PT96783A - Processo para a preparacao de nucleosidos terapeuticos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Descrição referente à patente de invenção de THE WÉL1COME EOUNBATIGN LIMITED, britânica, industrial e comercial, com sede em Unicom House, 160 Euston Road, London NW1 2 EP, Inglater ra, (inventores: Saad George Ra him, Mirjana Yladimira Boguno-vic-Batchelor e George Edward Tranter, residentes na Inglater ra), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NUCLBÓSIDOS TERAPÊUTICOS E BE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM». bescriqAq A presente invenção refere-se a certos análogos de 3'-fluoronueleósidos, aos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, referindo ainda a utilização desses analogos e com postos derivados na terapia, particularmente para o tratamento ou profilaxia de certas infecçoes virais. M.A.

Um grupo de vírus que assumiu recentemente impor tância particular é o dos retrovírus. Os retrovírus constituem um sub-grupo de vírus de ARN, que, para se replicarem, devem em primeiro lugar "transcrever inversamente" o ARN do seu genoma para o ADN ("transcrição" descreve eonvencionalmen te a síntese de ARN a partir de ADN). Quando se encontra na forma de ADN, o genoma virai pode ser incorporado no genoma 1

da célula hospedeiro, permitindo que ela ganhe vantagem do me canismo de transerição/translacção da célula do hospedeiro pa ra objectivos de replicação. logo que incorporado, o AM virai é virtualmente indistinguivel do AM do hospedeiro e, nes ta fase, o vírus pode persistir durante a vida da célula.

Uma das espécies de retrovírus, o vírus da Imuno deficiência Humana (HIV), tem sido isolado reprodutivelmente a partir de seres humanos com o Sindroma da Imunodeficiência Humana Adquirida (SIDA) ou com os sintomas que frequentémeite precedem a SIDA. A SIDA é uma doença imunossupressora ou imu-nodestrutiva e predispõe os pacientes para infecções oportunis tas fatais. A SIDA está caracteristicamente associada com uma falta progressiva de células T, especialmente o seu subconjun to auxiliarindutor contendo o marcador de superfície OIT^. 0 HIY é citopático e parece infectar e destruir preferivelmente as células T que contêm o marcador e é geralmente consi derado que o HIV é o agente etiológico da SIM.

Desde a descoberta de que o HIY é o agente etio-lógico da SIDA, foram feitas várias propostas para a preparação de agentes quimioterapêuticos anti-HIV que podem ser eficazes no tratamento da SIDA. Assim, por exemplo, a descrição da Patente Europeia 3P 196185 menciona a 3,-a2ido-3,-desoxiti-midina (que tem o nome aprovado de zidovudina), e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis e refere a sua utilização no tratamento das infegções humanas por retrovírus ineluin do a SIDA e condições clínicas associadas. Outros derivados de nucleósido que têm sido sugeridos para as infecções por HIV incluem os 3'-fíuoronueleósidos descritos por exemplo na Patente Europeia N2 0254 268 e na Especificação de Patente In ternacional 88/0050.

Outro grupo de patogénios virais de consequências mundiais importantes são os vírus da hepatite, em particular - 2 -

o vírus da hepatite B (HBV). 0 HBV é mais frequente em países Asiáticos, e é prevalente na áfriea a Sul do Sahara. 0 vírus está etiologicamente associado com o carcinoma hepatocelular primário e pensa-se que é o causador de 80% dos cancros mundiais do fígado. Nos Estados Unidos mais de dez mil pessoas são hospitalizadas por doenças provocadas pelo HIY em cada a-no, e morrem em media 250 pessoas com a doença fulminante. Os Estados Unidos contêm actualmente um conjunto estimado de 500 mil a 1 milhão de portadores infectados. A hepatite activa crónica desenvolver-se-á em mais do que 25% dos portadores e muitas vezes progride ate à cirrose. Estima-se que cinco mil pessoas morram de cirrose relacionada com HBY em cada ano nos Estados Unidos da America, e que talvez mil morram de cancro do fígado relacionado com HBY. Assim, existe uma grande necejs sidade para agentes antivirais eficazes, quer para controlar a infecção crónica quer para reduzir a progressão para o carcinoma hepatocelular.

Os efeitos clínicos da infecção com HBY variam desde a cefaleia, febre, mau estar, náuseas, vómitos, anorexia e dores abdominais. A replicação do vírus á habitualmente controlada pela resposta imunológica, com um curso de recuperação que dura semanas ou meses em seres humanos, mas a infec ção pode ser mais grave conduzindo a uma doença crónica persistente no fígado como é descrito em "Virai Infections of Hu mans" (segunda edição, Ed., Evans, A.S. (1982) Plenum Publis-hing Corporation, Nova Iorque), e o Capítulo 12 que descreve a etiologia das infecçÕes virais da hepatite.

Eoi agora verificado com surpresa que os 3’-fluo ro-2*,3*-didesoxinucleósidos referidos a seguir tem uma acti-vidade potente contra retrovírus como por exemplo HIV, bem co mo HBY.

De acordo com a presente invenção é referida a - 3 - utilização de 3,-£luoro-2',3'-didesoxinucleosidos com a formu la (I): 0

(D

I

xemplo metiltiometilo, ou etiltiometilo), alcoxi(l-4C)metilo (por exemplo metoximetilo, etoximetilo), cianometilo, azidome tilo, mono-, di- ou tri-halometilo (por exemplo trifluorometi lo), nitro, 2-haloaleinilo (por exemplo 2-cloroetinilo), ami-nometilo, alooxi(l-40) (por exemplo metoxi) ou alquil(l-4C)tio (por exemplo metiltio); ou de um seu derivado farmaceutieamen te aceitável para a preparação de um medicamento para o trata mento ou profilaxia de uma infeeção retroviral, partieularmen te uma infeeção causada pelo vírus da imunodefieiêneia humana; ou infeeção virai de hepatite B.

Os compostos com a formula (I) e os seus deriva dos farmaceutieamente aceitáveis são em seguida referidos como compostos de acordo com a invenção. 0 termo "alquilo" é aqui utilizado para descrever - 4 - f», Λ

grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada.

Hum aspecto adicional da invenção é incluído um método para o tratamento de uma infeeção virai, particularmen te infecçoes retrovirais ou de vírus da hepatite B de um mamí fero incluindo o homem que compreende tratar-se o mamífero com uma quantidade antiviral eficaz de um composto de acordo com a invenção. *1

Os compostos com a fórmula (I) em que ír é azi-dometilo ou aminometilo são definidos no pedido de patente Ale mã DD268475 que se refere a estes compostos como agentes vírus táticos. r 1

Os compostos com a fórmula (I) em que R é metil tioraetilo, metoximetilo ou trifluorometilo são geralmente englobados na referencia do Pedido de Patente Europeia Nâ 0322384, mas não são ali espeeificamente referidos. Poi agora descoberto que esses compostos apresentam propriedades vantajosas, incluindo uma actividade anti-HIV partieularmente poten te. Hesta base, a utilização dos compostos no tratamento de condições relacionadas com HIV constitui um aspecto adicional da presente invenção. A Patente Europeia 1® 0254 268 refere um compos to com a fórmula (I) em que R^ representa bromometilo como in termediário para a preparação de 3'-fluoronucleósidos, mas sem qualquer referencia à utilização médica deste composto.

Os compostos com a fórmula (I) em que R^ representa alquil(2-40)tiometilo ou alcoxi(2-40)metilo são também incluídos na presente invenção. A presente invenção incluí ainda 3'-fluoro-2’,3_^ -didesoxinucleósidos com a fórmula (IA). - 5 - I t

na qual R representa um grupo alquil(l-4C)tiometilo (por e-xemplo metiltiometilo, ou etiltiometilo), alcoxi(l-4C)metilo (por exemplo metoximetilo, etoximetilo), eianometilo, mono-, dl- ou tri-halometilo (por exemplo trifluorometilo), nitro, 2-haloalcinilo (por exemplo 2-oloroetinilo), alcoxi(l-4G) (por exemplo metoxi) ou alquil(l-4C)tio (por exemplo metiltlo); ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável para utilização em terapia médica no tratamento ou profilaxia de infec-ções virais especialmente infecções retrovirais e infecção vi ral de hepatite B.

Os exemplos de infecções retrovirais que podem ser tratadas de acordo com a invenção ineluem as infecções re trovirais humanas como por exemplo HIY-I, HIY-2 e o vírus lin fotrópico das células T Humanas (HLTY) por exemplo infecções por HTLV-1 ou HTIiV-2.

Os compostos de acordo com a invenção são também úteis para o tratamento de condições clínicas associadas . com as infecções retrovirais, por exemplo, SIM, sareoma de - 6 -

Kaposi, púrpura trombocitopénica, complexo relacionado com a SIDA (ARC), linfadenopatia progressiva generalizada (PCI), e pacientes portadores de anticorpos-HIV ou que são seropositi-vos ao vírus HIV, bem como condições neurológicas crónicas co mo por exemplo esclerose múltipla ou paraparese espástica tro picai.

