯｓＳ＊理論Ｃ，６５，６ ：Ｈ，６，２％ マススペクトラム ｍ／ｚ　４９９　（Ｍ−３Ｂｎ　）　”　、　３９３　（Ｍ−ＳＢｎ−ＯＢｎ＋ Ｈ）　”　、グリセロール　マトリックス。

スペシフィックローテーション 〔ａ〕Ｈ”　＝−５８，４°　（Ｃ２，４ＣＨ２Ｃ１ｍ中）。

ベンジル３，５−ジー０−ベンジル−２−デオキシ−１゜４−ジチオ−Ｄ−エリ スローベントフラノシドの製造３．５−ジーＯ−ベンジルー２−ジデオキシ−４ −０−メタンスルホニル−し−スレオ−ペントース　ジベンジル　ジチオアセタ ール（２９，４ｇ、４７．４ミリモル）、ナトリウムヨーシト（７４，０ｇ、４ ９４ミリモル）、バリウムカーボネート＜１４８ｇ、７５０ミリモル）及びドラ イアセトン（ＩＬ）のサスペンションを環流下４２時間ボイルした。この時間の 終りに、サスペンションを濾過し、固体をクロロホルムで洗滌した。濾液を順次 水、チオ硫酸ナトリウム溶液（５％）及び水で洗滌し、乾燥（硫酸マグネシウム ）し、蒸発した。得た残渣をヘキサン−エチルアセテート（９：　ｌ）で溶出し たシリカゲルカラムに適用した。適当なフラクションの組み合せによって標題の 生成物を、薄い黄色、シロップとして得、そして出発物質を回収した。

ＮＭＲスペクトラム （１Ｈ）δ（ｄａＤＭｓＯ）：　７．５０−７．１２（ＩＳＨ，ｍ、アロマチッ ク）。

４．６６−４．１３　（６Ｈ，ｍ、　Ｈ−１，Ｈ−４，ＰｈＣｆ（２０）、　４ ．０９−３．３５（Ｓ）Ｉ。

ｍ、　Ｈ−３，Ｈ−５，ｐｈｃＨ２ｓ：）、　２．４４−１．９４（２Ｈ，ｍ、 　Ｈ−２）。

メージャーアノマー （Ｉ３Ｃ）δ（ＣＤＣ１３）：　１２９．０−１２７．１（アロマチック）。

８３．０４（Ｃ−１）、　７３．１（ＰｈＣＨ２０）、　７３．１（ＰｈＣＨ２ ０）、　７１．０（Ｃ−３）、　５３．２　（ＰｈＣ）１２Ｓ）、　４９．９（ Ｃ−４）、　４１．３（Ｃ−５）、　３７．０（”Ｃ）δ（Ｃｆ）Ｃ１３）：　 １２９．０−１２７．１（アロマチック）。

８２．７（Ｃ−１）、　７２．９（ＰｈＣＨ２０）、　７２．９（ＰｈＣＨ２０ ）、　７１．６（Ｃ−３）。

実測：　Ｃ，７］、、８；　Ｈ，６，７，Ｓ、　１４．４゜Ｃ２−Ｈ２８０□Ｓ ２理論Ｃ１７１，５，Ｈ，６，５：　ｓ、１４．７％マススベクＩ・ラム ａａ／ｚ　４３７（Ｍ十Ｈ）　”　、３４５（Ｍ−Ｂｎ：ｌ　”　、３２９　Ｃ Ｍ−ＯＢｎ　）　”　。

３１３　（ｌｉｔ−ＳＢｎ　）　”　、２２３　（Ｍ−ＳＢｎ−Ｂｎ＋）Ｉ）　 ”　、グリセロール　マトリックス。

３’、５’−ジー０−ベンジル−４′−チオ−チミジン３．５′−ジー０−ベン ジル−２−デオキシ−１，４−ジチオ−Ｄ−エリスローベントフラノシド（２２ ，５ｇ、５１．６ミリモル）、ビス７ＭＳ−チミン（４６ｇ、１７０ミリモル） 、マーキュリツクプロミド（２０，５ｇ、５６．７ミリモル）、カルシウムカー ボネート（２９，３ｇ。

１７０ミリモル）及びドライ１−ルエン（ＩＬ）を環流下、攪拌しなから、２４ 時間ボイルした。ホットな混合物をその後濾過し、固体をトルエンで洗滌した。

濾液を連続してポタシウムヨージド溶液（３０％）及び水で洗滌し、その後蒸発 した。残渣を４：ｌメタノール−水に入れ、３０分間攪拌し、サスペンションを 濾過し、濾液を蒸発した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン−エチルアセテ− ）　（１：　ｌ）　）に適用し、適当なフラクションの組合せによって標題の化 合物を透明無色シロップとして得た。　’ＨＮＭＲはα一対β−アノマーの比が ２．８：１であることを示した。更にカラムクロマトグラフィーにより分離した アノマーを得た。

カラムから最初に溶出した化合物は、３’、５’−ジー０−ベンジル−４′−チ オ−チミジンを無色シロップとして得た。これはメタノールから結晶化して無色 結晶ｍ、９．１４０−１４２℃を得た。

（１Ｈ）δ（ｄｓＤＭｓＯ）：　１１．３６（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）、７．６９（Ｌ Ｈ，ｓ。

Ｈ−６）、　７．４８−７．２２（ＩＯＪ（、ｍ、アロ７チツク）　、　６．３ ３−６．２７（ＩＨ，ｔ、Ｈｌ　’　）、４．６１−４．５１（４８，ｍ、Ｐｈ ＣＨｔＯ）、４．３０（ＩＨ，ｓ；　Ｈ−３’　）、３．７６−３．６６（３Ｈ ，ｍ、Ｈ−４’　、Ｈ−５’　）。

２．４２−２．３２（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２）、１．６６（３Ｈ，ｓ、ＣＨ２）。

ＵＶスペクトラム 最大２６９．１　ｎｍ（ｅ、　１４，３００）。

元素分析 実測：　Ｃ，６６，０；　Ｈ，６，０；　Ｎ、　６．３゜ＣｚＪｉ−Ｎｚ０４Ｓ 理論Ｃ，６５，７；　Ｈ，６，０；　Ｎ、　６．４％マススペクトラム ｍＨｚ　４３９（ｌＪ＋Ｈ）　”、３４７（Ｍ−Ｂｎ）　”、３３１　（Ｍ−Ｏ Ｂｎ）　”。

３−ツバマトリックス。

カラムから次に溶出した成分は、α−アノマー、無色（ＩＨ）δ（ｄｓＤＭｓｏ ）：　１１．２８（ＩＨ，ｓ、　Ｎｆ（）、　７．９５（ＩＨ，ｓ。

Ｈ−６）、　７．４３−７．２０Ｃ１０Ｈ，ｍ、アロマチック）　、　６．２５ −６．２１（ＩＨ，ｄ、　Ｈｌ　’　）、　４．６６−４．４７（７Ｈ，ｍ、　 ＰｈＣＨｔＯ）、　４．２５（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−３’　）、　４．１０−４．０ ６（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−４’　）、　３．５７−３．４２（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−５’ 　）、　２．６８−２．２６（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−２’　）。

１．５５（３Ｈ，Ｓ、　ＣＨ２）。

ＵＶスペクトラム 最大２６８．１　ｎｍ（ｅ、　１０．’９００）。

実測：　Ｃ，６５，４，Ｈ，６，１，Ｎ、　６．７．　Ｓ、　７．４゜Ｃｚ４Ｈ ｉｓＮｚＱ４Ｓ理論Ｃ，６５，７：　Ｈ，６，０，Ｎ、　６．４；　Ｓ、　７． ３％。

マススペクトラム ｍＨｚ　４３９　（Ｍ＋Ｈ）　”　、　４６１　（Ｍ＋Ｎａ）　”　、３−ツバ マトリックス。

β−４′−チオ−チミジンの製造 一７８℃に冷却したドライジクロロメタン（５５ｍｌ）中の２Ｍポロントリクロ リドに、ドライジクロロメタン（３０ｍｌ）中のβ−３’−５’−ジーＯ−ベン ジルー４′−チオーチミジン（１，６ｇ、３．７ミリモル）の溶液を添加した。

攪拌を一７８℃で５時間継続した。これをその後、Ｉ：１メタノールジクロロメ タン溶液（２００ｍｌ）を４０分以上かけて滴下した。反応混合物を１時間以上 かけて室、温に温めて、溶媒を真空下除去し、ドライメタノール（３×３０ｍ１ ）で共蒸発した。残渣をクロロホルム−メタノール（８５：１５）て溶出したシ リカゲルカラムに適用して標題生成物を得た。これをメタノールで結晶化して無 色結晶、ｍ、ｐ、２０８−２０９℃を得た。

