JPH05320187A - 治療用ヌクレオシド化合物 - Google Patents

治療用ヌクレオシド化合物

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JPH05320187A
JPH05320187A JP3216700A JP21670091A JPH05320187A JP H05320187 A JPH05320187 A JP H05320187A JP 3216700 A JP3216700 A JP 3216700A JP 21670091 A JP21670091 A JP 21670091A JP H05320187 A JPH05320187 A JP H05320187A
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JP3216700A
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Saad George Rahim
ジョージ ラヒム サード
Mirjana V Bogunovic-Batchelor
ブラディミラ ボグノビック−バッチェロー ミアジャナ
George Edward Tranter
エドワード トランター ジョージ
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Wellcome Foundation Ltd
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Wellcome Foundation Ltd
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    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ヒト免疫不全ウィルス感染症の治療に有用な
化合物の提供。 【構成】 式（Ｉ）で示される３′−フルオロヌクレオ
シド類似化合物、その医薬用途、特にヒト免疫不全ウィ
ルス及びＢ型肝炎ウィルスの感染症の治療もしくは予
防、その製造法、並びにそれを含有する製剤。 〔式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルチオメチル、Ｃ
１〜４アルコキシメチル、シアノメチル、アジドメチ
ル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチル、ニトロ、２
−ハロアルキニル、アミノメチル、Ｃ１〜４アルコキシ
あるいはＣ１〜４アルキルチオ基を表わす〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、或る群の３′−フルオ
ロヌクレオシド類縁体、その医薬として許容される誘導
体、およびこれらの類縁体および誘導体化合物を、治
療、特に或る種のウィルス感染の処置または予防に、使
用することに関するものである。
【０００２】
【従来技術】最近、特に重要であると見做されているウ
ィルスの１群にレトロウィルスがある。レトロウィルス
はＲＮＡウィルスのサブグループを構成しており、複製
するためには、それらのゲノムのＲＮＡをＤＮＡに、先
ず「逆転写」しなければならない（「転写」はＤＮＡか
らのＲＮＡの合成を意味するものとして慣用されてい
る）。ＤＮＡの形成において、ウィルスゲノムをホスト
細胞ゲノム中に組込むことができたならば、複製の目的
に係るホスト細胞の転写／翻訳の利点が得られる。組込
まれると、このウィルスＤＮＡは、ホストＤＮＡとほと
んど区別できなくなり、この状態で、ウィルスは、細胞
が生きているかぎり、生き続けることができる。
【０００３】レトロウィルスの１種である、ヒト免疫不
全ウィルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ）の人間またはしばしばＡＩＤＳに進行する症候を
有する人間から、複製可能で単離されている。ＡＩＤＳ
は、対象を胎児日和見感染しやすくする、免疫抑制性も
しくは免疫不全性の疾患である。特徴的に、ＡＩＤＳ
は、Ｔ−細胞、特にＯＫＴ４表面マーカーを有するヘル
パーインデューサブセットの漸進的枯渇を付随する。Ｈ
ＩＶは、細胞変性であり、ＯＫＴ４マーカーを有するＴ
−細胞に好んで感染し、これを破壊する。従って、ＨＩ
ＶはＡＩＤＳの病因体であることが、現在一般に認めら
れている。
【０００４】ＨＩＶがＡＩＤＳの病因体であることが発
見されて以来、ＡＩＤＳの処置に有効であることができ
る抗−ＨＩＶ化学治療剤に関して多大の提案がなさてい
る。すなわち、たとえば、ヨーロッパ特許衝１９６１８
５明細書には、３′−アジド−３′−デオキシチミジン
（この化合物はジドバジン〔ＺｉｄｏＶｕｄｉｎｅ〕の
名前で認められている）、その医薬として許容される誘
導体、およびこれらの化合物を、ＡＩＤＳおよび関連臨
床症状を含むヒトレトロウィルス感染の処置に使用する
ことが記載されている。ＨＩＶ感染の処置に示唆されて
いる、その他のヌクレオシド誘導体には、たとえばヨー
ロッパ特許Ｎｏ０２５４２６８および国際特許明細書８
８／００５０に記載の３′−フルオロヌクレオシド化合
物が包含される。
【０００５】世界的に極めて重要であるウィルス病原体
のもう一つの群に、肝炎ウィルス、特にＢ型肝炎ウィス
ル（ＨＢＶ）がある。ＨＢＶは、アジア諸国で最も一般
的であり、アフリカサハラ地域にも広く流行している。
このウィルスは、病因学的に、原発性肝細胞癌に関連し
ており、全世界の肝癌の８０％を発症させていることが
報告されている。米国においては、１万人以上の人々
が、毎年、ＨＢＶ疾患で入院しており、平均２５０人が
激症疾患で死亡している。米国では、近年、推定して５
００，０００〜１，０００，０００人の感染キャリヤが
存在している。慢性の活性肝炎がキャリヤの２５％以上
において発症しており、しばしば癌にまで進行してい
る。米国では、毎年、５０００人がＨＢＶ関連硬変によ
って死亡しており、また多分、１０００人がＨＢＶ関連
肝癌によって死亡している。従って、慢性感染をコント
ロールし、そして肝細胞癌への進行を減少させる効果的
な抗ウィルス剤が、極めて求められている。
【０００６】ＨＢＶによる感染の臨床症状は、頭痛から
発熱、倦怠感、はき気、嘔吐、食欲不振、および腹痛の
範囲にわたる。このウィルスの複製は、通常、人間にお
いて数週間または数ヶ月の回復持続期間で、免疫応答に
よりコントロールされるが、感染が重篤であると、前記
に概述したように、永続する慢性肝疾患を導く。「Ｖｉ
ｒａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎｓ」
（第２版、Ｅｖａｎｓ，Ａ．Ｓ．編集、（１９８２
年）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐ
ｏｒａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）の第２章には、ウ
ィルス性肝炎感染症の病因が記載されている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明による、ここに、
以下に示す３′−フルオロ−２′，３′−ジデオキシヌ
クレオシド化合物がＨＩＶなどのレトロウィルスおよび
ＨＢＶに対して強力な活性を有することが驚くべきこと
に見い出された。
【０００８】従って、本発明に従い、下記の式Ｉに示さ
れる３′−フルオロ−２′，３′−ジデオキシヌクレオ
シド化合物またはその医薬として許容される誘導体を、
レトロウィルス感染、特にヒト免疫不全ウィルス感染ま
たはＢ型肝炎ウィルス感染の処置または予防用の医薬の
製造に使用することが提供される：
【化８】 式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルチオメチル（たとえ
ば、メチルチオメチルまたはエチルチオメチル）、Ｃ１
〜４アルコキシメチル（たとえば、メトキシメチル、エ
トキシメチル）、シアノメチル、アジドメチル、モノ
−、ジ−またはトリ−ハロメチル（たとえば、トリフル
オロメチル）、ニトロ、２−ハロアルキニル（たとえ
ば、２−クロロエチニル）、アミノメチル、Ｃ１〜４ア
ルコキシ（たとえば、メトキシ）、あるいはＣ１〜４ア
ルキルチオ（たとえば、メチルチオ）基を表わす。
【０００９】以下の記載において、式（Ｉ）で示される
化合物およびそれらの医薬として許容される誘導体を、
本発明に係る化合物と記する。
【００１０】本明細書において、「アルキル」の用語
は、直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わすものとし
て使用する。
【００１１】本発明は、もう一つの態様において、人間
を包含する哺乳動物のウィルス感染、特にレトロウィル
スまたはＢ型肝炎ウィルス感染の処置方法を包含し、こ
の方法は、本発明に係る化合物の抗ウィルス有効量で噛
乳動物を処置することよりなる。
【００１２】式（Ｉ）において、Ｒ１がアジドメチルま
たはアミノメチルである化合物は、東ドイツ国特許出願
ＤＤ２６８４７５に記載されており、この特許出願で
は、これらの化合物がウィルス抑制剤であることが記載
されている。
【００１３】式（Ｉ）において、Ｒ１がメチルチオメチ
ル、メトキシメチルまたはトリフルオロメチルである化
合物は、ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０３２２３８４の記
載に一般的に包含されているが、ここには、具体的には
記載されていない。本発明によって、これらの化合物
が、特に強力な抗−ＨＩＶ活性を包含する有利な性質を
示すことが見い出された。この発見にもとづいて、ＨＩ
Ｖ関連症状の処置にこれらの化合物を使用することは、
本発明のさらに別の態様を構成する。
【００１４】ヨーロッパ特許Ｎｏ．０２５４２６８に
は、式（Ｉ）において、Ｒ１がブロモメチルを表わす化
合物が、或る種の３′−フルオロヌクレオシド化合物を
製造するための中間体として記載されているが、この化
合物の医療用途は、全く記載されていない。
【００１５】式（Ｉ）において、Ｒ１がＣ２〜４アルキ
ルチオメチルまたはＣ２〜４アルコキシメチルである化
合物はまた、本発明に包含される。
【００１６】本発明はさらに、下記の式（ＩＡ）で示さ
れる３′−フルオロ−２′，３′−ジデオキシヌクレオ
シド化合物、またはその医薬として許容される誘導体
を、特にウィルス感染、特にレトロウィルスおよびＢ型
肝炎ウィルス感染の処置または予防に、医療で使用する
ことを包含する。
【化９】 式中、Ｒ１はＣ１〜４アルキルチオメチル（たとえば、
メチルチオメチルまたはエチルチオメチル）、Ｃ１〜４
アルコキシメチル（たとえば、メトキシメチル、エトキ
シメチル）、シアノメチル、モノ−、ジ−またはトリ−
ハロメチル（たとえぼ、トリフルオロメチル）、ニト
ロ、２−ハロアルキニル（たとえば、２−クロロエチニ
ル）、Ｃ１〜４アルコキシ（たとえば、メトキシ）ある
いはＣ１〜４アルキルチオ（たとえば、メチルチオ）基
を表わす。
【００１７】本発明に従い処置することができるレトロ