Os compostos de acordo com a invenção podem tam bém ser utilizados para o tratamento ou profilaxia das infec-ções causadas pelos vírus de AM que, tal como os retrovírus, são incorporados no genoma do hospedeiro durante o seu ciclo de vida, isto é, vírus de AM como por exemplo o vírus da hepatite B. Assim, são também proporcionados os compostos de a-cordo com a invenção para a utilização no tratamento ou profi laxia de infecções cauãadas por esses vírus do tipo retrovírus . A presente invenção proporciona ainda novos com postos com a fórmula (IB)s

- 7 - k:»rsíS::1íSS^í«'j“· S.

na qual R^ representa um grupo alquil(l-4C)tiometilo (por e-xemplo metiltiometilo, ou etiltiometilo), alcoxi(l-4C)metilo (por exemplo metoximetilo, etoximetilo), cianometilo, mono-, di- ou tri-haloraetilo (por exemplo trifluorometilo), nitro, 2--haloalcinilo (por exemplo 2-cloroetinilo), alcoxi(l-4C) (por exemplo metoxi) ou alqui1(1-4G)tio (por exemplo metiltio); ou um seu derivado farmaceutieamente aceitável.

Exemplos de composto com a fórmula (ΓΒ) anterio res incluem os seguintes composto com a fórmula (IC) 0

(IC) na qual R1 representa um grupo cianometilo, di-halometilo, ni tro, 2-haloalcinilo (por exemplo 2-cloroetinilo), alcoxi(l-4G) (por exemplo metoxi) e o grupo alquil(l-40)tio (por exemplo metiltio); ou um seu derivado farmaceutieamente aceitável.

Exemplos adicionais de compostos com a fórmula (IB) anterior incluem os compostos com a fórmula (IB) - 8 -

na qual R1 representa um grupo cianometilo, nitro, 2-haloalci nilo (por exemplo 2-cloroetinilo), aleoxi(l-4C) (por exemplo metoxi) e o grupo alquil(l-4C)tio (por exemplo metiltio); ou um seu derivado farmaeeutieamente aceitável.

As fórmulas (l), (IA), (IB), (IO) e (IB) anteriores representam o composto na forma tautomlrioa de oeto. Deve notar-se que o composto pode também existir na forma tau tomérica de enol correspondente.

Os compostos com a fórmula (IB) preferidos in-cluem aqueles em que R representa alquil(l-4C)tiometilo ou alcoxi(1-40)metilo; ou um seu derivado farmaeeutieamente acei tável.

Os compostos com a fórmula (IB) particularmente preferidos incluem: - 9 - 1 2',3,-didesoxi-3,-fluoro-5-metoximetiluridina

(2) 2’ ,3,-didesoxi-3,-fluoro-5-etoximetiluridiiia (3) 2* ,3,-didesoxi-3,-fluoro~5-metiltiometiluridina

Por "derivado farmaceuticamente aceitável"-pretende-se significar qualquer sal, éster, ou sal desse éster farmaceuticamente aceitável de um composto com a formula (I) ou de qualquer outro composto que, após administração ao paciente, seja susceptível de proporcionar (directamente ou in-directamente) esse composto ou o seu metanolito ou resíduo antiviralmente activo.

Os ésteres preferidos dos compostos com a fórmu la (I) incluem ésteres de ácidos carboxílicos em que o radical não-carbonilo do agrupamento de éster é escolhido de entre grupos alquilo de cadeias linear ou ramificada (por exemplo metilo, n-propilo, n-butilo ou t-butilo), alcoxialquilo (por exemplo metoximetilo), aralquilo (por exemplo benzilo), ariloxialquilo (por exemplo fenoximetilo), arilo (por exemplo fenilo opcionalmente substituido eom halogéneo, alquilo(l-40) ou alcoxi(l-4C) ou amino); ésteres de sulfonato como alquilou alquilarilsulfonilo (por exemplo metanossulfonilo); ésteres de aminoácido (por exemplo L-valilo ou Ιί-isoleucilo); e ésteres de mono, di ou trifosfato. Nesses ésteres a menos que seja dito o contrário, qualquer radical alquilo presente contêm com vantagem 1 a 18 átomos de carbono, particularmente 1 a 4 átomos de carbono. Qualquer radical arilo presente nesses ésteres compreende com vantagem um grupo fenilo, Qualquer referência a qualquer dos compostos acima mencionados também incluí uma referência a um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis do composto com a fórmula (I) e dos seus derivados farmaeeuti camente aceitáveis incluem sais de base, por exemplo os derivados de uma base adequada, como por exemplo o sal de metal 10 -

alcalino (por exemplo sódio), metal alcalino-terroso (por e-xemplo magnésio), amónio e NX+^ (em que X I alquilo(1-4C). Os sais fisiologicamente aceitáveis do átomo de hidrogénio ou do grupo amino incluem sais de ácidos orgânicos earboxílicos ±ais como por exemplo o ácido aeético,’láctico, tartárico, má lico, isetiónico, lactobiónico e succínieo; ácidos orgânicos sulfónicos tais como os ácidos metanossulfónico, etanossulfó-nico, benzenossulfónico e p-toluenossulfónieo e ácidos inorgâ nicos tais como o ácido clorídrico, sulfúrieo, fosfórico e sulfâmico. Os sais fisiologicamente aceitáveis de um composto de um grupo hidroxi incluem o anião do referido composto como por exemplo Na+, HH^+, e ΝΧ^+ ( em que X é um grupo alquilo-(1-40).

Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento das condições ou infeeções acima referidas. Exem pios desses outros agentes terapêuticos incluem os agentes que são eficazes para o tratamento de infeeções ou condições associadas com ΗΠΓ como por exemplo 3f-azido-3,-desoxitimidi-na (zidovudina), outros 2’,3'-didesoxinueleósidos tais como 2' ,3'-didesoxicitidina, 2,,3'-didesoxiadenosina e 2',3'-dideso-xinosina, earbovir, nucleósidos acíclicos (por exemplo aciclo vir), 21 ^-dideadrotimidina, interferões tais como o Q£-in-terferão, inibidores da secreção renal como por exemplo pro-benocid, inibidores do transporte de nucleósidos tais como di pirimadole, bem como imunomoduladores como por exemplo inter-leucina II e factores estimulantes da colónia de macrofagos granulócitos, eritropoetina, ácido fosfonofórmico e solúvel e os seus derivados obtidos geneticamente. Os compostos componentes dessa terapia de combinação podem ser administrado* simultaneamente, em formulações separadas ou combinadas, ou em alturas diferentes, por exemplo sequencialmente, de forma a se obter um efeito combinado.

Os compostos de acordo com a invenção, também a - 11 - )

qui referidos como ingredientes activos, podem ser administra dos para terapia por qualquer via adequada e incluindo a via oral, rectal, nasal, tópica, (incluindo "bucal e sub-lingual), vaginal, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, in travenosa e intradérmica) e pulmonar. ÍJeve também notar-se que a via preferida variará com a condição e a idade do paciente, natureza da infecção e do ingrediente activo escolhido .

Em geral uma dose adequada para cada uma das in fecções antivirais acima designadas por exemplo HIY, HBV está na gama de 0,5 a 120 mg por quilograma de peso corporal do pa ciente por dia, de preferencia na gama de 1 a 90 mg por quilo grama de peso corporal por dia e mais preferivelmente na gama de 2 a 60 mg por quilograma de peso corporal por dia. A dose desejada é de preferência apresentada sob a forma de duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses administradas a intervalos adequados ao longo do dia. Estas sub-doses podem ser administradas na forma de unidades de dosagem, por exemplo, contendo 1 a 1500 mg, de preferência 5 a 1000 mg, e mais preferivelmente de 10 a 700 mg de ingrediente activo por forma de unidade de dosagem. 0 ingrediente activo deve, idealmente, ser admi nistrado de forma a se conseguirem concentrações de pico no plasma do composto activo de cerea de 0,25 a cerca de 100 μM, de preferência cerca de 0,5 a 70 μΜ, mais preferivelmente cer ca de 1 a cerca de 50 pM, Assim pode conseguir-se, por exemplo, por injecção intravenosa de uma solução a 0,1 a 5% do in grediente activo, opcionalmente em solução salina, ou oralmen te administrada, por exemplo, sob a forma de um comprimido, cápsula ou xarope contendo cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg do ingrediente activo. Os níveis no sangue desejáveis podem ser mantidos por meio de uma infusão contínua para proporcionar cerca de 0,01 a cerca de 5,0 mg/kg/hora ou por infusões [ intermitentes contendo cerca de 0,4 a cerca de 15 mg/kg do in - 12 - grediente activo

Embora seja possível que o ingrediente aotivo seja administrado isoladamente á preferível apresenta-lo sob a forma de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um ingrediente activo, tal como acima definido, em associação oom um ou mais veículos farmaceutieamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros in gredientes da composição e não ser prejudicial ao paciente.

As formulações incluem as que são adequadas para administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bucal e sub-lin-gual), vaginal e parenterica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). As composições podem ser convenientemente apresentadas sob a forma de uma unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer processo bem conhecido dos especialistas. Esses proeessos incluem a fase de se assodar o ingrediente activo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições sao preparadas por mistura uniforme e íntima do ingrediente activo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente di vididos ou ambos, e em seguida ae necessário conformar-se o produto.

