JPH05331184A - 抗ウイルス化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 〔式中、Ｒ^１はヒドロキシ基又はアミノ基、ＸはＣ
_２〜４アルキニレン基、Ｃ_２〜４アルケニレン基又はＣ
_１〜４アルキレン基、Ｒ^２は水素原子、アルキル基、シ
クロアルキル基などを示す〕で示される化合物あるいは
その生理学的に許容される塩、エステル又はエステルの
塩、その製法。 【効果】上記化合物は、ヘルペスウィルス感染の処置又
は予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２´−デオキシ−２´
−フルオロ−５−アルキニルピリミジン ヌクレオシド
化合物およびその誘導体に関するものであり、そしてま
た本発明は、これらの化合物の製造方法、これらの化合
物を含有する組成物および治療、特に或る種のウイルス
感染の処置に、これらの化合物を使用することに関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術】ＤＮＡウイスルの中で、ヘルペス グル
ープは、ヒトにおける最も一般的なウイルス病の病原体
である。このグループは、ヘルペス シンプレックス
ウイルス類（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、サイトメ
ガロウイルス（ＣＭＶ）、水泡−帯状ヘルペス ウイル
ス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バール ウイルス（ＥＢ
Ｖ）およびヒトヘルペス ウイルス６（ＨＨＶ−６）よ
りなる。

【０００３】ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、人間の最
も一般的感染性病原体の中の２種である。これらのウイ
ルスは、宿主下垂体細胞内で生き続けることができる。
感染すると、各個人には、身体的および心理的の両方の
苦痛でありうる感染の臨床上の発現の再発の危険があ
る。

【０００４】ＨＳＶ感染の臨床症状には、皮膚、口腔お
よび（または）生殖器の広範囲にわたる、衰弱を生じさ
せる病巣が含まれる。初期感染は、潜在性であるが、こ
のウイルスに以前にさらされたことがある個人における
感染よりもさらに重篤である傾向がある。ＨＳＶによる
眼感染は、角膜炎または白内障を導くことがあり、これ
によって宿主の視覚を危険にさらすことがある。新生児
または免疫弱化患者における感染、あるいはこの感染の
中枢神経系中への侵入は致命的であることは証明するこ
とができる。

【０００５】これらのウイルスの伝播は、宿主と受容者
との間の直接の肉体的接触による。従って、ＨＳＶ感染
の伝播は、特に効果的なワクチンが入手できないことか
ら、社会的に重大な問題であると考えられる。

【０００６】水泡−帯状ヘルペス ウイルス（ＶＺＶ）
は、水泡および帯状疱疹を発症させるヘルペス ウイル
スである。水泡は、免疫の無い宿主に生じる主要症状で
あり、若小児においては、通常、小胞性紅疹および発熱
を特徴とする温和な病気である。

【０００７】水泡および帯状疱疹は、水泡−帯状ヘルペ
ス ウイルスに以前に感染したことがある成人に発症す
る再発性の疾患である。水泡の臨床上の発現は、片側の
皮膚に分布する皮膚の小胞性紅疹および神経痛を特徴と
する。炎症が拡大すると、麻痺またはけいれんが生じる
ことがある。髄膜がおかされると、昏睡が生じることが
ある。

【０００８】免疫不全の患者においては、ＶＺＶは重篤
で、致命的でさえある疾患を生じさせる原因になること
がある。ＶＺＶは、移植の目的で、または悪性腫瘍の処
置において、免疫抑制剤が投与されている患者において
は重大な問題になり、またＡＩＤＳ患者では、それらの
不完全な免疫系によって、重大な複合症状を生じさせ
る。

【０００９】エプステイン−バール ウイルス（ＥＢ
Ｖ）は、感染性単核細胞症を発症させ、また鼻咽頭癌、
免疫芽細胞リンパ腫、バーキット（Ｂｕｒｋｉｔｔ）リ
ンパ腫および毛状白斑症の病因体であるものと見做され
ている。

【００１０】ＨＨＶ６は、小児における乳児紅疹（突発
性発疹）の病原体であり、この病気は、発熱および発熱
がおさまった後の紅疹の発現を特徴とする疾患である。

【００１１】或る種のフッ素化ヌクレオシド化合物が抗
病原体活性を有するものとして記載されている。たとえ
ば、ＥＰ−Ａ−Ｏ２８７３１３には、２´−フルオロ−
２´，３´−ジデオキシヌクレオシド化合物が記載され
ている。ＥＰ−Ａ−Ｏ２１９８２９には、２´−デオキ
シ−２´−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシルヌク
レオシド化合物が抗病原体剤、特にレイシマニア（Ｌｅ
ｉｓｈｍａｎｉａ）に対する活性を有するものとして記
載されている。

【００１２】ＥＰ−Ａ−Ｏ２７２０６５には、或る種の
ピリミジン ヌクレオシド化合物が記載されており、こ
の化合物は、その５位置に不飽和基が存在することを特
徴としており、特にＶＺＶを含む或る種のウイルス感染
の処置に、医療において特に有用である。

【００１３】

【発明の構成】本発明によって、ヘルペス ウイルス、
特に人間を含む哺乳動物における、水泡−帯状ヘルペス
ウイルス（ＶＺＶ）、ヘルペス シンプレックス ウ
イルス（ＨＳＶ）、特にＨＳＶ−１、エプステイン−バ
ール ウイルス（ＥＢＶ）およびヒト ヘルペス ウイ
ルス−６（ＨＨＶ−６）の感染の処置または予防に使用
することができる、一群のフルオロ置換ピリミジン ヌ
クレオシド化合物がここに同定された。

【００１４】従って、本発明によって、下記の式（Ｉ）
で示される化合物、ならびにその生理学的に許容される
塩、エステルおよびエステルの塩が提供される：

【化１１】

【００１５】上記式（Ｉ）においてＲ^１はヒドロキシ基
またはアミノ基を表わし、Ｘは、Ｃ_２〜_４アルキニレン
基、１個または２個以上のハロゲン基により置換されて
いてもよいＣ_２〜_４アルケニレン基、あるいは１個また
は２個以上のハロゲン基により置換されていてもよいＣ
_１〜_４アルキレン基を表わし、そしてＲ^２は、水素原
子、Ｃ_１〜_２アルキル基、Ｃ_３〜_４分枝鎖状アルキル
基、たとえばイソプロピル、Ｃ_３〜_４シクロアルキル
基、あるいはＣ_３〜_６シクロアルキル−Ｃ_１〜_６アルキ
ル基、たとえばシクロプロピルメチルを表わす、ただ
し、５−ビニル−２´−フルオロ−２´−デオキシウリ
ジンは、式（Ｉ）で示される化合物には含まれない。

【００１６】本発明はまた、上記定義の化合物の生体前
駆化合物もしくは「プロードラッグ」を包含し、これら
の化合物は、インビボで、式（Ｉ）で示される化合物に
変換される化合物、あるいはまた、その生理学的に許容
される塩またはエステルである。