ウィルス感染の例には、ＨＩＶ−Ｉ、ＨＩＶ−２および
ヒトＴ−細胞好リンパ球ウィルス（ＨＬＴＶ）、たとえ
ばＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−ＩＩ感染が含まれる。
【００１８】本発明に係る化合物は、レトロウィルス感
染に付随する臨床症状、たとえばＡＩＤＳ、カポジ肉
腫、血小板減少性紫斑症、ＡＩＤＳ関連複合症候群（Ａ
ＲＣ）、進行性全身リンパ節障害（ＰＧＬ）の処置に、
およびＨＩＶ−抗体を有する患者またはＨＩＶウィルス
に対して血清反応陽性の人、ならびに慢性神経症、たと
えば多発性硬化症または部分的けいれん性不全対マヒ症
の処置にも有用である。
【００１９】本発明に係る化合物はまた、レトロウィル
スと同様に、ウィルスの生命サイクル期間中にホストゲ
ノム中に入り込む、ＤＮＡウィルス、すなわちＢ型肝炎
ウィルスなどのＤＮＡウィルスによる感染の処置または
予防にも使用することができる。従って、本発明によっ
て、このようなレトロウィルス類似のウィルスによって
生じる感染の処置または予防に使用するための化合物が
また、提供される。
【００２０】本発明はさらにまた、下記の式（ＩＢ）で
示される化合物あるいはその医薬として許容される誘導
体を、新規化合物として提供する：
【化１０】 式中、Ｒ１はＣ１〜４アルキルチオメチル（たとえば、
メチルチオメチルまたは、エチルチオメチル）、Ｃ１〜
４アルコキシメチル（たとえば、メトキシメチル、エト
キシメチル）、シアノメチル、モノ−、ジ−またはトリ
−ハロメチル（ただし、ブロモメチルは除く、たとえば
トリフルオロメチル）、ニトロ、２−ハロアルキニル
（たとえば、２−クロロエチニル）、Ｃ１〜４アルコキ
シ（たとえば、メトキシ）およびＣ１〜４アルキルチオ
（たとえば、メチルチオ）を表わす。
【００２１】上記式（ＩＢ）で示される化合物の例に
は、下記の式（ＩＣ）で示される化合物またはその医薬
として許容される誘導体が包含される：
【化１１】 式中、Ｒ１はシアノメチル、ジ−ハロメチル、ニトロ、
２−ハロアルキニル（たとえば、２−クロロエチニ
ル）、Ｃ１〜４アルコキシ（たとえば、メトキシ）およ
びＣ１〜４アルキルチオ（たとえば、メチルチオ）基を
表わす。
【００２２】上記式（ＩＢ）で示される化合物の中の別
の例には、下記の式（ＩＤ）で示される化合物およびそ
の医薬として許容される誘導体が含まれる：
【化１２】 式中、Ｒ１はシアノメチル、ニトロ、２−ハロアルキニ
ル（たとえば、２−クロロエチニル）、Ｃ１〜４アルコ
キシ（たとえば、メトキシ）およびＣ１〜４アルキルチ
オ（たとえば、メチルチオ）基を表わす。
【００２３】上記式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｉ
Ｃ）および（ＩＤ）は、ケト互変異性体の化合物を示し
ている。これらの化合物がまた、相当するエノール互変
異性体形態で存在できることは明白である。
【００２４】式（ＩＢ）で示される化合物の中の好まし
い化合物は、Ｒ１がＣ１〜４アルキルチオメチルまたは
Ｃ１〜４アルコキシメチルを表わす化合物あるいはその
医薬的に許容される誘導体が包含される。
【００２５】式（ＩＢ）で示される化合物の中の特に好
ましい化合物には、下記の化合物が包含される：（１）
２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５−メトキ
シメチルウリジン（２）２′，３′−ジデオキシ−３′
−フルオロ−５−エトキシメチルウリジン（３）２′，
３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５−メチルチオメ
チルウリジン。
【００２６】「医薬として許容される誘導体」の用語
は、式（Ｉ）で示される化合物の、医薬として許容され
る塩、エステルまたはこのようなエステルの塩、あるい
は受容者に投与されると、（直接的に、または間接的
に）、当該化合物、または抗ウィルス活性の代謝物ある
いはその残基を提供することができるその他の化合物の
いずれをも、意味するものとする。
【００２７】式（Ｉ）で示される化合物の好ましいエス
テルは、カルボン酸エステルであり、このエステル基の
カルボニルでない部分は直鎖状または分枝鎖状アルキル
（たとえば、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたは
ｔ−ブチル）、アルコキシアルキル（たとえば、メトキ
シメチル）、アラルキル（たとえば、ベンジル）、アリ
ールオキシアルキル（たとえば、フェノキシメチル）、
アリール（たとえば、置換基として、ハロゲン、Ｃ１〜
４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシあるいはアミノを
有していてもよいフェニル）から選ばれるエステル；ス
ルホネートエステル、たとえばアルキル−またはアルキ
ルアリ−ル・スルホニル（たとえば、メタンスルホニ
ル）；アミノ酸エステル（たとえば、Ｌ−バリルまたは
Ｌ−イソロイシル）；およびモノ−、ジ−またはトリ−
ホスフェートエステルを包含する。これらのエステルに
おいて、別段の記載がないかぎり、存在するアルキル部
分はいずれも、有利には、炭素原子１〜１８個、特に炭
素原子１〜４個を有する。これらのエステル中に存在す
るアリール部分はいずれも、有利には、フェニル基より
なる。上記化合物のいずれかを示す記載はいずれも、そ
の医薬として許容される塩を包含するものとする。
【００２８】式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬
として許容される誘導体の医薬として許容される塩は、
塩基塩、たとえばアルカリ金属（たとえば、ナトリウ
ム）、アルカリ土類金属（たとえば、マグネシウム）、
アンモニウムおよびＮＸ４ ＋（ここで、ＸはＣ１〜４ア
ルキルである）などの適当な塩基から誘導される塩を包
含する。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容され
る塩は、有機カルボン酸、たとえば酢酸、乳酸、酒石
酸、マレイン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸および
コハク酸の塩；有機スルホン酸、たとえばメタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ
−トルエンスルホン酸の塩、および無機酸、たとえば塩
酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩を包含す
る。ヒドロキシル基を有する化合物の生理学的に許容さ
れる塩は、適当はカチオン、例えばＮａ＋、ＭＨ４ ＋お
よびＮＸ４ ＋（ここで、ＸはＣ１〜４アルキル基であ
る）と組合されている該化合物のアニオンを包含する。
【００２９】本発明による化合物は、前記感染または症
状を処置するための、別の治療剤と組合せて使用するこ
とができる。このような別種の治療剤の例は、ＨＩＶ感
染または関連症状の処置の有効な薬剤、たとえば３′−
アジド−３′−デオキシチミジン（ジドバジン）、その
他の２′，３′−ジデオキシヌクレオシド類（たとえ
ば、２′，３′−ジデオキシシチジン、２′，３′−ジ
デオキシアデノシンおよび２′，３′−ジデオキシイノ
シン）、カルボヴィール（Ｃａｒｂｏｕｉｒ）、アクリ
ル系ヌクレオシド類（たとえば、アシクロヴィール）、
２′，３′−ジデヒドロチミジン、インターフェロン類
（たとえば、α−インターフェロン）、腎臓排泄抑制剤
（たとえば、プロベニシド）、ヌクレオシド運搬抑制剤
（たとえば、ジピリダモール）、ならびに免疫調節剤
（たとえば、インターロイキンＩＩおよび顆粒球マクロ
ファージコロニイ刺激因子）、エリスロポエチン、ホス
ホノギ酸および可溶性ＣＤおよびその遺伝子工学誘導体
を包含する。これらの組合せ治療用の成分化合物は、分
離したまたは組合せ配合されている、製剤として同時
に、あるいは組合せ効果が得られるように、異なる時機
に、たとえば順次的に、投与することができる。
【００３０】本明細書において、活性成分の用語でも表
わされている、本発明の化合物は、経口、直腸、鼻、局
所（口腔内および舌下を含む）、膣、非経口（皮下、筋
肉内、静脈内および皮内を含む）および肺を包含するい
ずれか適当な経路で投与することができる。好適経路
は、受容者の状態および年令、感染の種類および選ばれ
る活性成分によって変わることは認識される。
【００３１】一般に、前記に挙げたウィルス感染、たと
えばＨＩＶ、ＨＢＶに対する適当な抗ウィルス投与量は
それぞれ、０．５〜１２０ｍｇ／受容者の体重ｋｇ／日
の範囲、好ましくは１〜９０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範
囲、最も好ましくは２〜６０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲
である。望ましい投与量は、好ましくは、１日を通して
適当な間隔で、２回、３回、４回、５回、６回または７
回以上に分けて投与する。これらの分割投与量は、単位
投与形態、たとえば単位投与形態１個当りで、活性成分
１〜１５００ｍｇ、好ましくは５〜１０００ｍｇ、最も
好ましくは１０〜７００ｍｇを含有する単位投与形態で
投与することができる。
【００３２】理想的には、活性成分は、約０．２５〜約
１００μＭ、好ましくは約０．５〜７０μＭ、最も好ま
しくは約１〜約５０μＭの活性化合物ピーク血漿濃度が
得られるように投与されるべきである。これは、たとえ
ば場合により塩類溶液中の、活性成分の０．１〜５％溶
液を静脈注射することにより、あるいは、たとえば活性
成分約０・５〜約１００ｍｇ／ｋｇを含有する錠剤、カ
プセルまたはシロップを、経口投与することにより、達
成することができる。望ましい血中レベルは、連続灌流
によって、約０．０１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を得
るか、または活性成分約０．４〜約１５ｍｇ／ｋｇを含
有する間渇的灌流によって、維持することができる。
【００３３】活性成分は単独で投与することができる
が、上記定義のとおりの活性成分の少なくとも１種を、
調剤用のＩ種または２種以上の医薬的に許容される担体
および任意に、別種の治療剤とともに含有する医薬組成
物として存在させると好ましい。担体はそれぞれ、組成
物中のその他の成分と両立することができ、かつまた患
者に対して有害ではないという観点で、「許容されう
る」ものでなければならない。組成物は、経口、直腸、
鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣または非経口
（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適す
るものを包含する。これらの組成物は、単位投与形態で
都合良く提供することができ、調剤技術で周知の方法の
いずれによっても調製することができる。このような方
法は、１種または２種以上の補助成分を構成する担体と
活性成分とを一緒にする工程を包含する。一般に、これ
らの組成物は、液状担体または微粉砕した固形担体ある