As composiçoes da presente invenção adequadas para administração oral podem apresentar-se como unidades dis cretas como por exemplo cápsulas, hóstias ou comprimidos contendo cada um uma quantidade prá-determinada do ingrediente activo; sob a forma de pós ou grânulos; sob a forma de uma so lução ou suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou uma emulsão de óleo em água ou de água em óleo. 0 ingrediente activo pode também ser apresentado sob a forma de um bólus, e-lectuário ou pasta.

Pode ser preparado um comprimido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. - 13 -

Os comprimidos pensados podem ser preparados pensando numa má quina adequada o ingrediente activo numa forma fluída como por exemplo pós ou grânulos, misturados opcionalmente com um ligante (por exemplo povidona, gelatina, Mdroxipropilmetil celulose), um lubrificante, um diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo amido glicolato de sódio, povidona recticulada, carboximetil celulose de sódio reeticulada) agen tes tensioactivos ou dispersantes. Os comprimidos moldados p£ dem ser obtidos por moldagem numa máquina adequada a partir de uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opeionalmente revestidos ou cobertos e podem ser formulados de forma a proporcio narem uma libertação lente ou controlada do ingrediente activo neles contido, por exemplo utilizando hidroxipropilmetil celulose em várias proporções para proporcionar o perfil de libertação pretendido. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos com um revestimento entérico, para proporcionar a libertação em partes do sistema digestivo diferentes do estômago.

As formulações adequadas para a administração tópica na boca incluem losangos compreendendo o ingrediente activo numa base aromatizada, geralmente a saoarose e aoáoia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente aotivo numa base inerte como por exemplo gelatina e glicerina, ou sa carose e acácia; e lavagens de boca compreendendo o ingredien te activo num veículo líquido adequado.

As composições farmacêuticas para a administração tópica de acordo eom a presente invenção podem ser formuladas como pomada, creme, suspensão, loção, pó, solução, pasta, gel, pulverização, aerossol ou óleo. Alternativamente, u-ma formulação pode compreender uma compressa como por exemplo um penso ou emplastro adesivo impregnado com ingredientes activo s e opcionalmente um ou mais excipientes ou diluentes. Os - 14 -

veículos que podem ser utilizados incluem por exemplo álcoois polihídricos como por exemplo polietileno glicóis, propileno glicol ou glioerol. Os excipientes adequados são os conhecidos como adequados.

As formulações para administração rectal podem ser apresentadas soh a forma de um supositório com uma base adequada compreendendo por exemplo manteiga de cacau ou um sa licilato.

As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas soh a forma de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverizações contendo, para além do ingrediente activo, os veículos que são conhecidos eo mo adequados.

As composições adequadas para administração paren térica ineluem soluções para in;jecção esterilizadas isotónicas aquoaas e não aquosas que podem conter anti-oxidantes, tampões, baeteriostatos e solutos que tornam a composição iso tónica com o sangue do paciente em tratamento; e suspensões esterilizadas aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes e lipossomas ou outros sis temas em micropartículas que são concebidos para levar o composto aos componentes do sangue ou de um ou mais órgãos. As composições podem ser apresentadas em recipientes de doses u-nitárias ou de multi dose, por exemplo', ampolas e fraseos, e podem ser armazenadas numa condição liofilizada que necessita apenas de adiçao de um veiculo liquido esterilizado, por exem pio, água para injeeções, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões para injecção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos esteri lizados do tipo anteriormente descrito.

As composições de dosagem unitárias preferidas - 15 -

são aquelas que contem uma dose ou unidade diária, sub-dose diária, tal como aqui referida, ou uma sua fracção adequada, de um ingrediente activo.

Deve entender-se que para além dos ingredientes particulares acima mencionados as composições desta invenção podem incluir outros agentes convencionais em relação ao tipo de composição em questão, por exemplo, os adequados para a ad ministração oral podem incluir outros agentes como por exemplo edulcorantes, espessantes ou aromatizantes.

Os compostos de acordo com a invenção podem também apresentar-se para utilização sob a forma de formulações veterinárias, que podem ser preparadas, por exemplo, por processos que são convencionais.

Os compostos com a formula (I) e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por e-xemplo por um processo que compreendes (A) para a preparação de compostos com a fórmula (IB) em que !**· representa um grupo alquil(1-4C)tioraetilo, alcoxi(l--4C)metilo, cianometilo, azidometilo, mono-, di- ou tri--halometilo, nitro, 2-haloalcinilo ou aminometilo, remo-ver-se um grupo protector dum composto com a fórmula (II)

- 16 - 0 '°2KCZiSgtt- ,ί*8"'

(II) na qual QR é um grupo hidroxi protegido e X é igual a R1 nos compostos resultantes com a fórmula (I); (B) para a preparação de compostos com a formula (l) em que R1 representa um grupo alcoxi(l-4C), fazer-se reagir um composto com a fórmula (IY)

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na qual Y é um grupo bidroxi, com um agente (s) e/ou em eon dições que sirvam para alquilar o grupo 5-Mdroxi na "base de uracilo. (0) para a preparação de compostos com a fórmula (I) em que R*^ representa um grupo alquil(l-40)tio, fazer-se reagir um composto com a fórmula (IV) em que I representa um gru po substituível com um agente(s) e/ou em condições que sirvam para introduzir um grupo alquil(1-40)tio na posi- ção-5· (D) fazer-se reagir um composto com a fórmula (V)í

na qual é como acima definido e Z representa um grupo precursor para o grupo flúor, com um agente(s) e/ou em condições que sirvam para converter o referido grupo precursor num grupo flúor; ou (E) fazer-se reagir uma base de pirimidina com a fórmula (VI): 18 - :¾1 i ry-.'.r c-

na qual R1 é como acima definido, ou um seu equivalente funcional, com um composto que sirva para introduzir o a-nel de riboforanosilo pretendido na posição-1 da base de pirimidina com a fórmula (VI); e em seguida, ou simultaneamente, efectuar-se uma ou mais das seguintes conversões opcionais: (i) removerem-se quaisquer grupos protectores restantes; (ii) quando se formar um composto com a fórmula (I), eon-verter-se esse composto num seu derivado farmacêutica mente aceitável; (iii) quando se formar um derivado farmaeeuticamente aceitável de um composto com a fórmula (I), converter-se o referido derivado num composto com a fórmula (I), ou num seu derivado diferente. A presente invenção inclui um processo para a pre paração do composto com a fórmula (IB) e dos seus derivados farmaeeuticamente aceitáveis de acordo com o processo acima descrito para a preparação do composto com a fórmula (I) e dos seus derivados farmaeeuticamente aceitáveis. ETo processo acima descrito de acordo com a invenção deve ser notado que os compostos de partida com as fórmulas (II), (III), (IV), (V) e (VI), bem como os agentes e condições acima mencionados, serão escolhidos de entre os conhecidos da química da síntese de nueleósidoi. Por exemplo como - 19 -

descrito em Nucleic Acid Chemistryí Improved New Synthetic Pro cedures, Methods and Teehniques. Ed. L. B. Townsend e S, S. Tipson-Wiley Interscience (1978) e Nucleoside Analogues: Che-mistry, Biology and Medicai Applications, Ed. R. T. Walker, E. de Clercq e F. Eckstein, NATO Advanced Study Instituted, Plenum press (1979)· Exemplos desses procedimentos da conver são são os a seguir descritos para guia e deve considerar-se que eles podem ser modificados de forma convencional dependeu do do composto cora a fórmula (I) pretendido. Em particular, quando se descreve uma conversão que resultaria de outra forma numa reacção indesejável de grupos lábeis então esses grupos podem ser protgidos de forma convencional, com a remoção poeterior dos grupos protectores após se completar a conversão.

No processo (A) o grupo hidroxi protegido (OR) po de ser por exemplo um agrupamento Ister em particular alcanoi loxi (1-6C) (por exemplo acetiloxi) ou aroiloxi ou alcaroilo-xi (por exemplo toluoiloxi), ou um alcoxiearboniloxi (por e-xemplo metoxicarboniloxi); ou um grupo éter tal como trialquil sililoxi (por exemplo t-butildimetilsililoxi) ou um grupo a-ralquiloxi (por exemplo trifenilmetiloxi); ou um grupo fosfato.

Esses grupos podem ser convertidos por exemplo por hidrólise para o composto de hidroxi desejado. Um grupo protector de hidroxi particularmente preferido é um grupo ace tiloxi que pode, por exemplo, ser hidrolisado em condições bá sicas, por exemplo, com metóxido de sódio/metanol, metilamina aquosa ou amoníaco. 0 grupo pode ser alternativamente hidroli sado enzimatieamente, por exemplo, por esterase.

Outro grupo protector de hidroxi preferido é o grupo t-butildimetilsililoxi que pode ser removido por exemplo por hidrólise ácida ou utilizando o fluoreto de tetrabu- - 20 -

tilamónio (TBAF).