【００１７】式（Ｉ）で示される化合物の好ましいエス
テルは、そのエステル基の非カルボニル部分が、直鎖状
または分枝鎖状のアルキル（たとえば、メチル、ｎ−プ
ロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル）、アクコキシア
ルキル（たとえば、メトキシメチル）、アラルキル（た
とえばベンジル）、アリールオキシアルキル（たとえ
ば、フエノキシメチル）、アリール（たとえば、ハロゲ
ン、Ｃ_１〜_４アルキルまたはＣ_１〜_４アルコキシあるい
はアミノにより置換されていてもよいフェニル）から選
ばれるカルボン酸エステル；スルホン酸エステル、たと
えばアルキル−またはアルキルアリールスルホニル（た
とえば、メタンスルホニル）；アミノ酸エステル（たと
えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、およびモ
ノ−、ジ−またはトリ−ホスフェート エステル類を包
含する。これらのエステルにおいて、別段の記載がない
かぎり、存在するアルキルはいずれも、有利には炭素原
子１〜１８個、特に炭素原子１〜４個を含有する。これ
らのエステル中に存在するアリール部分はいずれも、有
利にはフェニル基を含有する。上記化合物のいづれを引
用する場合にも、これらはその生理学的に許容される塩
を包含するものとする。

【００１８】式（Ｉ）で示される化合物およびその生理
学的に許容されるエステルの塩の例には、塩基塩、たと
えばアルカリ金属（たとえば、ナトリウム）、アルカリ
土類金属（たとえば、マグネシウム）、アンモニウムお
よびＮＸ_４ ^＋（式中、ＸはＣ_１〜_４アルキルである）な
どの適当する塩基から誘導される塩が包含される。

【００１９】式（Ｉ）で示される化合物からの水素原子
またはアミノ基から生成される生理学的に許容される塩
は、有機カルボン酸、たとえば、酢酸、乳酸、酒石酸、
マレイン酸、イセチオン酸、ラクトビオ酸およびコハク
酸などの塩、有機スルホン酸、たとえばメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびＰ−
トルエンスルホン酸の塩、ならびに、無機酸、たとえば
塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩を包含す
る。

【００２０】ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に
許容される塩は、適当なカチオン、たとえばＮ_ａ ^＋，Ｎ
Ｈ_４ ^＋およびＮＸ_４ ^＋（式中、ＸはＣ_１〜_４アルキル基
である）と組合されている当該化合物のアニオンを包含
する。

【００２１】以下の記載において、式（Ｉ）で示される
ピリミジンヌクレオシド化合物、ならびにその生理学的
に許容される塩、エステルおよびエステルの塩を本発明
に係る化合物と称することとする。

【００２２】Ｒ^１がヒドロキシ基を表わす場合には、式
（Ｉ）はその相当する互変異性体形態で存在することが
できることは明白である。

【００２３】式（Ｉ）で示される化合物の中の好ましい
化合物は、式（Ｉ）において、（ａ）Ｒ^１がヒドロキシ
基またはアミノ基を表わす、または（ｂ）ＸがＣ_１アル
キニレン基を表わす、または（Ｃ）Ｒ^２が水素原子また
はメチル基を表わす、化合物を包含する。

【００２４】下記の式（Ｉ）で示される化合物は、これ
らの化合物がＶＺＶに対して特に強力な抗ウイルス活性
を有することから本発明に係る最も好ましい化合物であ
る： （ｆ）２´−デオキシ−２´−フルオロ−５−プロプ−
１−イニルウリジン （ｇ）２´−デオキシ−５−エチニル−２´−フルオロ
シチジン （ｈ）２´−デオキシ−２´−フルオロ−５−プロプ−
１−イニルシチジン （ｉ）２´−デオキシ−５−エチニル−２´−フルオロ
ウリジン。

【００２５】本発明はさらにまた、 （ａ）医薬治療に使用するための、５−ビニル−２´−
フルオロ−２´−デオキシウリジンを包含する、式
（Ｉ）で示される化合物； （ｂ）本発明による化合物を、１種または２種以上の調
剤用担体および場合により、別種の治療成分とともに含
有する医薬組成物； （Ｃ）本発明による化合物の有効量で対象を処置するこ
とよりなる、ヘルペスウイルス（たとえば、ＶＺＶまた
はＨＳＶ）感染の処置または予防方法； （ｄ）ヘルペス ウイルス（たとえば、ＶＺＶまたはＨ
ＳＶ）感染の処置または予防に使用するための医薬の製
造において、本発明による化合物を使用すること； （ｅ）以下に記述されている、本発明による化合物の製
造方法；を包含する。

【００２６】本発明のもう一つの態様は、本明細書に記
載されている、全ての新規中間体化合物のいづれをも、
提供することにある。

【００２７】本発明による化合物は、ヘルペス ウイル
ス感染に付随する臨床症候群、たとえば、ヘルペス角膜
炎、ヘルペス口唇症またはヘルペス生殖器症（ＨＳＶ−
１またはＨＳＶ−２により発症）、あるいは水疱または
小胞（ＶＺＶにより発症）、の処置または予防に使用す
ることができる。

【００２８】本発明による化合物は、処置する症状に応
じて、経口、直腸、鼻、局所（口腔及び舌下を包含す
る）、膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮
内、鞘内および硬膜内を包含する）を含む適当な経路の
いずれによっても投与することができる。好適な経路
は、たとえば受容者の症状によって変わることは明らか
である。

【００２９】前記の用途および指示のそれぞれに係り、
各活性成分の必要量は、処置する症状の重篤度および受
容者の正体を含む多くの因子に依存し、最終的には担当
医師の決定による。しかしながら、一般に、これらの用
途および指示のそれぞれに対する、適当な有効投与量
は、１日当りで０．１〜２５０ｍｇ／受容者の体重ｋｇ
の範囲、好ましくは１日当りで１〜１００ｍｇ／体重ｋ
ｇの範囲、最も好ましくは、１日当りで５〜３０ｍｇ／
体重ｋｇの範囲である。最適投与量は１日当りで約１５
ｍｇ／体重ｋｇである（別段の記載がないかぎり、活性
成分の重量はいずれも、親の化合物として計算されてい
る；その塩またはエステルの場合には、その数値は、比
例して増加される）。

【００３０】所望により、必要投与量は、一日のうちの
適当な間隔で投与される、２回、３回、４回またはそれ
以上の分割投与として投与することもできる。これらの
分割投与は、たとえば単位投与形態当りで活性成分を１
０〜１０００ｍｇ、好ましくは２０〜５００ｍｇ、最も
好ましくは１００〜４００ｍｇの量で含有する単位投与
形態で投与することができる。

【００３１】これらの化合物は単独で投与することがで
きるが、これらを医薬組成物として提供すると好まし
い。本発明の組成物は、上記定義の活性成分の少なくと
も１種を、調剤用の許容される担体の１種または２種以
上および場合により、別種の治療成分とともに含有す
る。

【００３２】これらの担体は、組成物中のその他の諸成
分と適合することができ、かつまたその受容者に対して
有害ではないという点で、「許容される」ものでなけれ
ばならない。

【００３３】これらの組成物は、経口、直腸、鼻、局所
（口腔および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋
肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜内を含む）投与に
適する組成物を包含する。

【００３４】これらの組成物は、単位投与形態で提供す
ると都合が良く、調剤技術で周知の方法のいずれによっ
ても調製することができる。このような方法には、活性
成分を、１種または２種以上の補助成分を構成する担体
と一緒に合せる工程が包含される。一般に、組成物は、
活性成分を、液状担体または微細な固形担体あるいはま
た、その両方と均一に、かつまた緊密に一緒に合せ、次
いで必要に応じて、生成物を成形することによって調製
する。