ＮＭＲスペクトラム （’Ｈ）δ（ｄａＤＭｓＯ）：　１１．３４（ＩＨ，ｓ、　ＮＨ）、　７．８１ （ＩＨ，ｓ。

Ｈ−６）、　６．３２−６．２６（ＩＨ，ｔ、　Ｈ−１’　）　、　５．２６− ５゜２５（ＩＨ，ｄ。

０Ｈ−３’　）、　５．２０−５．１６（Ｉｆ（、ｔ、　０Ｈ−Ｓ’　）、　４ ．４０−４．３５（ＩＨ，ｍ。

Ｈ−３’　）、　３．１８−３．１６（３Ｈ，ｍ、　Ｈ−４’　、　Ｈ−５）、 　２．２５−２．１３（２Ｈ，ｍ、　Ｈ２’　）、　１．８０（３Ｈ，Ｓ、　Ｃ Ｈ２）。

最大２７０．５　ｎｍ（ε、　１０，３００）。

実測：Ｃ，４６，２；　Ｈ，５，３；　Ｎ、　１０．６゜Ｃ＋　ｏＦＩ＋　４Ｎ ２０４Ｓ理論Ｃ，４６，５；　Ｈ，５−５：　Ｎ、１０．９％。

マススペクトラム ｍＨｚ　２５９　ＣＭ十Ｈ）　”　、３−ツバマトリ・ソクス。

ベンジル２−デオキシ−１，４−ジチオ−３，５−ジー０−ｐ−トルオイル−〇 −エリスローベントフラノシドの製造 一７８℃に冷却したドライジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の２Ｍボロントリク ロリド溶液に、ドライジクロ−ベントフラノシド（４，２ｇ、１０ミリモル）の 溶液を３０分以上かけて滴下した。攪拌を５時間−７８°Ｃで続けた。これをそ の後１：ｌメタノールージクロロメタン溶液（２００ｍｌ）を４０分以上かけて 滴下した。反応混合物を１時間以上かけて室温に温め゛て、溶媒を真空下除去し 、ドライメタノール（３Ｘ３０１１）で共蒸発した。

クルード残渣をドライピリジン（２５ｍｌ）中に溶解し、０°Ｃに冷却し、ｐ　 −トルオイルクｏ＋）　Ｆ　（４，６ｇ、　３０ミリモル）ドライピリジン（２ ５ｍｌ）中を攪拌しながら滴下した。ピリジンを真空下除去し、残渣をクロロホ ルムで抽出し、そして抽出物を連続して２Ｍ塩酸、１Ｍ炭酸ナトリウム及び水で 洗滌し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発した。残渣をヘキサン−エチルアセ テート（９：　１）て溶出したシリカゲルカラムに適用して標題の生成物を、透 明、薄黄色、シロップ（２，５ｇ、５３％）として得た。

ＮＭＲスペクトラム （’Ｈ）δ（ｄＪＭｓＯ）：　７．９４−７．２５（１３Ｈ，ｍ、アロマチック ）。

５．６８−５．６２（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−１’　）、　４．７４−４．６６（ＩＨ ，ｍ、　Ｈ−３’　）。

４．３９−３．８３Ｃ６Ｈ，叱）１−３　’　、　Ｈ−４’　、　Ｈ−５’　、 　ＰｈＣ）ｌｆｆｉｓ）。

２、５１−２−２５（２Ｈ，叱Ｈ−２’　）、　２．３９（６Ｈ，ｓ、　ＣＨｓ ）。

元素分析 実測：　Ｃ，６７，２：　Ｈ，５，７゜ＣｚｓＨｔ−０＜Ｓ２・１／２Ｈ，０理 論Ｃ１６７，０；　Ｈ，５，８％。

マススペクトラム ｍＨｚ　５１５　（Ｍ＋Ｎａ）　”　、４０１　（Ｍ−Ｂｎ）　”　、３６９Ｃ Ｍ−３Ｂｎ　）　”　、　３５７　（Ｍ−ＯｐＴｏｌ　）　”　、３−ツバマト リックス。

Ｅ−５（２−ブロモビニル−２′−デオキシ−４′−チオ−３’、５’−ジー０ −１）−トルオイル−ウリジン及びそのα−アンマーの製造 カーボンテトラクロリド（１５ｍｌ）中のベンジル２−デオキシ−１，４−ジチ オ−３，５−ジー〇−ｐ−トルオイルーＤ−エリスローベントフラノシド（１， ４ｇ。

２．８ミリモル）に、カーボンテトラクロリド（１５ｍｌ）巾のブロミン（０， ４９ｇ１３．１　ミリモル）の溶液を攪拌しなから室温で添加した。５分後、混 合物をディミニッシュド圧力下濃縮して、カーボンテトラクロリド（５ｍｌ）を 添加し、混合物を蒸発して過剰のブロミンを除去した。蒸発手法を４回反覆した 。得たシロッププロミドは、不安定で、直接法の工程に使用した。

カーボンテトラクロリド（１０ｍｌ）中のプロミドの溶液にカーボンテトラクロ リド（１０’ｍｌ）中のＥ−５−（２−ブロモビニル）ウラシル（１，７ｇ、　 ４．７ミリモル）のビスＴＭＳ−誘導体を添加した。混合物を均一になる迄攪拌 し、蒸発し、残渣を９０−１００°Ｃで１時間加熱した。冷却した暗い残渣を４ ：ｌメタノール−水（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を還流下１５分間ボイルし、そ の後蒸発した。残渣をクロロホルム（４０ｍｌ）で粉末化し、分離した固体５− （２−ブロモビニル）ウラシルを濾過した。濾液を連続して水性炭酸水素ナトリ ウム、水で洗滌し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発した。残渣をヘキサン−エ チルアセテ−ト（３：　２）で溶出したシリカゲルカラムに適用した。適当なフ ラクションの組み合せによって標題の生成分を白色固体として得た。ＩＨＮＭＲ はα一対β−アノマーの比が１．８：１であることを示した。更にカラムクロマ トグラフィー（クロロホルム−プロパン−２−オール（９８：１））によって更 に分離したアノマーを得た。カラムから溶出した最初の化合物はＥ−５−（２− ブロモビニル）−２′−デオキシ−４′−チオ−３’、５’−ジー０−ｐ−トル オイル−ウリジンであり、これをメタノールで結晶化して無色結晶、ｍ、ｐ、１ ８２−１８４°Ｃ （１Ｈ）δ（ｄ６ＤＭｓＯ）：　１１．７３（ＩＨ，ｓ、　ＮＨ）、　８．１０ （ＩＨ，ｓ。

Ｈ−６）、　７．９４−７．８６（４Ｈ，［１１，アロマチ・ツク’）　、　７ ．３９−７．１９（ＳＨ。

ｍ、アロマチック及びビニリックＨ）、　６．８９（ＩＨ，ｄ、ビニリックＨ， Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．４５−６．４０（ＩＨ，ｔ、　Ｈ−ビ）、　５．８５−５ ．８０（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−３’　）、　４．７１−４．５３（２Ｈ，ｍ、　Ｈ− ５’　）　。

４．００−３．９２　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−４’　）　、　２．８３−２．５０（ ２Ｈ，ｍ　、　Ｈ−２’　）、２．３９（６Ｈ，Ｓ、　ＣＬ）。

ＵＶスペクトラム 最大２４１．６　ｎｍ（ε、　３４，９６０）　、　２９６．９Ｈｍ（Ｅ、　１ ０，１００）最小２７１．４　ｎｍ（ε、　７，７００）。

マススペクトラム ｍ／ｚ　５８６　（Ｍ＋Ｈ）　”　、チオグリセロールマトリックス。

カラムから次に溶出する成分はα−アノマーであり、これはメタノールで結晶化 して無色結晶ｍ、ｐ、１７６−１７２°Ｃを得た。

ＮＭＲスペクトラム （１Ｈ）δ（ｄｇＤＭＳＯ）：　１１．６４（ＩＨ，ｓ、　ＮＨ）、　８．３６ （ＩＨ，ｓ。

Ｈ−６）、　７．９１−７．７７（４Ｈ，ｍ、アロマチック）、　７．３６−７ ．２２（５Ｈ。

ｍ、アロマチック、ビニリックＨ）、　６．８０（ＩＨ，ｄ、ビニリ・ツクＨ， Ｊ＝５Ｈ２）、６．２９−６．２７（ＩＨ，ｄ、Ｈ−１’　）、５．７４−５． ６２（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−３’　）、　４．４８−４．３９（３Ｈ，ｍ、　Ｈ−４ ’　、　Ｈ−５’　）。

２．９４−２．８５（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−２’　）、　２．３７（６Ｈ，Ｓ、　Ｃ Ｈ，）。

ＵＶスペクトラム 最大２４１．６　ｎｍ（ε、４７．０００）　、　２９６．ｌｎｍ（ε、　１２ ．５００）。

最小２７３．１　ｎｍ（ε、　１０．０００）。

元素分析 実測値：　Ｃ，５４，４：　Ｈ２４，４；　Ｎ、　４．５　。ＣｚＪｚＪｒＮ２ ０ｓＳ１／２Ｈ２０理論値Ｃ，５４，６：　Ｈ，４，２；　Ｎ、　’４．７％。

マススペクトラム ｍ／ｚ　５８６　（Ｍ＋Ｈ）　”　、チオグリセロールマトリックス。

実施例Ｉ Ｅ−５−（２−ブロモビニル−２′−デオキシ−４′−チオウリジン及びそのα −アノマーの製造Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシ−４′−チオ −３’、５’−ジー０−ｐ−）ルオイルーウリジン（２００ｍｇ　、　０．３４ ミリモル）をメタノール中のナトリウムメトキシド（７，５ｍｌ、　０．１　ｍ ）の溶液に溶解し、２２°Ｃて２４時間静置した。溶液をＤｏｗｅｘ　５０イオ ン交換樹脂（Ｈ＋型）を注意深く添加してｐＨ６に中性化した。樹脂を濾過除去 し、メタノールで洗滌し、濾液及び洗滌液を蒸発して白色固体を得た。これをク ロロホルム−メタノール（９：　ｌ）で溶出したシリカゲルカラムに適用した。

適当なフラクションを組合せてＥ−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシ −４′−チオ−ウリジン（９０ｍｇ、７５％）を得、これをメタノール−水で結 晶化して無色結晶、ｍ、ｐ、１９０−１９ピＣを得た。