No processo A o oomposto de partida com a fórmula (II) em que X e alquil(l-40)tiometilo, alcoxi(1-40)metilo, ci anometilo, azidometilo, ou aminometilo pode sér eonveniente-mente preparado a partir do composto com a fórmula (III)

O

CH^Ii1

(III) 1 na qual OR é como anteriormente definido e 1 é ui grupo subs tituível adequado diferente de hidroxi, tal como um grupo ha-logénio por exemplo bromo, um grupo alquil- ou arilsulfonilo-xi, tal oomo um grupo trifluorometanossulfonilo, metanossulfo nilo ou p-toluenosulfonilo ou um grupo acíclieo ou cíclico de amino secundário, tal como, dimetilamino ou pirrolidinilo, ti picamente por tratamento com um reagente nucleófilo adequado por exemplo no oaso em que X e azidometilo, azida de sódio num solvente polar por exemplo acetona a temperatura elevada ou quando X é aminometilo por tratamento com amoníaco nas mes mas condições.

Os compostos com a fórmula (II) em que X I alquil 21 - i

(l-4C)tiometilo, por exemplo metiltiometilo, podem ser convenientemente preparados a partir de um correspondente oomposto com a fórmula (III) em que 1^" é como atrás definido por exemplo, bromo, metanossulfonilo ou pirrolidinilo por tratamento com tiometóxido de sódio. De forma semelhante, os compostos com a fórmula (II) em que X á alcoxi(1-40)metilo, por exemplo, metoximetilo ou etoximetilo podem ser preparados a partir de compostos com a fórmula (III) em que li ó um grupo substituível adequado, por exemplo, bromo, metanossulfonilo ou pirroli dinilo por tratamento com metanol ou etanol respectivamente.

Os compostos com a fórmula (II) em que X é um gru po metilo substituido por um ou mais átomos de halogáneo podem convenientemente ser preparados por exemplo pelos processos descritos em Matulie Adamic e Col., 1988 J. Med. Chem. 31 1642-1647.

Os compostos com a fórmula (II) em que X I um gru po halometilo por exemplo fluorometilo podem, por exemplo, ser convenientemente preparados a partir de compostos com a fórmula (III) em que 1«^ I por exemplo bromo ou hidroxi tipica mente no caso em que D1 é bromo por tratamento com um agente de fluoração como por exemplo fluoreto de prata num solvente polar, por exemplo, acetonitrilo à temperatura ambiente. Ho caso em que L1 á hidroxi por tratamento com um agente de fluo ração tal eomo o trifluoreto de dimetilaminoenxofre (MSI) na presença de um solvente inerte, por exemplo diclorometano (DCM) a temperatura reduzida.

Os compostos com a fórmula (III) em que é hidroxi podem ser convenientemente preparados a partir de compostos com a fórmula (III) em que L"** é Jialogeneo tipicamente na presença de uma base tal como hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO^) no solvente orgânico aquoso por exemplo solução aquo sa de tetrahidrofurano (IEF) à temperatura ambiente. 22 -

Os oompostos com a fórmula (II) em que X é um gru po dihalometilo, por exemplo, difluorometilo, podem ser couve nientemente preparados por fluoração de um composto com a fór mula (II) em que X é um grupo formilo por reaeção com um agen te de fluoração tal com DAST na presença de um solvente orgânico inerte tal como BCM a temperatura reduzida. Este composto pode ele próprio ser obtido por oxidação de um composto com a fórmula (III) em que li é hidroxi, tipicamente por reac ção com um agente oxidante por exemplo perrutenato de tetra-propilamónio (EPAP) com um co-oxidante tal como o N-óxido de 4-metilmorfolino num solvente inerte por exemplo BOM à tempe- j ratura ambiente. Os compostos com a fórmula (III) em que Ir é hidroxi podem ser preparados da forma acima descrita.

Os compostos com a fórmula (II) em que X é um gru po trihalometilo, por exemplo, um grupo trifluorometilo, podem ser convenientemente preparados por tratamento de um composto com a fórmula (II) em que X é um grupo substituível, tal como, por exemplo um átomo de halogéneo, por exemplo iodo com um pre cursor de trihalometilo adequado como por exemplo iodotrifluo rometano na presença de um metal como o cobre num solvente p£ lar como a hexametilfosforamida a temperatura elevada.

Os compostos com a fórmula (II) em que X é um áto mo de halogéneo podem ser preparados, por exemplo, pelo processo descrito por Robins e Ool, 1982. Can. J. Ghem 60, 554, isto é por halogenação de um composto com a fórmula (II) em que X é hidrogénio, por exemplo, por iodação utilizando mono-cloredo de iódo, por exemplo, em DOM, bromação utilizando bro mo, por exemplo em ácido acético glacial e cloração utilizando um complexo de cloro de iodobenzeno, por exemplo, em ácido acético glacial. Os compostos com a fórmula (II) em que X é hidrogénio podem ser preparados bloqueando a posição 5' de um composto eom a fórmula (IV) em que Y é hidrogénio de modo convencional, por exemplo, no caso de grupos bloqueantes de - 23 -

acilo por tratamento com um halogeneto de acilo adequado, por exemplo,um cloreto ou anidrido.

Os compostos com a fórmula (17) em que I é hidrogénio podem ser preparados como descrito, por exemplo, por Kowollick e col. J. Prackt Chem. 1973 315(5) 895-900.

Os compostos com a fórmula (III) em que GR é como atrás definido e L1 é um grupo substituível adequado diferente de hidroxi podem ser preparados por processos bem conheci-dos, por exemplo, no caso em que I é halogéneo por tratamento de um composto com a fórmula (II) em que X é metilo com um sistema de halogenação adequado, por exemplo no caso em que é bromo, R-bromosnccinimida na presença de azobisisobutiro^ nitrilo (AIBN) e irradiação com luz U7.

Os compostos com a fórmula (III) em que é um grupo alquil- ou arilsulfoniloxi podem ser convenientemente preparados a partir do correspondente composto com a fórmula (III) em que hl é hidroxi por tratamento com um halogeneto de sulfonilo adequado, por exemplo, no caso em que é metanos-sulfonilo, cloreto de metanossulfonilo, tipicamente em condi-ções básicas. Gs compostos com a fórmula (III) em que li é hi droxi podem ser preparados da forma acima descrita ou alterna tivamente pela hidroximetilação de compostos com a fórmula )ll) em que X é hidrogénio de acordo com o processo de Kahi-lainen e col:, Acta Chemiea Scandinavian B, 1985, 39 477.

Os compostos com a fórmula (III) em que é um grupo amino secundário, podem ser preparados de acordo eom o processo de Badman e col., J. Chem. Soc. Ghem. Commun. 1987» Γ?32, a partir de compostos com a fórmula (II) em que X I hidrogénio e GR é hidroxi ou um grupo hidroxi protegido, por reacção com a amina adequada, por exemplo dimetilamina ou pir rolidina, na presença de um agente de formilação, por exemplo \ formaldeido. - 24 -

~ 1 Â capacidade de substituição do grupo L nos com- π postos com a fórmula (III) em que li é um grupo amino secunda rio pode ser aumeriada por quaternização do átomo de azoto de um grupo amino, por exemplo, por reaeção com um halogeneto de alquilo como por exemplo iodeto de metilo tipicamente num sol vente alcoólico de preferencia metanol para produzir o metiodi do da amina correspondente.

Os compostos com a fórmula (II) em que X é hidrogénio ou metilo e OR é um grupo hidroxi protegido podem ser preparados a partir dos compostos com a fórmula (li) correspondentes em que OR é hidroxi por tratamento com um halogene-to de acilo adequado, por exemplo, o cloreto, ou ahidrido para proporcionar o éster correspondente ou com um halogeneto de alquilo ou sililo adequado para se ohter o éter ou o éter de sililo correspondente.

Os compostos com a fórmula (II) em que X é hidrogénio ou metilo e OR é hidroxi pode ser preparado da forma a-eima descrita, por exemplo, por Kowolliek e col., J. Prackt Chem. 1973 315 (5) 895. 0 composto com a fórmula (II) em que X é nitro po de ser convenientemente preparado pelo processo descrito por Huang e Torrence 1977 <J. Qrg. Chem 42 (24) 3821, isto é por tratamento de um composto com a fórmula (II) em que X é hidr£ génio e R é um grupo bloqueante como por exemplo fosfato com um agente de nitração, por exemplo, tetrafluoroborato de amónio num solvente inerte, por exemplo, sulfolano à temperatura ambiente.

Os compostos com a fórmula (II) em que X é hidrogénio podem ser convenientemente preparados por bloqueamento da posição 5' dos compostos com a fórmula (17) em que Y é hidrogénio de forma convencional, no caso de grupos bloqueantes - 25 -

de fosfato por tratamento, por exemplo, eom um agente de fos-forilação tal como o cloreto de fosforilo num solvente de fosfato como por exemplo fosfato de trietilo a temperatura re duzida. O composto com a fórmula (I) correspondente (IY) era que Y é hidrogénio pode ser preparado da forma descrita por Kowollick e col., (1973).