いはその両方と、活性成分とを、均一にかつまた均質に
配合し、次いで必要に応じて、生成物を成形することに
よって調製される。
【００３４】経口投与に適する本発明の組成物は、カプ
セル、カシェ剤または錠剤のような、予め定められた量
の活性成分を含有する分離した単位として、粉末または
顆粒として、水性あるいは非水性液体中の溶液または懸
濁液として、あるいは水中油型液体エマルジョンまたは
油中水型液体エマルジョンとして提供することができ
る。活性成分はまた、塊剤、舐剤またはペーストとして
提供することもできる。
【００３５】錠剤は、任意に、１種または２種以上の補
助成分とともに、圧縮または成型することによって製造
することができる。圧縮錠剤は、任意に結合剤（たとえ
ば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）、滑剤、不活性稀釈剤、保存剤、崩壊剤（た
とえば、ナトリウムデンプングリコレート、交さ結合ポ
ビドン、交さ結合ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス）、界面活性剤または分散剤と混合されている、粉末
または顆粒のような自由流動形の活性成分を、適当な機
械で圧縮することによって製造することができる。成型
錠剤は、不活性液状稀釈剤で湿らせた粉末状化合物の混
合物を、適当な機械で成型することによって製造するこ
とができる。錠剤は、所望により、被覆することがで
き、または刻み目を入れることができ、またその中の活
性成分がゆっくりと、または制御されて放出されるよう
に、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースを、
所望の放出様相が得られるように割合を変えて使用して
調剤することもできる。所望により、錠剤は、腸溶被覆
を有することができ、これによって、胃よりも腸の部分
で放出させるようにすることができる。
【００３６】口内に局所投与するのに適する製剤は、風
味付与した基剤、通常ショ糖およびアラビアゴムまたは
トラガカント中に活性成分を含有するトローチ剤、ゼラ
チンおよびグリセリン、あるいはショ糖およびアラビア
ゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含有するパスチ
ル、および適当な液状担体中に活性成分を含有する口腔
洗浄剤を包含する。
【００３７】本発明に係る局所投与用医薬組成物は、軟
膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、ペースト、
ゲル、スプレイ、エアゾルまたは油状物として調剤する
ことができる。別様には、組成物は、活性成分および任
意に、１種または２種以上の助剤または稀釈剤を含浸さ
せたバンドエージまたは接触性プラスターなどの包帯状
物であることができる。使用できる担体は、たとえばポ
リエチレングリコール、プロピレングリコールまたはグ
リセロールなどの多価アルコールを包含する。適当な助
剤は適当であることが当業者に知られているものであ
る。
【００３８】直腸投与用組成物は、たとえばカカオ脂ま
たはサリシレートを含む適当な基材を用いる坐薬として
提供することができる。
【００３９】膣投与に適する組成物は、活性成分に加え
て、適当であることが当業者に知られている担体を含有
する、ペッサリイ、タンポン、クリーム、ゲル、フォー
ムまたはスプレイ製剤として、提供することができる。
【００４０】非経口投与に適する組成物は、酸化防止
剤、緩衝剤、静菌剤および組成物を意図する受容者の血
液を等張にする溶質を含有することができる、水性およ
び非水性の等張殺菌注射溶液、および分散剤および増粘
剤を含有することができる水性または非水性の殺菌懸濁
液、およびまた、活性化合物が血液成分または１種また
は２種以上の器管に目標を定めて投与されるようにデザ
インされているリポゾームまたはその他の微粒子系を包
含する。これらの組成物は、単位投与量または多回投与
量を含有する、密封容器、たとえばアンプルおよびバイ
アルとして提供することができ、また使用の直前に、無
菌液体担体、たとえば注射用水を添加する必要があるだ
けである、凍結乾燥（真空凍結乾燥）状態で保存するこ
とができる。その場で注射できる溶液および懸濁液は、
前記の種類の、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製す
ることができる。
【００４１】好適な単位投与製剤は、活性成分を一日薬
用量で、または前記したように、一日分割投与量で、あ
るいはその適当な一部分の量で含有するものである。
【００４２】本発明の組成物は、特に前記した成分に加
えて、対象製剤のタイプに関連して、当技術で慣用のそ
の他の成分を含有することができ、たとえば、経口投与
に適する製剤は、甘味剤、増粘剤および風味付与剤など
の追加の成分を含有することができるものと理解される
べきである。
【００４３】本発明に係る化合物はまた、動物用組成物
の形態で使用するために提供することができ、このよう
な組成物は、たとえば当技術で慣用の方法によって調製
することができる。
【００４４】式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの
医薬として許容される誘導体は、たとえば下記の方法に
よって、製造することができる。
【００４５】（Ａ）式（Ｉ）において、Ｒ１がＣ１〜４
アルキルチオメチル、Ｃ１〜４アルコキシメチル、シア
ノメチル、アジドメチル、モノ−、ジ−またはトリ−ハ
ロメチル、ニトロ、２−ハロアルキニルまたはアミノメ
チル基を表わす化合物を製造する場合に、式（ＩＩ）
【化１３】 式中、ＯＲは保護されているヒドロキシ基であり、そし
てＸは生成する式（Ｉ）の化合物中のＲ１と同一の意味
を有する、で示される化合物から、保護基を分離する；
【００４６】（Ｂ）式（Ｉ）において、Ｒ１がＣ１〜４
アルコキシ基を表わす化合物を製造する場合に、式（Ｉ
Ｖ）
【化１４】 式中、Ｙはヒドロキシ基である、で示される化合物を、
ウラシル塩基の５−ヒドロキシ基をアルキル化する作用
をする作用剤（１種または２種以上）と、そして（ある
いは）このような作用をする条件の下に、反応させる；
【００４７】（Ｃ）式（Ｉ）において、Ｒ１がＣ１〜４
アルキルチオ基を表わす化合物を製造する場合に、式
（ＩＶ）において、Ｙが脱離性基を表わす化合物を、５
−位置にＣ１〜４アルキルチオ基を導入する作用をする
作用剤（１種または２種以上）と、そして（または）こ
のような作用をする条件の下に、反応させる；
【００４８】（Ｄ）式（Ｖ）
【化１５】 式中、Ｒ１は前記定義のとおりであり、そしてＺはフル
オロ基の前駆基を表わす、で示される化合物を、この前
駆基をフルオロ基に変換する作用をする作用剤（１種ま
た２種以上）と、そして（または）このような作用をす
る条件の下に、反応させる；
【００４９】（Ｅ）式（ＶＩ）
【化１６】 式中、Ｒ１は前記定義のとおりである、で示されるピリ
ミジン塩基またはその官能性同等物を、式（ＶＩ）で示
されるピリミジン塩基の１位置に所望のリボフラノシル
環を導入する作用をする化合物を反応させる；
【００５０】その後で、または上記反応と同時的に、下
記の任意の変換のうちの１つまたは２つ以上を行なう：
（１）残留する保護基をいずれも、分離する；（２）式
（Ｉ）で示される化合物が生成される場合に、この化合
物をその医薬として許容される誘導体に変換する；
（３）式（Ｉ）で示される化合物の医薬として許容され
る誘導体が生成される場合に、この誘導体を式（Ｉ）で
示される化合物、またはその異なる誘導体に変換する。
【００５１】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およ
びそれらの医薬として許容される誘導体の製造に係り前
記した方法に従う、式（ＩＢ）で示される化合物および
それらの医薬として許容される誘導体の製造方法を包含
する。
【００５２】本発明に係る前記方法において、式（Ｉ
Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で
示される出発化合物、ならびに前記作用剤および条件
が、ヌクレオシド合成化学の技術で知られているものの
中から選択されることは明らかである。たとえば、次の
刊行物に記載されている。：Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｉｍｐｒｏｕｅｄ Ｎｅｗ Ｓｙ
ｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎ
ｓｅｎｄおよびＲ．Ｓ．Ｔｉｐｓｏｎ著、Ｗｉｌｅｙ
ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８年）およびＮｕｃ
ｌｅｏｓｉｄｅ Ａｎａｌｏｑｕｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ：Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａ１ Ａｐ
ｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｒ・Ｔ・Ｗａｌｋｅｒ，Ｅ ｄｅ
ＣｌｅｒｃｑおよびＦ・Ｅｃｋｓｔｅｉｎ著、ＮＡＴ
Ｏ Ａｄｕａｎｃｅｄ Ｓｔｕｄｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
ｅｄ，Ｐｌｅｎｕｍ ｐｒｅｓｓ（１９７９年）。これ
らの変換方法の例は、以下に指針として示すが、これら
の方法は、所望の式（Ｉ）で示される化合物によって、
慣用のやり方で変えることができるものと理解されるべ
きである。特に、記載されている変換が、別の点で、変
化しやすい基の望ましくない反応をもたらす場合には、
このような基は、慣用の方法で保護することができ、変
換の完了後に、この保護基を、引続いて分離することが
できる。
【００５３】方法Ａにおいて、保護されているヒドロキ
シ基（ＯＲ）は、たとえばエステル基、特にＣ１〜６ア
ルカノイルオキシ（たとえば、アセチルオキシ）または
アロイルオキシまたはアルカロイルオキシ（たとえば、
トルオイルオキシ）、あるいはアルコキシカルボニルオ
キシ（たとえば、メトキシカルボニルオキシ）；あるい
はエーテル基、たとえばトリアルキルシリルオキシ（た
とえば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）、あるいは
アラルキロキシ基（たとえば、トリフェニルメチルオキ
シ）；あるいはホスフェート基であることができる。
【００５４】これらの基は、たとえば加水分解により、
所望のヒドロキシ化合物に変換することができる。特に
好適なヒドロキシ保護基は、アセチルオキシ基であり、
この基は、たとえばナトリウムメトキシド／メタノー
ル、水性メチルアミンまたはアンモニアのような塩基性
条件の下に、加水分解することができる。この基はま
た、たとえばエステラーゼにより、酵素により加水分解
することもできる。
【００５５】もう一種の好適なヒドロキシ保護基は、ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ基であり、この基は、た