（１Ｈ）δ（ｄＪＭｓＯ）：　１１．６３（ＩＨ，ｓ、　ＮＨ）、　８．２０（ ＩＨ，Ｓ＋Ｈ−６）、　７．３０（ＩＨ，ｄ、ビニリックＨ，Ｊ＝５Ｈ２）　、 　６．９７（ＩＨ，ｄ。

ビニリックＨ，Ｊ＝５Ｈ２）、６．２７−６．２２（ＩＨ，ｔ、Ｈ−１’　）。

５．２９−５．２８（ＩＨ，ｄ、　０Ｈ−３’　）、　５．２４−５．２０（Ｉ Ｈ，ｔ。

０Ｈ−３’　）、　４．４０−４．３２（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−３’　）、　３．６ ９−３．１６（３Ｈ，ｍ。

Ｈ−４’　、　Ｈ−５’　）、２．３０−２．１５（２Ｈ，’ｍ、　Ｈ−２’　 ）。

ＵＶスペクトラム 最大２４９．７　ｎｍ（ε、　１６，０００）　、　２９７．３（ε、　１４， ３００）最小２７１．２　ｎｍ（ε、７，７００）。

元素分析 実測：　Ｃ，３７，４２；　Ｈ、３，７２；　Ｎ、　７．７６％。

Ｃ＋　、Ｈ＋　５ＢｒＮ２０４ｓ理論　Ｃ，３７，８２；　Ｈ，３，７２；　Ｎ 、　８．０２％。

マススペクトラム ｍ／ｚ　３５０　ＣＭ＋Ｈ）　”　、グリセロールマトリックス。

α−アノマーを同様の方法で脱ブロックしてＥ−５−（２−ブロモビニル）−１ −（２−デオキシ−４′−チオ−α−り一エリスローベントフラノシル）ウラシ ルを得た。これをメタノールから結晶化した。ｍ、ｐ、１８６−（ＩＨ）δ（ｄ 、ＤＭＳＯ）：　１１．５６（ＩＨ，ｓ、　ＮＨ）、　８．４４（ＩＨ，ｓ。

Ｈ−６）、　７．２４（ＩＨ，ｄ、ビニリックＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．８６（ ＩＨ，ｄ。

ビニリックＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．１３−６．０９（ＩＨ，Ｑ、Ｈ−１’　） 、　５゜４６−５．４５（ＩＨ，ｄ、　０Ｈ−３’　）、　５．０６−５．０２ （ＩＨ，ｔ、　０Ｈ−５’　）。

４．３−４．２４（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−３’　）、　３．６３−３．１６（３Ｈ， ｍ、　Ｈ−４’　。

Ｈ−５’　）、　２．１７−２．０９（２Ｈ，叱Ｈ−２”）。

ＵＶスペクトラム 最大２５０．９　ｎｍＣｅ、　１６．５００）　、　２９６．２ｎｍ（ε、　１ ４，３００）最小２７１．７　ｎｍ（ｅ　、８．６００）。

マススペクトラム ｍ／ｚ　３５０　（Ｍ＋Ｈ）　”　、グリセロールマトリックス。

マーキュリツクプロミド（３７０ｍｇ；　１．０３ミリモル）及びカドミウムカ ーボネート（４８０ｍｇ；２．８ミリモル）を湿気から保護して、ドライＭｅＣ Ｎ　（３ｍｌ）中のベンジル３，５−ジーＯ−ベンジルー２−デオキシ−１゜４ −ジチオ−Ｄ−エリスローベントフラノシド（４３６ｍｇ　；　１．　Ｏミリモ ル）の攪拌溶液に添加した。ＭｅＣＮ　（１２ｍ１）中の５−ヨード−ビスー〇 −トリメチルシリルウラシル（３ミリモル）の溶液をシリンジから添加した。反 応の進行を分析ＨＰＬＣてモニターし、同時に混合物を還流下１時間加熱した。

周囲温度に冷却した時、水（２００μｌ）を添加し、３０分間攪拌後、サスペン ションを濾過した。濾液を蒸発し、ドライＭｅＣＮに再溶解し、沈殿した５−ヨ ードウラシルを濾過によって除去した。濾液を２０　ｍｌ　ｍ１ｎ−’でグラジ ェント（０−９５％ＭｅＣＮ−水コンスタント０．２％トリフルオロ酢酸を含む 〕により、２０分以上かけて溶出した２、　５　ａｍ　（１インチ）　Ｚｏｒｂ ａｘ　Ｃ８逆相カラム上でプレバラチブＨＰＬＣにより精製した。１７２分フラ クションを収集した。精製生成物を含むフラクションをプールし、蒸発して３３ ０ｍｇの生成物をガムとして得た。アノマー比は２．８：１．ａ：β２００　Ｍ Ｈｚ’ＨＮＭＲにより決定。

’Ｈ−ＮＭＲ，（ＣＤＣＩｓ　δ：　８．７２（ｓ、　Ｏ’、２６Ｈ，β−６− Ｈ）　；８．５５（ｓ、　０．７４Ｈ、α−６−Ｈ）；　６．３５（ｔ、　０． ２６Ｈ，β−１’　−Ｈ）；６．２４（ｄｄ、　０．７４Ｈ，α−１’　−）［ ）　）実施例２ ２′−デオキシ−５−ヨード−４′−チオウリジンドライＣＨ２Ｃｌ２　（１０ ｍｌ　＋２　ｍｌリンス）中に溶解した上記生成物（２４０ｍｇ：０．４４ミリ モル）を３０分以上かけて、−７８℃でＮ２下、Ｃｆ（、ＣＩ２　（１８ｍｌ、 １８ミリモル）中のＢＣＩｇの攪拌した１Ｍ溶液に添加した。反応を分析ＨＰＬ Ｃでフォローシた。−７８°Ｃで６ｈ後、ＭｅＯＨ−Ｃ）Ｉ、ＣＩ！’　（１： 　Ｉ、１８ｍ１）をゆっくり添加し、混合物を周囲温度に温めて、蒸発した。残 渣をＭｅＯＨ（３Ｘ　）で再蒸発し、その時、部分結晶が生じた。残音をＭｅＯ −ＣＨＣＩｓ（１：１．１５ｍ１）中に取り、固体を濾過して収集し、７．７ｍ ｇの所望の生成物のβアノマーを得た。マススペクトラムｍ／ｚ３７０（１０％ ）　Ｃ５Ｈｚ［Ｎｚ０ｔＳ　；　２００ＭＨｚ’　Ｈ−ＮＭＲδ：　１１．２　 （ｂｒ　ｓ、　ＩＨ，Ｎ）ｆ）；　８．４　Ｂ　（ｓ、　ＩＨ。

６−Ｈ）；　６．２（ｔ、　ＩＩ、！　’　−Ｈ）；　５．２３　（叱２Ｈ，２ ＸＯＨ）。

４．３５（ｍ、　ＩＨ，３’　−Ｈ）＋　３．６０（ｔ、　２Ｈ，５’　−Ｉ２ ）：３、２　（４’　−Ｈ，ＤＯＮて部分的にオブスキュア）；２．２０（ｍ、 　２Ｈ，２’−Ｌ）。濾液は更ｉ：４０ｍｇのα、βの混合アノマー（約１＝１ ）を得、これから純粋のβ−アノマーをプレバラティブＨＰＬＣから得た。

実施例３ａ ２′−デオキシ−５−エチル−４′−チオウリジンベンジル３．５−ジーＯ−ベ ンジルー２−デオキシ−１，４−ジチオ−Ｄ−エリスローベントフラノシド（５ ，６ミリモル）をＣＣｌ４　（３０ｍｌ）中に溶解し、ＣＣ１ＣＣ１４（３０中 のブロミン（６，２ミリモル）を添加した。

５分間、周囲温度で攪拌後、溶媒を蒸発し、残渣をＣＣｌ４　（１０ｍｌ）で再 蒸発して過剰のブロミンを除去した。

ＣＣｌ４　（１５ｍｌ）中のこの粗ｌ−ブロモ・−チオ糖の溶液に、ビスー〇− トリメチルシリルー５−エチルウラシル（１６，６ミリモル）〔ヘキサメチルジ シラザン（５０ｍｌ）及びクロロトリメチルシラン（５ｍｌ）の混合物中で２時 間、５−エチルウラシルを環流し、溶媒を蒸発して製造）　、ＨｇＢｒ２（１， ９９ｇ　；　５．５　ミリモル）及びＣｄＣ０５（２，３６ｇ；１６．６ミリモ ル）を添加した。溶媒を蒸発し、残渣をＩＣ１０℃で１時間加熱した。残渣をチ ミジンアナログと同様にワークアップし、生成物をカラムクロマトグラフィーで 精製した。ベンジルエーテル保護基を５−ヨードアナログで述べたようにＢＣｌ 、で処理して除去２′−デオキシ−５−エチル−４′−チオウリジンのアノマー の分離 ５−エチル化合物のα、β−アノマー混合物のサンプルをＭｅＣＮ−ＨｚＯ（１ ：　９　、　ｖ／ｖ）で溶出した２、　５　ｃｍ　（１ｉｎ、）Ｚｏｒｂａｘ　 Ｃ８カラム上プレパラテイプ逆相ＨＰＬＣにより分離し；１／２分フラクション を集めた。分離したアノマーブールを凍結乾燥した。