【００３５】経口投与に適する、本発明の組成物は、予
め定められた量の活性成分をそれぞれ含有する、カプセ
ル、カシェ剤または錠剤などの分離された形態で、粉末
または顆粒として、水性液体または非水性液体中の溶液
または懸濁液として、あるいは水中油型エマルジョンま
たは油中水型エマルジョンとして、提供することができ
る。活性成分はまた、塊剤、舐剤またはペーストとして
提供することもできる。

【００３６】錠剤は、必要に応じて、１種または２種以
上の補助成分とともに、圧縮または成型することによっ
て形成することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態、
たとえば粉末状または顆粒状の活性成分を、所望によ
り、結合剤（たとえば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルメチル セルロース）、滑沢剤、不活性稀釈
剤、保存剤、崩壊剤（たとえばナトリウム デンプン
グリコレート、交さ結合したポビドン、交さ結合したナ
トリウム カルボキシメチル セルロース）、界面活性
剤または分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することに
よって調製することができる。

【００３７】成型錠剤は、不活性液状稀釈剤で湿らせた
粉末状の化合物の混合物を、適当な機械で、成型するこ
とによって調製することができる。

【００３８】これらの錠剤は、所望により、被覆するこ
とができ、あるいは刻目を入れることができ、そしてま
たその中に依存する活性成分のゆっくりした、あるいは
制御されている放出が得られるように調剤することがで
き、たとえば種々の割合でヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを使用し、所望の放出プロフイールを得るこが
できる。

【００３９】眼またはその他の外側組織、たとえば口お
よび皮膚の感染の場合には、組成物は好ましくは、活性
成分を、たとえば０．０７５〜２０％（Ｗ／Ｗ）、好ま
しくは０．２〜１５％（Ｗ／Ｗ）、最も好ましくは０．
５〜１０％（Ｗ／Ｗ）の量で含有する、局所用軟膏また
はクリームとして施用する。

【００４０】軟膏中に配合されている場合には、活性成
分はパラフイン系または水混和性の軟膏基剤とともに使
用することができる。別様には、活姓成分を、水中油型
クリーム基剤とともに、クリーム中に配合することもで
きる。

【００４１】所望により、クリーム基剤の水性相は、た
とえば少なくとも３０％（Ｗ／Ｗ）の多価アルコール、
すなわち２個または３個以上のヒドロキシル基を有する
アルコール、たとえばプロピレン グリコール、ブタン
−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グ
リセロールおよひポリエチレン グリコール、ならびに
その混合物を含有することができる。

【００４２】局所用組成物は、望ましくは、皮膚または
その他の感染領域を通る、活性成分の浸透性または吸収
性を増強する化合物を含有する。このような皮膚浸透増
強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似化
合物が含まれる。

【００４３】本発明のエマルジョンの油性相は、公知成
分から、公知方法で形成することができる。この相は単
純に、乳化剤（これはエマルゲントとして知られてい
る）よりなることができるが、望ましくは、この油性相
は、少なくとも１種の乳化剤と脂肪または油との、ある
いは脂肪および油との混合物よりなる。

【００４４】好適には、親水性乳化剤を、安定剤として
作用する親油性乳化剤とともに存在させる。油および脂
肪の両方を存在させることも好ましい。乳化剤（１種ま
たは２種以上）は、安定剤（１種または２種以上）と一
緒になって、または安定剤を使用することなく、いわゆ
る乳化性ワックスを形成でき、このワックスを油および
（または）脂肪と一緒にして、クリーム組成物の油性分
散相も形成する、いわゆる乳化性軟膏基剤を形成するこ
とができる。

【００４５】木発明の組成物で使用するのに適する乳化
剤およびエマルジョン安定剤には、ツィーン（ＴＷｅｅ
ｎ）６０、スパン（Ｓｐａｎ）８０、セトステアリルア
ルコール、ミリスチル アルコール、グリセロール モ
ノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれ
る。

【００４６】この組成物用の適当な油または脂肪の選択
は、エマルジョン医薬的組成物にも使用される大部分の
油中における活性成分の溶解性が非常に小さいことか
ら、所望の化粧品としての物性が得られるかにもとづい
ている。すなわち、クリームは、好ましくはチューブま
たはその他の容器からの漏出がさけられるように、適当
な稠度を有しており、かつまた非グリース状で、非染色
性の洗出できる生成物であるべきである。

【００４７】直鎖状または分枝鎖状の一塩基性または多
塩基アルキル エステル類、たとえばジ−イソアジペー
ト、イソセチル ステアレート、ヤシ脂肪酸のプロピレ
ングリコール ジエステル、イソプロピル ミリステー
ト、デシルオレエート、イソプロピル パルミテート、
ブチル ステアレート、２−エチルヘキシル パルミテ
ートまたはクロダモル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ）ＣＡＰとし
て知られている分枝鎖状エステル類の配合物を使用する
ことかでき、最後の３種は好適なエステルである。これ
らは単独で使用することができ、あるいは所望の物性に
よって組合せて使用することができる。別様には、高融
点脂質、たとえば白色軟質パラフィンおよび（または）
液状パラフィンまたはその他の鉱油類を使用することも
できる。

【００４８】眼に局所投与するのに適する組成物はま
た、点眼剤を包含し、点眼剤の場合には、活性成分を、
適当な担体、特に活性成分のための水性溶剤中に、溶解
または懸濁させる。このような組成物中には、活性成分
を０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約
１．５％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在させると好ましい。

【００４９】口内に局所投与するのに適する組成物は、
風味付与されている基剤、通常、ショ糖およひアラビア
ゴムまたはトラガカントゴム、中に活性成分を含有する
トローチ剤、ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖
およひアラビアゴム、などの不活性基剤中に活性成分を
含有するペストリイ、および適当な液状担体中に活性成
分を含有する口腔洗浄剤を包含する。

【００５０】直腸投与用製剤は、たとえばヤシバターま
たはサリチレートを含有する適当な基剤を用いて、坐薬
として提供することができる。

【００５１】鼻投与用組成物では、担体は、たとえば２
０〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉
末状の担体を含む固形であり、この組成物は、吸い込ん
で摂取する方法で、すなわち粉末を保有する容器を鼻に
近づけて、鼻道を通して迅速に吸入することによって投
与される。担体が液状である適当な組成物、たとえば鼻
スプレイとして、または点鼻剤として投与される組成物
には、活性成分の水性または油性の溶液が含まれる。

【００５２】膣投与に適する組成物は、ペッサリイ、タ
ンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはス
プレイ組成物として提供することができ、これらの組成
物は、活性成分に加えて、適当であることが当技術で知
られている担体を含有する。

【００５３】非経口投与に適する組成物は、酸化防止
剤、緩衡剤、静菌剤および意図する受容者の血液と、組
成物を等張にする溶質を含有することができる水性およ
び非水性の無菌注射溶液、および懸濁剤および増粘剤を
含有することができる水性および非水性の無菌懸濁液を
包含する。

【００５４】これらの組成物は、単位投与量容器または
多回投与量容器、たとえばシールされているアンプルお
よびバイアルの形態で提供することができ、また無菌の
液状担体、たとえば注射用水を、使用の直前に添加する
だけを要する凍結乾燥（真空凍結乾燥）状態で提供する
こともできる。即席で調製できる注射溶液および懸濁液
は、前記した種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調
製することができる。