とえば酸加水分解により、あるいはテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）を用いて、分離するこ
とができる。
【００５６】方法Ａにおいて、式（ＩＩ）において、Ｘ
がＣ１〜４アルキルチオメチル、Ｃ１〜４アルコキシメ
チル、シアノメチル、アジドメチルまたはアミノメチル
である出発化合物は、適当には、式（ＩＩＩ）
【化１７】 式中、ＯＲは前記定義のとおりであり、そしてＬ１はヒ
ドロキシ以外の適当な脱離性基、たとえばハロ基（たと
えば、ブロモ）、アルキル−またはアリ−ルスルホニル
オキシ基（たとえば、トリフルオロメタンスルホニル、
メタンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル）、あ
るいは二級非環状または環状アミノ基（たとえば、ジメ
チルアミノまたはピロリジニル）である、で示される化
合物から、代表的には、適当な親核性反応剤で処理す
る、たとえばＸがアジドメチルである場合には、アセト
ンなどの極性溶媒中で高められた温度においてナトリウ
ムアジドで処理する、あるいはＸがアミノメチルである
場合には、同一条件の下に、アンモニアで処理する、こ
とによって製造することができる。
【００５７】式（ＩＩ）において、ＸがＣ１〜４アルキ
ルチオメチル、たとえばメチルチオメチルである化合物
は、適当には、式（ＩＩＩ）において、Ｌ１が前記定義
のとおりである、たとえばブロモ、メタンスルホニルま
たはピロリジニルである相当する化合物から、ナトリウ
ムチオメトキシドで処理することによって、製造するこ
とができる。同様に、式（ＩＩ）において、ＸがＣ１〜
４アルコキシメチル、たとえばメトキシメチルまたはエ
トキシメチルである化合物は、式（ＩＩＩ）においてＬ
１が適当な脱離性基、たとえばブロモ、メタンスルホニ
ルまたはピロリジニルである化合物から、メタノールま
たはエタノールでそれぞれ処理することによって製造す
ることができる。
【００５８】式（ＩＩ）において、Ｘが１個または２個
以上のハロ原子により置換されているメチル基である化
合物は、適当には、たとえばＭａｔｕｌｉｃ Ａｄａｍ
ｉｃ等により、Ｊ・Ｍｅｄ・Ｃｈｅｍ．３１、１６４２
〜１６４７頁（１９８８年）に記載の方法によって、製
造することができる。
【００５９】一例として、式（ＩＩ）において、Ｘがハ
ロメチル基、たとえばフルオロメチルである化合物は、
好ましくは、式（ＩＩＩ）において、Ｌ１が、たとえば
ブロモまたはヒドロキシである化合物、代表的にはＬ１
がブロモである化合物から、室温において、極性溶媒、
たとえばアセトニトリル中で、フッ化銀などのフッ素化
剤で処理することによって、製造することができる。Ｌ
１がヒドロキシである場合には、減じられた温度におい
て、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン（ＤＣＭ）の
存在の下に、ジエチルアミノサルファトリフルオライド
（ＤＡＳＴ）などのフッ素化剤で処理する。
【００６０】式（ＩＩＩ）において、Ｌ１がヒドロキシ
である化合物は、適当には、式（ＩＩＩ）において、Ｌ
１がハロである化合物から、代表的に、塩基、たとえば
炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の存在の下に、水
性有機溶媒、たとえば水性テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）中で、室温において、製造することができる。
【００６１】式（ＩＩ）において、Ｘがジハロメチル
基、たとえばジフルオロメチルである化合物は、減じら
れた温度において、不活性溶媒、たとえばＤＣＭの存在
の下に、ＤＡＳＴなどのフッ素化剤との反応によって、
式（ＩＩ）において、Ｘがホルミル基である化合物のフ
ッ素化により製造することができる。この化合物それ自
体は、式（ＩＩＩ）において、Ｌ１がヒドロキシである
化合物の酸化により、代表的には、室温において、不活
性溶媒、たとえばＤＣＭ中で、酸化剤、たとえばテトラ
プロピルアンモニウムパールテネート（ＴＰＡＰ）と、
補助酸化剤、たとえば４−メチルモルホリノ−Ｎ−オキ
シドを用いて反応させることにより、製造することがで
きる。式（ＩＩＩ）において、Ｌ１がヒドロキシである
化合物は、前記のようにして製造することができる。
【００６２】式（ＩＩ）において、Ｘがトリハロメチル
基、たとえばトリフルオロメチル基である化合物は、好
ましくは式（ＩＩ）において、Ｘが脱離性基、たとえば
ヨー素などのハロゲン原子である化合物を、高められた
温度において、極性溶媒、たとえばヘキサメチルホスホ
ルアミド中で、銅などの金属の存在の下に、相当するト
リハロメチル前駆化合物、たとえばヨードトリフルオロ
メタンで処理することによって、製造することができ
る。
【００６３】式（ＩＩ）において、Ｘがハロゲン原子で
ある化合物は、たとえばＲｏｂｉｎ等によってＣａｎ・
Ｊ．Ｃｈｅｍ・６０、５５４頁（１９８２年）に記載さ
れている方法により、すなわち式（ＩＩ）において、Ｘ
が水素である化合物を、たとえばＤＣＭ中で一塩化ヨー
素を用いてヨー素化することにより、あるいはたとえば
氷酢酸中で、臭素を用いて臭素化することにより、ある
いは、たとえば氷酢酸中で、ヨードベンゼンの塩素複合
化合物を用いて塩素化することにより、製造することが
できる。式（ＩＩ）において、Ｘが水素である化合物
は、式（ＩＶ）において、Ｙが水素である化合物の５′
−位置を慣用の方法でブロッキングすることにより、た
とえばアシルブロッキング基の場合には、相当するアシ
ルハライド、たとえばクロライド、または酸無水物で処
理することによって、製造することができる。
【００６４】式（ＩＶ）において、Ｙが水素である化合
物は、たとえばＫｏｗｏｌｌｉｃｋ等によりＪ・Ｐｒａ
ｃｋｔ・Ｃｈｅｍ．３１５（５）、８９５〜９００頁
（１９７３年）に記載されているとおりにして製造する
ことができる。
【００６５】式（ＩＩＩ）において、ＯＲが前記定義の
とおりであり、そしてＬ１が、ヒドロキシ以外の適当な
脱離性基である化合物は、当技術で周知の方法によっ
て、たとえばＬ１がハロゲンである場合には、式（Ｉ
Ｉ）において、Ｘがメチルである化合物を適当なハロゲ
ン化剤で処理することによって、たとえばＬ１がブロモ
であるべき場合には、アゾビスイソブチロニトリルの存
在および紫外部光の照射の下に、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミドで処理することによって、製造することができる。
【００６６】式（ＩＩＩ）において、Ｌ１がアルキル−
またはアリ−ルスルホニルオキシ基である化合物は、適
当には、式（ＩＩＩ）において、Ｌ１がヒドロキシであ
る相当する化合物から、代表的には、塩基性条件の下
に、相当するスルホニルハライドで処理することによっ
て、たとえばＬ１がメタンスルホニルであるべき場合に
は、メタンスルホニルクロライドで処理することによっ
て、製造することができる。式（ＩＩＩ）において、Ｌ
１がヒドロキシである化合物は、前記のとおりにして、
あるいは別法として、式（ＩＩ）において、Ｘが水素で
ある化合物を、Ｋａｈｉｌａｉｎｅｎ等の方法〔Ａｃｔ
ａ Ｃｈａｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｂ．
３９、４７７頁（１９８５年）〕に従いヒドロキシメチ
ル化することによって、製造することができる。
【００６７】式（ＩＩＩ）において、Ｌ１が二級アミノ
基である化合物は、Ｂａｄｍａｎ等の方法〔Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ・Ｓｏｃ・Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７３２頁（１
９８７年）〕に従い、式（ＩＩ）において、Ｘが水素で
あり、そしてＯＲがヒドロキシまたは保護されているヒ
ドロキシ基である化合物から、ホルミル化剤、たとえば
ホルムアルデヒドの存在の下に、相当するアミン、たと
えばジメチルアミンまたはピロリジンと反応させること
によって、製造することができる。
【００６８】式（ＩＩＩ）において、Ｌ１が二級アミノ
基である化合物中の基Ｌ１の脱離性は、このアミノ基の
窒素原子の四級化により、たとえば、代表的にアルコー
ル性溶媒、好ましくはメタノール中でヨー化メチルのよ
うなアルキルハライドと反応させ、このアミンの相当す
るメチオダイドを生成させることによって、改善するこ
とができる。
【００６９】式（ＩＩ）において、Ｘが水素またはメチ
ルであり、そしてＯＲが保護されているヒドロキシ基で
ある化合物は、式（ＩＩ）において、ＯＲがヒドロキシ
である相当する化合物から、相当するアシルハライド、
たとえばクロライド、または酸無水物で処理し、相当す
るエステルを生成させるか、あるいは相当するアルキル
またはシリルハライドで処理し、相当するエーテルまた
はシリルエーテルを生成させることによって製造するこ
とができる。
【００７０】式（ＩＩ）において、Ｘが水素またはＯＲ
であり、そしてＯＲがヒドロキシである化合物は、たと
えばＫｏｗｏｌｌｉｃｋ等によりＪ．Ｐｒａｃｋｔ Ｃ
ｈｅｍ．３１５（５）、８９５（１９７３年）に記載さ
れているとおりにして製造することができる。
【００７１】式（ＩＩ）において、Ｘがニトロである化
合物は、好ましくは、ＨｕａｎｇおよびＴｏｒｒｅｎｃ
ｅによって開示された方法〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４
２（２４）、３８２１頁（１９７７年）〕によって、す
なわち式（ＩＩ）において、Ｘが水素であり、そしてＲ
がホスフェートなどのブロッキング基である化合物を、
不活性溶媒、たとえばスルホラン中で、室温において、
ニトロ化剤、たとえばニトロニウムテトラフルオロボレ
ートで処理することによって、製造することができる。
【００７２】式（ＩＩ）において、Ｘが水素である化合
物は、好ましくは、式（ＩＶ）において、Ｙが水素であ
る化合物の５′位置を慣用の方法でブロッキングするこ
とによって、たとえばホスフェートブロッキング基の場
合には、減じられた温度において、ホスフェート溶媒、
たとえばトリエチルホスフェートなどのホスホリル化剤
で処理することによって、製造することができる。
【００７３】式（ＩＶ）において、Ｙが水素である相当
する化合物は、Ｋｏｗｏｌｌｉｃｋ等によって記載のと
おりにして（１９７３年）、製造することができる。
【００７４】式（ＩＩ）において、Ｘが２−ハロアルキ
ニルである化合物は、式（ＩＩ）において、Ｘが相当す
る対称性１，２−ジハロビニル基である化合物の脱ハロ
ゲン化水素により、代表的には、室温で、ジクロロメタ
ンなどの不活性溶媒の存在の下に、１，８−ジアザビシ
クロ〔５・４．０〕ウンデクー７−エン（ＤＢＵ）で処
理することによって、製造することができる。この１，
２−ジハロビニル前駆化合物は、好ましくは、式（Ｉ
Ｉ）において、Ｘが相当するエチニル基である化合物