β−アノマー：収率２３ａ＋ｇ；保持時間＝６．２分；マススペクトラムｍ／ｚ 　２７２；　ｃａｌｃ、　ｆｏｒ　ＣｚＨ＋ｅＮｚＯ＜Ｓ、０．３ＨｚＯ：Ｃ， ４７，４７，Ｈ，６，０３；　Ｎ、　１０．０６；実測、　Ｃ，４７，４８；　 Ｈ；５．７１；　Ｎ、　９．９６％；　２００ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ，ＤＭＳＯ −ｄｓ、　δ：１１．２８（ｂｒ　ｓ、　Ｉｌ、　ＮＨ）；　７，８（ｓ、　Ｉ Ｎ、　６−１（）、　６．３（ｔ、　ＩＨ。

ビーＨ）；５．２４（ｄ、　ＩＨ，３’　−０Ｈ）；　５．１６　（ｔ、　ＩＨ ，５’　ＯＨ）；４．３７（ｍ、　ＩＨ，３’　−Ｈ）；　３．６２（ｍ、　２ Ｈ，５’　−Ｈｚ）；　３．３（４’　−Ｈ，ＤＯＨにより部分的にオブスキュ アされた）；２．２５−２．４（ｑ＋ｍ、４Ｈ，ＣＨ２ＣＬ＋２’　−Ｉ２＞： １．０５（ｔ、３１（、ＣＬＣＨ＊）。

実施例Ｃ ３′５′−ジー０−ベンジル−５−ブロモ−２′デオキシ−β−４′−チオウリ ジン 本化合物は、次の修正によって上記ヨード化合物に類似の方法により製造した。

１、　反応の全溶媒（ＭｅＣＮ）容量は３［１１１であった。

２、ＣｄＣ０，を省略した。

３．５−プロモービス−ｏ−トリメチルシリルウラシルの過剰を１．５モル当量 に減少した。

）［ＰＬＣ精製化合物の収率は１９３ｍｇであり、マススベクドラムｍ／ｚ　５ ０２を得た。Ｃ２ｘＨｘｓＢｒＮ２０ａＳに対して。

ＢＣｌ、脱保護をヨード化合物と同様に実施した。ＨＰＬＣ精製後、アノマー比 ３．６β：１αのブロモ誘導体（３，３ｍｇ）のサンプルを得た。マススペクト ラムは、３３２（１％）及び３２４（０，８％）で期待分子イオンを示し；　２ ００　ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲスペクトラムは構造に適合していた。

（ＤＭＳＯ−ｄ、　；　８．７２（０，２２Ｈ，ｓ、ａ　−Ｈｅ）　；　８．４ ８（０，７８Ｈ，ｓ。

１−アセトキシ−３，５−ジ−ｐ−トルオイル−２−デオキシ−４−チオーＤ− エリスローベントフラノシドドライＣＨ２ＣＨ２（２０ｍｌ）中のベンジル３， ５−ジー０−ベンジル−２−デオキシ−１，４−ジチオ−Ｄ−エリスローベント フラノシド（３，６８ｇ　＋８．７６ミリモル）の溶液を７８°ＣＮ、下、ＣＨ ，Ｃ１２（１２５ｍｌ　；　Ｏ，１２５ｍｌ　；　０．１２５モル）中の攪拌し たＩＭ　ＢＣＩ、溶液に滴下した。混合物を一７８°Ｃて４．５ｈ攪拌し、その 後ＭｅＯＨ−ＣＨ，Ｃｌ２（１：　１、ｖ／ｖ　）の混合物をゆっくり添加した 。

室温に温めた後、溶媒を蒸発させてクルード〇−説ベンジル化チオ糖を得た。ガ ムをＯ’ＣＮ２下、ドライピリジン中に溶解し、ｐ−トルオイルクロリド（３， ４７ｍ１；２６．３ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。混合物を０°Ｃ３時 間攪拌し、その後溶媒を蒸発した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２Ｍ　ＨＣＩ 、Ｉ　Ｍ　Ｎａ２ＣＯ，及び水で洗滌し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、蒸発した。残 渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（ｌ：９、Ｖ／Ｖ　）で溶出したＳｉＬ上のフラッシ ュクロマトグラフィーて精製してピストルオイルチオ糖誘導体（２，１８ｇ、約 ５０％）：マススペクトラム　ｍ／ｚ４９２を得た。この生成物を無水酢酸（１ ６ｍｌ）中に溶解し、０°Ｃで攪拌した。濃Ｈ，ＳＯ，（８μｌ）を添加し、１ ０分徒弟２のアリコート（８μｍ）を添加した。反応をＴＬＣでモニターした。

更に５５分後、攪拌ＮａＨＣＯａ（１００ｍｇ）を添加し、２０分後、混合物を ＮａＨＣＯ＊を含む氷／水中で注意深く注入した。生成物をＣＮ２Ｃｌ２中に抽 出し、乾燥し、蒸発した。残渣を２０−２５％ＥｔＯＡｃ　−ヘキサンで溶出し た５ｉＯｚ上フラツシユクロマトグラフイーにより精製した。収率０．９７　ｇ 　：　２００ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ、　、δ：　７．７−８．１（ ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）；　７．１−７．４（ｍ、４Ｈ＋溶媒、　ＡｒＨ）；　６． ３５（ｄｄ、　０．５５Ｈ，１−Ｈ）；　６．２７（ｑ、　０．４５Ｈ，１−Ｈ ）；　５．７−５．９（ｍ、ＩＨ，３−Ｈ）；　３．７−４．７（ｍ、３Ｈ，５ −Ｈ，＋４−Ｈ）；２．２−２．７（ｍ＋２．２−２．７（ｍ＋２　Ｘ　ｓ、８ Ｈ，２ＸＡｒＣＨｓ＋２−Ｎ２）：　２．０−２．１（２ｘ　ｓ、　３Ｈ，ＣＨ ３ＣＯａ　＆β）。アノマー比は約１、１／ｌ　：　物質は使用上十分に純粋で あった。

５−プロピニルウラシル（０，１１２ｇ；０．７５ミリモル）を固体か溶解する まで（４ｈ）、トリメチルシリルクロリド（１ｍｌ）を含むヘキサメチルジシラ ゾン（３ｍｌ）中で加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をドライＭｅＣＮ（６ｍｌ） 中に溶解した。溶液をＮ２下、０°ＣてＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の上記チオ糖エ ステル（０，２ｇ；０．５ミリモル）の攪拌溶液に添加した。トリメチルシリル トリフラート（０，０９６ｍｌ；０．５ミリモル）を添加し、混合物を１５時間 攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２　（２０ｍＤで稀釈し、飽和水性ＮａＨＣＯｓ 中に注ぎ、有機層を分離した。水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有 機物を乾燥し、蒸発した。ＥｔＯＡｃ−へキサン（３，２ｖ／ｖ）で溶出した５ ｉｆｔ上フラツシユクロマトグラフイーによって、少量のプロピニルウラシルで コンタミされたアノマーの混合物（１，４７／１　α／β）として保護されたチ オヌクレオシドを得た。収量０．２１ｇ、この物質（０，２０６ｇ；０．３９７ ミリモル）をＮａＯＭｅ（０，０２１ｇ　；　０．３９７ミリモル）を含むＭｅ ＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、混合物を周囲温度下で一装置いた。溶液をＤｏｗ ｅｘ　５０　（Ｈ”　）イオン−交換樹脂で中性化し、濾過し、濾液を蒸発させ て乾燥した。固体をエーテル（３Ｘ　４　ｍｌ）で洗滌し、ホットアセトンでダ イジェストして、所望の生成物を白色固体として得た。収量１００ｍｇ、メタノ ールを混合物に添加し、固体を濾過除去して純粋のβ−アノマー、３０ｍｇを得 た。

濾液を上記したＨＰＬＣにより処理して更にｍｇのβ−アノマーおよびα−アノ マーの量を得た。β−アノマー：マススペクトラムｍ／ｚ　２８２　：　２００ ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ。

ＤＭＳＯ−ｄ、、δ　：１１．５５　（ｂｒｓ、ＩＨ，ＮＨ）　；８．７　（ｓ 。

ＩＨ，６−Ｈ）　；６．２５　（ｔ−ＩＨ，Ｉ’　−Ｈ）　；５．２（ｍ、２Ｈ ，２ｘＯＨ）；４．３　（ｍ、ＩＨ，３’　−Ｈ）　；３．６　（ｍ、　２Ｈ， ５’　−Ｈ）　；３．３　（４’　−Ｈ，ＤＯＨにより部分的にオブスキュア） ；２．１５　（ｍ、２Ｈ，２’Ｈ）；　ＺＯ（ｓ、３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨＰ　）。

５−プロピニルウラシルは、５−ヨードウラシルから、Ｍ、　Ｊ、　Ｒｏｂｉｎ ｓ等（ｉｂｉｄ）に記述の方法と類似の方法を用いて得ることができる。

５−トリフルオロメチルウラシルから出発して、この化合物は実施例５で述べた のと同様の方法で製造することができる。５−トリフルオロメチルウラシルは、 商業的に入手しうる。

アノマー比β／α約８＝１のこの化合物のサンプルは、クルードな脱保護ヌクレ オシド混合物をアセトンで粉末化し、濾過し及び蒸発して得た。

’Ｈ２００ＭＨｚ　ＮＭＲＤＭＳＯ−ｄｇ、δ：　１１．８　（ｂｒ　ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）；８．８３　（ｓ、ＩＨ，β−６−Ｈ）；６．２（ｔ、ＩＨ，β− １’　−Ｈ）　；　５．２−５．４　（ｒｎ、２Ｈ。