【００５５】好ましい単位投与組成物は、活性成分を、
前記のような一日薬用量で、または一日分割薬用量で、
あるいはまた、その適当な一部分の量で含有するもので
ある。

【００５６】本発明の組成物は、特別に上記した成分に
加えて、対象の組成物の種類に関して、当技術で慣用の
その他の助剤を含有することができるものと理解される
べきであり、たとえば経口投与に適する組成物は、風味
付与剤を含有することができる。

【００５７】本発明による化合物は、類似化合物の製造
に係り、当業者に知られている方法のいづれによっても
製造することができ、たとえば英国特許明細書ＮＯ．１
６０１０２０またはＲｏｂｉｎｓ Ｍ．Ｊ．およびＢａ
ｒｒ Ｐ．Ｊ．によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８
３）４３．１８５４〜１８６２頁を参照することができ
る。特に、これらの化合物は、後記の諸例に記載の方法
によって製造することができる。

【００５８】本発明はまた、本発明に係る化合物の製造
方法を提供し、この方法は下記の方法を包含する：

【００５９】Ａ．式（ＩＩ）

【化１２】 式中、Ｒ^３は、Ｈに変換することができる保護基、たと
えばＳｉＲ^４ _３（式中、Ｒ^４はＣ_１〜_４アルキル基であ
る）であるか、あるいはＲ^２に係り定義されているとお
りであり、Ｘは、前記定義のとおりである（ｐ・３）、
Ｒ^１ _ａは、保護されているヒドロキシ基またはアミノ基
を表わし、そしてＭ^１は、ヒドロキシ保護基を表わす、
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）

【化１３】 式中、Ｙは、ハロゲン原子またはアシル基、たとえば、
−ＣＯ−Ｒ^５（式中、Ｒ^５はＣ_１〜_４アルキルである）
またはアルキル基、たとえば−ＯＲ^５を表わし、そして
Ｍ^２およびＭ^３は、それぞれヒドロキシ保護基を表わ
す、で示される化合物と縮合させ、式（ＩＩＩａ）：

【化１４】 で示される化合物を生成させる〔Ｃｏｄｄｉｎｇｔｏｎ
Ｊ．Ｆ．等によるＣａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．（１９
６６），１，４５５頁〕；あるいは

【００６０】Ｂ．式（ＩＶ）

【化１５】 式中、Ｒ^１およびＲ^１ _ａ、Ｍ^２およびＭ^３は、上記定義
のとおりであり、そしてＺは、脱離性基、たとえばヨー
ダイドである〔Ｋｕｍａｒ Ｒ．等によるＪ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．（１９９０），３３，３１７頁〕、で示され
る化合物を、式−Ｘ−Ｒ^３（式中、Ｘはエチニレンであ
り、そしてＲ^３は上記定義のとおりである）で示される
必須の基を付与することができる化合物と反応させる；
あるいは

【００６１】Ｃ．式（Ｖ）

【化１６】 式中、Ｑは、適当な脱離性基であり、そしてＸ_１，
Ｒ^３，Ｍ^２およびＭ^３は、上記定義のとおりである、で
示される化合物を、この化合物中に存在するＱ基をアミ
ノ基と置き換える作用をする反応剤と反応させ、式
（Ｉ）において、Ｒ^１がアミノであり、そしてＲ^３が上
記定義のとおりである化合物を生成させる；あるいは

【００６２】Ｄ．下記式（ＶＩ）で示される化合物を脱
カルボキシ的にハロゲン化し（たとえば、Ｎ−ハロスク
シンイミドを使用する）、式（Ｉ）において、Ｘがハロ
ゲン原子により置換されているエテニレンであり、そし
てＲ^２が水素である化合物を生成させる〔Ｋｕｍａｒ
Ｒ．等によるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９０），３
３，７１７頁〕；

【化１７】 式中、Ｒ^１，Ｒ^１ _ａ，Ｍ^２およびＭ^３は、前記定義のと
おりである；あるいは

【００６３】Ｅ．下記の式（ＶＩＩ）で示される化合物
をハロゲン化し、式（Ｉ）において、Ｘがハロゲン原子
で置換されているエテニレンであり、そしてＲ^２が水素
原子である化合物を生成させる〔Ｋｕｍａｒ等による
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９０），３３，７１７
頁〕；

【化１８】 式中、Ｒ^１，Ｒ^１ _ａ，Ｍ^２およびＭ^３は、前記定義のと
おりである；あるいは

【００６４】Ｆ．下記の式（ＶＩＩＩ）で示される化合
物を、この化合物中に存在する脱離性基をハロゲン原子
により置き換える作用する条件の下に反応させ、式
（Ｉ）において、Ｘがハロゲン置換アルキレン基であ
り、そしてＲ^２が水素である化合物を生成させる：

【化１９】 式中、Ｗは脱離性基である；あるいは

【００６５】Ｇ．下記の式（ＩＸ）で示される化合物
を、ジアルキルアミノ サルファー トリフルオライ
ド、たとえばジエチルアミノ サルファー トリフルオ
ライド、あるいはその他の適当なＳＦ_４の誘導体と反応
させ、糖部分の２´位置にフッ素基を導入し、式（ＩＩ
Ｉａ）において、Ｒ^１がヒドロキシである化合物を生成
させる：

【化２０】 式中、Ｘ，Ｒ^２，Ｍ^２およびＭ^３は、前記定義のとおり
である；あるいは

【００６６】Ｈ．下記の式（Ｘ）で示される化合物を、
有利には、適当な溶媒、たとえばジメチルホルムアミド
またはテトラヒドロフラン中で、フルオライド イオン
源、たとえばフッ化カリウムまたはテトラブチルアンモ
ニウム フルオライドと反応させ、その糖部分の２´位
置にフッ素基を導入し、式（ＩＩＩａ）で示される化合
物を生成させる：

【化２１】 式中、Ｘ，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｍ^２およびＭ^３は、前記定義の
とおりである；

【００６７】そして場合により、これらの反応の後で、
またはこられの反応と同時的に、下記の工程のどちらか
または両方を、いずれか所望の順序で行なう：

【００６８】（ｉ）残存する保護基をいずれも分離する （ｉｉ）生成する化合物が式（Ｉ）で示される化合物で
ある場合には、この化合物を生理学的に許容される塩、
エステルまたはエステルの塩に変換し、あるいは生成す
る化合物が生理学的に許容される塩またはエステルであ
る場合には、この化合物を、異なる生理学的に許容され
る塩、エステルまたはエステルの塩に、あるいは式
（Ｉ）で示される化合物に変換する。

【００６９】方法Ａに関して、出発物質は、慣用の保護
基、たとえばアシル基（たとえばｐ−トルオイルなどの
アロイル基またはアルカノイル基）あるいはトリアルキ
ルシリル基（たとえば、トリメチルシリル基）で保護す
ることができ、Ｍ^１およびＲ^１ _ａ保護基は一般に、シリ
ル保護基である。

【００７０】式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩ
Ｉ）で示される化合物との反応は、ルイス酸触媒、たと
えば塩化第二スズまたはトリメチルシリル トリフレー
トの存在の下に、適当な溶媒、たとえばアセトニトリル
または１，２−ジクロロエタン中で行なうことができ
る。アルコール性塩基、たとえばメタノール中のナトリ
ウムメトキシドで処理することによって、アノマーの分
離後に、親の化合物を得ることができる。この方法はま
た、Ｂａｒｒ等によってＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅ
ｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ１（１９７８），１２６３頁以降
に記載されている。引続いて、酸または塩基加水分解、
水素添加分解あるいはフルオライドによって、保護基を
分離することができる。アシル基は、有利には塩基加水
分解によって分離される。

