JP2851094B2 - ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は後天性免疫不全症候群（エイズ）および、ヒ
ト免疫不全ウイルスおよびＢ型肝炎ウイルスのような複
製に逆転酵素を必要とするウイルスにより誘発された感
染症の治療および予防処置、および、ヘルペスウイルス
のような他のウイルスによる疾患、一般的感染症および
新生物疾患、例えば癌を包含する疾患の治療にも用いる
ことのできる新しい化合物および薬学的に許容されうる
その塩に関する。本発明はまた、本発明の別の特徴を構
成する新しい前駆体化合物にも関する。
ト免疫不全ウイルスおよびＢ型肝炎ウイルスのような複
製に逆転酵素を必要とするウイルスにより誘発された感
染症の治療および予防処置、および、ヘルペスウイルス
のような他のウイルスによる疾患、一般的感染症および
新生物疾患、例えば癌を包含する疾患の治療にも用いる
ことのできる新しい化合物および薬学的に許容されうる
その塩に関する。本発明はまた、本発明の別の特徴を構
成する新しい前駆体化合物にも関する。
発明の背景 体機能に対するウイルスの作用は細胞および亜細胞の
レベルで起こる変化の最終的結果である。細胞レベルで
の病原性的変化はウイルスと宿主細胞の組合せにより異
なる。あるウイルスは特定の細胞の全般的破壊（殺傷）
を起こし、あるものは細胞を新生物状態に変化させる。
レベルで起こる変化の最終的結果である。細胞レベルで
の病原性的変化はウイルスと宿主細胞の組合せにより異
なる。あるウイルスは特定の細胞の全般的破壊（殺傷）
を起こし、あるものは細胞を新生物状態に変化させる。
重要な一般的ウイルス感染症は、皮膚ヘルペス（口唇
ヘルペスを含む）、角膜ヘルペス、陰部ヘルペス、帯状
ヘルペス、脳ヘルペス、感染性単核球病およびサイトメ
ガロウイルス感染症であり、これらの全てはヘルペスウ
イルス群に属するウイルスにより誘発される。その他の
重要なウイルス性疾患は、Ａ型およびＢ型インフルエン
ザであり、これらはそれぞれＡ型およびＢ型インフルエ
ンザウイルスにより起こる。その他の重要な一般的ウイ
ルス性疾患は、ウイルス性肝炎であり、特に、Ｂ型肝炎
ウイルス感染症は広範囲に発症している。効果的で選択
的な抗ウイルス剤がこれらの疾患の治療およびウイルス
により起こるその他の疾患の治療のために必要とされて
いる。
ヘルペスを含む）、角膜ヘルペス、陰部ヘルペス、帯状
ヘルペス、脳ヘルペス、感染性単核球病およびサイトメ
ガロウイルス感染症であり、これらの全てはヘルペスウ
イルス群に属するウイルスにより誘発される。その他の
重要なウイルス性疾患は、Ａ型およびＢ型インフルエン
ザであり、これらはそれぞれＡ型およびＢ型インフルエ
ンザウイルスにより起こる。その他の重要な一般的ウイ
ルス性疾患は、ウイルス性肝炎であり、特に、Ｂ型肝炎
ウイルス感染症は広範囲に発症している。効果的で選択
的な抗ウイルス剤がこれらの疾患の治療およびウイルス
により起こるその他の疾患の治療のために必要とされて
いる。
DNA型およびRNA型の両方の幾つかのウイルスが動物に
おいて腫瘍を誘発することが知られている。発癌性物質
の動物に対する作用は潜在腫瘍ウイルスの活性化をもち
らす場合がある。腫瘍ウイルスはヒトの腫瘍に関与して
いる場合もある。今日最も考えられるヒトにおける症例
は、RNA腫瘍ウイルスおよびヘルペスウイルスが指摘さ
れているものとして、白血病、肉腫、乳癌、パーキット
リンパ腫、鼻咽喉癌および頚癌があり、そして乳頭腫ウ
イルスが関与している乳頭腫がある。以上のことから、
腫瘍発生ウイルスおよびその機能の選択的抑制剤を開発
することが癌治療法研究において重要である。
おいて腫瘍を誘発することが知られている。発癌性物質
の動物に対する作用は潜在腫瘍ウイルスの活性化をもち
らす場合がある。腫瘍ウイルスはヒトの腫瘍に関与して
いる場合もある。今日最も考えられるヒトにおける症例
は、RNA腫瘍ウイルスおよびヘルペスウイルスが指摘さ
れているものとして、白血病、肉腫、乳癌、パーキット
リンパ腫、鼻咽喉癌および頚癌があり、そして乳頭腫ウ
イルスが関与している乳頭腫がある。以上のことから、
腫瘍発生ウイルスおよびその機能の選択的抑制剤を開発
することが癌治療法研究において重要である。
70年代の終りに新しい病気が報告され、これは後に後
天性免疫不全症候群（エイズ）と命名された。以前はヒ
トＴ細胞リンパ球向性ウイルス（HTLV−III）またはリ
ンパ節症関連ウイルス（LAV）として知られていてHIV
（ヒト免疫不全ウイルス）と称されるレトロウイルスが
エイズの病因において本質的な役割を果たしていること
が現在は一般的に知られている。HIV−１およびHIV−２
のような種々のHIVが発現され、更に多くのものが単離
されつつある。
天性免疫不全症候群（エイズ）と命名された。以前はヒ
トＴ細胞リンパ球向性ウイルス（HTLV−III）またはリ
ンパ節症関連ウイルス（LAV）として知られていてHIV
（ヒト免疫不全ウイルス）と称されるレトロウイルスが
エイズの病因において本質的な役割を果たしていること
が現在は一般的に知られている。HIV−１およびHIV−２
のような種々のHIVが発現され、更に多くのものが単離
されつつある。
エイズはリンパ球Ｔヘルパー細胞のサブセットの数が
少ないために起こる重篤な免疫不全症として特徴づけら
れており、この細胞がHIV感染の１つの標的である。エ
イズ患者の重度の免疫不全症は、これらの患者を細胞、
カビ、原生動物またはウイルス性の病原物質の種々の日
和見感染に対して極めて無抵抗なものにしている。ウイ
ルス日和見感染の病因物質はしばしばヘルペスウイルス
群、即ち、単純疱疹ウイルス（HSV）、水痘−帯状疱疹
ウイルス（VZV）、、エプスタイン−バ−ウイルス（EB
V）および特に、サイトメガロウイルス（CMV）に検出さ
れている。ヒトに使用するその他のレトロウイルスはHT
LV−ＩおよびIIであり、動物に作用するレトロウイルス
の例は、ネコ白血病ウイルスおよびウマ感染症貧血ウイ
ルスである。多発性硬化症、乾せん、熱帯性痙攣麻痺お
よび川崎病のようなヒトにおける疾患もまた、レトロウ
イルス感染に関係することが報告されている。
少ないために起こる重篤な免疫不全症として特徴づけら
れており、この細胞がHIV感染の１つの標的である。エ
イズ患者の重度の免疫不全症は、これらの患者を細胞、
カビ、原生動物またはウイルス性の病原物質の種々の日
和見感染に対して極めて無抵抗なものにしている。ウイ
ルス日和見感染の病因物質はしばしばヘルペスウイルス
群、即ち、単純疱疹ウイルス（HSV）、水痘−帯状疱疹
ウイルス（VZV）、、エプスタイン−バ−ウイルス（EB
V）および特に、サイトメガロウイルス（CMV）に検出さ
れている。ヒトに使用するその他のレトロウイルスはHT
LV−ＩおよびIIであり、動物に作用するレトロウイルス
の例は、ネコ白血病ウイルスおよびウマ感染症貧血ウイ
ルスである。多発性硬化症、乾せん、熱帯性痙攣麻痺お
よび川崎病のようなヒトにおける疾患もまた、レトロウ
イルス感染に関係することが報告されている。
Ｂ型肝炎ウイルス感染症は、多くの人に急性肝炎、慢
性肝炎、劇症肝炎のような重症の疾患をもたらす。慢性
Ｂ型肝炎感染者は世界中で２億人と推定されている。慢
性の症例の大部分は肝硬変および肝癌に進行する。場合
によっては、劇症Ｂ型肝炎のように、肝炎への感染が急
速で重度の進行状態を取り、約90％が死亡する場合もあ
る。現在、Ｂ型肝炎感染症に対する有効な治療法は知ら
れていない。Ｂ型肝炎ウイルスの複製はレトロウイルス
の複製に類似しており、本質的なウイルス逆転写酵素活
性が関与している。
性肝炎、劇症肝炎のような重症の疾患をもたらす。慢性
Ｂ型肝炎感染者は世界中で２億人と推定されている。慢
性の症例の大部分は肝硬変および肝癌に進行する。場合
によっては、劇症Ｂ型肝炎のように、肝炎への感染が急
速で重度の進行状態を取り、約90％が死亡する場合もあ
る。現在、Ｂ型肝炎感染症に対する有効な治療法は知ら
れていない。Ｂ型肝炎ウイルスの複製はレトロウイルス
の複製に類似しており、本質的なウイルス逆転写酵素活
性が関与している。
発明の概略 多くのヌクレオシド類縁体が幾つかの抗代謝活性を示
す。これらは天然のヌクレオシドの代替となるからこれ
らと拮抗することによりその作用を表わす。最近、培養
細胞内でヒト免疫不全ウイルス（HIV、あるいはHTLV−I
II、LAVとも称される）、即ちエイズの原因物質および
エイズ関連複合体（ARC）を抑制するような幾つかのヌ
クレオシド類縁体が報告されている。
す。これらは天然のヌクレオシドの代替となるからこれ
らと拮抗することによりその作用を表わす。最近、培養
細胞内でヒト免疫不全ウイルス（HIV、あるいはHTLV−I
II、LAVとも称される）、即ちエイズの原因物質および
エイズ関連複合体（ARC）を抑制するような幾つかのヌ
クレオシド類縁体が報告されている。
今回我々は、HIVおよび／またはヘルペスの複製を抑
制する活性が、ピリミジン塩基がヘテロ芳香族または芳
香族の置換基により５位で置換されているヌクレオシド
類縁体により示されることを発見した。そのヌクレオシ
ド類縁体はαアノマーまたはβアノマーであってよい。
制する活性が、ピリミジン塩基がヘテロ芳香族または芳
香族の置換基により５位で置換されているヌクレオシド
類縁体により示されることを発見した。そのヌクレオシ
ド類縁体はαアノマーまたはβアノマーであってよい。
発明の開示 本発明は下記一般式： 〔式中、基R1、R2、R3、R4およびR5は以下のとおり定義
される；即ち、 R1:OH、NH2; R2: （ただし、式中ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−R7、Seであり； R6はＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜10アルキル、Ｆ、
Cl、Br、Ｉ、Ｘ−R7、−CH＝Ｃ−R7、−Ｃ≡Ｃ−R7、CO
2R7、CH2X−R7であり； R7はＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜５アルキル、フェ
ニルである）； R3:H、OH、Ｆ、OCH3; R4:H、Ｆ、OHまたはそのエーテルまたはエステル残
基、OCH3、CN、Ｃ≡CH、N3; R5:OHまたはそのエーテルまたはエステル残基、 （ただし式中、ｎは０または１であり、Ｍは水素または
薬学的に許容される対イオン例えばナトリウム、カリウ
ム、アンモニウムまたはアルキルアンモニウムであ
る）〕の化合物および薬学的に許容されるその塩に関す
る。このような化合物が、ヒト免疫不全ウイルス（HI
V）の増殖を抑制することが解った。
される；即ち、 R1:OH、NH2; R2: （ただし、式中ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−R7、Seであり； R6はＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜10アルキル、Ｆ、
Cl、Br、Ｉ、Ｘ−R7、−CH＝Ｃ−R7、−Ｃ≡Ｃ−R7、CO
2R7、CH2X−R7であり； R7はＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜５アルキル、フェ
ニルである）； R3:H、OH、Ｆ、OCH3; R4:H、Ｆ、OHまたはそのエーテルまたはエステル残
基、OCH3、CN、Ｃ≡CH、N3; R5:OHまたはそのエーテルまたはエステル残基、 （ただし式中、ｎは０または１であり、Ｍは水素または
薬学的に許容される対イオン例えばナトリウム、カリウ
ム、アンモニウムまたはアルキルアンモニウムであ
る）〕の化合物および薬学的に許容されるその塩に関す
る。このような化合物が、ヒト免疫不全ウイルス（HI
V）の増殖を抑制することが解った。
結果的に本発明はまた治療において使用するための式
Ｉの化合物も意図している。式Ｉの化合物は、人間にお
けるHIVウイルス感染症の抑制および治療における治療
薬および／または予防薬として有用である。より一般的
な観点において、式Ｉの化合物は哺乳類および人間にお
けるレトロウイルスおよびＢ型肝炎ウイルスにより引き
起こされた感染症の抑制および治療に用いる治療薬およ
び／または予防薬として有用である。
Ｉの化合物も意図している。式Ｉの化合物は、人間にお
けるHIVウイルス感染症の抑制および治療における治療
薬および／または予防薬として有用である。より一般的
な観点において、式Ｉの化合物は哺乳類および人間にお
けるレトロウイルスおよびＢ型肝炎ウイルスにより引き
起こされた感染症の抑制および治療に用いる治療薬およ
び／または予防薬として有用である。
HIVを包含する全てのレトロウイルスは、その本来の
複製周期において逆転酵素を必要とする。
複製周期において逆転酵素を必要とする。
Ｂ型肝炎ウイルス（HIV）は一部が一重鎖になった独
特の環状二重鎖DNAゲノムを有するDNAウイルスである。
これはウイルス複製に必要とされる特定のDNAポリメラ
ーゼを含有したいる。このDNAポリメラーゼはまたRNA中
間体を介してHBVのDNAの複製の間に逆転写酵素として作
用する。
特の環状二重鎖DNAゲノムを有するDNAウイルスである。
これはウイルス複製に必要とされる特定のDNAポリメラ
ーゼを含有したいる。このDNAポリメラーゼはまたRNA中
間体を介してHBVのDNAの複製の間に逆転写酵素として作
用する。
式Ｉの化合物はHIVを含むレトロウイルスの逆転写酵
素の活性ならびに、Ｂ型肝炎ウイルスのDNAポリメラー
ゼの活性詠を阻害する。
素の活性ならびに、Ｂ型肝炎ウイルスのDNAポリメラー
ゼの活性詠を阻害する。
式Ｉの化合物についての別の重要な使用領域はヘルペ
スウイルス感染症の治療である。ヘルペスウイルスのな
かでも、特に、１および２型単純疱疹、水泡（帯状疱
疹）、感染性単該球病を誘発するウイルス（即ちエプス
タイン−バーウイルス）、サイトメガロウイルス、およ
びヒト６型ヘルペスウイルスが挙げられる。ヘルペスウ
イルスウイルスにより起こる重要な疾患は、皮膚ヘルペ
ス（口唇ヘルペスを含む）、陰部ヘルペス、角膜ヘルペ
ス、脳ヘルペスおよび帯状疱疹である。
スウイルス感染症の治療である。ヘルペスウイルスのな
かでも、特に、１および２型単純疱疹、水泡（帯状疱
疹）、感染性単該球病を誘発するウイルス（即ちエプス
タイン−バーウイルス）、サイトメガロウイルス、およ
びヒト６型ヘルペスウイルスが挙げられる。ヘルペスウ
イルスウイルスにより起こる重要な疾患は、皮膚ヘルペ
ス（口唇ヘルペスを含む）、陰部ヘルペス、角膜ヘルペ
ス、脳ヘルペスおよび帯状疱疹である。
本発明の化合物を使用するための別の分野は、特にウ
イルスにより誘発された癌および腫瘍の治療である。こ
の作用は種々の方法、即ち、ウイルス感染細胞の新生物
状態へのトランスフォームの抑制、トランスフォームさ
れた細胞から他の正常細胞へのウイルスの広がりの抑
制、そして、ウイルスによりトランスフォームされた細
胞の生育の停止などにより得られるものである。
イルスにより誘発された癌および腫瘍の治療である。こ
の作用は種々の方法、即ち、ウイルス感染細胞の新生物
状態へのトランスフォームの抑制、トランスフォームさ
れた細胞から他の正常細胞へのウイルスの広がりの抑
制、そして、ウイルスによりトランスフォームされた細
胞の生育の停止などにより得られるものである。
本発明はまた、活性成分としての式Ｉ化合物およびリ
ポソームを包含する薬学的に許容される担体を含有する
薬学的組成物：および式Ｉの化合物の治療有効量を投与
することを含有する治療の必要な動物またはヒトを宿主
とするウイルスの感染症の治療および／または予防処置
の方法を提供する。
ポソームを包含する薬学的に許容される担体を含有する
薬学的組成物：および式Ｉの化合物の治療有効量を投与
することを含有する治療の必要な動物またはヒトを宿主
とするウイルスの感染症の治療および／または予防処置
の方法を提供する。
ヘルペスウイルス、または、ヒト免疫不全ウイルスお
よびＢ型肝炎ウイルスを包含する複製に逆転写酵素を必
要とするウイルスにより誘発された感染症を治療するこ
とは本発明の好ましい特徴である。
よびＢ型肝炎ウイルスを包含する複製に逆転写酵素を必
要とするウイルスにより誘発された感染症を治療するこ
とは本発明の好ましい特徴である。
更に本発明は、後天性免疫不全症候群およびい複製の
逆転写酵素を必要とするウイルスにより誘発された感染
症の治療および／または予防処置のための医薬の調製の