β−３’　＋５’　−０Ｈ）　；４．２５−４．４　（ｍ、ＩＨ，β−３’−Ｈ ）；３．５−３．８　（ｍ、２Ｈ，β５’Ｈ）。

３．０−３．５　（ｍ、４’　Ｈ溶媒によりオブスキュア）；’ｌ　２−２．４ 　（ｍ、２　Ｈ，β−５’−Ｈ，）；α−アノマーを示す少量のシグナルが観察 された。

マススペクトラム：観察ｍ／ｚ　３１２　Ｃ＋ｏＨ＋＋ＦｓＮ２０ａＳに５−エ チニルウラシルから出発して、この化合物を実施例５で述べたのと同様な方法で 製造した。５−エチニルウラシルを５−ヨードウラシルからＭ、　Ｊ、　Ｒｏｂ ｉｎｓ等（ｉｂｉｄ）に記述されたのと類似の方法を用いて製造した。

本化合物の純粋なβ−アノマーのサンプルをクルードなアノマー混合物をＭｅＯ Ｈてボイルし、生成物を濾過除去して得た。

’Ｈ２００ＭＨｚ　ＮＭＲＤＭＳＯ−ｄｇ、δ：　１１．６　（ｂｒ　ｓ。

！Ｈ，ＮＨ）　；　８．４２　（ｓ、ｌ　Ｈ，β−６−Ｈ）；６．２３ｃｔ、Ｉ Ｈ，β−１’　−Ｈ）　；５．１−５．３５　（ｍ、２Ｈ。

β−３’　＋５’　−０Ｈ）；　４．２５−４．４５　（ｍ、ＩＨ，β−３’− Ｈ）；４．１５　（ｓ、ＩＨ＝ＣＨ）：３．５５−３．７５　（ｍ、２Ｈ，β− ５’　−Ｈ）　＋３．１−３．５　（β−４’Ｈ，ＤＯＨによってオブスキュア ）　；　２．１−２．４　（ｍ。

２Ｈ，β−５’−Ｈ２）。

マススペクトラム；観察ｍ／ｚ　２６８　ＣＩＩＨＩＩＮ２０４Ｓに対して、 一チオシチジン 酢酸（５０ｍｌ）及び無水酢酸（５０ｍｌ）中のベンジル３．５−ジー０−ベン ジル−２−デオキシ−１，４−ジチオ−Ｄ−エリスローベントフラノース（４ｇ 　；　９．５ミリモル）の溶液に、濃硫酸（５０μｌ）を添加し、混合物を周囲 温度下３０分間撹拌した。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４．Ｖ／Ｖ ）は更に極性の糖への完全な変換を示した。混合物を過剰の重炭酸ナトリウムＮ ａ２ＨＣＯ，に入れ、ＣＨＣｌ、で抽出し、抽出物をＭｇ５Ｌ上で乾燥し、蒸発 した。残渣をＴＬＣ溶媒中のＳｉＯ□カラムクロマトグラフィーにより精製して 　ｌ　／−アセトキシ−ジーＯ−ベンジルチオ糖誘導体（１，８４ｇ；５４％） を得、これを直接法に用いた。

０°ＣでドライＣＨ２Ｃｌ２　（３ｍｌ）中の上記誘導体（０，３３ｇ　、　０ ．８９ミリモル）に、ドライＣＨ２Ｃ１ｚ　（３ｍｌ）中の５ｎＣＩ４（０，３ ３ｇ、０．８９ミリモル）及びドライＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中のＥ−５−（２ −ブロモビニル）−２，４−ジメトキシピリミジン（０，２１８ｇ；０．８９ミ リモル）を添加した。撹拌混合物を周囲温度に温めて、更に４ｈ撹拌した。混合 物を水に注入し、飽和ＮａＨＣＯｚで洗滌し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。蒸発後 、残渣をトルエン−アセトン（９：　ｌ、　ｖ／ｖ　）中で５ｉｆｔ上でクロマ トグラフして、保護されたチオヌクレオシドの純粋なβ−アノマーを得、これを ＭｅＯＨ（約４０ｍｇ）で結晶化した。ＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ、　。

δ：８．３１　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）；７．３９−７．２８　（ｓ。

１０Ｈ，２Ｐｈ）；７．０　（ｄ、ＩＨ，ビニルＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ）　；　６． ８５　（ｄ、ＩＨ，ビニルＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ）　；６．２７　（ｔ、ＩＨ，１’ −Ｈ）；４．５６　（ｓ、４Ｈ。

）；３．６３　（ｍ、ＩＨ，４’　−Ｈ）’　；２．５０　（ｍ、２Ｈ。

２’　−Ｈ２） 保護されたチオヌクレオシドの上記メトキシ誘導体を周囲温度で２ｄ間ＮＨａ／ ＭｅＯＨ中てディソリューションによってシチジンアナログに変換した。生成物 をＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ（９：　１．　ｖ／ｖ　）で溶出した５１０２上カラム クロマトラフイーにより単離して、その後上記したようにＢｃｔｓて直接脱保護 した。生成物は、本質的に純粋で、水中で１５分以上、０−９５％のＭｅＣＮグ ラジェント、その後９５％ＭｅＣＮで溶出したＺｏｒｂａｘ　Ｃ８上のＨＰＬＣ によって約９５：５、β　α比のアノマー混合物のＨＣｌ塩で構成されていた。

保護時間β１６．３分：Ｃ１８，１１分。

２００　ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄｉ　、δ：８．５５（Ｓ。

ＩＨ，６−Ｈ）　；　７．２５　（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊｔｒａｎｓ　１３．８Ｈｚ。

ビニルＨ）　；　６．９５　（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊｔｒａｎｓ　１３．８Ｈｚ、ビニ ルＨ）；６．１８　（ｔ、ＩＨ，１’−Ｈβ）。マススペクトラム（ＥＩ）：分 子イオンは観察されなかったか、塩基の特徴的イオン（Ｃ＝Ｈ＝ＢｒＮ、０に対 して２１５，２１７　；　Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏに対して１３６〕及びチオ糖（８５， ＣｊＨ。

〕が見られた。β−アノマーの自由塩基の純粋なサプルを上述したプレバラテイ ブＨＰＬＣにより得た。

２００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄｓ　、δ：８．１８（ｓ。

ＩＨ，６Ｈ）　；７．１−７．４　（ｂｒｓ、２Ｈ，ＮＨ２）　ニア、０　５　 （ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊｔｒａｎｓ　１　４．　５Ｈｚ、　ビニルＨ）　：６．８５ 　（ｄ、　ＩＨ，Ｊｔｒａｎｓ　１４．５Ｈｚ、　ビニルＨ）　；６．３０　（ ｔ、　ＩＨ，１’　−Ｈ）　；５．’ｌ−５，２５（ｍ。

２Ｈ，２ｘＯＨ）；４．３　４．４５　（ｍ、Ｉ　Ｈ，３’　Ｈ）　；３．５５ 　３．７　（ｍ、　２Ｈ，５’　Ｈ２）　；３．０−３．４　（４’　−Ｈ，Ｄ ＯＨでオブスキュア）　；２．１−２．３５ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の２′−デ オキシ−５−プロピニル−４′−チオ、ウリジン、β−アノマー（２６ｍｇ）及 び５％　Ｐｄ／ｃ　（４０ｍｇ）を水素雰囲気下４５分間撹拌した。

ＨＰＬＣ分析は更にリボフイリ・ツクな化合物への完全な変換を示した。混合物 を濾過し、蒸発してガムを得た。

収量２５ｍｇｏエーテルへキサンによる粉末化によって生成物を白色固体として 得た。２００ＭＨｚ　Ｉ　Ｈ−ＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ、、δ：１１．２５　（ｂｒ ｓ、ＩＨ，ＮＨ）　；７．８０　（ｓ。

ＩＨ，β−６−Ｈ）　；６．２７　（ｔ、　ＩＨ，β−ビＨ）；５．２２　（ｄ 、ＩＨ，β−３’　−０Ｈ）　；　５．１４　（ｍ。

ＩＨ，β−５’　−０Ｈ）　；４．３−４．４５　（ｍ、ＩＨ，β−３’　−Ｈ ）　；　３．５５−３．７５　（ｍ、２Ｈ，β−５′−Ｈ）：３．２−３．４（ β−４’　Ｈ，ＤＯＨｆこよってオブスキュ７）：２．Ｉ−２，３５（ｍ、４Ｈ ，β−５’−１（。

十ＣＨｚＣＨＪｅ）　；　１．４５　（ｍ、２　Ｈ，ＣＨｚＣＨｚＭｅ）　：　 ０．８８（ｔ、３Ｈ，ＣＨｓ　）　ｏ　マススペクトラム：　ｍｌｚ　２８６（ Ｍ”　）　Ｃｌ２８１１Ｎ２０４Ｓに対して。