【００７１】方法Ｂに関して、この方法は、Ｒｏｂｉｎ
ｓ，Ｍ．Ｊ．およびＢａｒｒ，Ｐ．Ｊ．によりＪ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８３）４８，１８５４頁以降に記
載されている方法と同様の方法を使用して行なうことが
できる。

【００７２】適当に保護されている形態、たとえば前記
にあげられている保護基で保護されている、２´−デオ
キシ−５−ヨードウリジンのような５−ハロゲン化ヌク
レオシド化合物を、触媒、たとえばパラジウム触媒の存
在の下に、およびまた有機塩基、たとえばトリエチルア
ミンおよびもう一種の金属触媒、たとえば銅（Ｉ）塩を
存在させ、５０℃などの高められた温度で、相当するア
ルキン化合物、たとえばトリメチルシリルアセチレンと
反応させ、保護されているアセチレン系ヌクレオシド化
合物を得ることができる。

【００７３】好適なパラジウム触媒は、ビス（トリフェ
ニルホスフィン）−パラジウム ジクロライドであり、
そして好適な銅触媒は、ヨー化第一銅である。親の化合
物は、たとえばメタノール中のナトリウム メトキシド
などのアルコール性塩基で処理することによって、保護
基を分離することにより得ることかできる。

【００７４】方法Ｂにおいて、特に式（ＩＶ）におい
て、Ｚがハロゲン原子、たとえばヨー素を表わし、そし
てＲ^４が保護されているヒドロキシ基を表わす化合物
は、たとえば Ｓｃｈｉｎａｚｉ等によりＪ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．１９７９，２２（２０），１２７３頁に記載
されている方法と同様の方法によって製造することがで
きる。

【００７５】方法Ｃにおいて、脱離性基Ｑは有利には、
適当なヘテロ環状基、好ましくは１，２，４一トリアゾ
ール−１−イル基、あるいはハロ基、たとえばクロロ基
であり、基Ｑの分離は、式（Ｖ）で示される化合物をア
ンモニアで処理することによって適当に行なわれる。

【００７６】式（Ｖ）で示される化合物は、たとえば相
当する４−オキソ化合物を、適当には縮合剤、たとえば
４−クロロフェニルホスホジクロリデートの存在の下
に、たとえば塩基溶媒、有利にはピリジン中において、
脱離性基Ｑを導入する作用をする適当な反応剤で処理す
ることによって、あるいは４−オキソ化合物を、ジメチ
ルホルムアミド中で、塩化チオニルにより処理すること
によって、製造することができる。

【００７７】方法Ｄに関して、式（ＶＩ）で示される化
合物は、（Ｅ）−５−（２−カルボアルコキシビニル）
−２´−デオキシ−２´−フルオロウリジンのエステル
の加水分解から製造することができる。この出発物質カ
ルボアルコキシビニル化合物は、式（ＩＶ）で示される
化合物からＨｅｃｋの反応によって、たとえば触媒、た
とえばパラジウム触媒の存在の下に、ビニル カルボキ
シレートを使用して、製造することができる。〔Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．４３，ＮＯ．２０，４６０
１〜４６０８頁（１９８７）〕。

【００７８】方法Ｅの場合には、式（Ｉ）で示される化
合物は、５−ビニル−２´−フルオロ−２´−デオキシ
ウリジン化合物から、たとえばＢｒ_２を使用するハロゲ
ン化反応によって製造することができる〔Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．３３，７１７頁（１９９０）〕。この出発物
質である５−ビニル化合物は、式（ＶＩ）で示される化
合物から、Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｓ等によりＪＣＳ Ｐｅｒ
ｋｉｎ，１，１３２５頁（１９８７）に記載されている
ような脱カルボキシル化的ハロゲン化反応によって、製
造することができる。

【００７９】方法Ｆにおいて、式（ＶＩＩＩ）におい
て、ＷがＯＨである化合物は、ハロゲン化剤、たとえば
テトラハロメタン化合物（たとえば、ＣＣｌ_４）および
トリフェニルホスフィンと反応させることができ、これ
によって、Ｗをハロゲン基で置き換えることができ、あ
るいは式（ＶＩＩＩ）において、ＷがＯＳＯ_２Ｒである
化合物を、適当な溶媒、たとえばＤＭＦ中で、ハライド
塩（たとえば、ＬｉＣｌ，Ｂｕ_４ＮＢｒ）と反応させ、
Ｗをハロゲン基で置き換えることができ、あるいはま
た、Ｗがすでにハロゲン原子である場合には、ハライド
交換反応を行なう（たとえば、ヨーダイドをクロライド
で置き換える）ことができ、このようにして、式（ＩＩ
Ｉａ）で示される化合物を生成させることができる。

【００８０】方法Ｇにおいて、式（ＩＸ）で示される化
合物は、５´−および３´−ヒドロキシル基を、たとえ
ばトリフェニメチルクロライドによって、選択的に保護
することによって製造することができる。式（ＩＸ）で
示される化合物は、Ｂｏｂｅｋ等によりＪ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．（１９８７），３０，２１５４頁に記載されて
いる方法によって製造することができる。

【００８１】方法Ｈに関して、式（Ｘ）で示される化合
物は、式（ＩＸ）で示される化合物から、塩基（たとえ
ば、ピリジン、ＮａＨ）の存在の下に、スルホニルハラ
イド（たとえば、トリフルオロメタンスルホニル クロ
ライド）で処理するこによって、製造することができ
る。

【００８２】前記出発物質は、たとえばＮｕｃｌｅｉｃ
Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩｍＰｒｏｖｅｄ
Ｎｅｗ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｔｅ
ｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｅｄ．Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ
および Ｒ．Ｓ．Ｔｉｐｓｏｎ，ＷｉｌｅｙＷａ１ｋｅ
ｒ，Ｅ ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ および Ｆ．Ｅｃｋｓｔ
ｅｉｎ，ＮＡＴＯ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｔｕｄｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，
Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７９）に記載されてい
るような、当技術で公知の技術を使用して、公知化合物
から、慣用の方法で製造することができる。これらの出
発物質の製造方法の例は後記する。

【００８３】式（Ｉ）において、Ｘがビニレン基を表わ
す化合物は、Ｘがエチニレン基を表わす相当する化合物
から、たとえば適当な触媒、たとえばキノリンで被毒さ
れたＬｉｎｄｌａｒ触媒を使用する、たとえばメタノー
ルまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中における
接触水素添加によって、製造することができる。これら
のビニレン化合物の他の製造方法は、たとえばＳ．Ｇ．
Ｒａｈｉｍ等によりＮｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅ
Ｓｅａｒｃｈ，１９８２，１０（１７），５２８５頁に
記載されている。

【００８４】本発明によるエステル化合物は、慣用の方
法で、たとえば式（Ｉ）で示される化合物またはそのエ
ステル（場合により保護されている）を、適当なエステ
ル化剤またはエステル交換剤でそれぞれ処理することに
よって製造することができ、たとえば２´−デオキシ−
５−エチニルウリジンを、塩基、好ましくはピリジン
（これはまた、溶媒として使用することもできる）の存
在の下に、適当な酸ハライド（たとえば、クロライド）
または酸無水物で処理することによって製造することが
でき、その後で、残存する保護基をいずれも分離するこ
とができる。