ための式Ｉの化合物の使用にも関する。
逆転写酵素を必要とするウイルスにより誘発された感染
症の治療および／または予防処置のための医薬の調製の
ための式Ｉの化合物の使用にも関する。
好ましくはこれらHIVウイルスまたはＢ型肝炎ウイル
スにより誘発された感染症の治療に用いることができ
る。
スにより誘発された感染症の治療に用いることができ
る。
本発明のヌクレオシド類縁体は、５置換ウラシルまた
はシトシン塩基および例えばリポース、２′−デオキシ
リポーズ、２′,3′−ジデオキシリボース、アラビノー
スまたはそれらの類縁体であってよい糖部分からなる。
はシトシン塩基および例えばリポース、２′−デオキシ
リポーズ、２′,3′−ジデオキシリボース、アラビノー
スまたはそれらの類縁体であってよい糖部分からなる。
好ましい式Ｉの化合物は、下記式： 〔式中R2は２−フリル、２−エチニル、セレニエニル、
チアゾリル、２−（１−アルキル）ピロリルまたはメト
キシフェニルであり； R3は水素、ヒドロキシまたはフルオロであり； R4は水素、ヒドロキシ、フルオロ、シアノまたはアジ
ドであり；そして R5はヒドロキシであるか、またはそのモノ−、ジ−ま
たはトリホスフェートであるか、または （式中MHA薬学的に許容される対イオン）である〕の化
合物である。
チアゾリル、２−（１−アルキル）ピロリルまたはメト
キシフェニルであり； R3は水素、ヒドロキシまたはフルオロであり； R4は水素、ヒドロキシ、フルオロ、シアノまたはアジ
ドであり；そして R5はヒドロキシであるか、またはそのモノ−、ジ−ま
たはトリホスフェートであるか、または （式中MHA薬学的に許容される対イオン）である〕の化
合物である。
特に好ましい化合物は下記に示すような基を有する式
Ｉの化合物である。
Ｉの化合物である。
ヌクレオシドのエステルおよびエーテルもまた本発明
に包含される。エステルの例は、モノ−、ジ−およびト
リ−ホスフェートエステル、カルボン酸エステル、炭酸
エステル、カーバメートエステルおよびスルホン酸エス
テルである。エステルの酸部分は、アルキル、アリール
またはアリールアルキル鎖を有していてよく、ここでア
リール官能基は場合により、例えばアルコキシ、アミ
ノ、ニトリル、アルキルまたはスルホンアミド基、また
は１つ以上のハロゲン原子により置換されていてよい。
その他の種類のヌクレオチド誘導体の例は、５−ヒドロ
キシル基のアルキルまたはアリールアルキル誘導体であ
る。アリールアルキルエーテル誘導体は、例えばベンジ
ルまたはトリフェニルメチルであってよく、アリール部
分は場合により、置換されていてよい。更に、後記する
薬学的に許容される塩の例はまた、本発明のヌクレオシ
ドの種々のエステルまたは誘導体にも適用される。
に包含される。エステルの例は、モノ−、ジ−およびト
リ−ホスフェートエステル、カルボン酸エステル、炭酸
エステル、カーバメートエステルおよびスルホン酸エス
テルである。エステルの酸部分は、アルキル、アリール
またはアリールアルキル鎖を有していてよく、ここでア
リール官能基は場合により、例えばアルコキシ、アミ
ノ、ニトリル、アルキルまたはスルホンアミド基、また
は１つ以上のハロゲン原子により置換されていてよい。
その他の種類のヌクレオチド誘導体の例は、５−ヒドロ
キシル基のアルキルまたはアリールアルキル誘導体であ
る。アリールアルキルエーテル誘導体は、例えばベンジ
ルまたはトリフェニルメチルであってよく、アリール部
分は場合により、置換されていてよい。更に、後記する
薬学的に許容される塩の例はまた、本発明のヌクレオシ
ドの種々のエステルまたは誘導体にも適用される。
式Ｉの化合物においてエーテル残基としてのR5はOR8
と定義され、そして、R8は場合により１つ以上のアルコ
キシ、アミノ、ニトリルまたはスルファミド基または１
つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル、
アリールアルキルである。
と定義され、そして、R8は場合により１つ以上のアルコ
キシ、アミノ、ニトリルまたはスルファミド基または１
つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル、
アリールアルキルである。
エステル残基としてのR4およびR5はカルボン酸R9COO
H、炭酸R10OCOOH、炭酸の２重エステルR10CO2CH（R11）
OCO2、スルホン酸R10SO2OH、カルバミン酸R10NHCOOHま
たはリン酸から誘導され、ここで、R9は水素、Ｃ１〜17
アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキルまた
はアリールであり、R10はＣ１〜17アルキル、アリール
アルキルまたはアリールであり、R11は水素またはＣ
１〜３アルキルであり、該アリールおよびアリールアル
キル基は場合により、１つ以上のアルキル、アルコキ
シ、アミノ、ニトリル、スルホンアミド基または１つ以
上のハロゲン原子で置換されている。
H、炭酸R10OCOOH、炭酸の２重エステルR10CO2CH（R11）
OCO2、スルホン酸R10SO2OH、カルバミン酸R10NHCOOHま
たはリン酸から誘導され、ここで、R9は水素、Ｃ１〜17
アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキルまた
はアリールであり、R10はＣ１〜17アルキル、アリール
アルキルまたはアリールであり、R11は水素またはＣ
１〜３アルキルであり、該アリールおよびアリールアル
キル基は場合により、１つ以上のアルキル、アルコキ
シ、アミノ、ニトリル、スルホンアミド基または１つ以
上のハロゲン原子で置換されている。
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の例は、塩基
塩、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウ
ム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、ア
ンモニウムおよびNX4 +（式中ＸはＣ１〜４アルキル）の
ような適切な塩基から誘導されたものを包含する。生理
学的に許容される酸塩は、酢酸、乳酸、グルコン酸、ク
エン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パントテン
酸、イセチオン酸、シュウ酸、ラクトビオン酸およびコ
ハク酸のような有機カルボン酸：メチンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベン
ゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような
有機スルホン酸、および、塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、
リン酸およびスルファミン酸のような無機酸の塩を包含
する。
塩、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウ
ム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、ア
ンモニウムおよびNX4 +（式中ＸはＣ１〜４アルキル）の
ような適切な塩基から誘導されたものを包含する。生理
学的に許容される酸塩は、酢酸、乳酸、グルコン酸、ク
エン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パントテン
酸、イセチオン酸、シュウ酸、ラクトビオン酸およびコ
ハク酸のような有機カルボン酸：メチンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベン
ゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような
有機スルホン酸、および、塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、
リン酸およびスルファミン酸のような無機酸の塩を包含
する。
ホスホネート基の生理学的に許容される対イオンＭ
は、無機および有機の対イオンを包含する。無機対イオ
ンは例えば、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リ
チウム、マグネシウムおよびカルシウムである。有機の
対イオンは、非毒性の塩基、例えば、天然アミンを包含
する第１、第２および第３アミンから誘導される。これ
らのアミンの例は、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、イソプロピルアミン、エタノールアミン、モルホリ
ン、２−ジエチルアミノエタノール、グルコサミン、Ｎ
−メチルグルカミン、ピペラジンおよびジシクロヘキシ
ルアミンである。
は、無機および有機の対イオンを包含する。無機対イオ
ンは例えば、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リ
チウム、マグネシウムおよびカルシウムである。有機の
対イオンは、非毒性の塩基、例えば、天然アミンを包含
する第１、第２および第３アミンから誘導される。これ
らのアミンの例は、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、イソプロピルアミン、エタノールアミン、モルホリ
ン、２−ジエチルアミノエタノール、グルコサミン、Ｎ
−メチルグルカミン、ピペラジンおよびジシクロヘキシ
ルアミンである。
実際の臨床において、式Ｉのピリジン誘導体は通常
は、原化合物の形態、または場合により薬学的に許容さ
れるその塩の形態の活性成分を、固体、版固体または液
体希釈剤または摂取可能なカプセルであってよい薬学的
に許容される担体と組合せて含有する、薬学的製剤の形
態で、経口、注射または注入により投与される。化合物
はまた、担体物質を用いることなく使用してもよい。薬
学的製剤の例は、錠剤、ドラジー、カプセル、顆粒、懸
濁液、エリキシル、シロップ、溶液、リポソーム等であ
る。通常の活性物質は、注射用製剤では0.05〜20％、経
口投与製剤では10〜90％を構成する。
は、原化合物の形態、または場合により薬学的に許容さ
れるその塩の形態の活性成分を、固体、版固体または液
体希釈剤または摂取可能なカプセルであってよい薬学的
に許容される担体と組合せて含有する、薬学的製剤の形
態で、経口、注射または注入により投与される。化合物
はまた、担体物質を用いることなく使用してもよい。薬
学的製剤の例は、錠剤、ドラジー、カプセル、顆粒、懸
濁液、エリキシル、シロップ、溶液、リポソーム等であ
る。通常の活性物質は、注射用製剤では0.05〜20％、経
口投与製剤では10〜90％を構成する。
レトロウイルス、特にHIV、またはＢ型肝炎ウイルス
により感染症を有する患者の治療においては、化合物
は、経口投与、非経腸投与、肛門、鼻、局所および膣か
らの投与を包含するいずれかの適当な投与経路で投与す
るのが好ましい。非経腸投与には、皮下、筋肉内、静脈
内および舌下投与が包含される。局所投与には、口内お
よび舌下投与が包含される。活性成分の投与量は、広範
囲で変化してよく、感染症の重症度、患者の年齢のよう
な種々の要因により変化し、個々に調節してよい。本発
明の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日当り
投与量の可能な範囲は、約10〜10000mg、好ましくは静
脈内投与で100〜500mg、好ましくは経口投与で100〜300
0mgである。
により感染症を有する患者の治療においては、化合物
は、経口投与、非経腸投与、肛門、鼻、局所および膣か
らの投与を包含するいずれかの適当な投与経路で投与す
るのが好ましい。非経腸投与には、皮下、筋肉内、静脈
内および舌下投与が包含される。局所投与には、口内お
よび舌下投与が包含される。活性成分の投与量は、広範
囲で変化してよく、感染症の重症度、患者の年齢のよう
な種々の要因により変化し、個々に調節してよい。本発
明の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日当り
投与量の可能な範囲は、約10〜10000mg、好ましくは静
脈内投与で100〜500mg、好ましくは経口投与で100〜300
0mgである。
式Ｉの化合物は、他の広範囲の治療薬と相乗的または
相加的に組合せてよく、これにより毒性作用を生じさせ
ることなく両方の治療効果を増強し、治療比率を高める
ことができる。
相加的に組合せてよく、これにより毒性作用を生じさせ
ることなく両方の治療効果を増強し、治療比率を高める
ことができる。
従って、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその
誘導体を併用治療で用いることができ、その場合には、
２種類の活性成分は最適な治療比率が得られるような比
率で存在させる。これは、ウイルス感染症に対する相乗
作用、または、毒性低下の一方で相加的または相乗的な
治療作用を維持すること、またはその両方により達成し
てよい。
誘導体を併用治療で用いることができ、その場合には、
２種類の活性成分は最適な治療比率が得られるような比
率で存在させる。これは、ウイルス感染症に対する相乗
作用、または、毒性低下の一方で相加的または相乗的な
治療作用を維持すること、またはその両方により達成し
てよい。
最適な治療比率は２種類の薬剤が500:1〜1:500好まし
くは100:1〜1:100、特に20:1〜1:20、そしてとりわけ1
0:1〜1:10の場合に観察される。
くは100:1〜1:100、特に20:1〜1:20、そしてとりわけ1
0:1〜1:10の場合に観察される。
このような組合せの薬剤は好都合には、例えば、統合
された薬学的製剤として共に投与してよく、あるいは、
錠剤の組合せ、および同時か異なる時間に行なう注射と
して、別個に投与してもよく、これにより、必要な治療
効果を得てよい。
された薬学的製剤として共に投与してよく、あるいは、
錠剤の組合せ、および同時か異なる時間に行なう注射と
して、別個に投与してもよく、これにより、必要な治療
効果を得てよい。
式Ｉの化合物はインターフェロン、他の抗ウイルス
剤、例えばホスカーネット、AZT、HIVプロテアーゼ阻害
剤、免疫調節剤、インターフェロン誘導剤および生育因
子により、強化される。
剤、例えばホスカーネット、AZT、HIVプロテアーゼ阻害
剤、免疫調節剤、インターフェロン誘導剤および生育因
子により、強化される。
特に好ましいインターフェロンの種類は、α、βおよ
びγインターフェロン、そして「アンプリゲン（Amplig
en,Hem Research）のようなインターフェロン誘導剤で
ある。
びγインターフェロン、そして「アンプリゲン（Amplig
en,Hem Research）のようなインターフェロン誘導剤で
ある。
本発明の使用に適するその他の組合せは、第２の薬剤
が、例えば、インターロイキンII、ズラミン、フォスカ
ーネットまたはそのエステル、フルオロチミジン、HPA2
3、ペプスタチンのようなHIVプロテアーゼの阻害、ステ
ロイド、リンパ球数増大および／または機能増大のため
適当なレバミソールまたはチモシンのような薬剤、また
は、GM−CSFおよび他の細胞機能調節因子である。
が、例えば、インターロイキンII、ズラミン、フォスカ
ーネットまたはそのエステル、フルオロチミジン、HPA2
3、ペプスタチンのようなHIVプロテアーゼの阻害、ステ
ロイド、リンパ球数増大および／または機能増大のため
適当なレバミソールまたはチモシンのような薬剤、また
は、GM−CSFおよび他の細胞機能調節因子である。
調製方法 本発明の化合物は以下の一般適方法の１つにより調製
してよい、これらの方法は本発明の別の特徴を構成す
る。
してよい、これらの方法は本発明の別の特徴を構成す
る。
A.文献既知の方法により、ヒドロキシル基が場合により
保護されていてよい式Ｉの化合物を構成するグリコシド
をピリミジン誘導体のＮ−１位に縮合させる。このよう
な方法は、例えば「Basic Principles in Nucleic Acid
Chemistry」Vol.1（Academic Perss,1974,P.O.P.Ts'O
編）および「Nuclesoide Analogues,Chemistry,Biology
and Medical Applications」、（Pharma Press,1979,R