Os compostos com a fórmula (II) em que X ó 2-halo alcinilo podem ser convenientemente preparado por desidrohalo genação de um composto com a fórmula (II) em que X é o grupo 1,2-dihalovinilo simétrico correspondente tipicamente por tra tamento com l,8-diazaMciclo/~"5.4.G_7undec-7-eno (BBU) na pre sença de um solvente inerte como por exemplo o diclorometano à temperatura ambiente. 0 precursor de 1,2-dihalovinilo pode convenientemente ser preparado por dihalogenação de um eom-posto com a fórmula (II) em que X é o grupo etinilo correspon dente por reacção com um agente de bromação por exemplo brome to de butilo terciário na presença de um solvente aprótico po lar, por exemplo, sulfóxido de dimetilo (SOM) à temperatura ambiente.

Este último composto eom a fórmula (II) pode ser preparado por bloqueamento do grupo 5’-hidroxi do álcool correspondente por tratamento com um halogeneto de acilo adequado, por exemplo um cloreto ou anidrido na presença de piridi-na à temperatura ambiente. 0 referido álcool pode ser prepara do, por exemplo, da forma descrita no Pedido de Patente Europeia N2 88850370.3 ou por analogia com ele. 0 processo B pode ser efectuado, por exemplo, pelo processo descrito por I»in e col. 1988 J. Med. Ohem. 31 336-340, isto é por tratamento de um composto com a fórmula (IY) na qual Y é hidroxi com um agente de alquilação tal como 26 -

por exemplo um halogeneto de alquilo, por exemplo, brometo de metilo na presença de uma base, tal como o hidróxido de sódio em metanol aquoso à temperatura ambiente. 0 composto com a fórmula (ΓΥ) em que Y é hidroxi pode ser convenientemente preparado por hidroxilação de um composto eom a fórmula (IY) em que Y é halogéneo, por exemplo, por tratamento com trietilamina em metanol aquoso à temperatu ra ambiente. Este último composto com a fórmula (IY) pode ser preparado por halogenação de ura composto com a fórmula (IY) em que Y ó hidrogénio, por exemplo, utilizando bromo em THE (tetrahidroflurano) aquoso. Os compostos com a fórmula (IV) em que Y é hidrogénio podem ser preparados da forma acima referi da. 0 processo 0 pode ser efectuado por tratamento de ura composto com a fórmula (IY) em que Y é um grupo substituível adequado, por exemplo, cloromereúrio com um reagente de tiolação susceptível de substituir um grupo substituível cora um grupo alquilo(l-4C)tio, por exemplo, no caso em que Y é cloromereúrio, dissulfureto de alquilo(1-4-C) na presença de ura catalisador de paládio como por exemplo tetracloreto de lí tio e paládio (MgPdOl^) num solvente polar tal como o metanol. 0 composto com a fórmula (IY) em que Y é um grupo substituível pode ser preparado a partir de um composto com a fórmula (IY) em que Y é hidrogénio, por exemplo, no caso em que Y é cloromereúrio, por tratamento com acetato mercúrico na presença de um sal cloreto tal como o cloreto de sódio num solvente, por exemplo a água, a temperatura elevada. 0 composto com a fórmula (IY) em que Y é hidrogénio pode ser preparado da forma acima descrita. - 27 -

Em relação ao proeesso (B) este pode ser efectua-do, por exemplo, por tratamento de um composto com a fórmula (V) em que 2 representa um grupo substituível por exemplo hi-droxi ou organossulfoniloxi tal oomo metanossulfoniloxi ou trifluorometanossulfoniloxi com um agente de fluoração adequa do como por exemplo trifluoreto de dimetilaminoenxofre, fluo-reto de potássio, hidrogeno fluoreto de potássio, ou fluoreto de tetra-n-butilamónio, 0 processo (E) pode ser efectuado por exemplo por tratamento da base de pirimidina com a fórmula (VI) ou um seu derivado salino ou protegido, com 3,-desoxi-3,-fluorotimidina por exemplo na presença de uma enzima de transferência de pen tosilo adequada ou de um catalisador orgânico tal como o sul-fonato de trimetilsililtrifluorometano numa solução aquosa tamponada.

Alternativamente, os compostos com a fórmula (VI) em que R^ e como atrás definido, ou um sal ou um seu derivado protegido podem ser quimicamente acoplados com um derivado a-dequadamente activado de 2,3-didesoxi-3-fluoro ribose por pro cesso bem conhecidos, por exemplo Hucleoside Analoguess Ohe-mistry, Biology, Medicai Application, Ed. R.T* Walker, E. de Clercq e E. Eckstein, BAIO Advanced Study Instituted, Plenum press (1979)· A 2*,3-didesoxi-3-fluoro ribose adequadamente activada pode ser preparada de acordo com o processo de Asahi Glass como descrito no Pedido de Patente Japonesa Râ JP0129390. Os compostos com a fórmula (VI) em que Rx é como atrás defini do ou um seu sal ou derivado protegido podem ser obtidos comercialmente ou preparados por processos análogos aos descritos nos processos (A), (B) e (0) acima referidos para a preparação de compostos com a fórmula (l) possuindo os substituintes R"*" correspondentes. 0 composto com a fórmula (I) pode ser convertido 28 -

num seu éster farmaceuticamente aceitável por reacgão com um agente esterificante adequado, por exemplo, um halogeneto ou anidrido de aeilo. 0 composto com a fórmula (I) incluindo os seus ésteres, pode ser convertido nos seus sais farmacêutica mente aceitáveis de forma convencional, por exemplo por trata mento com uma base adequada. Pode ser convertido um éster ou sal de um composto com a fórmula (I) no composto parente, por exemplo por hidrólise.

Os seguintes Exemplos pretendem servir apenas como ilustração e não pretendem limitar o âmbito da invenção de qualquer forma. 0 termo "ingrediente activo" tal como utiliza do nos Exemplos refere-se a um composto com a fórmula (I) ou um seu derivado farmaceuticamente aeeitável.

De acordo com um aspecto adicional da invenção, são também proporcionados: a) compostos com a fórmula (IB) ou os seus derivados farmaceu ticamente aceitáveis para utilização em terapia; b) composições farmacêuticas que utilizam o composto com a fórmula (IA) ou (IB); ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, c) a utilização de um composto com a fórmula (IA) ou (IB); ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma infecção retroviral, particularmente uma infecção pelo Virus da Imunodeficieneia Humana ou uma infecção pelo vírus da hepatite B. d) um método para o tratamento ou profilaxia de uma infecção virai, particularmente um infecção retroviral ou pelo vírus da hepatite B de um mamífero incluindo seres humanos, que compreende tratar-se o mamífero com uma quantidade antivi-ral eficaz de um composto com a fórmula (IA) ou (IB); ou - 29 -

um seu derivado farmaceuticamente aceitável.

Os seguintes Exemplos são proporcionados como i-lustração da presente invenção e não devem ser encarados como limitações suas.

Exemplo 1 a) 21,3*-Ρίά6βοχί-5^fluoro-S-metil-S*-0-(terc-butildifenil-siliDuridina A uma solução agitada de 2',3'-didesoxi-3'-flaoro -5-metilluridina (15 g, 0.06 mol) em tere-butilclorodifenilsi lano (19,2 ml) em EM3? (dimetilformamida) seca (210 ml) em azo to, foi adicionado imidazole (8,4 g, 0,12 mol). Manteve-se a agitação à temperatura ambiente durante a noite, evaporou-se o solvente e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/á-gua (450 ml de cada). A fase açjuoaa foi ainda extraída com a-cetato de etilo (200 ml), as fraeções orgânicas combinadas f£ ram secas (NagSO^) e evaporadas à secura. A trituração do resíduo com éter, seguido de armazenagem a 0°C produziu o composto do título sob a forma de um solido branco. 200MHz HMN $(d6DMSG), 11.35(1H, bs, IH), 7.7-7.35(10H, m, aromático Ms), 7·45(1Η, s, H-6), 6.2(lH, dt, H-l*), 5.4(1H, dm, H-3', J3, f=54Hz), 4.25(1H, dt, H-4», J4.>F=27.5) 3,87 (2H, m, H-5f )*, 2,6-2.1(2H, m, H-2*), 1.5(3H, s, -CH3)) 1.05 ppm(9H, s, tBu). b) 2,T5f-Bidesoxi-3,-fluoro-5-hidroximetil-5t-Q-(terc-butildi-fenilsilil)uridina

Boi adicionada gota a gota uma solução de 2^3^ -didesoxi-3,-fluoro-5-metil-5,-0-(terc-butildifenilsilil)uri-dina (8 g, 0,016 mol) em OCl^ anidro (120 ml) durante um período de 20 minutos, a uma suspensão agitada sob refluxo de N-bromosueeinimida (3,76 g, 0,02 mol) e ΑΙΒΪΓ (0,005 g) em CCl^ anidro (50 ml) que é irradiada em atmosfera de azoto com - 30- -vi» -.