【００８５】本発明による塩はまた、慣用の方法で、た
とえば親の化合物を適当な塩素と反応させ、相当する塩
基塩を生成させることによっても、製造することができ
る。本発明によるその他の誘導体はまた、慣用の方法で
製造することができる。

【００８６】

【実施例】次例は本発明を説明しようとするだけであ
り、本発明の範囲をいかなる点でも制限しようとするも
のではない。

【００８７】例１ ２´−デオキシ−５−エチニル−２
´−フルオロウリジン ピリジン（１０ｍｌ）中の２´−デオキシ−２´−フル
オロ−５−ヨードウリジン（８１０ｍｇ、２．１８ミリ
モル）の溶液に、０℃で撹拌しながら、ｐ−トルオイル
クロライド（０．６ｍｌ）を加える。３０分後に、こ
の混合物を室温で５時間撹拌する。この混合物を次い
で、減圧の下に蒸発させ、エタノールおよびトルエンを
共蒸留し、次いでＳｉＯ_２上でフラッシュ クロマトグ
ラフィ処理し、ＣＨＣｌ_３で、次いでＣＨＣｌ_３／Ｍｅ
ＯＨ（２０：１）で、次いで（１０：１）で溶出するこ
とによって精製する。この粗生成物（出発物質を含有す
る）を採取し、次いで上記したようにしてピリジン（１
０ｍｌ）およびｐ−トルオイル クロライド（０．０６
ｍｌ）で再処理する。ＳｉＯ_２上でフラッシュ クロマ
トグラフィ処理し、トルエン／ＥｔＯＡｃ（６：１）
で、次いで（４：１）、（３：１）、最後に（１：１）
で溶出し、２´−デオキシ−３´，５´−ジ−Ｏ−Ｐ−
トルオイルー５−ヨード−２´−フルオロウリジンを得
る。

【００８８】Ｎ−エチルモルホリン（１８ｍｌ）中の２
´−デオキシ−３´，５´−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−
５´−ヨード−２´−フルオロウリジン（７４０ｍｇ、
１．２１ミリモル）の溶液を、酸素を含有していない乾
燥Ｎ_２でパージする。ＣｕＩ（２９ｍｇ）、ＰｄＣｌ_２
（Ｐｐｈ_３）_２（３１．５ｍｇ）およびトリメチルシリ
ルアセチレン（２６０ｍｇ）を次いで加え、この溶液を
室温で撹拌する。４時間後に、トリメチルシリルアセチ
レンをさらに１００ｍｇ加え、撹拌を室温で一夜にわた
り続ける。この混合物を次いで濾過し、沈殿をエーテル
で洗浄し、次いで濾液を蒸発させる。この残留物をＣＨ
Ｃｌ_３（５０ｍｌ）中に溶解し、５％ＥＤＴＡ溶液（２
×４０ｍｌ）でおよび水（４０ｍｌ）で洗浄する。この
有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発さ
せ、次いでフラッシュ クロマトグラフィ処理し（Ｓｉ
Ｏ_２）、トルエン／ＥｔＯＡｃ（４：１）、次いで
（３：１）で溶出する。生成物を含有するフラクション
を蒸発させ、２´−デオキシ−３´，５´−ジ−Ｏ−ｐ
−トルオイル−２´−フルオロ−５−（２−トリメチル
シリル）−エチニルウリジンを得る。

【００８９】この混合物（５１０ｍｇ、０．８８ミリモ
ル）を、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中で室温において、ナト
リウム メトキシド（３当量）により脱保護基処理す
る。この溶液をＤｏｗｅｘ（Ｈ^＋）樹脂で中性にし、次
いで濾過する。この濾液を蒸発させ、次いでＳｉＯ_２上
でフラッシュ クロマトグラフィ処理し、ＣＨＣｌ_３／
ＭｅＯＨ（１５：１）、（１０：１）、（６：１）、最
後に（４：１）で溶出する。熱いＭｅＯＨから結晶化さ
せると、２′−デオキシ−５−エチニル−２′−フルオ
ロウリジンが半水和物として得られる。

【００９０】融点：１９８〜２００° 元素分折：Ｃ_１１Ｈ_１１ＦＮ_２Ｏ_５・０．５Ｈ_２Ｏとし
て、 計算値：Ｃ４７．３、Ｈ４．３０、Ｎ１０．００ 実測値：Ｃ４７．１０、Ｈ３．９５、Ｎ１０．１１^１ Ｈ ＮＭＲおよびＵＶデータは上記構造と一致した。

【００９１】例２ ２´−デオキシ−５−エチニル−２
´−フルオロシチジン ピリジン（８ｍｌ）中の２´−デオキシ−２´−フルオ
ロ−５−ヨードウリジン（５００ｍｇ、１．３４ミリモ
ル）の溶液に、０℃で撹拌しながら、ベンゾイルクロラ
イド（０．３３ｍｌ）を加える。３０分後に、この混合
物を室温で放置し、撹拌をさらに４時間続ける。反応を
ＭｅＯＨにより静め、蒸発させ、次いでＥｔＯＨおよび
トルエンと共蒸発させる。この残留物をＳｉＯ_２上でフ
ラッシュ クロマトグラフィ処理し、トルエン／ＥｔＯ
Ａｃ（６：１）、次いで（４：１）で溶出し、２´−デ
オキシ−３´，５´−ジ−Ｏ−べンゾイル−２´−フル
オロ−５−ヨードウリジンを白色固形物として得る。

【００９２】Ｎ−エチルモルホリン（１６ｍｌ）中の２
´−デオキシ−３´，５´−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２´
−フルオロ−５−ヨードウリジン（１．０４ｇ、１．７
９ミリモル）の溶液を、酸素を含有していない乾燥Ｎ_２
でパージする。Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（４２．６ｍｇ）、ＰｄＣ
ｌ_２（Ｐｐｈ_３）_２（４５．５ｍｇ）およびトリメチル
シリルアセチレン（５２７ｍｇ）を加え、この混合物を
室温で一日間撹拌する。ＣｕＩ，ＰｄＣｌ_２（Ｐｐ
ｈ_３）_２およびトリメチルシリルアセチレンを次いで、
上記と同一の量で加え、撹拌をさらに一日間、継続す
る。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ_３中に溶解し、
５％ＥＤＴＡ溶液で（２回）、および水で洗浄する。有
機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させ、次いでＳ
ｉＯ_２上でフラッシュクロマトグラフィ処理し、トルエ
ン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出する。これによって、
２´−デオキシ−３´，５´−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２
´−フルオロ−５−（２−トリメチルシリル）−エチニ
ルウリジンが得られる。