を、室温で極性両性溶媒、たとえばジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）の存在の下に、臭素化剤、たとえばｔｅ
ｒｔ−ブチルブロマイドを反応させることによって、ジ
ハロゲン化することにより製造することができる。
【００７５】式（１１）で示される後者の化合物は、相
当するアルコール化合物の５′−ヒドロキシ基を、相当
するアシルハライド、たとえばクロライド、または酸無
水物により、室温でピリジンの存在の下に処理すること
によって、ブロッキングすることにより製造することが
できる。このアルコール化合物は、たとえばヨーロッパ
特許出願Ｎｏ８８８５０３７０・３に記載のとおりにし
て、または同様の方法によって、製造することができ
る。
【００７６】方法Ｂは、たとえばＬｉｎ等によりＪ・Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，３３６〜３４０頁（１９８８
年）に記載された方法により、すなわち式（ＩＶ）にお
いて、Ｙがヒドロキシである化合物を、室温で、塩基、
たとえば水性メタノール中の水酸化ナトリウムの存在の
下に、アルキルハライド、たとえばメチルブロマイドな
どのアルキル化剤で処理することにより、行なうことが
できる。
【００７７】式（ＩＶ）において、Ｙがヒドロキシであ
る化合物は、適当には、式（ＩＶ）において、Ｙがハロ
ゲンである化合物を、たとえば室温で水性メタノール中
においてトリエチルアミンで処理することによって、ヒ
ドロキシル化することにより、製造することができる。
式（ＩＶ）で示される後者の化合物は、式（ＩＶ）にお
いて、Ｙが水素である化合物を、たとえば臭素を水性Ｔ
ＨＦ中で使用することによって、ハロゲン化することに
より、製造することができる。式（ＩＶ）において、Ｙ
が水素である化合物は、前記のとおりに製造することが
できる。
【００７８】方法Ｃは、式（ＩＶ）において、Ｙが適当
な脱離性基、たとえば塩化水銀である化合物を、このよ
うな脱離性基をＣ１〜４アルキルチオ基で置き換えるこ
とができるチオール化剤で処理することにより、たとえ
ばＹが塩化水銀である場合には、メタノールのような極
性溶媒中で、パラジウム触媒、たとえばリチウムパラジ
ウム−テトラクロライド（Ｌｉ２ＰｄＣｌ４）の存在の
下に、Ｃ１〜４ジアルキルジスルフィドで処理すること
によって、行なうことができる。
【００７９】式（ＩＶ）において、Ｙが脱離性基である
化合物は、式（ＩＶ）において、Ｙが水素である化合物
から製造することができ、たとえば、Ｙが塩化水銀であ
る場合には、溶媒、たとえば水中で、高められた温度に
おいて、塩化ナトリウムなどのクロライド塩の存在の下
に、酢酸水銀で処理することによって、製造することが
できる。
【００８０】式（ＩＶ）において、Ｙが水素である化合
物は、前記のとおりに製造することができる。
【００８１】方法（Ｄ）に関して、この方法は、たとえ
ば式（Ｖ）において、Ｚが脱離性基、たとえばヒドロキ
シまたはメタンスルホニルオキシあるいはトリフルオロ
メタンスルホニルオキシのような有機スルホニルオキシ
を表わす化合物を、相当するフッ素化剤、たとえばジエ
チルアミノサルファトリフルオライド、フッ化カリウ
ム、フッ化水素カリウム、またはテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムフルオライドで処理することによって、行な
うことができる。
【００８２】方法（Ｅ）は、たとえば式（ＩＶ）で示さ
れるピリミジン塩またはその保護されている誘導体を、
たとえば相当するペントシル運搬酵素、あるいはトリメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネートのような有
機触媒の存在の下に、緩衝されている水溶液中で、３′
−デオキシ−３′−フルオロチミジンで処理することに
より、行なうことができる。
【００８３】別法として、式（ＩＶ）において、Ｒ１が
前記定義のとおりである化合物あるいはその塩またはそ
の保護されている誘導体は、当技術で周知の方法によ
り、たとえばＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｕｅ
ｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏ１ｏｇｙ，Ｍｅｄｉｃ
ａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｔ．Ｗａｌｋｅ
ｒ，Ｅ・ｄｅ Ｃ１ｅｒｃｑおよびＦ・Ｅｃｋｓｔｅｉ
ｎ著、ＮＡＴＯ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｔｕｄｙ Ｉｎ
ｓｔｉｔｕｔｅｄ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７
９年）から周知の方法により、２′，３′−ジデオキシ
−３−フルオロリボースの適当に活性化されている誘導
体と、化学的にカップリングさせることができる。適当
に活性化されている２′，３′−ジデオキシ−３−フル
オロリボース誘導体は、日本国特許出願Ｎｏ．ＪＰＯ
１２９３９０に記載のＡｓａｈｉ Ｇｌａｓｓの方法に
従い製造することができる。式（ＩＶ）において、Ｒ１
が前記定義のとおりである化合物、あるいはその塩また
はその誘導体は、相当するＲ１置換基を有する式（Ｉ）
で示される化合物に係り、方法（Ａ），（Ｂ）または
（Ｃ）に記載の方法と同様の方法により製造することが
できるか、あるいは市販されている。
【００８４】式（Ｉ）で示される化合物は、相当するエ
ステル化剤、たとえば酸ハライドまたは酸無水物との反
応によって、その医薬として許容されるエステルに変換
することができる。そのエステルを包含する、式（Ｉ）
で示される化合物は、慣用の方法により、たとえば相当
する塩基で処理することにより、その医薬として許容さ
れる塩に変換することができる。式（Ｉ）で示される化
合物のエステルまたは塩は、たとえば加水分解により、
親の化合物に変換することができる。
【００８５】
【実施例】次例は本発明を説明するだけのものと解釈さ
れるべきであり、本発明の範囲をいずれの方法でも制限
しようとするものではない。これらの例において使用さ
れているものとして、「活性剤」の用語は、式（Ｉ）で
示される化合物またはその医薬的に許容される誘導体を
意味するものとする。
【００８６】本発明のさらに別の態様に従い、ａ）治療
に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物またはそ
の医薬として許容される誘導体；ｂ）式（ＩＡ）または
式（ＩＢ）で示される化合物あるいはその医薬として許
容される誘導体を、調剤用の医薬的に許容される担体と
ともに含有する医薬組成物；ｃ）レトロウィルス感染、
特にヒト免疫不全ウィルスあるいはＢ型肝炎ウィルス感
染の処置または予防用の医薬の製造において、式（Ｉ
Ａ）または式（ＩＢ）で示される化合物あるいはその医
薬として許容される誘導体を使用すること；ｄ）式（Ｉ
Ａ）または式（ＩＢ）で示される化合物、あるいはその
医薬として許容される誘導体の抗ウィルス有効量で、哺
乳動物を処置することよりなる、人間を含む哺乳動物に
おけるウィルス感染、特にレトロウィルスまたはＢ型肝
炎ウィルス感染の処置または予防方法。
【００８７】
【実施例】次例は本発明を説明するために示すものであ
り、本発明を制限しようとするものではない。
【００８８】例１ａ）２′，３′−ジデオキシ−３′−
フルオロ−５−メチル−５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリル）ウリジン２′，３′−ジデオキシ−
３′−フルオロ−５−メチルウリジン（１５ｇ、０．０
６モル）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラ
ン（１９．２ｍｌ）の、乾燥ＤＭＦ（２１０ｍ１）中の
撹拌溶液に、窒素雰囲気の下に、イミダゾール（８．４
ｇ、０．１２モル）を加えた。撹拌を、室温で一夜にわ
たり継続し、溶媒を蒸発させ、次いで残留物を酢酸エチ
ル／水（それぞれ、４５０ｍｌ）に分配する。この水性
層を、酢酸エチル（２００ｍｌ）でさらに抽出し、有機
フラクションを集め、乾燥させ、（Ｎａ２ＳＯ４）、次
いで蒸発乾燥させた。残留物をエーテルとすりまぜ、次
いで０℃で保存し、標題の化合物を白色固形物として得
た。２００ＨＭｚ ＮＭＲ δ（ｄ６ＤＭＳＯ） １
１．３５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．７−７．３５（１
０Ｈ，ｍ，芳香族，Ｍｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
６），６．２（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ−ｌ′），５．４（１
Ｈ，ｄｍ，Ｈ−３′，Ｊ３，Ｆ−５４Ｈｚ），４．２５
（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ−４′，Ｊ４，Ｆ−２７．５），３．
８７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），２．６−２．１（２Ｈ，
ｍ，Ｈ−２′），１．５（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ３），１．
０５ｐｐｍ（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ）．
【００８９】ｂ）２′，３′−ジデオキシ−３′−フル
オロ−５−ヒドロキシメチル−５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリル）ウリジン窒素雰囲気の下に、
１００Ｗタングステンバルブで照射されている、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド（３．７６ｇ、０．０２モル）およ
びＡＩＢＮ（０．００５ｇ）の乾燥ＣＣｌ４（５０ｍ
ｌ）中の撹拌され、還流している懸濁液中に、乾燥ＣＣ
ｌ４（１２０ｍｌ）中の２′，３′−ジデオキシ−３′
−フルオロ−５−メチル−５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリル）ウリジン（８ｇ、０．０１６モ
ル）の溶液を、２０分間にわたり滴下して加える。添加
が完了した時点で、この反応混合物をさらに２０分間撹
拌し、冷却させ、次いで濾過し、濾液を蒸発乾燥させ
る。残る残留物をＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に溶解し、次
いで水（５１ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３（１．７ｇ）を加
える。この混合物を室温で、一夜にわたり撹拌し、濃縮
し、次いでジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出す