T.Walker,E.De ClercqおよびF.Eckstein編）に記載され
ている。
保護されていてよい式Ｉの化合物を構成するグリコシド
をピリミジン誘導体のＮ−１位に縮合させる。このよう
な方法は、例えば「Basic Principles in Nucleic Acid
Chemistry」Vol.1（Academic Perss,1974,P.O.P.Ts'O
編）および「Nuclesoide Analogues,Chemistry,Biology
and Medical Applications」、（Pharma Press,1979,R
T.Walker,E.De ClercqおよびF.Eckstein編）に記載され
ている。
反応種の適当な誘導体の例は、ＺがCl、Br、Ｉ、アシ
ルオキシまたはアルコキシであり;R′がアルキルまたは
シリル保護基、例えばC2H5または（CH3）3Siであり;
R1′は前述したR1、OC2H5、（CH3）3SiO、またはＮ（CO
CH3）Si（CH3）２であり;R2は前述したものであり;R3′
およびR4′はそれぞれ前記したR3およびR4であるが、た
だしR3またはR4がOHである場合はそのOHはＯ−アシル、
Ｏ−ベンゾイル、Ｏ−ベンジルまたはＯ−シリルとして
保護されており（例えジメチル、ｔ−ブチルシリル）；
そして、R5′は前記R5またはOR8ただしR8は前記のもの
またはシリルであるもの（例えばジメチル、ｔ−ブチル
シリル）であるような誘導体である。縮合後、生成物を
知られた方法により加水分解するか変換するかして、式
Ｉの化合物を得てよい。
ルオキシまたはアルコキシであり;R′がアルキルまたは
シリル保護基、例えばC2H5または（CH3）3Siであり;
R1′は前述したR1、OC2H5、（CH3）3SiO、またはＮ（CO
CH3）Si（CH3）２であり;R2は前述したものであり;R3′
およびR4′はそれぞれ前記したR3およびR4であるが、た
だしR3またはR4がOHである場合はそのOHはＯ−アシル、
Ｏ−ベンゾイル、Ｏ−ベンジルまたはＯ−シリルとして
保護されており（例えジメチル、ｔ−ブチルシリル）；
そして、R5′は前記R5またはOR8ただしR8は前記のもの
またはシリルであるもの（例えばジメチル、ｔ−ブチル
シリル）であるような誘導体である。縮合後、生成物を
知られた方法により加水分解するか変換するかして、式
Ｉの化合物を得てよい。
グリコシドは知られたものであるか、または知られた
方法を適宜用いて調製してもよい。例えば2,3−ジデオ
キシ−３−フルオロ−エリスロ−ペントフラノシドの合
成は、「Tetrahedron Letters」40（1987）pp3615〜361
8に、G.W.J.FleetとJ.C.Sonにより記載されている。そ
の他の３−置換基は上記方法「Synthesis」（1984）pp9
61〜963にN.B.DyathinaとA.V.Azhayevが記載した方法に
類似の方法により導入してよい。アラビノシルグリコシ
ドはあ同様の方法で調製してよい。
方法を適宜用いて調製してもよい。例えば2,3−ジデオ
キシ−３−フルオロ−エリスロ−ペントフラノシドの合
成は、「Tetrahedron Letters」40（1987）pp3615〜361
8に、G.W.J.FleetとJ.C.Sonにより記載されている。そ
の他の３−置換基は上記方法「Synthesis」（1984）pp9
61〜963にN.B.DyathinaとA.V.Azhayevが記載した方法に
類似の方法により導入してよい。アラビノシルグリコシ
ドはあ同様の方法で調製してよい。
B. アラビノシルピリミジンヌクレオシド類縁体のβア
ノマーは相当する2,2′−アンヒドロヌクレオシド類縁
体の加水分解に調製してよい。
ノマーは相当する2,2′−アンヒドロヌクレオシド類縁
体の加水分解に調製してよい。
〔式中R1″はＯまたはNHであり、R1、R2、R4′および
R5′は前述のもの〕加水分解は文献記載および当業者の
知る従来の方法で行なってよい。例えば、水性の酸で2,
2′−アンドロヌクレオシドをお処理することにより行
なってよい。
R5′は前述のもの〕加水分解は文献記載および当業者の
知る従来の方法で行なってよい。例えば、水性の酸で2,
2′−アンドロヌクレオシドをお処理することにより行
なってよい。
C. グリコン部分の３′−位のハロゲノ、OCH3、N3、CN
およびＣ≡CH置換基は、ヒドロキシル基または適当に誘
導したヒドロキシル基の置換により導入してよい。
およびＣ≡CH置換基は、ヒドロキシル基または適当に誘
導したヒドロキシル基の置換により導入してよい。
〔式中ＹはOHまたは置換反応で除去される官能基、例え
ばCF3SO3であり；そして R1′、R2、R3′、R4およびR5′は前述のもの〕 以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。
ばCF3SO3であり；そして R1′、R2、R3′、R4およびR5′は前述のもの〕 以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。
実施例１ １−（２−デオキシ−3,5−ジ−Ｏ−ｐ−ト
ルオイル−α−Ｄ−リボフラノシル）−５−（フリル）
ウラシル（VSB 005）および、 実施例２ １−（２−デオキシ−3,5−ジ−Ｏ−ｐ−ト
ルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２−フリ
ル）ウラシル（VSB 006） ヘキサメチルジシラザン（10ml）中の５−（２−フリ
ル）ウラシル（150mg、0.84ミリモル）をクロロトリメ
チルシラン（10滴）および硫酸アンモニウム（数mg）と
ともに５時間、還流下に加熱した。溶液を濾過し、真空
下に蒸発乾固させ、粗生成物としてビス−トリメチルシ
リル化５−（２−フリル）ウラシル（240mg）を得た。
この粗生成物をアセトニトリル（15ml、モレキュラーシ
ーブ上で乾燥）に溶解し、乾燥アセトニトリル（20ml）
中の２−デオキシ−3,5−ジ−Ｏ−ｐトルオイル）−エ
リスロ−ペントシルクロリド（331mg、0.85ミリコル;C.
C.Bhatの記載に従って、「Synthetic Procedures in Nu
cleic Acid Chemistry」、Vol.1,p.521,Interscience P
ubl.1968;W.W.Zorbach and R.S.Tipson編）の溶液に添
加し、窒素雰囲気下、雰囲気温度で一夜撹拌した。溶液
を濾過し、真空下に蒸発させ、残存物をシリカカラム上
のクロマトグラフィーにより分離し、αアノマー（62m
g）およびβアノマー（29mg、融点190〜192℃）の純粋
な試料を得た。薄層クロマトグラフィー（シリカ、ジク
ロロメタン／酢酸エチル、5/1）Rf:α0.37;β0.50 実施例３ １−（２−デオキシ−3,5−ジ−Ｄ−ｐ−ト
ルオイル−α−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２−チエ
ニル）ウラシル（VSA 128）および、 実施例４ １−（２−デオキシ−3,5−ジ−Ｏ−ｐ−ト
ルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２−チエ
ニル）ウラシル（VSA 125） ヘキサメチルジシラザン（10ml）中の５−（２−チエ
ニル）ウラシル（0.97g、５ミリモル）をクロロトリメ
チルシラン（10滴）および硫酸アンモニウム（数mg）と
ともに約2.5時間還流下に加熱した。溶液を濾過し、真
空下に蒸発乾固させビス−トリメチルシリル化５−（２
−チエニル）ウラシルとし、これを1,2−ジクロロエタ
ン（25ml、モレキュラーシーブ上で乾燥）に溶解し、乾
燥1,2−ジクロロエタン（25ml）中の２−デオキシ−3,5
−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｄ−エリスロ−ペントシル
クロリド（1.55g、４ミリモル、C.C Bhatの記載により
調製、「Synthetic Procedure in Nucleic Acid Chemis
try」、Vol.1.p.521,Interscience Publ.1968;W.W.Zorb
ach and R.S.Tipson編）の溶液に添加した。モレキュラ
ーシーブ（2g、4A）を添加し、混合物を一夜雰囲気温度
で撹拌し、その後濾過した。溶液を重炭酸ナトリウム飽
和水溶液（50ml）および水（50ml）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、約25mlになるまで濃縮し、冷蔵し
た。沈殿を濾過し、1,2−ジクロロエタンから再結晶さ
せて純粋なβアノマー（0.70g）を得た。残存する液を
合わせて蒸発させ、残存物を、溶離剤をクロロホルム／
酢酸エチル（5/1）としてシリカカラム上で分離し、純
粋なαアノマー、VSA 128（0.51g、融点201〜203℃）お
よび純粋なβアノマー、VSA 125（総収量0.86g、融点21
7〜219℃）を得た。薄層クロマトグラフィー（シリカ、
クロロホルム／酢酸エチル、5/1）Rf:α0.23;β0.30 元素分析値（C29H26N2O7S）；論理値（実測値）
（％）： α:C 63.72（63.5）;H 4.60（4.8）;N 5.13（5.0）； β:C 63.72（63.2）;H 4.60（4.8）;N 5.13（5.1）； 実施例１および２と同様にして得られた別の実施例化
合物を表１に列挙し、その特性を表２に示す。
ルオイル−α−Ｄ−リボフラノシル）−５−（フリル）
ウラシル（VSB 005）および、 実施例２ １−（２−デオキシ−3,5−ジ−Ｏ−ｐ−ト
ルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２−フリ
ル）ウラシル（VSB 006） ヘキサメチルジシラザン（10ml）中の５−（２−フリ
ル）ウラシル（150mg、0.84ミリモル）をクロロトリメ
チルシラン（10滴）および硫酸アンモニウム（数mg）と
ともに５時間、還流下に加熱した。溶液を濾過し、真空
下に蒸発乾固させ、粗生成物としてビス−トリメチルシ
リル化５−（２−フリル）ウラシル（240mg）を得た。
この粗生成物をアセトニトリル（15ml、モレキュラーシ
ーブ上で乾燥）に溶解し、乾燥アセトニトリル（20ml）
中の２−デオキシ−3,5−ジ−Ｏ−ｐトルオイル）−エ
リスロ−ペントシルクロリド（331mg、0.85ミリコル;C.
C.Bhatの記載に従って、「Synthetic Procedures in Nu
cleic Acid Chemistry」、Vol.1,p.521,Interscience P
ubl.1968;W.W.Zorbach and R.S.Tipson編）の溶液に添
加し、窒素雰囲気下、雰囲気温度で一夜撹拌した。溶液
を濾過し、真空下に蒸発させ、残存物をシリカカラム上
のクロマトグラフィーにより分離し、αアノマー（62m
g）およびβアノマー（29mg、融点190〜192℃）の純粋
な試料を得た。薄層クロマトグラフィー（シリカ、ジク
ロロメタン／酢酸エチル、5/1）Rf:α0.37;β0.50 実施例３ １−（２−デオキシ−3,5−ジ−Ｄ−ｐ−ト
ルオイル−α−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２−チエ
ニル）ウラシル（VSA 128）および、 実施例４ １−（２−デオキシ−3,5−ジ−Ｏ−ｐ−ト
ルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２−チエ
ニル）ウラシル（VSA 125） ヘキサメチルジシラザン（10ml）中の５−（２−チエ
ニル）ウラシル（0.97g、５ミリモル）をクロロトリメ
チルシラン（10滴）および硫酸アンモニウム（数mg）と
ともに約2.5時間還流下に加熱した。溶液を濾過し、真
空下に蒸発乾固させビス−トリメチルシリル化５−（２
−チエニル）ウラシルとし、これを1,2−ジクロロエタ
ン（25ml、モレキュラーシーブ上で乾燥）に溶解し、乾
燥1,2−ジクロロエタン（25ml）中の２−デオキシ−3,5
−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｄ−エリスロ−ペントシル
クロリド（1.55g、４ミリモル、C.C Bhatの記載により
調製、「Synthetic Procedure in Nucleic Acid Chemis
try」、Vol.1.p.521,Interscience Publ.1968;W.W.Zorb
ach and R.S.Tipson編）の溶液に添加した。モレキュラ
ーシーブ（2g、4A）を添加し、混合物を一夜雰囲気温度
で撹拌し、その後濾過した。溶液を重炭酸ナトリウム飽
和水溶液（50ml）および水（50ml）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、約25mlになるまで濃縮し、冷蔵し
た。沈殿を濾過し、1,2−ジクロロエタンから再結晶さ
せて純粋なβアノマー（0.70g）を得た。残存する液を
合わせて蒸発させ、残存物を、溶離剤をクロロホルム／
酢酸エチル（5/1）としてシリカカラム上で分離し、純
粋なαアノマー、VSA 128（0.51g、融点201〜203℃）お
よび純粋なβアノマー、VSA 125（総収量0.86g、融点21
7〜219℃）を得た。薄層クロマトグラフィー（シリカ、
クロロホルム／酢酸エチル、5/1）Rf:α0.23;β0.30 元素分析値（C29H26N2O7S）；論理値（実測値）
（％）： α:C 63.72（63.5）;H 4.60（4.8）;N 5.13（5.0）； β:C 63.72（63.2）;H 4.60（4.8）;N 5.13（5.1）； 実施例１および２と同様にして得られた別の実施例化
合物を表１に列挙し、その特性を表２に示す。
実施例19 １−（２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−（２−フリル）ウラシル（VSB 007） VSB 005（62mg、0.117ミリモル）をメタノール（15m
l、モレキュラーシーブ上で乾燥）中に懸濁し、メタノ
ール中ナトリウムメトキシド（1.2mg、0.2M）を添加し
た。混合物を24時間窒素下に雰囲気温度で撹拌し、その
後イオン交換剤Dewex 50 Wx8H+を添加した。溶液を濾過
し、溶媒を真空下に蒸発させた。残存物を酢酸エチル／
エタノール（9/1）を溶離剤としてシリカカラム上で精
製し、１−（２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシル）
−５−（２−フリル）ウラシル32mg（93％）を得た。薄
層クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／エタノー
ル18/1）Rf:0.42 実施例20 １−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−（２−フリル）ウラシル VSB 008） VSB 006（62mg、0.055ミリモル）をVSB 005の場合と
同様にナトリウムメトキシドで加水分解した。反応終了
後粗精製物の乾燥残存物をヘキサンで磨砕し、シリカ上
で精製して１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−（２−フリル）ウラシルを得た。薄層クロマ
トグラフィー（シリカ、酢酸エチル／エタノール18/1）
Rf:0.47 実施例21 １−（２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−（２−フリル）ウラシル（VSA 134） VSA 128（0.35g、0.64ミリモル）をメタノール（50m
l）中に溶解し、メタノール中ナトリウムメトキシド（5
ml、0.2M）を添加した。溶液を一夜雰囲気温度で撹拌し
た後、Dewex 50Wx8H+で中和した。溶液を濾過し、真空
下に蒸発させ、残存物をジエチルエーテルで摩擦して固
体残存物１−（２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−（２−チエニル）ウラシルを得た。薄層クロ
マトグラフィー（シリカ、クロロホルム／メタノール85
/15）、Rf:0.44 元素分析値（C13H14N2O5S） 理論値（実測値）％:C C50.31（50.3）;H 4.55（4.
