PT90803B - Processo para a preparacao de novos derivados de pirimidina - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de pirimidina Download PDF

Info

Publication number
PT90803B
PT90803B PT90803A PT9080389A PT90803B PT 90803 B PT90803 B PT 90803B PT 90803 A PT90803 A PT 90803A PT 9080389 A PT9080389 A PT 9080389A PT 90803 B PT90803 B PT 90803B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compounds
group
general formula
preparation
process according
Prior art date
Application number
PT90803A
Other languages
English (en)
Other versions
PT90803A (pt
Inventor
Rolf Noreen
Daniel Dungan Sohn
K Nils Gunnar Johansson
Hans C G Malmberg
S Christer Sahlberg
Salo Gronowitz
Original Assignee
Medivir Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medivir Ab filed Critical Medivir Ab
Publication of PT90803A publication Critical patent/PT90803A/pt
Publication of PT90803B publication Critical patent/PT90803B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DA
PIRIMIDINA
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos químicos e aos seus sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico que se podem utilizar para o tratamento terapêutico e profilãctico da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) e infe£ ções causadas por vírus que requerem a transcriptase inversa para replicação, tais como os virus da imunodeficiência humana e o vírus da hepatite B e ainda por outras doenças provocadas por v_í rus tais como as do vírus de herpes, doenças que incluem infecções vulgares e doenças neoplásicas, isto ê, cancro. A presente invenção também se refere a novos compostos precursores que con£ tituem ainda outro aspecto desta invenção.
Antecedentes da Invenção
Os efeitos dos vírus nas funções fisiológicas são o resultado final de alterações que ocorrem a níveis celular e subcelular. As alterações patogênicas a nível celular são diferentes para diferentes associações de vírus e células hospedeiras . Enquanto alguns vírus provocam uma destruição geral (morte) de certas células, outros podem transformar as células em células neoplásicas. As infecções virais comuns importantes são dermati_ te herpetica (incluindo o herpes labialis), ceratite herpetica , herpes genitais, herpes zoster, encefalite herpetica, mononucleo se infecciosa e infecçÕes por citomega1ovirus que são todas provocadas por vírus pertencentes ao grupo do vírus de herpes. Outras experiências virais são a influenza A e B que são provocadas pelo vírus da influenza A e B respectivamente. Outra doença virai comum importante e a hepatite virai e especialmente infecçÕes por vírus da hepatite B que estão muito disseminadas. Para o tra tamento destas doenças assim como doutras doenças provocadas por vírus existe uma necessidade de agentes antivirais selectivos e efi cazes.
Demonstrou-se que diferentes vírus dos tipos de DNA e RNA provocam tumores nos animais. 0 efeito de agentes químicos cancerígenos sobre os animais resulta na activação de vírus turno rais latentes. E possível que os vírus tumorais estejam relacio nados com os tumores humanos. Presentemente os casos humanos mais correntes conhecidos são as leucemias, sarcomas, carcinomas da mama, linfomas de Burkitt, carcinomas nasofaríngeos e cancros cervicais com que estão implicados vírus de tumor de RNA e vírus de herpes e papilomas em que estão envolvidos os vírus de papil£ ma. Estes factos tornam a pesquisa de inibidores selectivos de vírus tumorogénicos e suas funções, num importante esforço de tr£ balho na investigação do cancro.
Nos últimos 17 anos foi descrita uma nova doença, que subsequentemente foi referida como Sindroma da Imunodeficiência Adquirida (SIDA). Aceita-se, dum modo geral, que o retrovírus referido por HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana) primeiramen
-3te conhecido como Vírus Linfotrõpico de Células T Humanas (HTLV-III) ou Virus Associados com a Linfadenopatia (LAV) desempenha um papel essencial na etiologia da SIDA. Descobriram-se diferen tes tipos de HIV tais como HIV-1 e HIV-2 e provavelmente serão isolados outros.
A SIDA é caracterizada por uma imunodeficiência profun da devida ao baixo numero dum conjunto de células auxiliares liri fõcitos T, que são um alvo para a infecção por HIV. A imunodefi_ ciência profunda nos doentes de SIDA torna estes doentes altameji te susceptíveis a uma varieadade de infecções oportunistas por bactérias, fungos, protozoários ou de etiologia virai. Os agentes etiologicos entre as infecções oportunistas virais verificam-se ser frequentemente do grupo do vírus herpes, isto ê, vírus herpes simplex (HSV), vírus de varicela zoster (VZV), vírus de Epstein-Barr (EBV) e, especialmente, citomegalovirus (CMV). Outros retrovírus qus afligem os seres humanos são HTLV-I e II e exemplos de retrovírus que afectam os animais são o vírus da leucemia felina e vírus da anemia infecciosa equina. Doenças h£ manas tais como a esclerose múltipla, psoríase, paresia espástica tropical e doença de Kawasaki também têm sido referidas como associadas a infecções por retrovírus. As infecções de vírus de hepatite B causam doença grave talcomo a hepatite aguda, hepatite crónica, hepatite fulminante, num considerável número de pe£ soas. Estima-se que existem 200 milhões doentes com infecção de hepatite B crónica no mundo. Um número importante de casos crónicos evolui para a cirrose hepática e tumores do fígado. Em al^ guns casos as infecções de hepatite também evoluem de um modo r£ pido egrave como na hepatite B fulminante, como mortalidade de
-4cerca de 90%. Presentemente não se conhece tratamento eficaz p£ ra as infecções de hepatite Β. A replicação do vírus de hepatite B é idêntica a dos retrovírus e contêm a mesma actividade de transcriptase inversa víral essencial.