uma lâmpada de tungsténio de 100 W. Quando a adição está completa, a mistura reaccional foi agitada durante mais 10 minutos, arrefecida, filtrada e o filtrado foi evaporado à secura. 0 resíduo restante foi dissolvido em THF (tetrahidrofura-no) (150 ml) e foi adicionado NaHCO^ (1,7 g) em água (51 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, concentrada e extraída com dielorometano (3X30 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (NagSO^), evaporadas à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e-luindo com acetona/diclorometano (3sl7) para se obter 0 composto do título. 200MHz RMN ^(dgMSO) 11.4(1H, bs, NH), 7.7-7.35(10H, m, aromático H), 7*53(1H, s, H-6), 6.16(1H, dt, H-l*)* 5.3(1H, dm, H-3*, J3, p*54Hz), 4«83(1H, t, GH^), 4.2 (1H, dt, H-4*, ¥ =27Hz), 4!θ5(2Η, d, ΟΗ^ΟΗ), 3.8(2H, m, H-5') 2.65-2.1(2H, m,* H-2'), 1.02ppm(9H, s, tBu). c) 21i3,-Pidesoxi-5t-fluoro-5-fluorometil-5,-0-(terc-butildi-fenils ili1)uridina

Foi adicionada gota a gota uma solução de -didesoxi-3,-fluoro-5-iiidroximetil-5,-0-(terc-butildifenilsi-lil)uridina (0,8 g, 1,6 mmol) em OHgClg anidro (10 ml) a uma suspensão agitada de DAST (0,19 ml, 1,6 mmol) em CHgClg anidro (5 ml) em atmosfera de azoto a -15°0. Á mistura reaccional foi agitada a -5°C durante 30 minutos e á temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi deitada em gelo/água (14 ml), foi separada a fase orgânica, lavada com água (10 ml), seca (Na^O^) e evaporada à secura. 0 resíduo remanescente foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com acetona/diclorometano (3sl7 e lsl6) para se obter 0 composto do título 200MHz RMM ^(dgEMSO) 11.6(1H, bs, MH), 7.9(1H, d, H-6), 7.7 -7.35(10H, m, aromático H), 6.15(1H, dt, H-l'), 5.35(1H, dm, - 31 -

H-3’, J3, j,=54Hz), 4.8(2H, d, QH^F), 4.25(1H, dt, H-4‘, *27Hz), 3·88(2Η, m, H-5'), 2.7-2.2(2Hf m, H-2')» 1.03ppm(9H, 9 tBu). d) 2».3t-Pidesoxi-3t-(fluorometil)uridina

Foi adicionada gota a gota uma solução 1M de fluo reto de tetrabutilamónio em THF (1,6 ml) a uma solução agitada de 2»,3,-didesoxi-3,fluoro-5-fluorometil-5,-0-(tero-butil- difenilsilil)uridina (0,33 g, 0,66 mrnol) em THF (2,5 ml) a 0°0 e manteve-se a agitação.durante 40 minutos a 0 C e 10 minutos a temperatura ambiente. A mistura reaceional foi em seguida aplicada directamente a uma coluna de gel de sílica eon tendo diclorometano e foi eluída com mistura de tetrahidrofu-rano/diclorometano (3:7) parasse obter o composto de título. 200MHz RMN ^(dgDMSQ) 11.58(lH, bs, M), 8.15(1H, d, H-6), 6.18(1H, dt,H-l'), 5·32(1Η, dd, H-3’), 5.15(1H, m, 0H-5‘), 5.06(2H, d, CH2F), 4.15(1H, m, H-4'), 3.61(2H, m, H-5*), 2.6--2.1ppm(2H, m, H-2*).

Espectro de Massa FAB: Observado (M+Na)+285 *

Exemplo 2 21.3 t-Didesoxi-3 ^fluoro-S-metoximetiluridina A uma solução agitada de 2’,3'-didesoxi-3,-fluor£ -5-fluorometil-5 *-0-(tere-butildifenilsilil)uridina (preparada como descrito no Exemplo 1 (fase c) anterior) em THF seco (5 ml) a 0°0 foi adicionada uma solução 1M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF (2,5 ml). Foi mantida a agitação a 0°C durante 45 minutos, e foi evaporada a mistura à secura e 0 re síduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo eom metanol/diclorometano (1:19). As fracções do produtò foram concentradas e 0 sólido foi recristalizado de metanol para se obter 0 composto do título. P.fusão 142-143°C. - 32 - *

microanálise - Calculada 0,48.17; H,5.52; H,1G.22%

Determinada 0,48.13; H,5.4j N, 9.82% MN $ (dgDMSO) 11.4(1H, bs, M), 7.9(1H, s, H-6), 6.2(15, dt, H-l*), 5*3(1H, dm, H-3», Jy p -54Hz), 5.2(1H, m, OH-5»), 4.17(1H, dt, H-4*, J4,>F =27Hz), 4.03(2H, s, CHgGCH^), 3.63 (2H, m, H-5'), 3.23(3H* s, CHgOCI^), 2.6-2.2ppm(2H, m, H-2').

Exemplo 3 a) 5*-0-Αθ6^1-2».3,-didesoxi~3t-fluorO"3-metiluridina

Eoi adicionado gota a gota anidrido acético (6,2 ml) a uma solução agitada de 2*,3,-didesozi-3,-fluoro-5-metil uridina (11 g, 45 mmol) em piridina seca (100 ml) a 0°C. A mistura foi deixada em seguida aquecer para a temperatura ambiente e manteve-se a agitação durante 48 horas. A mistura reaccional foi arrefecida deitando-lhe em cima uma mistura de gelo/água e extraído com cloreto de metileno (3x80 ml). As fa ses orgânicas foram combinadas, secas (NagSO^) e evaporadas à secura para se obter um sólido que foi reeristalizado de e-tanol para se obter 0 composto do título. P. fusão 123°0. 200MHz RMN $(dgDMSO) 11.35(1H, bs, ffl), 7.45(1H, s, H-6), 6.2(1H, bt, H-l»), 5.3(1H, dd, H-3»), 4.3(1H, m, H-4»), 4.25 (2H, m, H-5‘), 2.58-2.3(2H, m, H-2»), 2.05(3H, s, OAc), 1.75 ppm(3H, s, CH^ ). b) 5*-0-Acetil-5-bromometil-2»,3»-didesoxi-3»-fluorouridina

Eoi agitada uma solução de 5,-0-acetil-2*,3*-dide soxi-3*-fluoro-5-metiluridina (0,286 g, 1 mmol), N-bromosueci nimida (0,356 g, 2 mmol) e AIBN (0,005 g) em diclorometano a-nidro (15 ml) sob refluxo em azoto, foi evaporada a mistura arrefecida para se obter 0 composto do título bruto que foi utilizado imediatamente sem purificação adicional. * c) 2».3t-Didesoxi-5-etoximetil-3t-fluorouridina - 33 -

Foi agitada uma solução de 5'-0-aeetil-5-bromQroe-til-2»,3T-didesoxi-3'-fluorouridina (0,36 g, 1 mmol) em eta-nol seoo (20 ml) durante 3 horas em azoto. Após se deixar em repouso durante 7 dias, o solvente foi evaporado à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com acetato de etilo. As fracções do produto foram concentradas para se ohter o composto do título. P. fusão 162°0 200MHz RMN ô(dglMSO) 11.45(1H, 6s, HH), 7.9(1H, s, H-6), 6.25(1H, dt, H-l»), 5.35(1H, dd, H-3'), 5.15(1H, m, OH-5*), 4.19(1H, m, H-4’), 4.©9(2H, s, ÇH2GH3), 3.65(2H, m, H-5'), 3.45(2H, q_, Oj^2OH3), 2.6-2.1(2H, m, H-2»), 1.15(3H, t, och2oh3).

Espectro de Massa: Observado m/z 288.

Exemplo 4 a) 5-0-Acetil-2t ^^didesoxi-S^fluoro-S-metiltiometiluridina

Foi agitada uma mistura de 5’-0-acetil-5--bromoine-til-2*,3'-didesoxi-3,"fluorouridina (0,36 g, 1 mmol preparada de acordo com o Exemplo 3b) e tiometóxido de sódio (84 mg, 1,2 mmol) em dioxano seco (25 ml) em azoto a temperatura ambiente durante meia hora. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi evaporado à secura. 0 resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com acetato de e tilo para se obter o composto do título. 200MHz KM <$(d6DMSO) 11.5(1H, 6s, NH), 7.6(1H, s, H-6), 6.2 (1H, dt, H-l»), 5·35(1Η, dd, H-3‘), 4.35(1H, m, H-4'), 4.2 (2H, m, H-5’), 3.3(2H, m, ÇH2CH3), 2.6-2.1(2H, m, H-2»), 2.08(3H, s, QAc), 2.00ppm(3H, s, CHgS^).

Espectro de Massas Observado m/z 332 b) 2»,3t-Pidesoxi-3l"fluoro-5~metiltiometiluridina

Foi adicionada uma solução de metóxido de sódio - 34 - Ί ^pasa^

J (0,1 ml de uma solução 1M em metanol) a uma solução, agitada de 5,~0-acetil-2' ^'-didesoxi-J^fluoro-S-metiltiometiluridi-na (0,04 g, 0,12 mmol) em metanol seco (10 ml) em azoto à tem peratura ambiente. Passados 45 minutos a mistura reaccional

L foi neutralizada com resina D9WEX 50 (H ), A resina foi separada por filtração, lavada com metanol e o filtrado foi evapo rado a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com acetato de etilo para se obter o composto do título.