5）;N 9.03（8.8）。
ル）−５−（２−フリル）ウラシル（VSB 007） VSB 005（62mg、0.117ミリモル）をメタノール（15m
l、モレキュラーシーブ上で乾燥）中に懸濁し、メタノ
ール中ナトリウムメトキシド（1.2mg、0.2M）を添加し
た。混合物を24時間窒素下に雰囲気温度で撹拌し、その
後イオン交換剤Dewex 50 Wx8H+を添加した。溶液を濾過
し、溶媒を真空下に蒸発させた。残存物を酢酸エチル／
エタノール（9/1）を溶離剤としてシリカカラム上で精
製し、１−（２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシル）
−５−（２−フリル）ウラシル32mg（93％）を得た。薄
層クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／エタノー
ル18/1）Rf:0.42 実施例20 １−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−（２−フリル）ウラシル VSB 008） VSB 006（62mg、0.055ミリモル）をVSB 005の場合と
同様にナトリウムメトキシドで加水分解した。反応終了
後粗精製物の乾燥残存物をヘキサンで磨砕し、シリカ上
で精製して１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−（２−フリル）ウラシルを得た。薄層クロマ
トグラフィー（シリカ、酢酸エチル／エタノール18/1）
Rf:0.47 実施例21 １−（２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−（２−フリル）ウラシル（VSA 134） VSA 128（0.35g、0.64ミリモル）をメタノール（50m
l）中に溶解し、メタノール中ナトリウムメトキシド（5
ml、0.2M）を添加した。溶液を一夜雰囲気温度で撹拌し
た後、Dewex 50Wx8H+で中和した。溶液を濾過し、真空
下に蒸発させ、残存物をジエチルエーテルで摩擦して固
体残存物１−（２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−（２−チエニル）ウラシルを得た。薄層クロ
マトグラフィー（シリカ、クロロホルム／メタノール85
/15）、Rf:0.44 元素分析値（C13H14N2O5S） 理論値（実測値）％:C C50.31（50.3）;H 4.55（4.
5）;N 9.03（8.8）。
実施例22 １−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−（２−チエニル）ウラシル（VSA 133） 相当するαアノマーVSA 134で記載のとおり、VSA 125
（0.55g、１ミリモル）から標題化合物を調製した。VSA
133の薄層クロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム
／メタノール85/15）Rf:0.47 実施例19〜22と同様にして得られた別の実施例化合物
を表３に列挙し、その特性を表４に示す。
ル）−５−（２−チエニル）ウラシル（VSA 133） 相当するαアノマーVSA 134で記載のとおり、VSA 125
（0.55g、１ミリモル）から標題化合物を調製した。VSA
133の薄層クロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム
／メタノール85/15）Rf:0.47 実施例19〜22と同様にして得られた別の実施例化合物
を表３に列挙し、その特性を表４に示す。
実施例36 １−（2,3−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノ
シル）−５−（２−チエニル）ウラシル（VSB 533） １−（2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル−α−Ｄ−リボフラノシル−５−（２−チエ
ニル）ウラシル（0.15g）をテトラブチルアンモニウム
フロリド中1Mのテロラヒドロフラン（3ml）中に溶解
し、１時間雰囲気温度で撹拌した溶媒を蒸発させ、生成
物を調製用薄層クロマトグラフィー（シリカ−1mm、酢
酸エチル／メタノール9/1）の分離により生成し、１−
（2,3−ジデオキシ−α−Ｄ−リボフラノシル）−５−
（２−チエニル）ウラシルを得た。TLC（シリカ、酢酸
エチル／メタノール9/1）Rf:0.54 実施例37 １−（2,3−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノ
シル）−５−（２−チエニル）ウラシル（VSB 534） １−（2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル−β−Ｄ−リボフラノシル−５−（２−チエ
ニル）ウラシル（0.35g）より出発し、実施例36の相当
するαアノマーで記載した反応条件を用いて、標題化合
物を得た。TLC（シリカ、酢酸エチル／メタノール9:1）
Rf:0.59 １−（2,3−デオキシ−Ｄ−リボフラノシル）−５−
（２−チエニル）ウラシルのαおよびβ−アノマー（実
施例36および実施例37）の出発物質は、以下の反応過程
ａ〜ｅにより調製した。
シル）−５−（２−チエニル）ウラシル（VSB 533） １−（2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル−α−Ｄ−リボフラノシル−５−（２−チエ
ニル）ウラシル（0.15g）をテトラブチルアンモニウム
フロリド中1Mのテロラヒドロフラン（3ml）中に溶解
し、１時間雰囲気温度で撹拌した溶媒を蒸発させ、生成
物を調製用薄層クロマトグラフィー（シリカ−1mm、酢
酸エチル／メタノール9/1）の分離により生成し、１−
（2,3−ジデオキシ−α−Ｄ−リボフラノシル）−５−
（２−チエニル）ウラシルを得た。TLC（シリカ、酢酸
エチル／メタノール9/1）Rf:0.54 実施例37 １−（2,3−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノ
シル）−５−（２−チエニル）ウラシル（VSB 534） １−（2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル−β−Ｄ−リボフラノシル−５−（２−チエ
ニル）ウラシル（0.35g）より出発し、実施例36の相当
するαアノマーで記載した反応条件を用いて、標題化合
物を得た。TLC（シリカ、酢酸エチル／メタノール9:1）
Rf:0.59 １−（2,3−デオキシ−Ｄ−リボフラノシル）−５−
（２−チエニル）ウラシルのαおよびβ−アノマー（実
施例36および実施例37）の出発物質は、以下の反応過程
ａ〜ｅにより調製した。
ａ） Ｓ−γ−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル−γ−ブチロラクトン（VSB 526） Ｓ−（＋）−γ−トリチルオキシメチル−γ−ブチロ
ラクトン（25g）を80％酢酸（水性、400ml）と混合し、
２時間70〜90℃で撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、
残存物を酢酸エチル／ヘキサン 1/2を溶離剤とするシ
リカカラム上のクロマトグラフィーに付し、油状物とし
てＳ−γ−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクトン（VS
B 525）（7.24g、90％）を得た。この生成物を乾燥メチ
ルホルムアミド（600ml）に溶解し、イミダゾール（10.
6g）次いでｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（25ml、
25.7g）を塩化し、溶液を４時間雰囲気温度で、次に更
に１時間60℃で撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残
存物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水および食塩水で抽
出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下に蒸
発させた。残存物をシリカカラム上のクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ヘキサン 1/4）に付し、Ｓ−γ−ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−γ−ブチロラ
クトン（16.9g、77％）を得た。融点76.5〜77℃ ｂ） 2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル−Ｄ−リボフラノース（VSB 527） 乾燥ジエチルエーテル（200ml）中のＳ−γ−ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル−γ−ブチロラクト
ン（17.1g）を−78℃に冷却し、撹拌しながら、15〜20
分間で、ヘキサン中ジイソブチルアルミニウムハイドラ
イド（75ml、1.1M）を添加した。−78℃で撹拌を１時間
継続した後、メタノール（35ml）を添加し、反応溶液を
室温に戻した。酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（30
％、150ml）を撹拌しながら添加した。有機層を分離
し、酒石酸塩溶液で抽出した（４×75ml）。合わせた水
性部分をジエチルエーテルで抽出した（４×75ml）。合
わせた有機溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を
蒸発させて、粗稠な透明油状物として2,3−ジデオキシ
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−リボフラ
ノース（16.3g）を得た。
ル−γ−ブチロラクトン（VSB 526） Ｓ−（＋）−γ−トリチルオキシメチル−γ−ブチロ
ラクトン（25g）を80％酢酸（水性、400ml）と混合し、
２時間70〜90℃で撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、
残存物を酢酸エチル／ヘキサン 1/2を溶離剤とするシ
リカカラム上のクロマトグラフィーに付し、油状物とし
てＳ−γ−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクトン（VS
B 525）（7.24g、90％）を得た。この生成物を乾燥メチ
ルホルムアミド（600ml）に溶解し、イミダゾール（10.
6g）次いでｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（25ml、
25.7g）を塩化し、溶液を４時間雰囲気温度で、次に更
に１時間60℃で撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残
存物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水および食塩水で抽
出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下に蒸
発させた。残存物をシリカカラム上のクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ヘキサン 1/4）に付し、Ｓ−γ−ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−γ−ブチロラ
クトン（16.9g、77％）を得た。融点76.5〜77℃ ｂ） 2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル−Ｄ−リボフラノース（VSB 527） 乾燥ジエチルエーテル（200ml）中のＳ−γ−ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル−γ−ブチロラクト
ン（17.1g）を−78℃に冷却し、撹拌しながら、15〜20
分間で、ヘキサン中ジイソブチルアルミニウムハイドラ
イド（75ml、1.1M）を添加した。−78℃で撹拌を１時間
継続した後、メタノール（35ml）を添加し、反応溶液を
室温に戻した。酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（30
％、150ml）を撹拌しながら添加した。有機層を分離
し、酒石酸塩溶液で抽出した（４×75ml）。合わせた水
性部分をジエチルエーテルで抽出した（４×75ml）。合
わせた有機溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を
蒸発させて、粗稠な透明油状物として2,3−ジデオキシ
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−リボフラ
ノース（16.3g）を得た。
ｃ） １−アセチル−2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−ｔ−
ブチルジフェニルシリル−Ｄ−リボフラノシド（VSB 52
8） 無水酢酸（15ml）を氷冷乾燥ピリジン（25ml）中の2,
3−ジデオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル
−Ｄ−リボフラノース（7.58g）の溶液に滴下して添加
した。14時間室温で撹拌を継続した後、反応溶液を氷上
に注ぎ込みジエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液
を水、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水および
食塩水を洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒
を蒸発させて、僅かに黄色の油状物として１−アセチル
−2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−ｔ−フチルジフェニルシ
リル−Ｄ−リボフラノシド（6.90g、89％）を得た。
ブチルジフェニルシリル−Ｄ−リボフラノシド（VSB 52
8） 無水酢酸（15ml）を氷冷乾燥ピリジン（25ml）中の2,
3−ジデオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル
−Ｄ−リボフラノース（7.58g）の溶液に滴下して添加
した。14時間室温で撹拌を継続した後、反応溶液を氷上
に注ぎ込みジエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液
を水、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水および
食塩水を洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒
を蒸発させて、僅かに黄色の油状物として１−アセチル
−2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−ｔ−フチルジフェニルシ
リル−Ｄ−リボフラノシド（6.90g、89％）を得た。
ｄ） １−（2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジ
フェニルシリル−α−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２
−チエニル）ウラシル（VSB 530）および ｅ） １−（2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジ
フェニルシリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２
−チエニル）ウラシル（VSB 529） ５−（２−チエニル）ウラシル（0.85g）をヘキサメ
チルジシラザン（30ml）およびクロロトリメチルシラン
（0.5ml）に懸濁し、少量の硫酸アンモニウムとともに
一夜90℃に加熱した。溶媒を真空下に蒸発させ、残存し
たビス−トリメチルシリル化５−（２−チエニル）ウラ
シルを１−アセチル−2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−ｔ−
ブチルジフェニルシリル−Ｄ−リボフラノシド（1.75
g）とともに、乾燥アセトニトリル（10ml）に溶解し
た。溶液を−35℃まで冷却し、乾燥アセトニトリル（5m
l）中のSnCl4（1.14g、0.51ml）を滴下して添加した。
反応温度を−15℃まで上昇させ、メタノール中過剰のア
ンモニアを添加した。溶液を室温に戻し、溶媒を真空下
に蒸発させ、残存物を酢酸エチルで抽出し、濾過し、溶
媒を再度真空下に蒸発させ、残存物を、酢酸エチル／ヘ
キサン 1/9を溶離剤とするシリカカラム上のクロマト
グラフィーに付し、１−（2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−
ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−リボフラノシル）−
５−（２−チエニル）シリル−Ｄ−リボフラノシル）−
５−（２−チエニル）ウラシルのαおよびβアノマーを
得た。
フェニルシリル−α−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２
−チエニル）ウラシル（VSB 530）および ｅ） １−（2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジ
フェニルシリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２
−チエニル）ウラシル（VSB 529） ５−（２−チエニル）ウラシル（0.85g）をヘキサメ
チルジシラザン（30ml）およびクロロトリメチルシラン
（0.5ml）に懸濁し、少量の硫酸アンモニウムとともに
一夜90℃に加熱した。溶媒を真空下に蒸発させ、残存し
たビス−トリメチルシリル化５−（２−チエニル）ウラ
シルを１−アセチル−2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−ｔ−
ブチルジフェニルシリル−Ｄ−リボフラノシド（1.75
g）とともに、乾燥アセトニトリル（10ml）に溶解し
た。溶液を−35℃まで冷却し、乾燥アセトニトリル（5m
l）中のSnCl4（1.14g、0.51ml）を滴下して添加した。
反応温度を−15℃まで上昇させ、メタノール中過剰のア
ンモニアを添加した。溶液を室温に戻し、溶媒を真空下
に蒸発させ、残存物を酢酸エチルで抽出し、濾過し、溶
媒を再度真空下に蒸発させ、残存物を、酢酸エチル／ヘ
キサン 1/9を溶離剤とするシリカカラム上のクロマト
グラフィーに付し、１−（2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−
ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−リボフラノシル）−
５−（２−チエニル）シリル−Ｄ−リボフラノシル）−
５−（２−チエニル）ウラシルのαおよびβアノマーを
得た。
α−アノマー:0.18g TLC（シリカ、酢酸エチル／ヘキサ
ン 1/1）Rf:0.42、13C NMR（CDCl3）δ:26.20（C
3′）;26.98（CH3）;32.7（C2′）;65.80（C5′）;81.6
8（C4′）;86.87（C1′）;109.78（C5）;125.40、126.9
3、127.2、133.2（チエニル）;127.76、127.88、129.9
8、135.64（フェニル）;133.6（C6）;149.67（C2）;162
（C4）。
ン 1/1）Rf:0.42、13C NMR（CDCl3）δ:26.20（C
3′）;26.98（CH3）;32.7（C2′）;65.80（C5′）;81.6
8（C4′）;86.87（C1′）;109.78（C5）;125.40、126.9
3、127.2、133.2（チエニル）;127.76、127.88、129.9
8、135.64（フェニル）;133.6（C6）;149.67（C2）;162
（C4）。
β−アノマー:033g、TLC（シリカ、酢酸エチル／ヘキサ
ン 1/1）、Rf:0.60、13C NMR（CDCl3）δ26（C3′）;2
7（CH3）;33（C2′）;66（C5′）;82（C4′）;88.5（C
1′）;125、127、133（チエニル）;128、130、136（フ
ェニル）;134（C6）。
ン 1/1）、Rf:0.60、13C NMR（CDCl3）δ26（C3′）;2
7（CH3）;33（C2′）;66（C5′）;82（C4′）;88.5（C
1′）;125、127、133（チエニル）;128、130、136（フ
ェニル）;134（C6）。
実施例38 １−（2,5,6−トリデオキシ−α−Ｄ−リボ
−ヘキソフラノシル−６−ホスホン酸）−５−（２−チ
エニル）ウラシル（VSB 823） １−（2,5,6−トリデオキシ−６−ジメチルホスホノ
−α−Ｄ−リボ−ヘキソフラノシル）５−（２−チエニ
ル）ウラシル（214mg）を、全物質が溶解するまで、約1
5分間、ヘキサメチルジシラザン（5ml）およびアセトニ
トリル中、還流下に加熱した。溶媒を蒸発させ、アセト
ニトリル（5ml）中ブロモトリメチルシラン（0.2ml）を
添加し、溶液を３時間雰囲気温度で撹拌した。水性アン
モニア（25％、5ml）を添加し、溶媒を蒸発させ、残存
物を水／ジメチルスルホキシド（約1ml）に溶解した。
濾過後、トリフルオロ酢酸（10滴）およびアセトン（5m
l）を溶解し、沈殿を回収して、アセトン（３×5ml）で
洗浄し（デカンテーション）、（2,5,6−トリデオキシ
−α−Ｄ−リボ−エキソフラノシル−６−ホスホン酸）
−５−（２−チエニル）ウラシルを得た。TLC（ポリエ
チレイミン、Macherey−Nagel、0.2M LiCl、６モリブデ
ート噴霧試薬）Rf:0.15 実施例39 １−（2,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ
−ヘキソフラノシル−６−ホスホン酸）−５−（２−チ
エニル）ウラシル（VSB 822） １−（2,5,6−トリデオキシ−６−ジメチルホスホ−
β−Ｄ−リボ−ヘキソフラノシル）−５−（２−チエニ
ル）ウラシル（170mg）を出発物質とし、上記した相当
するαアノマー（実施例38）の場合と同様の反応条件を
用いて、標題化合物を得た。（40mg）。TLC（ポリエチ
レンイミン、Macherey−Nagel、0.2M LiCl、モリブデー
ト噴霧試薬）Rf:0.15:13C NMR（DMSO−d6）δ:22.70、2
5.45（C5′）;26.96（C6′）;39.86（C2′）;72.06（C
3′）;85.75（C1′）;88.64、88.98（C4′）;108.10（C
5）;122.99、126、126.83、134.55（チエニル）;138（C
6）;149.82（C2）;161.62（C4）。
−ヘキソフラノシル−６−ホスホン酸）−５−（２−チ
エニル）ウラシル（VSB 823） １−（2,5,6−トリデオキシ−６−ジメチルホスホノ
−α−Ｄ−リボ−ヘキソフラノシル）５−（２−チエニ
ル）ウラシル（214mg）を、全物質が溶解するまで、約1
5分間、ヘキサメチルジシラザン（5ml）およびアセトニ
トリル中、還流下に加熱した。溶媒を蒸発させ、アセト
ニトリル（5ml）中ブロモトリメチルシラン（0.2ml）を
添加し、溶液を３時間雰囲気温度で撹拌した。水性アン
モニア（25％、5ml）を添加し、溶媒を蒸発させ、残存
物を水／ジメチルスルホキシド（約1ml）に溶解した。
濾過後、トリフルオロ酢酸（10滴）およびアセトン（5m
l）を溶解し、沈殿を回収して、アセトン（３×5ml）で
洗浄し（デカンテーション）、（2,5,6−トリデオキシ
−α−Ｄ−リボ−エキソフラノシル−６−ホスホン酸）
−５−（２−チエニル）ウラシルを得た。TLC（ポリエ
チレイミン、Macherey−Nagel、0.2M LiCl、６モリブデ
ート噴霧試薬）Rf:0.15 実施例39 １−（2,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ
−ヘキソフラノシル−６−ホスホン酸）−５−（２−チ
エニル）ウラシル（VSB 822） １−（2,5,6−トリデオキシ−６−ジメチルホスホ−
β−Ｄ−リボ−ヘキソフラノシル）−５−（２−チエニ
ル）ウラシル（170mg）を出発物質とし、上記した相当
するαアノマー（実施例38）の場合と同様の反応条件を
用いて、標題化合物を得た。（40mg）。TLC（ポリエチ
レンイミン、Macherey−Nagel、0.2M LiCl、モリブデー
ト噴霧試薬）Rf:0.15:13C NMR（DMSO−d6）δ:22.70、2
5.45（C5′）;26.96（C6′）;39.86（C2′）;72.06（C
3′）;85.75（C1′）;88.64、88.98（C4′）;108.10（C
5）;122.99、126、126.83、134.55（チエニル）;138（C
6）;149.82（C2）;161.62（C4）。
１−（2,5,6−トリデオキシ−Ｄ−リボ−ヘキソフラ
ノシル−６−ホスホン酸）−５−（２−チエニル）ウラ
シルのαおよびβアノマー（実施例38および39）のため
の出発物質は、以下の反応過程（ａ〜ｈ）により調製し
た。
ノシル−６−ホスホン酸）−５−（２−チエニル）ウラ
シルのαおよびβアノマー（実施例38および39）のため
の出発物質は、以下の反応過程（ａ〜ｈ）により調製し
た。
ａ） メチル−２−デオミシ−３−Ｏ−ｐ−トルオイル
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−リボフラ
ノシド イミダゾール（18.9g）およびｔ−ブチルジフェニル
クロロシラン（37.7g）をジメチルホルムアミド（150m
l）に溶解したメチル−２−デオキシリボフラノシド（2
0.3g）に添加し、溶液を一夜雰囲気温度で撹拌した。薄
層クロマトグラフィー（TLC、シリカ、酢酸エチル／ヘ
キサン 1/4）によれば、反応生成物は、メチル−２−
デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−
リボフラノシドRf＝0.2であった。溶媒を真空下に蒸発
させ、残存物をジエチルエーテルに溶解し、水（４×50
ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を蒸
発させて残存物（47.1g）を得た。残存物をピリジン（2
00ml）に溶解し、ｐ−トルオイルクロリド（21.18g）を
添加し、溶液を１時間雰囲気温度で撹拌した後、溶媒を
真空下に蒸発させ、残存物をジエチルエーテル中に溶解
回収し、水で洗浄した。溶液を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、溶媒を真空下に蒸発させて標題化合物（50g）
を得た。TLC（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン 1/4）。
Rf:0.5、13C NMR（CDCl3）δ:21.77（CH3,p−tol.）;2
6.73、26.90（CH3,t−but.）;39.41（C2）;55.41（OC
H3）;65.02（C5）;75.85（C3）;84.29（C4）;105.77（C
1）;127.78、128.78、128.34、128.17、129.60、129.7
7、134.96、135.73（C,フェニル）。
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−リボフラ
ノシド イミダゾール（18.9g）およびｔ−ブチルジフェニル
クロロシラン（37.7g）をジメチルホルムアミド（150m
l）に溶解したメチル−２−デオキシリボフラノシド（2
0.3g）に添加し、溶液を一夜雰囲気温度で撹拌した。薄
層クロマトグラフィー（TLC、シリカ、酢酸エチル／ヘ
キサン 1/4）によれば、反応生成物は、メチル−２−
デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−
リボフラノシドRf＝0.2であった。溶媒を真空下に蒸発
させ、残存物をジエチルエーテルに溶解し、水（４×50
ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を蒸
発させて残存物（47.1g）を得た。残存物をピリジン（2
00ml）に溶解し、ｐ−トルオイルクロリド（21.18g）を
添加し、溶液を１時間雰囲気温度で撹拌した後、溶媒を
真空下に蒸発させ、残存物をジエチルエーテル中に溶解
回収し、水で洗浄した。溶液を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、溶媒を真空下に蒸発させて標題化合物（50g）
を得た。TLC（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン 1/4）。
Rf:0.5、13C NMR（CDCl3）δ:21.77（CH3,p−tol.）;2
6.73、26.90（CH3,t−but.）;39.41（C2）;55.41（OC
H3）;65.02（C5）;75.85（C3）;84.29（C4）;105.77（C
1）;127.78、128.78、128.34、128.17、129.60、129.7
7、134.96、135.73（C,フェニル）。
ｂ） メチル−３−デオキシ−３−Ｏ−ｐ−トルオイル
−Ｄ−リボフラノシド（VSB 818） メチル−２−デオキシ−３−Ｏ−ｐ−トルオイル−５
−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−リボフラノシ
ド（50g）をテトラヒドロフラン中テトラブチルアンモ
ニウムフロリドの1M溶液（100ml）に溶解した。乾燥炭
酸水素ナトリウム（１等量、137ミリモル）を添加し、
混合物を一夜雰囲気温度で撹拌し、その後溶媒を蒸発さ
せ、残存物を水で洗浄し、酢酸エチル／ヘキサン（1/
4）次いで酢酸エチルを溶離剤とするシリカカラム上の
クロマトグラフィーで精製し、標題化合物（16.65g）を
得た。TLC（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン 1/4）Rf0.
1、13C NMR（CDCl3）δ:21.80（CH3,p−tol.）;40.14
（C2）;55.68（OCH3）;64.10（C5）;75.97（C3）;86.35
（C4）;105.84（C1）;129.24、129.70、129.80、129.93
（C,フェニル）。
−Ｄ−リボフラノシド（VSB 818） メチル−２−デオキシ−３−Ｏ−ｐ−トルオイル−５
−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−リボフラノシ
ド（50g）をテトラヒドロフラン中テトラブチルアンモ
ニウムフロリドの1M溶液（100ml）に溶解した。乾燥炭
酸水素ナトリウム（１等量、137ミリモル）を添加し、
混合物を一夜雰囲気温度で撹拌し、その後溶媒を蒸発さ
せ、残存物を水で洗浄し、酢酸エチル／ヘキサン（1/
4）次いで酢酸エチルを溶離剤とするシリカカラム上の
クロマトグラフィーで精製し、標題化合物（16.65g）を
得た。TLC（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン 1/4）Rf0.