実施例１） Ｅ−２′−デオキシ−５〜（プロペ−１−ニル）−４′ウラシル（Ｉｇ；９ミリ モル）を水（２００ｍｌ）中に７０℃で溶解し、Ｈｇ　（ＯＣＡＣ）２　（２− ９ｇ　；　９．１ミリモル）を添加した。混合物を７０℃で１週間撹拌した。室 温に冷却後、ＮａＣ１（１，５ｇ）を添加し、混合物を４ｈ撹拌した。得られた ５−クロロマーキュリ−ウラシルの濃厚サスペンションを濾過し、固体を０．１ 　Ｍ　ＮａＣ１溶液で洗滌し、真空下８５°Ｃて２日間乾燥した（２．２７　ｇ ）　、　ＭｅＣＮ（２５ｍｌ）中のクルード固体（Ｉｇ；２．９ミリモル）に、 Ｌｉ２ＰｄＣ１，（０，７６ｇ　）及びアリルクロリド（２，９ｍ１）を添加し 、混合物を周囲温度で１週間撹拌した。サスペンションを濾過し、濾液を蒸発し て乾燥した。残渣をＭｅＯＨ（７５ｍ１．）に溶解しＨ２Ｓガスて処理し；　Ｈ ，Ｓの黒色沈殿を濾過て除去し、濾液を蒸発して白色固体を残した。所望の生成 物を８％＆１ｅＯＨＣＨ２Ｃｌ２　（Ｖ／Ｖ）で溶出した５ｉｎ２上のフラッシ ュクロマトグラフィーにより単離した。収率（８５ｍｇ、２０％）、マススペク トラムはＣ７Ｈ，Ｎ２０２（Ａｔ”　）に対してｍｌｚ　１５２を得た；　２０ ０ＭＨｚ　３Ｈ−ＮＭＲＤＭＳＯ−ｄａ、δ：　１０．９　（ｂｒｓ、ＩＨ，Ｎ Ｈ）　；７．１６（ｓ、ＩＨ，６−Ｈ）　；　５．７−６．０　（ｍ、ＩＨ，− ＣＨ＝）；４．９５−５．１５　（ｍ、２Ｈ＝ＣＨｚ）；　４．３３　（ｂｒｓ 、ＩＨ。

ＮＨ）　；　２．９　’２　（ｄ、２Ｈ，ＣＨ，）。

（ｂ）５−（Ｅ−プロペニー１−ル）ウラシル９５％　ａｑ、　ＥｔＯＨ（５０ ｍｌ）中の５−アリルウラシル（８０ｍｇ；０．５ミリモル）の溶液に（Ｐｈ３ Ｐ）ｆｆＲｈｃＩ　（９０ｍｇ；０．１ミリモル）を添加し、混合物を還流下３ 日間加熱した。溶媒を蒸発し、生成物を５％ＭｅＯＨＣＨ２Ｃｌ、２で溶出した ５１０２上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。収率５６ｍｇ７０ ％；　２００ＭＨｚ　Ｉ　Ｈ−ＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ、、δ：　１１．０　（ｂｒ ｓ、ＩＨ，ＮＨ）　；７．４２　（ｓ。

ＬＨ，６−Ｈ）＋６．３５−６．５５　（ｑｑ、ＩＨ＝　ＣＨ−Ｍｅ）　；５． ９５−６．１　（ｄｄ、ＩＨ−Ｃ旦＝）　＋　１．７４　（ｄｄ。

３Ｈ，ＣＨＩ） （ｃ）Ｅ−２’−デオキシ−５−（プロペニー１−ル）−４′−チオウリジン ５−（Ｅ−プロペ−１−ニル）ウラシル（１１０ｍｇ；０．７８ミリモル）をビ スーＴ！、ｌＳ−エーテルに変換し、保護チオ糖とカップリングし、５−プロピ ニルアナログで述べたようにメトキシドで脱保護した。クルード生成物を５％Ｍ ｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出したＳｉＯ□上のクロマトグラフィーにより精製し た。収量１１．８ｍｇ　比１．２：１α：βのアノマーの混合物。２００　ＭＨ ｚ　Ｉ　ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄｓ。

δ：１１．３５　（ｂｒｓ、ＩＨ，ＮＨ）　；８．３５　（ｓ、０．５５Ｈ１α −６−Ｈ）；８．０５　（ｓ、０．４５Ｈ，β−６−Ｈ）：６．０−６．６　（ ｍ、　３　Ｈ，１’　−Ｈ＋−ＣＨ＝ＣＨ−）；５．５　（ｄ、　０．５５Ｈ， α−３’　−０Ｈ）＋５．１−５．３　（ｄ　十ｔ、０．９Ｈ，β−５’　−Ｏ Ｈ＋β−３’　−０Ｈ）　；　５．Ｏｃｔ。

０．５５Ｈ，ａ−５’　−０Ｈ）　；４．３８　（ｍ、ＩＨ，３’　−Ｈ）　； 　３．１　３．７　（ｍ、５’　Ｈ２＋４’　Ｈ９ＤＯＨで部分的にオブスキュ ア）　；２．０　２．６　（ｍ、２’　Ｈｚ、溶媒により部分的にオブスキュア ）１．７５　（ｄ、３Ｈ。

ＣＨｓ　）　。

マススペクトラム；　ｍｌｚ　２　ｓ　４　（Ｍ”　）　Ｃ＋２Ｈ＋５ＮｔＯｉ Ｓイこ対して。

ドライメタノール（５５ｍｌ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロビリミジン（ １６ｇ　；　７０．２ミリモル）〔Ｄ。

Ｍ、Ｍｕｌｖｅｙ等、Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｍ、、　１９７３．　Ｐ　７９： ｌの溶液を、０°Ｃで３０分以上にわたってＭｅＯＨ（５５ｍｌ）中のナトリウ ム（３，２３ｇ；１４０．４ミリモル）の撹拌溶液にゆっくりと添加した。水浴 を除去し、反応混合物を周囲温度で１８ｈ撹拌した。沈殿した塩を濾過により除 去し、濾液を蒸発して油状物質を得た。これにＮａ０）ｌ　（３０ｍｌ　；３０ ％ｗ／ｖ）の水性溶液を添加し；生成物を上部層に分離し、ＥｔｔＯ中に抽出し た。有機抽出物をＭｇ５Ｏｔ上で乾燥し、蒸発した。残渣をタノールから結晶化 して生成物を無色プレートとして得た。収率１４．３ｇ、９３％、　ｍｐ６２− ６３°Ｃ０マススペクトラム；　ｅ１ｍ／ｚ　２１９　（Ｍ”　。

１１％）。分析、実測：Ｃ，３３，２０、Ｈ，３，２６、Ｂｒ３、６．９０、Ｎ 、１２．７％；　Ｃ５ＨＪｒＮｔＯｉ　理論：Ｃ２３２，９０、Ｈ，３，３３、 Ｂｒ　３６．．５０、Ｎ、１２．８０％。

５−ホルミル−２，４−ジメトキシピリミジンヘキサン（４８ｍｌ；７３．６ミ リモル）中の１．６Ｍｎ−Ｂｕｌｉの溶液を５分以上かけて、−７０°Ｃでドラ イＮ２雰囲気下、ドライＥｔｚＯ（２４０ｍｌ）中の５−ブロモ−２゜４−ジメ トキシピリミジン（１６ｇ；７２．９ミリモル）の撹拌サスペンションに添加し た。ドライエチルホルメ−ト 一７０°Ｃて１ｈ間撹拌し、その後ゆっくりと室温に温めた。水（４００ｍｌ） を添加し、水性層を分離し、Ｂｒ２０（３Ｘ２００ｍｌ）で抽出した。エーテル 層をエキストラクトと合わせ、ＭｇＳＯａ上で乾燥し、濾過し、蒸発した。

残渣をＳ１０２にブレローディングしそしてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３ニア、Ｖ ／Ｖ　）で溶出してカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物フラクショ ンを合わせ、蒸発して細かい白色ニードルを得た。収量６．　８　９　ｇ、（５ ６％）。マススペクトラム；　ｍｌｚ　ｌ　６　９　（Ｍ＋Ｈ）＋分析、実測： Ｃ，　５０，　１　、Ｈ，　４．５　、Ｎ，　１６．９％；ＣＪ．Ｎ２０．　理 論：　Ｃ．　５０．０　０　；Ｈ．　４．７　９　、Ｎ。

１　６、　６　６　％ Ｅ−５−　（２−カルボキシビニル）−２．４−ジメトキジピリジン マロン酸（１３，０３ｇ　；　１２６．２ミリモル）及び再蒸留したピペリジン （２ｍｌ）をドライピリジン（６０ｍｌ）中の５−ホルミル−２，４−ジメトキ シピリミジン（１０，５２ｇ　；　６．２．６．ミリモル）の溶液に添加した。

混合物を１０ｈ間スチーム浴上で加熱し、その後、溶媒を減圧上蒸留により除去 した。残渣油状物質を水（３×２５ｍ１）から再−蒸発し、かくして得られた固 体を水、その後メタノールから、すばやく再蒸発して生成物を白色ニードルとし て得た。収量６．４５　ｇ　；　２番目のクロップを濾液（１，０８ｇ）から得 た。全体収量７．５３　ｇ（５７％）。マススペクトラム：　（Ｅｌ）ｍ／ｚ　 ２１０（Ｍ”）。分析、実測：　Ｃ，５２，１；Ｈ，４，８；Ｎ。

１３．１％：ＣＪ＋。Ｎ２Ｏ４理論二Ｃ，５２，４３；Ｈ，４，７９；Ｎ、１３ ．３３％ Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２，４−ジメトキシピリミジン ドライＤＭＦ（５ｍｌ）中のＥ−５−（２−カルボキシビニル）−２，４−ジメ トキシピリミジン（０，３ｏｏｇ；　１．４３ミリモル）の溶液に、ＫｚＣＯｓ 　（０，４５ｇ　；５．２５ミリモル）を添加した。周囲温度で１５分間撹拌後 、ドライＤＭＦ（４ｎ＋１）中のＮ、−ブロモスクシニミド（０，２５８ｇ；１ ．４５ミリモル）の溶液を１０分間以上にわたって滴下した。サスペンションを 直ちに濾過し、固体をＤ　Ｍ　Ｆて洗滌し、濾液を高真空下に蒸発した。固体残 渣を５ｉＯｚ上でブレローディングし、そしてＥｔＯＡｃ　−ヘキサン（７：３ 、Ｖ／Ｖ　）で溶出してカラムクロマドグフィーによって精製した。生成物フラ クションをプールし、蒸発して細かい白色結晶を得た。収量０．５８１　ｇ（４ ５％）。ＦＡＢ７ススペクトラム：ｒｎ／ｚ２４５及び２４７（Ｍ十Ｈ）″″０ 分析実測：　Ｃ，３９，９；Ｈ，３゜６；Ｎ、１１．５％ＣＪＪｒＮＪｚ理論： Ｃ，４０，２０；Ｈ。