【００９３】この化合物（７４０ｍｇ、１．３４ミリモ
ル）および１，２，４−トリアゾール（５５０ｍｇ）の
ピリジン溶液に、０℃で撹拌しながら、Ｐ−クロロフェ
ニルジクロロホスフェート（０．５９ｍｌ）を滴下して
加える。この混合物を室温にし、１６時間撹拌し、次い
で水（３０ｍｌ）で鎮静化し、次いでＣＨＣｌ_３（４０
ｍｌ）で稀釈する。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）、次いで減圧の下に蒸発させる。この残留物をＴ
ＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、次いで濃ＮＨ_４ＯＨ（４
０ｍｌ）を加える。２４時間撹拌した後に、溶剤を蒸発
させ、残留物をメタノール性アンモニア（飽和、７０ｍ
ｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍｌ）で処理する。さらに
２４時間後に、溶剤を減圧の下に除去し、残留物をＳｉ
Ｏ_２上でフラッシュ クロマトグラフィ処理し、ＣＨＣ
ｌ_３／ＭｅＯＨ（１０：１）、（６：１）、（４：
１）、最後に（３：１）で順次溶出し、２´−デオキシ
−５−エチニル−２´−フルオロシチジンを得る。Ｍｅ
ＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶させると、淡黄色結晶が得ら
れる。

【００９４】融点：１７７〜１７８°（分解） 元素分析：Ｃ_１１Ｈ_１２ＦＮ_３Ｏ_４として、 計算値：Ｃ４９．０７、Ｈ４．４９、Ｎ１５．６１ 実測値：Ｃ４９．００、Ｈ４．６１、Ｎ１５．２６^１ Ｈ ＮＭＲおよびＵＶデータは上記構造と一致した。

【００９５】例３ ２´−デオキシ−２´−フルオロ−
５−プロプ−１−イニルウリジン Ｎ−エチルホルホリン（１５ｍｌ）中の２´−デオキシ
−３´，５´−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２´−フルオロ−
５−ヨードウリジン（５６０ｍｇ、０．９７ミリモル）
の溶液を、酸素を含有していない乾燥Ｎ_２で予めパージ
した後に、ここにＣｕＩ（４６ｍｇ）、ＰｄＣｌ_２（Ｐ
ｐｈ_３）_２（５０ｍｇ）を加え、この溶液をプロピン気
体で飽和する。２４時間後に、この溶液をプロピン気体
で再飽和し、撹拌をさらに一日間継続する。溶媒を次い
で蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ_３中に溶解し、次いで５
％ＥＤＴＡ溶液で（２回）および水で洗浄する。有機フ
ラクションを乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させ、次
いでフラッシユＳｉＯ_２上でクロマトグラフィ処理し、
トルエン／ＥｔＯＡｃ（６：１）で、次いで（４：
１）、（３：１）、次いで（１：１）で順次溶出する。
これによって、２´−デオキシ−３´，５´−ジ−Ｏ−
べンゾイル−２´−フルオロ−５−プロプ−１−イニル
ウリジンが得られる。

【００９６】この化合物のＭｅＯＨ溶液を、室温で一日
間、ナトリウムメトキシドにより脱保護基化する。この
混合物をＤｏｗｅｘ（Ｈ^＋）樹脂で中性にし、濾過し、
濾液を蒸発させ、次いでＳｉＯ_２でフラッシュ クロマ
トグラフィ処理する。ＣＨＣｌ_３で、次いでＣＨＣｌ_３
／ＭｅＯＨ（２０：１）、（１０：１）、（６：１）、
最後に（４：１）で順次溶出し、得られた２´−デオキ
シ−２´−フルオロ−５−プロプ−１−イニルウリジン
を０．２水和物として、ＭｅＯＨから再結晶させる。

【００９７】融点：１９１° 元素分析：Ｃ_１２Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ_５・０．２Ｈ_２Ｏとし
て、 計算値：Ｃ５０．１１、Ｈ４．７０、Ｎ９．７４ 実測値：Ｃ４９．９５、Ｈ４．５２、Ｎ９．５８^１ Ｈ ＮＭＲおよびＵＶデータは上記構造と一致した。

【００９８】例４ ２´−デオキシ−２´−フルオロ−
５−プロプ−１−イニルシチジン ピリジン（９ｍｌ）中の２´−デオキシ−３´，５´−
ジ−Ｏ−ベンゾイル−５−プロプ−１−イニルウリジン
（６３０ｍｇ、１．３１ミリモル）および１，２，４−
トリアゾール（５４０ｍｇ）の溶液に、０℃で撹拌しな
がら、ｐ−クロロフェニルジクロロホスフェート（０．
５８ｍｌ）を滴下して加える。この反応混合物を室温で
一夜にわたり撹拌し、０℃に冷却させ、１，２，４−ト
リアゾール２７０ｍｇおよびｐ−クロロフェニルジクロ
ロホスフェート０．２９ｍｌをさらに加える。室温で３
時間後に、ＣＨＣｌ_３を加え、この混合物を水で洗浄
し、有機フラクションを乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次
いで油状物に蒸発させる。この油状物をＴＨＦ（１５ｍ
ｌ）中に溶解し、濃アンモニア（１５ｍｌ）を加え、こ
の溶液を室温で一夜にわたり撹拌する。溶剤を次いで、
減圧で除去し、残留物をＳｉＯ_２上でフラッシュ クロ
マトグラフィ処理し、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（２０：
１）、次いで（６：１）で溶出する；これらの溶剤は１
％Ｅｔ_３Ｎを含有する。生成物を含有するフラクション
を集め、蒸発させ、少量のＭｅＯＨ中に取り、ここから
２´−デオキシ−２´−フルオロ−５−プロプ−１−イ
ニルシチジンを淡黄色固形物として結晶化させる。

【００９９】融点：１００° 元素分析：Ｃ_１２Ｈ_１４ＦＮ_３Ｏ_４・１．３７Ｈ_２Ｏと
して、 計算値：Ｃ４６．８０、Ｈ５．４８、Ｎｌ３．６４ 実測値：Ｃ４６．５４、Ｈ５．２２、Ｎｌ３．５０^１ Ｈ ＮＭＲ、ＵＶおよび質量スペクトルデータはま
た、この構造と一致した

【０１００】例５ 抗ウイルスおよび毒性の試験 ＶＺＶに対する抗ウイルス試験は、ＶＺＶ感染の細胞変
性効果を逆行させる化合物の能力を測定することによっ
て行なった。

【０１０１】ＶＺＶは、多ウェルトレイにおいて、ＭＲ
Ｃ５細胞（ヒト肺臓胚）またはＤｅｔｒｏｉｔ５３２細
胞（ヒト包皮線維芽細胞）のどちらかの単層で検定す
る。化合物の活性は、プラーク減少測定によって評価す
る。この方法では、細胞単層をＶＺＶの懸濁液で感染さ
せる。各濃度のプラークの数を対照のパーセンテージと
して表わし、投与量応答曲線を作成する。この曲線か
ら、５０％阻止濃度（ＩＣ_５０）を評価する。

【０１０２】細胞毒性は、細胞増殖抑制検定法で評価す
る。９６個のウェルを有する微量滴定皿上で増殖させた
ベロ（Ｖｅｒｏ）細胞の集密的継代培養物を、異なる稀
釈度の医薬にさらし、テトラゾリウム染料（ＭＴＴ）の
取り込みを使用して、複製培養物において、細胞生存率
を毎日測定する。９６時間の時点で、細胞生存率の５０
％を抑制するのに要する濃度は、ＣＣＩＤ_５０で表わさ
れる。