P. fusão 176-177°C 200MHz EM <$ (dgDMSO) 11.45(1H, bs, NH), 7.85(1H, s, H-6), 6.2(1H, dd, H-l»), 5.3(1H, dd, H-3'), 5.15(1H, m, OH-5'), 4.2 (1H, m, H-4*), 3.6(2H, m, H-5’), 3.25(2H, s, CH^OH^), 2.6--2.1(2H, m, H-2'), 2ppm(3H, s, CH2CGH5).

Espectro de Massas Observado m/z 290.

Composições Farmacêuticas

Nos seguintes Exemplos de formulações o "Ingrediente Activo" pode ser qualquer composto com a fórmula (I) ou um seu derivado farmaeeuticamente aceitável, por exemplo os compostos dos Exemplos 1 a 4.

Exemplo 5 Composições para Comprimidos

As seguintes formulações A, B e C foram preparadas por granulação húmida dos ingredientes com uma solução de povidona, seguida de adição de estearato de magnésio e compressão .

Formulação A mg/comprimido mg/comprimido (a) Ingrediente activo 250 250 (b) lactose B.P. 210 26 (c) Povidona B.P, 15 9 - 35 - fleíafiBáStauJ*****-

:> \) (d) Amido glicolato de sódio (e) Estearato de magnésio 20 5 500 12 3500

Formulação B (a) Ingrediente activo (b) lactose (c) Avicel PH 101 (d) Povidona B.P. (e) Amido glicolato de sódio (f) Estearato de magnésio mg/comprimido 250 150 60 15 20 _5_ 500 jflg/ comprimido 250 26 9 12 _L_ 300

Eormulaçao G mg/comprimido

Ingrediente activo Lactose AmidoPovidona Estearato de magnésio 100 200 50 5 4 359

As seguintes formulações D e E, sao preparadas por compressão direeta dos ingredientes misturados.

Formulação D mp/cápsula

Ingrediente activo Amido prége latinizado ΪΠΡ15 250

Formulação E

Ingrediente activo mg/capsula 250 - 36 - 150 100

Lactose

Avieel 500

Formulação F (formulação de Libertação Controlada) A formulação é preparada por granulação húmida dos ingredientes seguintes oom uma solução de potidona segui· da da adição de estearato de magnésio e compressão. mg/comprimido (a) Ingrediente activo 500 (b) Hidroxipropilmetilcelulose 112 (Methocel K4’M Premium) (c) Lactose B.P. 53 (d) Povidona B.P.O, 28 (e) Estearato de magnésio 7 700 A libertação do medicamento tem lugar durante um período de cerca de 6 a 8 horas e está eompleta após 12 horas .

Exemplo 6 Formulações para Capsulas Formulação A Ê preparada uma formulação para cápsulas por adição dos ingredientes da Formulação B no Exemplo 3 anterior e introduzindo numa cápsula de gelatina dura de duas partes.

Formulação B mg/oápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Lactose B.P. 143 (c) Amido glicolato de sódio 25 - 37 -

(d) Estearato de magnésio 2 420

As cápsulas sao preparadas por mistura dos ingredientes acima referidos e introduzindo numa cápsula de gelati na dura de duas partes.

Formulação 0 (a) Ingrediente activo (b) Macro gol 4000 BP mg/cápsula 250 550 600

As cápsulas são preparadas fundindo o Macrogol 4 4000 BP, dispersando o ingrediente activo no fundido e introduzindo o fundido numa cápsula de gelatina dura de duas partes.

Formulação D mg/cápsula

Ingrediente activo Lecitina Óleo de amendoim 250 100 100 450

As cápsulas são preparadas dispersando o ingrediente activo na lecitina e óleo de amendoim e introduzindo a dispersão em cápsulas de gelatina macia e elástica. Formulação E (Cápsula de Libertação Controlada) É preparada a seguinte formulação para cápsulas de libertação controlada por extrusão dos ingredientes (a), (b) e (c) utilizando uma extrusora, seguido de esferonização do extrudido e secagem. Os agregados secos são em seguida re-. vestidos com uma membrana de controlo da libertação (d) e in- - 38 -

troduzidos numa cápsula de gelatina dura de duas peças. fflg/oápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Celulose microcristalina 125 (c) Lactose BP 125 (d) Etil celulose 13 513

Exemplo 7 Formulação Injectável Formulação A

Ingrediente activo 0.200 g

Solução de ácido clorídrico, O.IM qq.b. para pH 4.0 a 7.0

Solução de hidróxido de sódio, 0.1M q.b. para pH 4.0 a 7.0 Água esterilizada q.b. para 10 ml 0 ingrediente activo e dissolvido em muita água (35-40°C) e 0 valor do pH á ajustado a valores entre 4,0 e 7,0 com 0 ácido clorídrico ou hidróxido de sódio como for ade quado. 0 lote e em seguida levado ao volume com água e filtra do através de um filtro de microporos esterilizado para dentro de um frasco de vidro âmbar esterilizado de 10 ml (tipo 1) e vedado com tampas e selagens esterilizadas.

Formulação B

Ingrediente activo 0,125 g

Tampão de fosfato, pH 7, esterilizado e isento de pirogénios, p.b. para 25 ml

Exemplo 8 Injecção Intramuscular

Ingrediente activo 0.20 g Álcool benzilico 0.10 g - 39 -

G-licofurol 75 1.45 g água para injecções p.b. para 3·00 ml 0 ingrediente aotivo é dissolvido no glicofurol. É em seguida adicionado o álcool benzílico e dissolve-se no produto, e adiciona-se água até 3 ml. Á mistura é em seguida filtrada através de um filtro de microporos esterilizado e in troduzida com selagem em frascos de vidro âmbar esterilizados de 3 ml (tipo 1).

Exemplo 9 Xarope

Ingrediente activo 0.25 g

Solução de sorbitol 1.50 g G-licerol 2.00 g

Benzoato de sódio 0.005 g

Aroma, pêssego 17.42.3169 0.0125 ml água pura p.b. para 5.00 ml 0 ingrediente activo é dissolvido numa mistura de glicerol e muita água purificada. É em seguida adicionada à solução uma solução aquosa de benzoato de sódio, seguido dá adição da solução de sorbitol e finalmente do aroma. 0 volume é perfeito com água purificada e é bem misturado o conjunto.

Exemplo 10 Supositório mg/supositório 250 1770 2020

Ingrediente activo Gordura pura, BP (Witepsol H15· - Dynamit Nobel) Ê fundido 1/5 do Witepsol Hl5 num vaso com camisa de vapor a uma temperatura máxima de 45°C. 0 ingrediente acti vo é aspirado através de um tubo de 200 μιη e adicionado à ba-* se fundida com mistura, utilizando um misturador de "silver- - 40 -

son" equipado com uma cabeça de corte, até ser obtida uma dis perção macia. Mantendo a mistura a 45°0» é adicionada parte restante de Witepsol H15 à suspensão e continua-se a agitação para se obter uma mistura "homogénea. JS feita passar toda a suspensão através de um crivo de aço inoxidável de 250 μπι de malha e, continuando a agitação, é deixado arrefecer para 40° Q. Quando atinge uma temperatura de 38 a 40°°» são introduzidos 2,02 g da mistura em moldes de plástico adequados de 2 ml. Deixam-se arrefecer os supositórios até à temperatura ambiente.

Exemplo 11 Pessários mg/pessário 250 380 363 _L. 1000

Ingrediente activo Anidrato de dextrose Amido de batata Estearato de magnésio

Os ingredientes acima referidos são misturados di rectamente e são preparados pessários por compressão directa da mistura resultante.

Exemplo 12 Ensaio Antiviral e toxicidade (a) Ensaio Antiviral MI4 e Toxicidade

Foi determinada a actividade antiviral contra o YÍrus de Imunodeficiência Humana (HIY) de acordo com o método de Pauwels e ool., «J. Yirol. Methods, 1988 20 309-321 medindo a capacidade do composto para inverter o efeito citopátieo da infecção por HIY. Isto foi determinado por uma avaliação quan titativa do crescimento de células controladas no quinto dia após infecção por um ensaio de absorção de corante de tetrazó lio (MTT), Foram cultivadas células MI4 da linhagem de célu-. las de linfócitos humanos I subconfluentes (20-40000 células/ - 41 -

/furo) infectadas com HIY em placas de mierotitulação com 96 furos e foram expostas a diferentes diluições do medicamento. Passados 5 dias, foi efectuado um ensaio de absorção de coran te nas culturas tratadas com o medicamento e em células infectadas com HIY e células MT4 infectadas com um inerte. Eas condições do ensaio, a infecção HIY provocou um efeito citopá tico muito grande e evitou o crescimento das células em mais de 80%. É referido o efeito antiviral do medicamento como o valor de 10-50, isto é, como a concentração inibidora que e-fectua a protecção de 50% das células da morte de células, me dida como 50% do crescimento celular determinado por controlo de células MI4 não infectadas.