３．７０　、Ｎ、１１．４３％ Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシルＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中のＥ−５−（２ −ブロモビニル）−２，４−ジメトキシピリミジン（２，４５ｇ；１０ミリモル ）の溶液に、Ｎａ１（３，３ｇ　；　２．２ｅｑ、；２２ミリモル）を添加し、 溶液を還流下３ｈ加熱した。ホットな混合物を濾過し、水（，１５ｍ１）で稀釈 した。冷却後、沈殿生成物を濾過除去し、アセトン（５０ｍｌ）及びエーテル（ ２０ｍｌ）で洗滌し、乾燥して淡い黄色パウダーを得た（１．４０ｇ、６５％） 。Ｍｐ＞　３２０°Ｃ；６０ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−６ｄ、δニア、 ６０　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）；７．３０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、ビニルＨ ）；６．８０（ｄ、Ｌ　Ｈ，Ｊ＝　１３Ｈｚ、ビニルＨ）。

ヘルペス　シンプレックス　ビールス　タイプ１（Ｈ３ＶＩ）及び２　（Ｈ３Ｖ ２）をマルチウェルトレイ中のＶｅｒｏ１ｍ胞の単一層中でアッセイした。使用 したビールス株は、それぞれＨ３Ｖ−１及びＨ３Ｖ−２に対して、５Ｃ１６及び １８６であった。化合物の活性をブラークレダクションアッセイで決定した。こ れは、細胞の単一層を適当なＨ３Ｖのサスペンションと感染させ、その後、ゲル の形で栄養アガロースでオーバーレイドし、培養中ビールスの拡散がないことを 確保した。公知のモルの化合物の濃度の範囲を栄養アガロースオーバーレイ中に 入れた。各濃度でのプラーク数をコントロールのパーセントとして表現し、投与 量−反応カーブを引いた。このカーブから５０％阻害濃度（ＩＣ，。）を推測し て、Ｘが２−ブロモビニル基の式（１）の化合物では０．６６μｍであった。

ｂ）抗−ＣＭＶ活性 ヒト　サイトモガロビールス（ＨＣＭＶ）をマルチウェルトレイ中でどちらかＭ ＲＣ５細胞（ヒトエンブリオニックラング）の単一層中でアッセイした。標準Ｃ ＭＶ株ＡＤ１６９を使用した。化合物の活性をブラークレダクションアッセイで 決定した。これば、細胞単一層をＨＣＭＶのサスペンションに感染させ、その後 、ゲルの形で栄養アガロースでオーバレイドし、培養中にビールスの拡散がない ように確保した。公知のモルの化合物の濃度の範囲を栄養アガロースオーバーレ イに入れた。薬剤の各濃度でのプラーク数をコントロールのパーセントとして表 現し、投与量−反応カーブを引いた。

Ｃ）抗−ｖＺｖ活性 バリセラシスタービールス（ＶＺＶ）の臨床的単離物をＭＲＣ−５細胞の単一層 でアッセイした。ＭＲＣ−５細胞はヒトエンブリオニックラング組織から由来す る。ブラークレダクションアッセイを使用した。これは、ビー５　ルスストック のサスペンションをマルチウェルトレイ中て細胞の単一層を感染するのに使用し た。テスト中の公知のモルの化合物の濃度の範囲をウェルに添加した。各濃度で のプラーク数をコントロールのパーセントとして表現し、投与量−反応カーブを 構成した。このカーブか１０　ら各薬剤の５０％阻害濃度を決定した。

表１は、本発明化合物の活性を示す。

表　１ Ｈ３Ｖ１．ＨＳＶ２及びＶＺＶに対する本発明化合物の活性。データはβ−アノ マーに関する。

実施例 ２５　次の実施例は、活性成分が式（１）の化合物である本発明の医薬製剤を説 明する。

製剤実施例Ａ　錠剤 活性成分　１００ｍｇ ポリビニルピロリドン　５ｍｇ マグネシウム　ステアラード４ｍｇ ５９ｍｇ 錠剤は、上記の成分からウェットグラニュレーション、その後コンプレッション により製造する。

製剤実施例Ｂ　眼用溶液 活性成分　０・５ｇ 塩化ナトリウム、分析用グレード　０．９ｇチオメルサール　０．００１　ｇ 精製水　１００ｍ１ ｐｌ　調整　７．５ 製剤実施例Ｃ：錠剤 次の製剤ａ及びｂは、成分をポビドン溶液でウェットグラニュレーションし、そ の後マグネシウムステアラードを添加し、コンプレッションして製造する。

錠剤ａ ｍｇ／錠　ｍｇ／錠 （ａ）活性成分　２５０　２５０ （ｂ）ラクトースＢ、Ｐ、　２１０　２６（Ｃ）ポビドンＢ、Ｐ、　１５　９ （ｄ）ソジウムスターチグリコラート　２０　１２（ｅ）マグネシウムステアラ ード５３ 錠剤ｂ ｍｇ／錠　ｍｇ／錠 （ａ）活性成分　２５０　２５０ （ｂ）ラクトース　１５〇　− （ｃ）アビセルＰＨＩＯＩ　６０　２６（ｄ）ポビドンＢ、Ｐ、　１５　９ （ｅ）ソジウムスターチグリコラート　２０　ｌ２（ｆ）マグネシウムステアラ ード５３ （ａ）活性成分　２００ 次の製剤、Ｄ及びＥは、混和成分の直接コンプレッションによって製造した。製 剤Ｅ中に使用したラクトースは、直接コンプレッションタイプである。

錠剤ｄ ｍｇ／カプセル 活性成分　２５０ 製剤ｆ（コントロールされたリリース製剤）製剤は、成分（以下）をポビドン溶 液てウニ・ノトグラニュレーションし、その後マグネシウムステアラードを添加 しコンプレッションして製造する。

（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース１１２（メトセル　Ｋ４Ｍブレミウ ム） 薬剤リリースは、約６−８時間以上で行なわれ、１２時間抜完了する。

製剤実施例Ｄ：カプセル剤 カプセル剤を、上記実施例Ｃの製剤りの成分を混和し、２一部分ハードゼラチン カプセルに充填して製造する。

製剤Ｂ（インフラ）を同様に製造する。

（ａ）活性成分　２５０ （ｂ）ラクトースＢ、Ｐ、　１４３ （Ｃ）ソジウムスターチグリコラート２５（ａ）活性成分　２５０ カプセルは、マクロゴール４０００ＢＰ、を融かし、それに活性成分を分散させ 、２部分ハードゼラチンカプセルに充填して製造した。

活性成分　２５０ カプセルは、活性成分をレシチンとアラキスオイル中に分散し、ディスパージョ ンをソフト、エラスチックゼラチンカプセルに充填した。

カプセル剤ｅ（コントロールされたリリースカプセル）次のコントロールされた リリースカプセル剤を、エクストルーダーを用いて、成分ａ、ｂ、及びＣを練り 、その後球形化し、乾燥して製造する。乾燥ペレットをその後リリースコントロ ーリング膜（ｄ）で被覆し、２部分ハードゼラチンカプセルに充填した。

ｍｇ　／カプセル （ａ）活性成分　２５０ （ｂ）マイクロクリスタラインセルロース　１２５殺菌、パイロジエンフリーホ スフェートバッフｙ−１０ｍｌに（ｐＨ７，０） 活性成分をホスフェートバッファー（３５〜４０’Ｃ）に溶解し、その後、容量 を作り、殺菌マイクロボールフィルターを通して濾過して、殺菌１０ｍ１アミバ ーガラスバイアル（タイプｌ）に入れ、殺菌栓で封止し、シールする。

製剤実施例Ｆ：　筋肉内注射 活性成分　０．２０　ｇ ラ　ベンジルアルコール　０．　］　Ｏｇグルコフロル７５　１．４５　ｇ −注射用　水ｇ、ｓ、　３．００ｍｌにく　活性成分をグリコフロール中に溶解 する。ベンジルアル）　コールをそれから添加し、溶解し、水を添加して３ｍｌ とを　した。混合物を、殺菌ミクロボールフィルターで濾過し、殺菌３ｍｌガラ スバイアル（タイプ１）中でシールした。

製剤　Ｇ　シロップサスペンション 活性成分　０．２５００　ｇ ソルビトール溶液　１．５０００　ｇ グリセロール　ＺＯＯＯＯｇ ディスバージプルセルロース　０．０７５０　ｇソジウムベンゾエート　Ｏ，Ｏ Ｏ５０ｇフレーバー、ピーチ１７．４２．３１６９　０．０１２５ｍ１精製水　 ｑ、ｓ、　５．　ＯＯ００ｍ１１１ｍソジウムベンゾエートを精製水の部分に溶 解し、ソルビトール溶液を添加した。活性成分を添加し、分散した。

シックナー（ディスバージプルセルロース）をグリセロール中に分散した。２つ のディスパージョンを混合し、必要な容量を精製水で作る。更に濃厚化をサスペ ンションをエクストラシェアリングによって行なう。