【０１０３】これらの結果を次表に示す。 結果

【表１】

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で示される化合物あるいは
   その生理学的に許容される塩、エステルまたはエステル
   の塩： 【化１】 式中、Ｒ^１はヒドロキシ基またはアミノ基を表わし、 Ｘは、Ｃ_２〜_４アルキニレン基、Ｃ_２〜_４アルケニレン
   基（この基は、１個または２個以上のハロゲン基により
   置換されていてもよい）、あるいはＣ_１〜_４アルキレン
   基（この基は、１個または２個以上のハロゲン基により
   置換されていてもよい）を表わし、そしてＲ^２は、水素
   原子、Ｃ_１〜_４アルキル基、Ｃ_３〜_４分枝鎖状アルキル
   基、Ｃ_３〜_４シクロアルキル基またはＣ_３〜_６シクロア
   ルキル−Ｃ_１〜_６アルキル基を表わす、 ただし、式Ｉで示される化合物は、５−ビニル−２´−
   フルオロ−２′−デオキシウリジンではない。
2. 【請求項２】 Ｒ^１およびＲ^２が前記定義のとおりであ
   り、そしてＸがＣ_１アルキニレン基を表わす、請求項１
   に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_１およびＸが前記定義のとおりであ
   り、そしてＲ_２がヒドロキシ基またはアミノ基を表わ
   す、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ２´−デオキシ−２´−フルオロ−５−
   プロプ−１−イニルウリジン、あるいはその生理学的に
   許容される塩、エステルまたはエステルの塩。
5. 【請求項５】 ２´−デオキシ−５−エチニルー２´−
   フルオロシチジン、あるいはその生理学的に許容される
   塩、エステルまたはエステルの塩。
6. 【請求項６】 ２´−デオキシ−２´−フルオロ−５−
   プロプ−１−イニルシチジン、あるいはその生理学的に
   許容される塩、エステルまたはエステルの塩。
7. 【請求項７】 ２´−デオキシ−５−エチニル−２´−
   フルオロウリジン、あるいはその生理学的に許容される
   塩、エステルまたはエステルの塩。
8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか一項に定義され
   ている化合物、あるいはその生理学的に許容される塩、
   エステルまたはエステルの塩の製造方法であって、
   （ａ）式（ＩＩ） 【化２】 式中、Ｒ_３はＨに変換することができる保護基、たとえ
   ばＳｉＲ_{４ ３}（ここでＲ^４はＣ_１〜_４アルキル基であ
   る）であり、あるいはＲ^３はＲ^２に係り定義されている
   とおりであり、Ｘは前記定義のとおりであり（Ｐ．
   ３）、Ｒ^１ _ａは、保護されているヒドロキシ基またはア
   ミノ基を表わし、そしてＭ^１は、ヒドロキシ保護基を表
   わす、で示される化合物を、式（ＩＩＩ） 【化３】 式中、Ｙは、ハロゲン原子、アシル基またはアルキル
   基、たとえば−ＣＯ−Ｒ^５（ここで、Ｒ^５は、Ｃ_１〜_４
   アルキル基である）を表わし、そしてＭ^２およびＭ
   ^３は、それぞれでヒドロキシ保護基を表わす、示される
   化合物と縮合させる、あるいは（ｂ）式（ＩＶ） 【化４】 式中、Ｒ^１およびＲ^１ _ａ、Ｍ^２およびＭ^３は、前記定義
   のとおりであり、そしてＺは脱離性基である、で示され
   る化合物を、式−Ｘ−Ｒ^３（式中、Ｘは、エチニレンで
   あり、そしてＲ^３は、前記定義のとおりである）で示さ
   れる必須の基を付与することができる化合物と反応させ
   る、あるいは（ｃ）式（Ｖ） 【化５】 式中、Ｑは、適当な脱離性基であり、そしてＸ，Ｒ^３，
   Ｍ^２およびＭ^３は、前記定義のとおりである、で示され
   る化合物を、この基Ｑをアミノ基で置き換える作用をす
   る反応剤と反応させ、式（Ｉ）において、Ｒ^１がアミノ
   基であり、そしてＲ^３が前記定義のとおりである化合物
   を生成させる、あるいは（ｄ）下記の式（ＶＩ） 【化６】 式中、Ｒ^１，Ｒ^１ _ａ，Ｍ^２およびＭ^３は前記定義のとお
   りである、で示される化合物を脱カルボキシル化的にハ
   ロゲン化し（たとえば、Ｎ−ハロスクシンイミドを使用
   する）、式（Ｉ）において、Ｘがハロゲン原子で置換さ
   れているエテニレンであり、そしてＲ^２が水素である化
   合物を生成させる、あるいは（ｅ）下記の式（ＶＩＩ） 【化７】 式中、Ｒ^１，Ｒ^１ _ａ，Ｍ^２およびＭ^３は、前記定義のと
   おりである、で示される化合物をハロゲン化し、式
   （Ｉ）において、Ｘがハロゲン原子で置換されているエ
   テニレン基であり、そしてＲ^２が、水素原子である化合
   物を生成させる、あるいは（ｆ）式（ＶＩＩＩ） 【化８】 式中、Ｗは、脱離性基である、で示される化合物を、こ
   の脱離性基をハロゲン原子で置き換える作用をする条件
   の下に反応させ、式（Ｉ）において、Ｘがハロゲン置換
   アルキレン基であり、そしてＲ^２が水素である化合物を
   生成させる、あるいは（ｇ）式（ＩＸ） 【化９】 式中、Ｘ，Ｒ^２，Ｍ^２およびＭ^３は、前記定義のとおり
   である、で示される化合物を、ジアルキル サルファー
   トリフルオライド、たとえばジエチルアミノ サルフ
   ァー トリフルオライドまたはその他の適当なＳＦ_４誘
   導体と反応させる、あるいは（ｈ）式（Ｘ） 【化１０】 式中、Ｘ，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｍ^２およびＭ^３は、前記定義の
   とおりである、で示される化合物を、有利には適当な溶
   媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロ
   フラン中で、フルオライドイオン源、たとえばフッ化カ
   リウムまたはテトラブチルアンモニウム フルオライド
   と反応させる、 そしてその後に、あるいは上記方法と同時的に、下記の
   処理のどちらか、または両方を、いずれか所望の順序で
   行なう： （ｉ）いずれか残存する保護基を分離する、 （ｉｉ）生成する化合物が式（Ｉ）で示される化合物で
   ある場合には、この化合物をその生理学的に許容される
   塩、エステルまたはエステルの塩に変換し、あるいは生
   成する化合物が生理学的に許容される塩、エステルまた
   はエステルの塩の場合には、この化合物を、異なる生理
   学的に許容される塩、エステルまたはエステルの塩に、
   あるいは式Ｉで示される化合物に変換する、ことからな
   る製造方法。
9. 【請求項９】 式（Ｉ）で示される化合物、あるいはそ
   の生理学的に許容される塩、エステルまたはエステルの
   塩を、医薬上で許容される担体とともに含有する、医薬
   組成物。
10. 【請求項１０】 治療に使用するための、請求項１〜７
    のいずれか一項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ヘルペス ウイルス感染の処置または
    予防用の医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか
    一項に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容され
    る塩、エステルまたはエステルの塩の使用。
12. 【請求項１２】 ＨＳＶ−１の処置または予防用の医薬
    の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の
    化合物、あるいはその生理学的に許容される塩、エステ
    ルまたはエステルの塩の使用。
13. 【請求項１３】 ＶＺＶの処置または予防用の医薬の製
    造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合
    物、あるいはその生理学的に許容される塩、エステルま
    たはエステルの塩の使用。