Foi avaliada a citotoxicidade celular num ensaio de inibição de crescimento celular em células MT4 não infecta das ou em células "vero" numa placa de mierotitulação com 96 furos. Foi exposto um número idêntico de células de células não infectadas a diferentes diluições de medicamento e foi de terminada diariamente a viabilidade das células em culturas de replicação utilizando a absorção de MTT. A concentração necessária para uma inibição de 50% da viabilidade das células ao fim de 5 dias é designada por CCIB-50. (b) Ensaio das células HeLa-GB4 para avaliaçao das susoepti-bilidades do HIY aos compostos antivirais A susceptibilidade do HIY a inibidores foi determinada por infecção de monocamadas de células HT4-6C como de_s crito por larder, B. A., Chesebro, B. & Richman, B. B. Antimi crob. Agents Chemother. 1990 34, 436-441. Resumidamente foram inoculadas células em placas multifuros de 24 furos a 5x10^ células por furo e incubadas durante a noite a 37°C em meio de crescimento (DMEM10). As monocamadas foram infectadas com 100-200 pfu de vírus isentos de células em 0,2 ml de BMEM con tendo 5% de soro de bovino fetal e antibióticos (BMEM5) e in cubou-se durante 1 hora a 37°0 para permitir a absorção de ví - 42 -

rus. Passado este período, foram adicionados 0,8 ml de MM5 (com ou sem inibidor) a cada furo e foram incubadas as culturas a 37°G durante 2-3 dias. Poram fixadas as monocamadas com uma solução a 10$ de formaldeido em PBS e reveladas com 0,25% de cristais violetas de modo a visualizar as placas de vírus. Os focos individuais das células gigantes multinucleadas (pia cas) eram aparentes utilizando este procedimento de revelação. Os valores de foram derivados das curvas da percentagem de redução de placas em função da concentração de inibidor.

(c) Ensaio PBL

Poram efectuados ensaios de HIV em linfócitos de sangue periférico humano (PBL) preparados por fraceionação de plasma humano fresco em gradientes de Bicoll como descrito por Hartmann e col. Aids Research and Human Retrovíruses, 1988, 4 457-466. Os PBL isolados foram estimulados com facto-res de crescimento IL2 e PHA durante 3 dias antes da infecção com Hl?. Boi controlado o crescimento do vírus, apos 4 dias de incubaçao a 37 C por ensaios quantitativos de ELISA do an-tigénio cápsido, P24, Boi incorporada no meio uma gama de con centrações de composto de molaridade conhecida. São expressos ' os rendimentos de P24 para cada concentração como a percentagem de controlo e é desenhada uma curva de resposta á dose. Â partir desta curva é estimado o valor de 508 da concentração inibidora (IC,_q).

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em função de HIV-1 (uM) .TOX(uM) Composto 3P MT-4 PB1 , HELA-CD4 2^31 -didesoxi-31 -fluo ro-5-metoximetiluridi-na 8.4,6.4 . 1.89 11.9 500 2', 3' -didesoxi-3 ’-fluo- ro-5-metiltiometiluri- dina 6.4,0.25.1.3 0.16,0.94 4.2 200 2*,3'-didesoxi-3’-fluo 0.6,4.2 1.52,1.63 6.3 200 ro-5-e toxime tiluridina

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Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES - lâ - Processo para a preparação de um composto com a fórmula (IB) 0

   (IB) na qual R^ representa um grupo alquil(l-4C)tiometilo, alcoxi-(l-4C)metilo, cianometilo, mono-, di- ou tri-halometilo (dife rente de bromometilo), nitro, 2-haloalcinilo, alcoxi(l-4C) ou alquil(l-4C)tio; ou de um seu derivado farmaceuticamente acei tável caracterizado por: (A) Para a preparação de compostos com a fórmula (IB) em que R1 representa um grupo alquil(l-4C)tiometilo, alcoxi(l--4C)metilo, cianometilo, mono-, di- ou tri-halometilo (diferente de bromoetilo), nitro, 2-haloalcinilo, remover--se um grupo protector dum composto com a fórmula (II) - 45 .-.tt h

   1} zr·1

   (II) r 1 na qual OR é um grupo hidroxi protegido e Σ e igual a R nos compostos resultantes com a fórmula (I); (B) Para a preparação de compostos com a fórmula (IB) em que R·^ representa um grupo alcoxi(l-40), fazer-se reagir um composto com a fórmula (I?)

   - 46 -

   na qual Y é um grupo bidroxi, Gom um agente(s) e/ou em con dições que sirvam para alquilar o grupo 5-hidroxi na base de uracilo. (C) Para a preparação de compostos com a formula (IB) em que R^ representa um grupo alquil(l-4C)tio, fazer-se reagir um composto com a fórmula (IV) em que Y representa um gru po substituível com um agente(s) e/ou em condições que sirvam para introduzir um grupo alquil(l-4C)tio na posi-ção-5. (D) fazer-se reagir um composto com a fórmula (V):

   na qual é como acima definido e Z representa um grupo precursor para o grupo flúor, com um agente(s) e/ou em condições que sirvam para converter o reÊcido grupo precursor num grupo flúor; ou (E) fazer-se reagir uma base de pirimidina com a fórmula (VI): - 47 - Θ

   na qual R^ é como acima definido, ou um seu equivalente funcional, com um composto que sirva para introduzir o a-nel de ribofuranosilo pretendido na posição-1 da base de pirimidina com a fórmula (VI); e em seguida, ou simultaneamente, efectuar-se uma ou mais das seguintes conversões opcionaisí (i) removerem-se quaisquer grupos protectores restantes; (ii) quando se formar um composto com a fórmula (IB), conver ter-se esse composto num seu derivado farmaceuticamente aceitável; (iii) quando se formar um derivado farmaceuticamente aceitável de um composto com a fórmula (IB), converter-se o referido derivado num composto eom a fórmula (IB), ou num seu derivado diferente. - 2» - Processo de acordo eom a reivindicação 1, earae-terizado por se obter um composto com a fórmula (IB) em que R^· representa alquil(l-40)tiometilo ou alcoxi(1-40)metilo; ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável. - 3® - Processo de acordo com a reivindicação 1, carae-terizado por se obter nomeadamente o composto 2,,3'-didesoxi--3’-fluoro-5-metoximetiluridina ou um seu derivado farmaeeuti - 48 -

   ....... % V*. ^:Λ.^ J camente aceitável _ 4§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se obter nomeadamente o composto a^^didesoxi--3'-fluoro-5-etoximetiluridina ou um seu derivado farmaceuti-camente aceitável. - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se obter nomeadamente o composto 2*,3'-didesoxi--3,-fluoro-5-metiltiometiluridina ou um seu derivado farmaeeu etm ticamente aceitável. _ 6¾ - Processo para a preparação de uma composição far maceutica caraeterizado por se incorporar um composto com a fórmula (IA)

   - 49 - 1

   na qual R1 representa um grupo alquil(l-4C)tiometilo, alcoxi-(l-40)metilo, oianometilo, mono-, di- ou tri-halometilo, nitro, 2-haloalcinilo, alcoxi(l-4C) ou alquil(1-40)tio; ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável quando preparado por um processo que compreendes (A) Para a preparação de compostos com a fórmula (IA) em que R·*· representa um grupo alquil(l-4C)tiometilo, aleoxi(l-4C_2 metilo, oianometilo, mono-, di- ou tri-halometilo, nitro, 2-haloalcinilo, remover-se um grupo protector de um composto com a fórmula (II)

   na qual OR I um grupo hidroxi protegido e X é igual a R^ nos compostos resultantes com a fórmula (I); (B) Para a preparação de compostos com a fórmula (IA) em que R1 representa um grupo alooxi(l-4C), fazer-se reagir um composto com a fórmula (IV) - 50 -

   na qual Y é um grupo hidroxi, com um agente(s) e/ou em condições que sirvam para alquilar o grupo 5-hidroxi na "base de uracilo. (C) Para a preparação de compostos com a fórmula (IA) em que R·^ representa um grupo alquil(1-40)tio, fazer-se reagir um composto com a fórmula (IV) em que I representa um grupo substituível com um agente(js) e/ou em condições que sirvam para introduzir um grupo alquil(l-40)tio na posi-ção-5. (D) fazer-se reagir um composto com a fórmula (V):

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   J>

   (7) na qual R^* é como acima definido e Z representa um grupo precursor para o grupo flúor, com um agente(s) e/ou em condições que sirvam para converter o referido grupo precursor num grupo flúor; ou (E) fazer-se reagir uma base de pirimidina com a fórmula (VI):

   na qual é como acima definido, ou um seu equivalente funcional, com um composto que sirva para introduzir o a-nel de ribofuranosilo na posição-l da base de pirimidina com a fórmula (VI); e em seguida, ou simultaneamente, efectuar-se uma ou mais das seguintes conversões opcionais: (i) removerem-se quaisquer grupos protectores restantes; - 52 - (ii) quando se formar um composto com a fórmula (IB), conver ter-se esse composto num seu derivado farmaceuticamente aceitável; (iii) quando se formar um derivado farmaceuticamente aceitável de um composto com a fórmula (IB), converter-se o referido derivado num composto com a fórmula (IB), ou num seu derivado diferente, e associar-se o composto resultante com a fórmula (I) com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, para se obterem as referidas composições farmacêuticas. A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 16 de fevereiro de 1990, sob o 9003543.7. Lisboa, 15 de fevereiro de 1991

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