活性成分（６３μｍ）＊　２５０ ハード脂肪、　ＢＰ（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ１５−Ｄｙｎａｍｉｃ　ＮｏＢｅ１ ）　１　７７０＊活性成分を、少くとも９０％の粒子が６３μｍの直径以下であ る粉末を用いる。

５分の１のＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ１５を４５℃最高でスチームジャケットパン中 で融かす。活性成分を２００μｍふるいを通し、そして、カッティングヘッドを 備えたシルバーソンを用いて、スムースな分散となるまで、撹拌しながら融けた ベースに添加する。混合物を４５°Ｃに維持しながら、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ 　Ｈ１５をサスペンションに添加し、撹拌して、均一なミックスとする。全体の サスベンジ３ンを２５０μｍステンレススチールスクリーンに、撹拌しながら通 し、４０℃に冷却する。３８℃から４０°Ｃの温度で、２．０２ｇの混合物を適 切なプラスチックの型に充填する。坐剤を室温に冷却する。

活性成分　２５０ アニドラードデキストロース　３８０ 上記成分を直接混合し、得られた混合物の直接コンプレッションによってペッサ リーを製造する。

補正書の翻訳文提出書　（特許注記８４条の８）乎成４年１月１７日 繻

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｙは、ヒドロキシ又はアミノ 、及びＸは、クロロ、プロモ、ヨード、トリフルオロメチル、Ｃ２−６アルキル 、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロアルケニル、又はＣ２−６アルキニル） のピリミジン４′−チオヌクレオシド又は生理学的に機能しうるその誘導体。
2. ２．Ｘが、Ｃ２−３アルキル、Ｃ３−４アルケニル、ハロビニル、又はＣ３−４ アルキニルである請求項１の化合物。
3. ３．ピリミジン４′−チオヌクレオシドが、Ｅ−５−（２−プロモビニル）−２ ′−デオキシ−４′−チオウリジン ２′−デオキシ−５−ヨード−４′−チオウリジン２′−デオキシ−５−エチル −４′−チオウリジン５−プロモ−２′−デオキシ−４′−チオウリジン２′− デオキシ−５−プロニピル−４′−チオウリジン５−クロロ−２′−デオキシ− ４′−チオウリジン２′−デオキシ−５−トリフルオロメチル−４′−チオウリ ジン ２′−デオキシ−５−エチニル−４′−チオウリジンＥ−（２−プロモビニル） −２′−デオキシ−４′−チオシチジン ２′−デオキシ−５−プロピル−４′−チオウリジン又は Ｅ−２′−デオキシ−５−（プロペ−１−ニル）−４′−チオウリジン である請求項１または２の化合物。
4. ４．ピリミジン４′−チオヌクレオシドがβ−アノマーである請求項１から３の いずれか１項の化合物。
5. ５．Ｅ−５−（２−プロモビニル）−２′−デオキシ−４′−チオ−β−ウリジ ン
6. ６．２′−デオキシ−５−エチル−４′−チオ−β−ウリジン
7. ７．請求項１から６のいずれか１項の式（Ｉ）のピリミジンヌクレオシドの生理 学的に機能しうる誘導体。
8. ８．アルカリ金属、アルカリ土壌金属、アンモニウム、テトラ（Ｃ１−４アルキ ル）アンモニウム、塩酸又は酢酸塩又はモノ−又はジカルボン酸エステル又はア ルカリ金属、アルカリ土壌金属、アンモニウム又はテトラ（Ｃ１−４）アルキル アンモニウム塩である請求項７の誘導体。
9. ９．請求項１から８のいずれか１項の化合物を薬学的に許容しうるキャリア又は ダイル−エンドと関連して含む組成物。
10. １０．ビールス感染の治療又は予防の方法に使用する、請求項１から８のいずれ か１項の化合物又は請求項９の組成物。
11. １１．ビールス感染の治療又は予防に使用する医薬の製造に使用する請求項１か ら８のいずれか１項の化合物又は請求項９の組成物の使用。
12. １２．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｙはヒドロキシル又はアミノ 、及びＸはクロロ、プロモ、ヨード、トリフルオロメチル、Ｃ２−６アルキル、 Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロアルケニル又はＣ２−６アルキニル）のピリ ミジン４′−チオヌクレオシドの製造方法であって、 Ａ）式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｘ１は、式（Ｉ）に関し定 義した基Ｘのプリカーサーであり；Ｙは式（Ｉ）に関して定義したとおりであり ；そしてＺ３及びＺ５は同一でも異っていても良く、各々は水素またはヒドロキ シルー保護基である）の化合物を基Ｘ１を所望の基Ｘに変換するのに役立つ試薬 と反応させ、 Ｂ）式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）に 関して定義したとおり）の化合物又はその保護された形を、式（ＩＩＩ）の化合 物の１位で、式（Ｉ）の４−チオ糖部分又はその保護された型を導入するのに役 立つ４−チオ糖誘導体と反応させ、そして必要又は希望するならその後、希望す るか又は必要なオーダーで次の更なる工程の１以上を任意に実施する： ａ）１以上の保護基を除去する、 ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された型を式（Ｉ）の化合物又はその保護さ れた型に変換する、ｃ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された型を、生理学的に 機能する式（Ｉ）の化合物の誘導体又はその保護された型に変換すること、 ｄ）式（Ｉ）の化合物の生理学的に機能する誘導体又はその保護された型を式（ Ｉ）の化合物又はその保護された型に変換すること、 ｅ）式（Ｉ）の化合物の生理学的に機能する誘導体又はその保護された型を式（ Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる誘導体又はその保護された型に変換するこ と、ｆ）式Ｉの化合物又はその保護された型、又は生理学的に機能しうる式（Ｉ ）の化合物の誘導体又はその誘導体のα及びβアノマーを分離すること を含む上記方法。
13. １３．請求項２から８のいずれか１項の化合物を製造する請求項１２の方法。
14. １４．４−チオ糖誘導体が式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｚ３及びＺ５はヒドロキシ 保護基であり、Ｌはリービング基である） の化合物である請求項１２又は請求項１３の方法。
15. １５．４−チオ糖誘導体が、１−アセトキシ−４−チオ糖誘導体である請求項１ ２から１４のいずれか１項の方法。
16. １６．式（ＩＶ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ′）（式中、Ｚ３及びＺ５は、ヒドロ キシ保護基であり、Ｌはアセトキシである） の化合物。
17. １７．Ｚ３及びＺ５がベンジルである請求項１６の化合物。
18. １８．式（ＩＶＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶＡ）（式中、Ｚ３及びＺ５はヒドロキ シ保護基であり、Ａｒは任意に置換されたアリール基である） の化合物を、硫酸のような鉱酸の存在下、無水酢酸（任意に酢酸の存在下）のよ うな適当なアシル化剤と反応させて変換することを含む請求項１６に定義した式 （ＩＶ′）の化合物を製造する方法。
19. １９．式（ＩＶＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶＡ）（式中、Ｚ３及びＺ５は、ヒドロ キシ保護基であり、Ａｒは任意に置換されたアリール基である）の化合物。
20. ２０．Ｚ３及びＺ５がベンジルであり、Ａｒが任意に置換されたフェニルである 請求項１９の化合物。
21. ２１．式（ＩＶＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶＡ）（式中、Ｚ３及びＺ５はヒドロキ シ保護基であり、Ａｒは任意に置換されたアリール基である） の化合物の製造方法であって、塩基性条件下、式（ＶＩ）▲数式、化学式、表等 があります▼（ＶＩ）（式中、Ｚ３及びＺ５はヒドロキシ保護基であり、Ａｒは 任意に置換されたアリール基であり、Ａは任意に置換されたアルキル−又はアリ ールスルホニル基である）の化合物をリングクロージャーすることを含む上記方 法。
22. ２２．式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｚ３及びＺ５はヒドロキシ 保護基であり、Ａｒは任意に置換されたアリール基であり、Ａは任意に置換され たアルキル−又はアリールスルホニル基である）の化合物の製造方法であって、 式（ＶＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｚ３及びＺ ５はヒドロキシ保護基であり、Ａｒは任意に置換されたアリール基であり） の化合物を任意に置換されたアルキル−又はアリールスルホニルハライドと反応 させ；ここで式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、Ａｒ、Ｚ３及びＺ５は 、上記のとおりであり、そしてＭはヒドロキシ保護基である） の化合物と、基Ｍを除去し、代って基−Ｓ−ＣＨ２−Ａｒ、Ｚ３及びＺ５を放出 する条件下で反応させて任意に作り； ここで式（ＶＩＩＩ）の化合物は式（ＩＸ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＸ）（式中、Ａｒ、Ｚ３及びＺ５は上記のとおりである）の化合物と反応さ せ、基Ｍの誘導体と、極性溶媒中、中性条件下反応させて、任意に作り； ここで、式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｘ）（式中、Ｚ３及びＺ５は、上記のとおりであり、ＲはＣ１−４ヒドロカルビ ル基である） の化合物を式Ａｒ−ＣＨ２−ＳＨ（式中Ａｒは上記のとおり）の化合物と酸性条 件下上昇温度で反応させて任意に作り；ここで、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）（式中、Ｒは上記のとおり） の化合物を基Ｚ３及びＺ５の反応性誘導体と、有機溶媒中、適当な塩基の存在下 反応させて任意に作り、ここで式（ＸＩ）の化合物は、２−デオキシ−Ｄ−リボ ースを式Ｒ−ＯＨのアルコールと酸の存在下反応させて作る、上記方法。
23. ２３．式（ＶＩ）の化合物が、請求項２２の方法によって製造される請求項２１ の方法。