1、13C NMR（CDCl3）δ:21.80（CH3,p−tol.）;40.14
（C2）;55.68（OCH3）;64.10（C5）;75.97（C3）;86.35
（C4）;105.84（C1）;129.24、129.70、129.80、129.93
（C,フェニル）。
ｃ） ジフェニル（１−メチル−2,5,6−トリデオキシ
−３−Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｄ−リボヘキス−５−エノ
フラノス−６−イル）−ホスホネート（VSB 818） ピリジニウムトリフルオロアセテート（1.89g）（ジ
エチルエーテル中等モルのピリジンおよびトリフルオロ
酢酸から調製）および適量のモレキュラーシーブ（4A）
をジメチルスルホキシド（40ml）中メチル−２−デオキ
シ−３−Ｏ−ｐ−トルオイルフラノシド（5.26g）の溶
液に添加した。溶液を約30分間雰囲気温度で撹拌し、ジ
シクロヘキシカルホジイミド（12.2g）を添加し、３時
間60℃で撹拌を継続した。TLC（シリカ、酢酸エチル／
ヘキサン 1/4）によれば、Rf＝0.1でジニトロフェニル
ヒドラジン−酢酸噴霧による陽性反応が示された。メタ
ノール（20ml）を添加し、更に１時間60℃で撹拌を継続
し、メタノールを真空下に蒸発させ、溶液を濾過し、ジ
フェニル〔（トリフェニルホスホラニリデン）メチル〕
ホスホネート〔9g:G.H.Jones,E.K.Hamamura,J.Moffat,T
etrahedronLett.（1968）,5371;J.A.Montgomery,A.G.La
seter,K.Hewson,J.Heterocyclic Chem.11（1974）211〕
を添加し、溶液を３時間70℃で撹拌した。冷却後、ジエ
チルメチルエーテル（200ml）を添加し、溶液を水（４
×100ml）で洗浄し、エーテル溶液を蒸発乾固させた。
残存物を酢酸エチル／ヘキサン 1/4を溶離剤とするシ
リカ（500g）カラム上のクロマトグラフィーで精製し、
ジフェニル（１−メチル−2,5,6−トリデオキシ−３−
Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｄ−リボ−ヘキス−５−エノフラ
ノス−６−イル）ホスホネート4.4gを得た。13C NMR（C
DCl3）δ:21.70（CH3,p−tol.）;37.85（C2）;56.00（O
CH3）;77.45（C3）;83.78,84.24（C4）;106.52（C1）;1
15.33、119.12（C5）;152.40、152.52（C6）;165.97（C
0）。
−３−Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｄ−リボヘキス−５−エノ
フラノス−６−イル）−ホスホネート（VSB 818） ピリジニウムトリフルオロアセテート（1.89g）（ジ
エチルエーテル中等モルのピリジンおよびトリフルオロ
酢酸から調製）および適量のモレキュラーシーブ（4A）
をジメチルスルホキシド（40ml）中メチル−２−デオキ
シ−３−Ｏ−ｐ−トルオイルフラノシド（5.26g）の溶
液に添加した。溶液を約30分間雰囲気温度で撹拌し、ジ
シクロヘキシカルホジイミド（12.2g）を添加し、３時
間60℃で撹拌を継続した。TLC（シリカ、酢酸エチル／
ヘキサン 1/4）によれば、Rf＝0.1でジニトロフェニル
ヒドラジン−酢酸噴霧による陽性反応が示された。メタ
ノール（20ml）を添加し、更に１時間60℃で撹拌を継続
し、メタノールを真空下に蒸発させ、溶液を濾過し、ジ
フェニル〔（トリフェニルホスホラニリデン）メチル〕
ホスホネート〔9g:G.H.Jones,E.K.Hamamura,J.Moffat,T
etrahedronLett.（1968）,5371;J.A.Montgomery,A.G.La
seter,K.Hewson,J.Heterocyclic Chem.11（1974）211〕
を添加し、溶液を３時間70℃で撹拌した。冷却後、ジエ
チルメチルエーテル（200ml）を添加し、溶液を水（４
×100ml）で洗浄し、エーテル溶液を蒸発乾固させた。
残存物を酢酸エチル／ヘキサン 1/4を溶離剤とするシ
リカ（500g）カラム上のクロマトグラフィーで精製し、
ジフェニル（１−メチル−2,5,6−トリデオキシ−３−
Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｄ−リボ−ヘキス−５−エノフラ
ノス−６−イル）ホスホネート4.4gを得た。13C NMR（C
DCl3）δ:21.70（CH3,p−tol.）;37.85（C2）;56.00（O
CH3）;77.45（C3）;83.78,84.24（C4）;106.52（C1）;1
15.33、119.12（C5）;152.40、152.52（C6）;165.97（C
0）。
ｄ） ジフェニル（１−メチル−2,5,6−ドリデオキシ
−３−Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｄ−リボ−ヘキソフラノス
−６−イル）ホスホネート（VSB 819） 乾燥テトラヒドロフラン中ジフェニル（１−メチル−
2,5,6−トリデオキシ−３−Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｄ−
リボ−ヘキス−５−エノフラノース−６−イル）ホスホ
ネート（4.46g）を触媒としてPd/C（５％）を用いて30
分間1barで水素添加した。反応混合物をセライトパッド
で濾過し、溶媒を蒸発させ、残存物をシリカ上のクロマ
トグラフィーで精製し、標題化合物（3.72g）を得た。
13C NMR（CDCl3）δ:21.53（CH3,p−tol）;21.21、24.0
6（C5）;27.68（C6）;38.95（C2）;55.27（OCH3）;77.5
2（C3）;83.68、84.04（C4）;105.50（C1）;166.02（C
0）。
−３−Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｄ−リボ−ヘキソフラノス
−６−イル）ホスホネート（VSB 819） 乾燥テトラヒドロフラン中ジフェニル（１−メチル−
2,5,6−トリデオキシ−３−Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｄ−
リボ−ヘキス−５−エノフラノース−６−イル）ホスホ
ネート（4.46g）を触媒としてPd/C（５％）を用いて30
分間1barで水素添加した。反応混合物をセライトパッド
で濾過し、溶媒を蒸発させ、残存物をシリカ上のクロマ
トグラフィーで精製し、標題化合物（3.72g）を得た。
13C NMR（CDCl3）δ:21.53（CH3,p−tol）;21.21、24.0
6（C5）;27.68（C6）;38.95（C2）;55.27（OCH3）;77.5
2（C3）;83.68、84.04（C4）;105.50（C1）;166.02（C
0）。
ｅ） １−（2,5,6）−トリデオキシ−３−Ｏ−ｐ−ト
ルオイル−６−ジフェニルホスホノ−α−Ｄ−リボ−ヘ
キソフラノシル）−５−（２−チエニル）ウラシル（VS
B 826）および ｆ） １−（2,5,6）−トリデオキシ−３−Ｏ−ｐ−ト
ルオイル−６−ジフェニルホスホノ−β−Ｄ−リボ−ヘ
キソフラノシル）−５−（２−チエニル）ウラシル（VS
B 820） 乾燥アセトニトリル（15ml）、ヘキサメチルジシラザ
ン（5ml）およびクロロトリメチルシラン（0.5ml）中の
５−（２−チエニル）ウラシル（0.5g）を約30分間還流
下に加熱し、溶媒を蒸発させて2,4−ビス−トリメチル
シリル化５−（２−チエニル）ウラシルを得た。乾燥ア
セトニトリル、次いで乾燥アセトニトリル（10ml）中ジ
フェニル（１−メチル−2,5,6−トリデオキシ−３−Ｏ
−ｐ−トルオイル−Ｄ−リボヘキソフラノス−６−イ
ル）ホスホネート（VSB 819、1.65g）、最後にｔ−ブチ
ルジメチルシリルトリフレート（0.6ml）を激しく撹拌
しながら添加し、溶液を約1.5時間雰囲気温度で撹拌
し、その後濃水性アンモニア（4ml）を添加した。溶媒
を真空下に蒸発させ、残存を、酢酸エチル／ヘキサン
1/1を溶離剤とするシリカ（100g）カラム上のクロマト
グラフィーで精製し、１−（2,5,6）−トリデオキシ−
３−Ｏ−ｐ−トルオイル−６−ジフェニルホスホノ−Ｄ
−リボ−ヘキソフラノシル）−５−（２−チエニル）ウ
ラシルのαアノマー（0.56g）およびβアノマー（0.40
g）を得た。TLC（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン 1/
1）Rf:α0.15:β02013C NMR（CDCl3）δ、α−アノマ
ー:20.12（CH3,p−tol.）;19.68、22.53（C5′）;25.4
0、25.47（C6′）;38.81（C2′）;76.50（C3′）;85.8
4、86.16（C4′）;86.35（C1′）;108.22（C5）;122.8
9、124.23、125.49（チエニル）;134.03（C6）。β−ア
ノマー;21.80（CH3,ｐ−tol.）;21.21、24.08（C5′）;
27.08（C6′）;37.27（C2′）76.48（C3′）;84.12、8
4.48（C4′）;85.70（C1′）;110.75（C5）;124.76、12
5.62、127.17（チエニル）;133.86（C6）。
ルオイル−６−ジフェニルホスホノ−α−Ｄ−リボ−ヘ
キソフラノシル）−５−（２−チエニル）ウラシル（VS
B 826）および ｆ） １−（2,5,6）−トリデオキシ−３−Ｏ−ｐ−ト
ルオイル−６−ジフェニルホスホノ−β−Ｄ−リボ−ヘ
キソフラノシル）−５−（２−チエニル）ウラシル（VS
B 820） 乾燥アセトニトリル（15ml）、ヘキサメチルジシラザ
ン（5ml）およびクロロトリメチルシラン（0.5ml）中の
５−（２−チエニル）ウラシル（0.5g）を約30分間還流
下に加熱し、溶媒を蒸発させて2,4−ビス−トリメチル
シリル化５−（２−チエニル）ウラシルを得た。乾燥ア
セトニトリル、次いで乾燥アセトニトリル（10ml）中ジ
フェニル（１−メチル−2,5,6−トリデオキシ−３−Ｏ
−ｐ−トルオイル−Ｄ−リボヘキソフラノス−６−イ
ル）ホスホネート（VSB 819、1.65g）、最後にｔ−ブチ
ルジメチルシリルトリフレート（0.6ml）を激しく撹拌
しながら添加し、溶液を約1.5時間雰囲気温度で撹拌
し、その後濃水性アンモニア（4ml）を添加した。溶媒
を真空下に蒸発させ、残存を、酢酸エチル／ヘキサン
1/1を溶離剤とするシリカ（100g）カラム上のクロマト
グラフィーで精製し、１−（2,5,6）−トリデオキシ−
３−Ｏ−ｐ−トルオイル−６−ジフェニルホスホノ−Ｄ
−リボ−ヘキソフラノシル）−５−（２−チエニル）ウ
ラシルのαアノマー（0.56g）およびβアノマー（0.40
g）を得た。TLC（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン 1/
1）Rf:α0.15:β02013C NMR（CDCl3）δ、α−アノマ
ー:20.12（CH3,p−tol.）;19.68、22.53（C5′）;25.4
0、25.47（C6′）;38.81（C2′）;76.50（C3′）;85.8
4、86.16（C4′）;86.35（C1′）;108.22（C5）;122.8
9、124.23、125.49（チエニル）;134.03（C6）。β−ア
ノマー;21.80（CH3,ｐ−tol.）;21.21、24.08（C5′）;
27.08（C6′）;37.27（C2′）76.48（C3′）;84.12、8
4.48（C4′）;85.70（C1′）;110.75（C5）;124.76、12
5.62、127.17（チエニル）;133.86（C6）。
ｇ） １−（2,5,6）−トリデオキシ−６−ジメチルホ
スホノ−α−Ｄ−リボ−ヘキソフラノシル）−５−（２
−チエニル）ウラシル（VSB 825） １−（2,5,6）−トリデオキシ−３−Ｏ−ｐ−トルオ
イル−６−ジフェニルホスホノ−α−Ｄ−リボ−ヘキソ
フラノシル）−５−（２−チエニル）ウラシル（444m
g）をメタノール中0.5Mナトリウムメトキシド（20ml）
に溶解し、３時間雰囲気温度で撹拌した。溶液をDowex
50W×８（ピリジニウム＋）で中和し、濾過し、溶媒を
蒸発させた。シリカおよびジエチルエーテル／ヘキサン
を添加し、溶媒をデカンテーションで除き、残存物を再
度エーテル／ヘキサン（４×）で磨砕した。最後にシリ
カをメタノール／テトラヒドロフラン 1/1で溶離し、
溶媒を真空下に蒸発させて、標題化合物（234mg）を得
た。13C NMR（CD3OD）δ:18.95、21.80（C5′）;25.9
8、26.08（C6′）39.75（C2′）;52.49（2 POCH3）;73.
32（C3′）;86.28（C1′）;88.25、88.57（C4′）;100.
29（C5）;123.79;125.10、126.59、133.88（チエニ
ル）;136.59（C6）;149.92（C2）;161.91（C4）。
スホノ−α−Ｄ−リボ−ヘキソフラノシル）−５−（２
−チエニル）ウラシル（VSB 825） １−（2,5,6）−トリデオキシ−３−Ｏ−ｐ−トルオ
イル−６−ジフェニルホスホノ−α−Ｄ−リボ−ヘキソ
フラノシル）−５−（２−チエニル）ウラシル（444m
g）をメタノール中0.5Mナトリウムメトキシド（20ml）
に溶解し、３時間雰囲気温度で撹拌した。溶液をDowex
50W×８（ピリジニウム＋）で中和し、濾過し、溶媒を
蒸発させた。シリカおよびジエチルエーテル／ヘキサン
を添加し、溶媒をデカンテーションで除き、残存物を再
度エーテル／ヘキサン（４×）で磨砕した。最後にシリ
カをメタノール／テトラヒドロフラン 1/1で溶離し、
溶媒を真空下に蒸発させて、標題化合物（234mg）を得
た。13C NMR（CD3OD）δ:18.95、21.80（C5′）;25.9
8、26.08（C6′）39.75（C2′）;52.49（2 POCH3）;73.
32（C3′）;86.28（C1′）;88.25、88.57（C4′）;100.
29（C5）;123.79;125.10、126.59、133.88（チエニ
ル）;136.59（C6）;149.92（C2）;161.91（C4）。
ｈ） １−（2,5,6）−トリデオキシ−６−ジメチルホ
スホノ−β−Ｄ−リボ−ヘキソフラノシル）−５−（２
−チエニル）ウラシル（VSB 824） １−（2,5,6−トリデオキシ−３−Ｏ−ｐ−トルオイ
ル−６−ジフェニルホスホノ−β−Ｄ−リボ−ヘキソフ
ラノシル）−５−（２−チエニル）ウラシル（326mg）
を出発物質とし、本質的にαアノマーで記載した反応条
件と同様にして、標題化合物を得た。βアノマーの後処
理過程では、シリカは用いず、粗生成物をジエチルエー
テルに溶解し、ヘキサンを添加して、生成物を沈澱させ
た（190mg）。13C NMR（CDCl3−DMSO−d6）δ:18.90、2
1.75（C5′）;25.98、26.08（C6′）;39.43（C2′）52.
08（2POCH3）;73.05（C3′）;85.38、85.45、85.80（C
1′,C4′）;109.78（C5）;123.86、125.13、126.52、12
3.13（チエニル）;134.57（C6）;149.38（C2）;162（C
4）。
スホノ−β−Ｄ−リボ−ヘキソフラノシル）−５−（２
−チエニル）ウラシル（VSB 824） １−（2,5,6−トリデオキシ−３−Ｏ−ｐ−トルオイ
ル−６−ジフェニルホスホノ−β−Ｄ−リボ−ヘキソフ
ラノシル）−５−（２−チエニル）ウラシル（326mg）
を出発物質とし、本質的にαアノマーで記載した反応条
件と同様にして、標題化合物を得た。βアノマーの後処
理過程では、シリカは用いず、粗生成物をジエチルエー
テルに溶解し、ヘキサンを添加して、生成物を沈澱させ
た（190mg）。13C NMR（CDCl3−DMSO−d6）δ:18.90、2
1.75（C5′）;25.98、26.08（C6′）;39.43（C2′）52.