る。有機層を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾
燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィにより、アセ
トン／ジクロロメタン（３：１７）で溶出することによ
って精製し、標題の化合物を得る。２００ＨＭｚ ＮＭ
Ｒ δ（ｄ６ＤＭＳＯ） １１．４（１Ｈ，ｂｓ，Ｎ
Ｈ），７．７−７．３５（１０Ｈ，ｍ，芳香族，Ｈ），
７．５３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），６．１６（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｈ−１′），５．３（１Ｈ，ｄｍ，Ｈ−３′，
Ｊ３，Ｆ−５４Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｔ，ＣＨ ２０
Ｈ），４．２（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ−４′，Ｊ４，Ｆ−２７
Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２ ０Ｈ），３．８
（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），２．６５−２．１（２Ｈ，
ｍ，Ｈ−２′），１．０２ｐｐｍ（９Ｈ，ｓ，ｔＢ
ｕ）．
【００９０】ｃ）２′，３′−ジデオキシ−３′−フル
オロ−５−フルオロメチル−５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブ
チル−ジフェニルシリル）ウリジン乾燥ＣＨ２Ｃｌ
２（５ｍｌ）中のＤＡＳＴ（０．１９ｍｌ、１．６ミリ
モル）の撹拌溶液に、−１５℃でＮ２雰囲気の下に、乾
燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の２′，３′−ジデオキ
シ−３′−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−５′−Ｏ
−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）ウリジン
（０．８ｇ、１．６ミリモル）の溶液を滴下して加え
る。この反応混合物を、−５℃で３０分間、次いで室温
で１時間、撹拌する。この混合物を、氷／水（１４ｍ
ｌ）上に注ぎ入れ、有機層を分離し、水（１０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発乾燥さ
せる。残る残留物をカラムクロマトグラフィ処理し、ア
セトン／ジクロロメタン（３：１７）で溶出することに
よって精製し、標題の化合物（５７０ｍｇ、７１％）を
得る。２００ＨＭｚ ＮＭＲ δ（ｄ６ＤＭＳＯ） １
１．６（１Ｈ，ｂＳ，ＮＨ），７．６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
６），７．７−７．３５（１０Ｈ，ｍ，芳香族，Ｈ），
６・１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ−１′），５．３５（１Ｈ，
ｄｍ，Ｈ−３′，Ｊ３，Ｆ−５４Ｈｚ），４．８（２
Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｆ），４．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ−
４′，Ｊ４，−２７Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−
５′），２．７−２．２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２′），１．
０３ｐｐｍ（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ）．
【００９１】ｄ）２′，３′−ジデオキシ−３′−フル
オロ−５−（フルオロメチル）ウリジンＴＨＦ（２．５
ｍｌ）中の２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−
５−フルオロメチル−５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリル）ウリジン（０．３３ｇ、０．６６ミリ
モル）の撹拌溶液に、０℃で、ＴＨＦ（１．６ｍｌ）中
のテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ溶液を
滴下して加え、撹拌を０℃で４０分間、次いで室温で１
０分間撹拌を継続する。この反応混合物を次いで、ジク
ロロメタンで充填したシリカゲルカラム上に直接に適用
し、テトラヒドロフラン／ジクロロメタン（３：７）で
溶出し、標題の化合物を得る。２００ＨＭＺ ＮＭＲ
δ（ｄ６ＤＭＳＯ） １１．５８（１Ｈ，ｂｓ，Ｎ
Ｈ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６），６．１８（１
Ｈ，ｄｔ，Ｈ−１′），５．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−
３′），５．１５（１Ｈ，ｍ，ＯＨ−５′），５．０６
（２Ｈ，ｄ，ＣＨ ２Ｆ），４．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
４′），３．６１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），２．６−
２．１ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ，２′）・ＦＡＢ質量スペクト
ル：実測値（Ｍ＋Ｎａ）＋２８５。
【００９２】例２２′，３′−ジデオキシ−３′−フル
オロ−５−メトキシメチルウリジン乾燥ＴＨＦ（５ｍ
ｌ）中の２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５
−フルオロメチル−５′−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリル）ウリジン（この化合物は上記例１の工程
ｃ）に記載のようにして製造される）（０．５５ｇ、
１．１ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で、ＴＨＦ（２．
５ｍｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの
１Ｍ溶液を加える。撹拌を０℃で４５分間継続し、この
混合物を蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフ
ィ処理し、メタノール／ジクロロメタン（１：１９）で
溶出することによって精製する。生成物フラクションを
濃縮し、この固形物をメタノールから再結晶させ、標題
の化合物を得る。融点：１４２〜１４３℃微量分析：計
算値：Ｃ，４８．１７；Ｈ，５・５２；Ｎ，１０．２２
％実測値：Ｃ，４８．１３；Ｈ，５．４；Ｎ，９．８２
％ＮＭＲ δ（Ｄ６ＤＭＳＯ） １１．４（１Ｈ，ｂ
ｓ，ＮＨ），７．９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），６・２（１
Ｈ，ｄｔ，Ｈ−１′），５．３（１Ｈ，ｄｍ，Ｈ−
３′，Ｊ３，Ｆ−５４Ｈｚ），５．２（１Ｈ，ｍ，ＯＨ
−５′）、４．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ−４′，Ｊ４，Ｆ
−２７Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ２ＯＣ
Ｈ ３），３．６３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），３．２３
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＯＣＨ ３），２．６−２．２ｐｐｍ
（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２′）．
【００９３】例３ａ）５′−Ｏ−アセチル−２′，３′
−ジデオキシ−３′−フルオロ−５−メチルウリジン乾
燥ピリジン（１００ｍｌ）中の２′，３′−ジデオキシ
−３′−フルオロ−５−メチルウリジン（１１ｇ，４５
ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で、無水酢酸（６．２ｍ
ｌ）を滴下して加える。この混合物を次いで、室温まで
温めさせ、撹拌を４８時間継続する。この反応混合物を
氷／水混合物上に注ぎ入れることによって冷却させ、次
いで塩化メチレン（３×８０ｍｌ）で抽出する。有機層
を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発乾燥さ
せ、得られる固形物を、エタノールから再結晶させ、標
題の化合物を得る。融点：１２３℃２００ＭＨｚ ＮＭ
Ｒ δ（ｄ６ＤＭＳＯ） １１．３５（１Ｈ，ｂｓ，Ｎ
Ｈ），７．４５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），６．２（１Ｈ，
ｂｔ，Ｈ−１′），５．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３′），
４．３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４′），４．２５（２Ｈ，ｍ，
Ｈ−５′），２．５８−２．３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−
２′），２．０５（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ），１．７５ｐｐ
ｍ（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）．
【００９４】ｂ）５′−Ｏ−アセチル−５−ブロモメチ
ル−２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロウリジン
５′−Ｏ−アセチル−２′，３′−ジデオキシ−３′−
フルオロ−５−メチルウリジン（０．２８６ｇ、１ミリ
モル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３５６ｇ、２
ミリモル）およびＡＩＢＮ（０．００５ｇ）の乾燥ジク
ロロメタン（１５ｍｌ）中の溶液を、Ｎ２雰囲気の下に
４時間、還流させながら撹拌する。この混合物を冷却
し、蒸発させ、粗製の標題の化合物を得る。この生成物
は、さらに精製することなく、直ちに使用する。
【００９５】ｃ）２′，３′−ジデオキシ−５−エトキ
シメチル−３′−フルオロウリジン乾燥エタノール（２
０ｍｌ）中の５′−Ｏ−アセチル−５−ブロモメチル−
２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロウリジン
（０．３６ｇ、１ミリモル）の溶液を、Ｎ２雰囲気の下