08（2POCH3）;73.05（C3′）;85.38、85.45、85.80（C
1′,C4′）;109.78（C5）;123.86、125.13、126.52、12
3.13（チエニル）;134.57（C6）;149.38（C2）;162（C
4）。
下記式Ｉ′： 〔式中、基R1およびR5は以下のとおり定義される；即
ち： R1:OH、NH2; R2: （ただしＸはＯ、Ｓ、Ｎ−R7、Seであり； R6はＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜10アルキル、Ｆ、
Cl、Br、Ｉ、Ｘ−R7、−CH＝Ｃ−R7、−Ｃ≡Ｃ−R7、CO
2R7、CH2X−R7であり； R7はＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜５アルキル、フェ
ニルである）〕の前駆物質５−置換ピリミジン化合物は
本発明の別の特徴を構成する。
ち： R1:OH、NH2; R2: （ただしＸはＯ、Ｓ、Ｎ−R7、Seであり； R6はＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜10アルキル、Ｆ、
Cl、Br、Ｉ、Ｘ−R7、−CH＝Ｃ−R7、−Ｃ≡Ｃ−R7、CO
2R7、CH2X−R7であり； R7はＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜５アルキル、フェ
ニルである）〕の前駆物質５−置換ピリミジン化合物は
本発明の別の特徴を構成する。
式Ｉ′の化合物は、以下の一般的方法で調製してよ
い。
い。
2,4−ジアルコキシ−５−ハロピリミジン化合物をホ
ウ酸またはヘテロ環のトリルアルキルズズ誘導体と反応
させるか、または2,4−ジアルコキシ−５−ホウ酸ピリ
ミジンまたは2,4−ジアクロキシ−５−トリアルキルス
ズピリミジンをヘテロ環のハロゲン誘導体と反応させて
よい。全ての場合において、反応はパラジウム錯体を触
媒として使用し、例えばテトラヒドロフランまたは1,2
−ジメトキシエタンのような有機溶媒中、−20〜100℃
または還流温度で、５分間〜２日間行う。縮合反応およ
び反応混合物の後処理が終了した後、ピリミジン化合物
の2,4−ジアルコキシ基を知られた方法により、酸加水
分解で加水分解する。
ウ酸またはヘテロ環のトリルアルキルズズ誘導体と反応
させるか、または2,4−ジアルコキシ−５−ホウ酸ピリ
ミジンまたは2,4−ジアクロキシ−５−トリアルキルス
ズピリミジンをヘテロ環のハロゲン誘導体と反応させて
よい。全ての場合において、反応はパラジウム錯体を触
媒として使用し、例えばテトラヒドロフランまたは1,2
−ジメトキシエタンのような有機溶媒中、−20〜100℃
または還流温度で、５分間〜２日間行う。縮合反応およ
び反応混合物の後処理が終了した後、ピリミジン化合物
の2,4−ジアルコキシ基を知られた方法により、酸加水
分解で加水分解する。
５−置換ウラシル塩基または５−置換ウリジン類縁体
は、従来の方法により５−置換シトシン塩基またはシチ
ジン類縁体に変換してよい。これらの方法の原理は、例
えばW.L.Sung（J.Chem.Soc.Chem.Commun.1981,p.1089お
よびJ.Organic Chemistry 1982,Vol 47,p.3623〜2628）
およびP.Herdewijn等（J.Medicinal Chemistry 1985,Vo
l 28,p.550〜555）により記載されている。
は、従来の方法により５−置換シトシン塩基またはシチ
ジン類縁体に変換してよい。これらの方法の原理は、例
えばW.L.Sung（J.Chem.Soc.Chem.Commun.1981,p.1089お
よびJ.Organic Chemistry 1982,Vol 47,p.3623〜2628）
およびP.Herdewijn等（J.Medicinal Chemistry 1985,Vo
l 28,p.550〜555）により記載されている。
以下の実施例は本発明の前駆体化合物を更に例示する
ものである。
ものである。
実施例409 ５−（５′−クロロ−２′−チエニル）ウ
ラシル 250ml容のフラスコに2,4−ジ−ｔ−ブトキシ−５−
（５′−クロロ−２′−チエニル）ピリミジン3.14g
（0.010モル）、エタノール60mlおよび4M塩酸60mlを入
れ、反応混合物を30分間室温で撹拌した。沈澱した結晶
を濾過して回収し、メタノールで洗浄し、乾燥し、ほぼ
定量的な収率で、標題化合物を得た。融点300℃より高
温。
ラシル 250ml容のフラスコに2,4−ジ−ｔ−ブトキシ−５−
（５′−クロロ−２′−チエニル）ピリミジン3.14g
（0.010モル）、エタノール60mlおよび4M塩酸60mlを入
れ、反応混合物を30分間室温で撹拌した。沈澱した結晶
を濾過して回収し、メタノールで洗浄し、乾燥し、ほぼ
定量的な収率で、標題化合物を得た。融点300℃より高
温。
元素分析値 実測値:C 41.1、H 2.20、N 12.25、S 14.2。
理論値 C8H5ClN2O2S（228.6）:C 42.02、H 2.20、N
12.25、S 14.02。
12.25、S 14.02。
出発物質2,4−ジ−ｔ−ブトキシ−５−（５′−クロ
ロ−２′−チエニル）ピリミジンは以下のとおり調製し
た。
ロ−２′−チエニル）ピリミジンは以下のとおり調製し
た。
コンデンサー、磁気撹拌子および窒素導入口を装着し
た100ml容フラスコに２−ブロモ−５−クロロチオフェ
ン1.65g（0.010モル）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（Ｏ）0.3ミリモルおよび1,2−ジメ
トキシエタン50mlを入れた。10分間撹拌した後、2,4−
ジ−ｔ−ブトキシ−５−ピリミジンホウ酸2.95g（0.011
モル）、その直後に、1M炭酸ナトリウム溶液20mlを添加
した。反応混合物を窒素下激しく撹拌しながら４時間還
流した。室温に冷却した後、触媒の痕跡量を濾過して除
き、有機溶媒を減圧下に蒸発させ、残存物を水で希釈
し、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル層を
水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ残存物をシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2,4−ジ−
ｔ−ブトキシ−５−（５′−クロロ−２′−チエニル）
ピリミジン2.6g（76％）を得た。融点82.0〜83.5℃ 元素分析値 実測値 C 56.4、H 6.24、N 8.16、S 9.52。
た100ml容フラスコに２−ブロモ−５−クロロチオフェ
ン1.65g（0.010モル）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（Ｏ）0.3ミリモルおよび1,2−ジメ
トキシエタン50mlを入れた。10分間撹拌した後、2,4−
ジ−ｔ−ブトキシ−５−ピリミジンホウ酸2.95g（0.011
モル）、その直後に、1M炭酸ナトリウム溶液20mlを添加
した。反応混合物を窒素下激しく撹拌しながら４時間還
流した。室温に冷却した後、触媒の痕跡量を濾過して除
き、有機溶媒を減圧下に蒸発させ、残存物を水で希釈
し、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル層を
水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ残存物をシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2,4−ジ−
ｔ−ブトキシ−５−（５′−クロロ−２′−チエニル）
ピリミジン2.6g（76％）を得た。融点82.0〜83.5℃ 元素分析値 実測値 C 56.4、H 6.24、N 8.16、S 9.52。
理論値C16H21ClN2O2S（340.9）:C 56.37、H 6.21、N
8.22、S 9.41。
8.22、S 9.41。
実施例41 ５−（３′−フリル）ウラシル 100ml容のフラスコに、メタノール25mlに溶解した2,4
−ジ−ｔ−ブトキシ−５−（３′−フリル）ピリミジン
1.45g（5.0ミリモル）および5M塩酸25mlを入れ、混合物
を30分間室温で撹拌した。沈澱結晶を濾過して回収し、
メタノールで洗浄し、乾燥してほぼ定量的収率で標題化
合物を得た。融点250℃より高温（分解）。
−ジ−ｔ−ブトキシ−５−（３′−フリル）ピリミジン
1.45g（5.0ミリモル）および5M塩酸25mlを入れ、混合物
を30分間室温で撹拌した。沈澱結晶を濾過して回収し、
メタノールで洗浄し、乾燥してほぼ定量的収率で標題化
合物を得た。融点250℃より高温（分解）。
元素分析値:C 54.1、H 3.34、N 15.5、O 27.2。
理論値C8H6N2O3（178.1）:C 53.9、H 3.39、N 15.7、
O 26.9。
O 26.9。
出発物質2,4−ジ−ｔ−ブトキシ−５−（３′−フリ
ル）ピリミジンは以下のとおり調製した。
ル）ピリミジンは以下のとおり調製した。
コンデンサー、磁気撹拌子および窒素導入口を装着し
た250ml容フラスコに５−ブロモ−2,4−ジ−ｔ−ブトキ
シピリミジン7.3g（0.024モル）、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）0.75ミリモルおよ
び1,2−ジメトキシエタン80mlを入れた。10分間撹拌し
た後、３−フランホウ酸3.0g（0.027モル）、その直後
に、1M炭酸ナトリウム溶液60mlを添加した。反応混合物
を窒化下激しく撹拌しながら４時間還流した。室温に冷
却した後、触媒痕跡量を濾過して除き、有機溶媒を減圧
下に蒸発させ、残存物を水で希釈し、エーテル50mlずつ
で３回抽出した。合わせたエーテル層を水、塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。エーテルを蒸発させ、残存物を、溶離剤としてヘキ
サン／酢酸エチル（4/1）を使用したフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、油状物として標題化合物4.1g
（59％）を得た。
た250ml容フラスコに５−ブロモ−2,4−ジ−ｔ−ブトキ
シピリミジン7.3g（0.024モル）、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）0.75ミリモルおよ
び1,2−ジメトキシエタン80mlを入れた。10分間撹拌し
た後、３−フランホウ酸3.0g（0.027モル）、その直後
に、1M炭酸ナトリウム溶液60mlを添加した。反応混合物
を窒化下激しく撹拌しながら４時間還流した。室温に冷
却した後、触媒痕跡量を濾過して除き、有機溶媒を減圧
下に蒸発させ、残存物を水で希釈し、エーテル50mlずつ
で３回抽出した。合わせたエーテル層を水、塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。エーテルを蒸発させ、残存物を、溶離剤としてヘキ
サン／酢酸エチル（4/1）を使用したフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、油状物として標題化合物4.1g
（59％）を得た。
元素分析値 実測値:C 66.5、H 7.68、N 9.64、O 17.0。
理論値C16H22N2O3（290.4）:C 66.2、H 7.64、N 9.6
5、O 16.5。
5、O 16.5。
実施例42 ５−〔２′−（Ｎ−メチル）ピロリル〕ウラ
シル 2,4−ジ−ｔ−ブトキシ−５−〔２′−Ｎ−メチル）
ピロリル〕ピリミジン3.0g（9.9ミリモル）を30分間、
メタノール40mlおよび5M塩酸40mlとともに撹拌した。沈
澱結晶を濾過して回収し、メタノールおよび水で洗浄
し、乾燥し、標題化合物1.5g（79％）を得た。融点250
℃より高温（分解）。
シル 2,4−ジ−ｔ−ブトキシ−５−〔２′−Ｎ−メチル）
ピロリル〕ピリミジン3.0g（9.9ミリモル）を30分間、
メタノール40mlおよび5M塩酸40mlとともに撹拌した。沈
澱結晶を濾過して回収し、メタノールおよび水で洗浄
し、乾燥し、標題化合物1.5g（79％）を得た。融点250
℃より高温（分解）。
元素分析値 実測値:C 56.0、H 4.70、N 22.0。
理論値C9H9H3O2（191.2）:C 56.5、H 4.47、N 22.0。
出発物質2,4−ジ−ｔ−ブトキシ−５−〔２′−（Ｎ
−メチル）ピロリル〕ピリミジンは以下のとおり調製し
た。
−メチル）ピロリル〕ピリミジンは以下のとおり調製し
た。
コンデンサー、磁気撹拌子および窒素導入口を装着し
た250ml容フラスコに2,4−ジ−ｔ−ブトキシ−５−ブロ
モピリミジン9.0g（29.7ミリモル）を入れた。無水テト
ラヒドロフラン80ml中PdCl2〔Ｐ（C6H5）３〕21.05g
（1.50ミリモル）およびＮ−メチル−２−トリメチルス
ズピロール8.0g（32.7ミリモル）を添加し、20時間還流
した。反応混合物を冷却した後、エーテル200mlで希釈
し、水50mlで２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を蒸発させた後、「シリカゲル60」および溶離
剤としてペンタン／エーテル（9/1）混合物を用いたク
ロマトグラフィーにより化合物を精製し、標題化合物3.
5g（39％）を得た。
た250ml容フラスコに2,4−ジ−ｔ−ブトキシ−５−ブロ
モピリミジン9.0g（29.7ミリモル）を入れた。無水テト
ラヒドロフラン80ml中PdCl2〔Ｐ（C6H5）３〕21.05g
（1.50ミリモル）およびＮ−メチル−２−トリメチルス
ズピロール8.0g（32.7ミリモル）を添加し、20時間還流
した。反応混合物を冷却した後、エーテル200mlで希釈
し、水50mlで２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を蒸発させた後、「シリカゲル60」および溶離
剤としてペンタン／エーテル（9/1）混合物を用いたク
ロマトグラフィーにより化合物を精製し、標題化合物3.
5g（39％）を得た。
融点113〜114℃ 元素分析値 実測値:C 67.0、H 8.37、N 13.7。
理論値C17H25N3O2（303.4）:C 67.3、H 8.30、N 13.
8。
8。
実施例40と同様にして、2,4−ジ−ｔ−ブトキシ−５
−ピリミジンホウ酸およびブロモ置換ヘテロ環化合物か
ら調製した別の例を表５に示す。それらの特性は表６に
示す。
−ピリミジンホウ酸およびブロモ置換ヘテロ環化合物か
ら調製した別の例を表５に示す。それらの特性は表６に
示す。
生物学的試験 試験Ｉ H9細胞におけるHIVに対する式Ｉの化合物の作
用 材料および方法:H9細胞のHIV感染 10％ウシ胎児血清、100μg/mlペニシリン、10μg/ml
硫酸ストレプトマイシンおよび２μg/mlポリプレンを含
有するPRMI−培地2ml中に懸濁した、24穴のプレート上1
05細胞／ウエルの濃度のH9細胞を、HIV（HTLV−III a）
および種々の濃度の被験化合物に曝露した。プレートは
６〜７日間、温度37℃、５％CO2雰囲気でインキュベー
トした。次に、各ウエルの内容物をピペットでホモゲナ
イズし、遠沈管に移した。1500rpmで10分間遠心分離し
た後、上澄みを捨て、細胞沈澱物をガラス板上にメタノ
ールで、固定して分析した。1:80または1:160に希釈し
たヒトHIV陽性血清を添加し、37℃で30分間インキュベ
ートした。次にプレートをCa2+およびMg2+を含有するリ
ン酸塩緩衝食塩水（PBS）で洗浄した。ヒツジ抗ヒトコ
ンジュゲート（FITC）を添加し、新たにインキュベート
した後に、プレートを再度PBSで洗浄した。エバンズブ
ルーで対比染色を行い、乾燥後、HIV抗原含有細胞の出
現頻度を顕微鏡で測定した。結果を表７に示す。
用 材料および方法:H9細胞のHIV感染 10％ウシ胎児血清、100μg/mlペニシリン、10μg/ml
硫酸ストレプトマイシンおよび２μg/mlポリプレンを含
有するPRMI−培地2ml中に懸濁した、24穴のプレート上1
05細胞／ウエルの濃度のH9細胞を、HIV（HTLV−III a）
および種々の濃度の被験化合物に曝露した。プレートは
６〜７日間、温度37℃、５％CO2雰囲気でインキュベー
トした。次に、各ウエルの内容物をピペットでホモゲナ
イズし、遠沈管に移した。1500rpmで10分間遠心分離し
た後、上澄みを捨て、細胞沈澱物をガラス板上にメタノ
ールで、固定して分析した。1:80または1:160に希釈し
たヒトHIV陽性血清を添加し、37℃で30分間インキュベ
ートした。次にプレートをCa2+およびMg2+を含有するリ
ン酸塩緩衝食塩水（PBS）で洗浄した。ヒツジ抗ヒトコ
ンジュゲート（FITC）を添加し、新たにインキュベート
した後に、プレートを再度PBSで洗浄した。エバンズブ
ルーで対比染色を行い、乾燥後、HIV抗原含有細胞の出
現頻度を顕微鏡で測定した。結果を表７に示す。
表７によれば、被験化合物はHIVウイルス増殖に対す
る活性ある抑制剤である。
る活性ある抑制剤である。
試験II 細胞毒性 被験物質の存在下または非存在下で、10％ウシ胎児血
清、70mg/ペニシリン、100mg/ストレプトマイシン
および10mM hepesを含有するPRMI−1640培地中、H9細胞
を２×107個／プレートの濃度でインキュベートした。
プレート当たりの細胞数を48時間後に測定した。被験物
質非存在下にインキュベートした細胞を２細胞分裂周期
とした。
清、70mg/ペニシリン、100mg/ストレプトマイシン
および10mM hepesを含有するPRMI−1640培地中、H9細胞
を２×107個／プレートの濃度でインキュベートした。
プレート当たりの細胞数を48時間後に測定した。被験物
質非存在下にインキュベートした細胞を２細胞分裂周期
とした。
ヒト胚細胞F5000細胞を、１×105個／プレートの濃度
で、Earle塩、非必須アミノ酸、10％ウシ胎児血清、10m
M hepes、70mg/lペニシリンおよび100mg/ストレプト
マイシンを添加したイーグル最小必須培地中、被験物質
の存在下および非存在下でインキュベートした。プレー
ト当りの細胞数を48時間後に測定した。被験物質の非存
在下でインキュベートした細胞を１細胞分裂周期とし
た。非験物質濃度が100μＭまたは250μＭの場合の細胞
増殖の％抑制として結果を示した。試験結果を第８表に
示す。
で、Earle塩、非必須アミノ酸、10％ウシ胎児血清、10m
M hepes、70mg/lペニシリンおよび100mg/ストレプト
マイシンを添加したイーグル最小必須培地中、被験物質
の存在下および非存在下でインキュベートした。プレー
ト当りの細胞数を48時間後に測定した。被験物質の非存
在下でインキュベートした細胞を１細胞分裂周期とし
た。非験物質濃度が100μＭまたは250μＭの場合の細胞
増殖の％抑制として結果を示した。試験結果を第８表に
示す。
表８によれば、毒性を示す化合物の濃度は表７に示し
たHIV増殖の50％抑制濃度により高値であった。
たHIV増殖の50％抑制濃度により高値であった。
試験III 本発明の化合物のトリホスヘートによる逆転
写酵素およびDNAポリメラーゼの阻害 ５′−トリホスフェートは、本質的に文献記載の方法
で合成した（Yoshikawa,M.Kato T.,Takenishi T.,Bull.
Chem.Soc.（Japan）,42,3505〜3508,1969;Ludwig,J.,Ac
ta Biochim,Biophys,Acad.Sci.Hung.16,131〜133,1961;
Ruth,J.L.,Cheng,Y.C.,Mol,Pharmacol,20,415 1981）。
写酵素およびDNAポリメラーゼの阻害 ５′−トリホスフェートは、本質的に文献記載の方法
で合成した（Yoshikawa,M.Kato T.,Takenishi T.,Bull.
Chem.Soc.（Japan）,42,3505〜3508,1969;Ludwig,J.,Ac
ta Biochim,Biophys,Acad.Sci.Hung.16,131〜133,1961;
Ruth,J.L.,Cheng,Y.C.,Mol,Pharmacol,20,415 1981）。
HIV−RTはクローニングされたHIV−pol遺伝子を発現
する大腸菌の培養物からHansen等（Hansen J.schulze T
とMoelling K.,J.Biol.Chem.262,12393〜12396,1987）
の記載に従って得た。HBV−DNAPは、ヒト血清より得た
ウイルスから、本質的に、Hordenfelt等（1987）の記載
に従って調製した〔Nordenfelt E.,Lofgren B,Chattopa
dhyaya J.,Oberg B.,J.Med,Virol,22,231〜236,1987〕H
SV−2 DNAPおよび細胞DNAPαの調製および反応条件は、
Lasson等により記載されている〔Larsson A.Sundqvist
A,Parnerud A−M,1986,Mol.Pharmacol,29,614〜621〕の
HIV−RTを使用する反応では、酵素を鋳型（rA）ｎ（d
T）12〜18および種々の濃度の阻害剤および基質（dTT
P）とともに、Vrang等の記載に従ってインキュベートし
た。（VrangL.,Bazin H.,Remaud G.,Chattopadhyaya J.
and Oberg B.,Antiviral Res,７,139〜145,1987）。Ｂ
型肝炎ウイルス酵素活性は非idetP40で可溶化されたウ
イルス標本、および鋳型として内生核酸を用いてNorden
frlt等（前記）の記載に従って測定した。
する大腸菌の培養物からHansen等（Hansen J.schulze T
とMoelling K.,J.Biol.Chem.262,12393〜12396,1987）
の記載に従って得た。HBV−DNAPは、ヒト血清より得た
ウイルスから、本質的に、Hordenfelt等（1987）の記載
に従って調製した〔Nordenfelt E.,Lofgren B,Chattopa
dhyaya J.,Oberg B.,J.Med,Virol,22,231〜236,1987〕H
SV−2 DNAPおよび細胞DNAPαの調製および反応条件は、
Lasson等により記載されている〔Larsson A.Sundqvist
A,Parnerud A−M,1986,Mol.Pharmacol,29,614〜621〕の
HIV−RTを使用する反応では、酵素を鋳型（rA）ｎ（d
T）12〜18および種々の濃度の阻害剤および基質（dTT
P）とともに、Vrang等の記載に従ってインキュベートし
た。（VrangL.,Bazin H.,Remaud G.,Chattopadhyaya J.
and Oberg B.,Antiviral Res,７,139〜145,1987）。Ｂ
型肝炎ウイルス酵素活性は非idetP40で可溶化されたウ
イルス標本、および鋳型として内生核酸を用いてNorden
frlt等（前記）の記載に従って測定した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 421/14 Ｃ０７Ｄ 421/14 493/04 １０１ 493/04 １０１Ｃ 495/04 １０１ 495/04 １０１ Ｃ０７Ｆ 9/6558 Ｃ０７Ｆ 9/6558 Ｃ０７Ｈ 19/06 Ｃ０７Ｈ 19/06 // Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 31/53 ＡＤＹ 31/53 ＡＤＹ 31/70 31/70 (72)発明者 サールベルイ，エス・クリステル スウエーデン国エス―126 57 ヘーイ エルステン．メラー ヒヨイツヴエイエ ン52 (72)発明者 ソーン，ダニエル・デー スウエーデン国エス―151 55 セデル テイエ．クリンケル ヴエイエン11 (72)発明者 グロノヴイツツ，サロ スウエーデン国エス―223 62 ルンド. イエルダガタン 16 (56)参考文献 特開 昭54−112880（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−49395（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−252418（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−501551（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 405/04 C07D 405/14 C07D 409/14 C07D 413/14 C07D 417/14 C07D 421/14 C07D 493/04 C07D 495/04 C07F 9/6558 A61K 31/53 A61K 31/505 ＣＡ ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＬ（Ｄｅｒｗｅｎｔ)
Claims (5)
- 【請求項１】下記式： 〔式中、基R1、R2、R3、R4およびR5は以下のとおり定義
される；即ち、 R1:OH、NH2; R2: （式中ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−R7、Seであり； R6はＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜10アルキル、Ｆ、C
l、Br、Ｉ、Ｘ−R7、−CH＝Ｃ−R7、−Ｃ≡Ｃ−R7、CO2
R7、CH2X−R7であり； R7はＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜５アルキル、フェニ
ルである）； R3:H、OH、Ｆ、OCH3; R4:H、Ｆ、OHまたはそのエーテルまたはエステル残基、
OCH3、CN、Ｃ≡CH、N3; R5:OHまたはそのエーテルまたはエステル残基、 （式中、ｎは０または１であり、Ｍは水素または薬学的
に許容される対イオンである）； ただし ｉ）R1がOH、R3がＨ、R4がOH、R5がOH、 である場合にはR2は ではない； ii）R2が である場合にはＸはＮ−R7ではない〕 の化合物および薬学的に許容されるその塩。 - 【請求項２】活性成分としての請求項１記載の式Ｉの化
合物および薬学的に許容される担体を含有する、ウィル
スによる感染症の治療用薬学的組成物。 - 【請求項３】下記式： 〔式中、基R1、R2、R3、R4およびR5は以下のとおり定義
される；即ち、 R1:OH、NH2; R2: （式中ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−R7、Seであり； R6はＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜10アルキル、Ｆ、C
l、Br、Ｉ、Ｘ−R7、−CH＝Ｃ−R7、−Ｃ≡Ｃ−R7、CO2
R7、CH2X−R7であり； R7はＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜５アルキル、フェニ
ルである）； R3:H、OH、Ｆ、OCH3; R4:H、Ｆ、OHまたはそのエーテルまたはエステル残基、
OCH3、CN、Ｃ≡CH、N3; R5:OHまたはそのエーテルまたはエステル残基、 （式中、ｎは０または１であり、Ｍは水素または薬学的
に許容される対イオンである）； ただしR2が である場合にはＸはＮ−R7ではない〕 の化合物および薬学的に許容されるその塩を含有する、
後天性免疫不全症候群および複製に逆転酵素を要するウ
ィルスにより誘発された感染症の治療および／または予
防処置用医薬。 - 【請求項４】下記式： 〔式中、基R1、R2、R3、R4およびR5は以下のとおり定義
される；即ち、 R1:OH、NH2; R2: （式中ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−R7、Seであり； R6はＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜10アルキル、Ｆ、C
l、Br、Ｉ、Ｘ−R7、−CH＝Ｃ−R7、−Ｃ≡Ｃ−R7、CO2
R7、CH2X−R7であり； R7はＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜５アルキル、フェニ
ルである）； R3:H、OH、Ｆ、OCH3; R4:H、Ｆ、OHまたはそのエーテルまたはエステル残基、
OCH3、CN、Ｃ≡CH、N3; R5:OHまたはそのエーテルまたはエステル残基、 （式中、ｎは０または１であり、Ｍは水素または薬学的
に許容される対イオンである）； ただし、R2が である場合にはＸはＮ−R7ではない〕 の化合物および薬学的に許容されるその塩を含有する、
ヘルペスウィルスによる感染症の治療用医薬。 - 【請求項５】A.下記反応式 （式中ＺはCl、Br、Ｉ、アシルオキシまたはアルコキシ
である）に従って、後記式Ｉに含まれるグリコシドをピ
リミジン誘導体のＮ−１位に縮合させること、 B. 下記反応式： （式中R1″はＯまたはNHである）に従って2,2′−アン
ヒドロヌクレオシド類縁体をアラビノシル−ピリミジン
スクレオシド類縁体の相当するβアノマーに加水分解す
ること、 C.下記反応式 に従ってグリコン部分の３′−位の誘導されたヒドロキ
シル基Ｙを、フルオロ、OCH3、N3、CNまたはＣ≡CH置換
基で置換する ことからなる（ただし上記方法においてR1〜R5およびｎ
は請求項１で定義したとおりであり、そして場合により
適当な保護基で保護されうる）、下記式： （式中R1、R2、R3、R4およびR5は請求項１のとおり定義
される）の化合物の製造方法。
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| FR2656867A1 (fr) * | 1990-01-09 | 1991-07-12 | Centre Nat Rech Scient | Nouveau derives de la thymidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| CA2039403A1 (en) * | 1990-04-04 | 1991-10-05 | Gerald Saischek | Process for the manufacture of 2-deoxy-d-threo-pentofuranosides, intermediates for their manufacture and their use |
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| DE4110977A1 (de) * | 1991-04-05 | 1992-10-08 | Bayer Ag | Substituierte 2',3'-didesoxy-5-trifluormethyluridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
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| WO1994001125A1 (en) * | 1992-07-13 | 1994-01-20 | Sherman Kenneth E | Composition and method of treating hepatitis b |
| US6200952B1 (en) * | 1993-06-02 | 2001-03-13 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy method for treating chronic hepatitis B |
| US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
| US6432924B1 (en) | 1993-12-26 | 2002-08-13 | East Carolina University | Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase |
| US6090932A (en) * | 1994-06-22 | 2000-07-18 | Proligo Llc | Method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement |
| DE4430401A1 (de) * | 1994-08-26 | 1996-02-29 | Chemprosa Holding Ag | D-Xylofuranose-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und neue Zwischenverbindungen für das Verfahren |
| EP0876149A4 (en) * | 1995-12-22 | 2001-09-26 | Univ East Carolina | PROCESS FOR THE TREATMENT OF CHARACTERIZED DISORDERS BY OVEREXPRESSION OF CYTIDINE-DESAMINASE OR DESOXYCYTIDINE-DESAMINASE |
| US5747526A (en) * | 1996-01-25 | 1998-05-05 | Hollinshead; Ariel C. | Anti-HIV /Aids Chemo(C)-, immuno(I)-, or ci-therapy using tur (or related compounds) and/or NVA (or EPV) |
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| US7427678B2 (en) * | 1998-01-08 | 2008-09-23 | Sigma-Aldrich Co. | Method for immobilizing oligonucleotides employing the cycloaddition bioconjugation method |
| US6090602A (en) * | 1998-02-18 | 2000-07-18 | Promelas Research Corporation | Levo-monosaccharide in a nucleoside analog for use as an anti-retroviral agent |
| BR9908270A (pt) | 1998-02-25 | 2004-06-29 | Univ Emory | 2-fluoro-nucleosìdeos, composições farmacêuticas e seus usos |
| DK1057831T3 (da) * | 1999-05-26 | 2005-01-31 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmåde til fremstilling af vinylpyrimidinderivater |
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| WO2003062452A2 (en) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Proligo, Llc | Methods for the integrated synthesis and purification of oligonucleotides |
| AU2003217863B9 (en) | 2002-02-28 | 2009-10-29 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Nucleotide mimics and their prodrugs |
| AU2002361255A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-22 | Proligo Llc | Methods and compositions for the tandem synthesis of two or more oligonuleotides on the same solid support |
| US7262214B2 (en) | 2003-02-26 | 2007-08-28 | Merial Limited | 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases |
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| US7947447B2 (en) | 2007-01-16 | 2011-05-24 | Somalogic, Inc. | Method for generating aptamers with improved off-rates |
| US8404830B2 (en) * | 2007-07-17 | 2013-03-26 | Somalogic, Inc. | Method for generating aptamers with improved off-rates |
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| MX2011005184A (es) | 2008-11-19 | 2011-07-28 | Merial Ltd | Composiciones que comprenden un aril pirazol y/o una formamidina, metodos y usos de las mismas. |
| KR101246911B1 (ko) * | 2009-11-02 | 2013-03-25 | 한국화학연구원 | 신규한 2,4-피리미딘 유도체 및 이의 용도 |
| MX2012006921A (es) | 2009-12-17 | 2012-07-10 | Merial Ltd | Composiciones que comprenden compuestos de lactona macrociclica y espirodioxepinoindoles. |
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| JO3626B1 (ar) | 2012-02-23 | 2020-08-27 | Merial Inc | تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها |
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Family Cites Families (7)
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|---|---|---|---|---|
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