に３時間、還流させながら撹拌する。７日間放置した後
に、溶媒を蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラ
フィ処理し、酢酸エチルで溶出することによって精製す
る。生成物フラクションを濃縮し、標題の化合物を得
る。融点：１６２℃２００ＭＨｚ ＮＭＲ δ（ｄ６Ｄ
ＭＳＯ） １１．４５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．９
（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），６．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ−
１′），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３′），５．１５
（１Ｈ，ｍ，ＯＨ−５′），４．１９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
４′），４．０９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ２，ＣＨ３），３．
６５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），３．４５（２Ｈ，ｑ，Ｏ
ＣＨ ２ＣＨ３），２．６−２．１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−
２′），１．１５（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ２ＣＨ３）．質量
スペクトル：実測値 ｍ／ｚ ２８８。
【００９６】例４ａ）５−Ｏ−アセチル−２′，３′−
ジデオキシ−３′−フルオロ−５−メチルチオメチルウ
リジン５′−Ｏ−アセチルー５，ブロモメチル−２′，
３′−ジデオキシ−３′，フルオロウリジン（０．３６
ｇ、１ミリモル；この化合物は例３ｂ）に従い製造され
る）とナトリウムチオメトキシド（８４ｍｇ、１．２ミ
リモル）との混合物を、乾燥ジオキサン（２５ｍ１）中
で、Ｎ２雰囲気の下に室温において０．５時間撹拌す
る。この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させる。
残る残留物を、カラムクロマトグラフィ処理し、酢酸エ
チルで溶出することによって精製し、標題の化合物を得
る。２００ＭＨｚ ＮＭＲ δ（ｄ６ＤＭＳＯ） １
１．５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
６），６．２（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ−１′），５．３５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３′），４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
４′），４．２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），３・３（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ ２ＣＨ３），２．６−２．１（２Ｈ，ｍ，
Ｈ−２′），２．０８（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ），２．００
ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＳＣＨ ３）．質量スペクト
ル：実測値 ｍ／ｚ ３３２。
【００９７】ｂ）２′，３′−ジデオキシ−３′−フル
オロ−５−メチルチオメチルウリジン乾燥メタノール
（１０ｍ１）中の５′−Ｏ−アセチル−２′，３′−ジ
デオキシ−３′−フルオロ−５−メチルチオメチルウリ
ジン（０．０４ｇ、０．１２ミリモル）の撹拌溶液に、
室温でＮ２雰囲気の下に、ナトリウムメトキシドの溶液
（メタノール中の１Ｍ溶液０．１ｍｌ）を加える。４５
分後に、この反応混合物をＤＯＷＥＸ５０（Ｈ＋）樹脂
で中性にする。この樹脂を濾別し、メタノールで洗浄
し、次いで濾液を蒸発乾燥させる。残留物を、カラムク
ロマトグラフィ処理し、酢酸エチルで溶出することによ
って精製し、標題の化合物を得る。融点：１７６〜１７
７℃２００ＭＨｚ ＮＭＲ δ（ｄ６ＤＭＳＯ） １
１．４５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．８５（１Ｈ，ｓ，
Ｈ−６），６．２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−ｌ′），５．３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３′），５．１５（１Ｈ，ｍ，ＯＨ
−５′），４．２（１Ｈ，ｍ，Ｈ，４′），３．６（２
Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），３．２５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ２ＳＣ
Ｈ３），２．６−２．１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２′），２ｐ
ｐｍ（３Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＣＨ ３）．質量スペクトル：
実測値 ｍ／ｚ ２９０。
【００９８】医薬組成物下記の組成物例において、「活
性成分」は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬
として許容される誘導体の中のいずれでもあることがで
き、たとえば例１〜４の化合物であることができる。
【００９９】例５ 錠剤製剤下記の製剤Ａ，ＢおよびＣ
は、諸成分をポビドンの溶液で湿式顆粒形成し、次いで
ステアリン酸マグネシウムを加え、次いで圧縮すること
によって調製する。
【０１００】
【０１０１】
【０１０２】
【０１０３】下記の製剤ＤおよびＥは、混合された諸成
分を直接圧縮することによって調製する。
【０１０４】
【０１０５】
【０１０６】製剤Ｆ（制御放出性製剤）この製剤は、下
記の成分をポビドンの溶液で湿式顆粒形成し、引続い
て、ステアリン酸マグネシウムを加え、次いで圧縮する
ことによって調製する。 薬物の放出は約６〜８時間にわたって生じ、１２時間後
に完了する。
【０１０７】例６ カプセル製剤製剤Ａこのカプセル製
剤は、上記例５の製剤Ｄの成分を混合し、次いで２部式
硬質ゼラチンカプセル中に充填することによって調製す
る。
【０１０８】 このカプセルは、上記成分を混合し、次いで２部式硬質
ゼラチンカプセル中に充填することによって調製する。
【０１０９】 このカプセルは、マクロゴール４０００ＢＰを溶融さ
せ、この溶融物中に活性成分を分散し、次いでこの溶融
物を２部式ゼラチンカプセル中に充填することによって
調製する。
【０１１０】 このカプセルは、活性成分をレシチンおよびアラキス油
中に分散し、この分散物を軟質で弾性のゼラチンカプセ
ル中に充填することによって調製する。
【０１１１】製剤Ｅ（制御放出性カプセル）この制御放
出性カプセル製剤は、下記の成分（ａ），（ｂ）および
（Ｃ）を押出機により押出し成型し、引続いて押出成型
物を球状にし、次いで乾燥させることによって調製す
る。これらの乾燥ペレットを２部式硬質ゼラチンカプセ
ル中に充填する。
【０１１２】例７ 注射用製剤製剤Ａ活性成分
０．２００ｇ塩酸溶液、０．１Ｍ
ＤＨを４．０〜７．０にする適量水酸化
ナトリウム溶液、０．１Ｍ ＤＨを４．０〜７．０に
する適量殺菌水 全量を１
０ｍｌにする適量活性成分を、大部分の水（３５°〜４
０℃）に溶解し、そのｐＨを、場合により塩酸または水
酸化ナトリウムを使用し、４．０〜７．０に調整する。
この全体を水で相当容量にし、次いで無菌の１０ｍｌコ
ハク色ガラスバイアル（タイプ１）中に、殺菌微孔フィ
ルターに通して濾過し、次いで無菌の槍およびオーバー
シールで密封する。
【０１１３】製剤Ｂ活性成分
０．１２５ｇ無菌の、発熱性物質を含有してい
ない 全量を２５ｍｌにする適量リン酸塩緩衝液
（ｐＨ７）
【０１１４】例８ 筋肉注射用製剤活性成分
０．２０ｇベンジルアルコ
ール ０．１０ｇグリコフロ
ール（Ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）７５ １．４５ｇ注射用
水 全量を３．０
０ｍｌにする適量活性成分をグリコフロール中に溶解す
る。次いで、ベンジルアルコールを加え、溶解し、次い
で水を３ｍ１まで加える。この混合物を次いで、殺菌微
孔フィルターに通して、無菌の３ｍ１コハク色ガラスバ
イアル（タイプ１）中に濾過し、次いで密封する。
【０１１５】例９ シロップ剤活性成分
０．２５ｇソルビトール溶液
１．５０ｇグリセロール
２．００ｇ安息香酸ナトリウム
０．００５ｇフレーバー、ピーチ
（Ｐｅａｃｈ） ０．０１２５ｍｌ１７，４２．
３１６９精製水 全
量を５．００ｍｌにする適量活性成分をグリセロールと
大部分の精製水との混合物に溶解する。安息香酸ナトリ
ウムの水溶液を次いで、この溶液に加え、引続いてソル
ビトール溶液を、次いでフレーバーを加える。精製水で
目標容積にし、次いで充分に混合する。
【０１１６】例１０ 坐 薬 Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈｌ５の１／５を水蒸気ジャッケッ
ト付きパン内で、最高４５℃で溶融する。活性成分を２
００μｍの篩に通し、カティングヘッドを備えたシルバ
ーソンを用いて、混合しながら、上記溶融物に加え、な
めらかな分散物を得る。この混合物を４５℃に維持しな
がら、この懸濁物に残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５を
加え、撹拌し、均一な混合物が確実に得られるようにす
る。この懸濁物を、２５０μｍのステンレス鋼スクリー
ンに通し、次いで連続撹拌しながら、４０℃まで冷却さ
せる。３８℃〜４０℃の温度において、この混合物２．
０２ｇを、適当な２ｍｌプラスティック型中に充填す
る。この坐薬を室温まで冷却させる。
【０１１７】例１１ ペッサリイ 上記成分を直接に混合し、生成する混合物を直接圧縮す
ることによって、ペッサリイを調製する。
【０１１８】例１２抗ウィルス試験および毒性試験ａ）
抗ウィルスＭＴ４検定および毒性試験ヒト免疫不全ウィ
ルス（ＨＩＶ）に対する抗ウィルス活性は、Ｐａｕｗｅ
ｌｓ等の方法〔Ｊ・Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２
０，３０９〜３２１頁（１９８８年）〕に従い測定し
た。この方法は、ＨＩＶ感染による細胞変性効果を逆行
させる化合物の能力を測定することによる方法である。
この能力は、感染後の５日目に、テトラゾリウム染料
（ＭＴＴ）取り込み試験によって追跡される。細胞増殖
の定量的評価によって決定された。ＨＩＶを感染させ
た、準集約的（２０〜４０，０００細胞／ウエル）ヒト
Ｔリンパ細胞ラインＭＴ４細胞を、９６個のウエルを有
する微量滴定皿で増殖させ、稀釈度の異なる薬物にさら
した。５日後に、薬物処理培養物に対して、ならびにＨ
ＩＶ感染したＭＴ４細胞および擬偽感染ＭＴ４細胞に対
して、染料取り込み試験を行なった。試験条件の下に、
ＨＩＶ感染は、多大の細胞変性効果が生じさせ、細胞増
殖を＞８０％まで妨げた。薬物の抗ウィルス効果は、Ｉ
Ｃ−５０として、すなわち非感染ＭＴ４細胞対照に係り
測定された細胞増殖の５０％として測定して、細胞の５
０％を細胞殺滅から防護する阻止濃度として、記録す
る。
【０１１９】細胞毒性は、９６個のウエルを有する微量
滴定皿において、非感染ＭＴ４細胞またはベロ（ｖｅｒ
ｏ）細胞に係り細胞増殖抑制試験で評価した。同一細胞
数の非感染細胞を異なる稀釈度の薬物にさらし、ＭＴＴ
取り込みを用いて、細胞生存率を複製培養物で毎日測定
した。５日目に、細胞生存の５０％を阻害するのに要す
る濃度を、ＣＣＩＤ−５０の用語で示す。
【０１２０】（ｂ）抗ウイルス化合物に対するＨＩＶの
感受性を評価するためのＨｅＬａ−ＣＤ４＋細胞検定抑
制剤に対するＨＩＶの感受性は、Ｌａｒｄｅｒ Ｂ．
Ａ．，Ｃｈｅｓｅｂｒｏ Ｂ．およびＲｉｃｈｍａｎ
Ｄ．Ｄ．によりＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，３４，４３６〜４４１頁（１９９
０年）に記載されているように、ＨＴ４−６Ｃ細胞単層
の感染によって測定した。簡単に言えば、細胞を、２４
個のウエルを有する多穴板において、５×１０４細胞／
ウエルで接種し、増殖培地（ＤＭＥＭ１０）中におい
て、３７℃で一夜にわたりインキュベートした。この単
層を、５％ウシ胎児血清＋抗生物質を含有するＤＭＥＭ
（ＤＭＥＭ５）０．２ｍｌ中の細胞を含有していないウ
ィルス１００〜２００ｐｆｕで感染させ、３７℃で１時
間インキュベートし、ウィルスを吸着させた。この時点
に引続いて、各ウエルに、ＤＭＥＭ５（抑制剤を含有し
ているものか、または含有していないもの）０．８ｍｌ
を加え、培養物を３７℃で２〜３日間、インキュベート
した。単層をＰＢＳ中の１０％ホルムアルデヒド溶液で
固定させ、次いで０．２５％クリスタルヴァイオレット
で染色し、ウィルスプラークを見えるようにした。多核
化した巨細胞（プラーク）は、この染色法を用いて明白
になる。ＩＤ５０値は、プラーク減少％対抑制剤濃度の
グラフから誘導される。
【０１２１】（ｃ）ＰＢＬ検定Ｈａｒｔｍａｎｎ Ｈ・
等によりＡｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｈｕｍ
ａｎ Ｒｅｔｒｏｕｉｒｕｓｅｓ，４，４５７〜４６６
頁（１９８８年）に記載されているように、フィコール
（Ｆｉｃｏｌｌ）勾配で新鮮なヒト血漿を分留すること
によって調製された、ヒト末梢血液リンパ球（ＰＢＬ
ｓ′）で、ＨＩＶ検出を行なった。単離されたＰＢＬ
ｓ′を増殖因子ＩＬ２およびＰＨＡで３日間刺激し、そ
の後で、ＨＩＶを感染させた。３７℃で４日間インキュ
ベートした後に、キャプシド抗原、Ｐ２４の定量的ＥＬ
ＩＳＡ検定によって、ウィルスの増殖を追跡測定した。
既知モル濃度の濃度範囲の化合物を、培地中に配合し
た。各濃度におけるＰ２４の生成率を対照に対するパー
セントとして表わし、投与量応答曲線を作成する。この
曲線から、５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を推定する。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミアジャナ ブラディミラ ボグノビック −バッチェロー イギリス国 ビーアール３ ３ビーエス, ケント ベッケンハム，ラングリィ コー ト，（番地なし） ザ ウェルカム リサ ーチ ラボラトリーズ 気付 (72)発明者 ジョージ エドワード トランター イギリス国 ビーアール３ ３ビーエス, ケント ベッケンハム，ラングリィ コー ト，（番地なし） ザ ウェルカム リサ ーチ ラボラトリーズ 気付

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルチオメチル、Ｃ１〜４
    アルコキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、モノ
    ー、ジーまたはトリーハロメチル、ニトロ、２−ハロア
    ルキニル、アミノメチル、Ｃ１〜４アルコキシあるいは
    Ｃ１〜４アルキルチオ基を表わす、で示される化合物あ
    るいはその医薬として許容される誘導体を、レトロウィ
    ルス感染の処置または予防用の医薬の製造に使用するこ
    と。
  2. 【請求項２】 請求項１に定義されている式（Ｉ）で示
    される化合物またはその医薬として許容される誘導体
    を、ヒト免疫不全ウィルス感染の処置または予防用の医
    薬の製造に使用すること。
  3. 【請求項３】 請求項１に定義されている式（Ｉ）で示
    される化合物またはその医薬として許容される誘導体
    を、Ｂ型肝炎ウィルス感染の処置または予防用の医薬の
    製造において使用すること。
  4. 【請求項４】 医薬に使用するための、式（Ｉ） 【化２】 式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルチオメチル、Ｃ１〜４
    アルコキシメチル、シアノメチル、モノ−、ジ−または
    トリ−ハロアルキル、ニトロ、２−ハロアルキニル、Ｃ
    １〜４アルコキシあるいはＣ１〜４アルキルチオ基を表
    わす、で示される化合物あるいはその医薬として許容さ
    れる誘導体。
  5. 【請求項５】 式（ＩＢ） 【化３】 式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルチオメチル、Ｃ１〜４
    アルコキシメチル、シアノメチル、モノ−、ジ−または
    トリ−ハロメチル（ただし、ブロモメチルを除く）、ニ
    トロ、２−ハロアルキニル、Ｃ１〜４アルコキシまたは
    Ｃ１〜４アルキルチオ基を表わす、で示される化合物あ
    るいはその医薬として許容される誘導体。
  6. 【請求項６】 Ｒ１がＣ１〜４アルキルチオメチルまた
    はＣ１〜４アルコキシメチル基を表わすことを特徴とす
    る式（ＩＢ）で示される化合物あるいはその医薬として
    許容される誘導体。
  7. 【請求項７】 該化合物が、２′，３′−ジデオキシ−
    ３′−フルオロ−５−メトキシメチルウリジン；２′，
    ３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５−エトキシメチ
    ルウリジン；または２′，３′−ジデオキシ−３′−フ
    ルオロ−５−メチルチオメチルウリジン；から選ばれ
    る、請求項５に定義されている式（ＩＢ）で示される化
    合物あるいはその医薬として許容される誘導体。
  8. 【請求項８】 医薬に使用するための、請求項５〜９の
    いずれか一項に定義されている化合物あるいはその医薬
    として許容される誘導体。
  9. 【請求項９】 請求項５〜７のいずれか一項に定義され
    ている化合物あるいはその医薬として許容される誘導体
    を、レトロウィルス感染の処置または予防用の医薬の製
    造において使用すること。
  10. 【請求項１０】 請求項５〜７のいずれか一項に定義さ
    れている化合物あるいはその医薬として許容される誘導
    体を、ヒト免疫不全ウィスル感染の処置または予防用の
    医薬の製造において使用すること。
  11. 【請求項１１】 請求項５〜７のいずれか一項に定義さ
    れている化合物あるいはその医薬として許容される誘導
    体を、Ｂ型肝炎ウィルス感染の処置または予防用の医薬
    の製造において使用すること。
  12. 【請求項１２】 請求項５〜７のいずれか一項に定義さ
    れている化合物あるいはその医薬として許容される誘導
    体を、医薬的に許容される調剤用担体とともに含有する
    医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 請求項５に記載の式（ＩＢ）で示され
    る化合物、あるいはその医薬として許容される誘導体の
    製造方法であって、（Ａ） 式（ＩＢ）において、Ｒ１
    がＣ１〜４アルキルチオメチル、Ｃ１〜４アルコキシメ
    チル、シアノメチル、モノ−、ジ−またはトリ−ハロメ
    チル、ニトロまたは２−ハロアルキニル基を表わす化合
    物を製造するにあたり、式（ＩＩ） 【化４】 式中、ＯＲは、保護されているヒドロキシ基であり、そ
    してＸは、生成する式（Ｉ）で示される化合物中のＲ１
    と同一である、で示される化合物から保護基を脱離させ
    る；（Ｂ） 式（ＩＢ）において、Ｒ１がＣ１〜４アル
    コキシ基を表わす化合物を製造するにあたり、式（Ｉ
    Ｖ） 【化５】 式中、Ｙはヒドロキシ基である、で示される化合物を、
    該ウラシル塩基上の５−ヒドロキシ基をアルキル化する
    作用をする作用剤（１種または２種以上）と、そして
    （または）このような作用をする条件の下に、反応させ
    る；（Ｃ） 式（ＩＢ）において、Ｒ１がＣ１〜４アル
    キルチオ基を表わす化合物を製造するにあたり、式（Ｉ
    Ｖ）において、Ｙが脱離性基を表わす化合物を、５−位
    置にＣ１〜４アルキルチオ基を導入する作用をする作用
    剤（１種または２種以上）と、そして（または）このよ
    うな作用をする条件の下に、反応させる；（Ｄ） 式
    （Ｖ）： 【化６】 式中、Ｒ１は前記定義のとおりであり、そしてＺは、フ
    ルオロ基の前駆基を表わす、で示される化合物を、上記
    前駆基をフルオロ基に変換する作用をする作用剤（１種
    または２種以上）と、そして（または）このような作用
    をする条件の下に、反応させる；あるいは（Ｅ） 式
    （ＶＩ）： 【化７】 式中、Ｒ１は前記定義のとおりである、で示されるピリ
    ミジン塩基またはその官能性同等物を、この式（ＶＩ）
    で示されるピリミジン塩基の１位置に所望のリボフラノ
    シル環を導入する作用をする化合物を反応させる；その
    後、あるいはこれらの反応と同時的に、下記の任意の変
    換のうちの１つまたは２つ以上を行う：（ｉ） 残存す
    る保護基をいずれも、分離する；（ｉｉ） 式（ＩＢ）
    で示される化合物が生成される場合に、この化合物をそ
    の医薬として許容される誘導体に変換する；（ｉｉｉ）
    式（ＩＢ）で示される化合物の医薬として許容される
    誘導体が生成される場合に、この誘導体を式（ＩＢ）で
    示される化合物またはその異なる誘導体に変換する；こ
    とよりなる製造方法。
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