Resumo Geral da Invenção
Um grande numero de análogos nuc1eosidicos exibe diversas actividades metabólicas, o que realizam substituindo ou competindo com os nucleosidos de ocorrência natural. Recentemente foram descritos alguns análogos nucl eosidicos que inibem, em cul tura de células, a multiplicação do virus de imunodeficiência humana (HIV) também designado por HTLV-III, LAV) o agente causador da SIDA e do complexo com ela relacionado (ARC).
Descobriu-se agora que os análogos dos nucleosidos exibem actividades para a inibição de HIV e/ou multiplicação de he£ pes, em que as bases pirimidínicas são substituídas na posição 5 por um substituinte heteroaromático ou aromático. Os análogos dos nucleosidos podem ser alfa- ou beta-anÕmeros,
Descrição da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos de formula geral I
(I) na qual
R-| representa um grupo hidroxilo ou amino;
Ro representa um gruoo de fórmula geral
em que
X representa um ãtomo de oxigénio, enxofre ou selénio ou um grupo de formula geral N-R?;
Rg representa um ãtomo de hidrogénio, fluor, cloro , bromo ou iodo, um grupo alquilo C1 -10 de cadeia H near ou ramificada ou um grupo de fórmula geral
representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-j_5 de cadeia linear ou ramificada ou um grupo fenilo;
Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou de flúor ou um gr^ po hidroxilo ou metoxi;
R4 representa um ãtomo de hidrogénio ou de flúor, um grupo hidroxi, éter ou seu resto éster, metoxi, ciano, C=CH ou Ν β;
Rg representa um grupo hidroxi, éter ou um seu resto éster ou um grupo de fórmula geral
0 0
na qual n representa 0 ou 1 e
M representa um ãtomo de hidrogénio ou um ião de carga
contrária, tal como sodio, potássio, amónio ou alquil amõni o e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Descobriu-se que os compostos referidos inibem a multiplicação do virus da imunodeficiência humana (HIV).
Consequentemente, a invenção também se refere aos compostos da formula geral Γ para utilização em terapêutica. Os com postos de fórmula geral I são agentes terapêuticos e/ou profil㣠ticos no controlo e tratamento de infecções por HIV no homem. Num aspecto mais geral, os compostos de formula geral Γ são utilizáveis como agentes terapêuticos e/ou profilácticos no controlo e trat£ mento de infecções causadas por retrovírus e virus da hepatite B nos mamíferos e no homem.
Todos os retrovírus, incluindo HIV, requerem a enzima transcriptase inversa para o seu ciclo natural de replicação.
virus da hepatite B £HBV) ê um virus de DNA com um g£ noma de DNA de cordão duplo circular único que ê parcialmente de cordão simples. Contêm uma DNA polimerase esoecífica necessária para a replicação virai. Esta DNA polimerase também actua como uma transcriptase inversa durante a replicação de DNA de HBV via um RNA intermédio. Os compostos de formula geral I inibem a actividade da transcriptase inversa dos retrovírus incluindo HIV , assim como a actividade de DNA polimerase do virus de hepatite
B.
-9Outra area importante para a utilização dos compostos de •fórmula geral I e o tratamento de infecções por vírus herpes, E_n tre os vírus herpes podem mencionar-se o Herpes simples, tipo I e tipo 2, varicela (Herpes zóster), vírus que causam a mononucle£ se infecciosa, isto ê, o vírus de EpsteinBarr}, citomegalovirus e vírus de herpes humano do tipo 6. Doenças importantes provoca^ das pelo virus cerpes são a dermatite h.rpêtica (incluindo herpes liabialis), herpes genitais, ceratite herpêtica, encefalite herpetica e herpes zóster.
Outra área possível para a utilização dos compostos- da : presente invenção ê o tratamento de cancro e de tumores particjj larmente dos causados por virus. Pode obter-se este efeito por diferentes vias, isto é, por inibição da transformação das células infectadas por vírus para um estado neoplãsico, por inibição da disseminação dos virus de células transformadas para outras células normais e por paragem do desenvolvimento de células trans^ formadas por virus.
A presente invenção proporciona ainda uma composição fa_r macêutica que contém um composto de fórmula geral I como ingredj_ ente activo e um veiculo aceit--vel sob o ponto de vista farmacé^ tico, incluindo lipossomas; e um método para o tratamento terapé]£ tico e/ou profilático de infecções virais em um hospedeiro animal ou humano necessitado de tratamento e que consiste na administração duma quantidade eficaz do composto de formula geral
I.
Um aspecto preferido desta invenção para tratar infec-
lOções causadas por vírus de herpes ou virus que necessitam de transcriptase inversa para a replicação, inclui o vírus da imunodef ιciência humana e virus da hepatite.
A presente invenção também se refere ã utilização do composto de formula geral I para a preparação dum medicamento pa_ ra tratamento terapêutico e/ou profiláctico da sindroma da imij nodeficiência adquirida e de infecções provocadas por vírus que necessitam de transcriptase inversa para replicação. De preferência podem utilizar-se no tratamento de infecções causadas por vírus HIV ou por vírus de hepatite B.
Os análogos de nucleõsidos da presente invenção são com postos por uma base de uracilo ou citosina 5-substituída e dum radical de açúcar, que pode ser, por exemplo, a ribose, a 2'-desoxirribose, 2'-3'-didesoxirribose, a arabinose ou os seus a n ã 1 £ gos .
São compostos preferidos de formula geral
-1 Ρ
Os compostos em que
Rg representa um grupo 2-furilo, 2-tienilo, selenienj_ lo, tiazolilo, 2-(l-alqui1)-pirrolil0 ou metoxifenilo;
representa um atomo de hidrogénio ou de fluor ou um grupo hidroxilo;
R4 representa um atomo de hidrogénio ou de fluor ou um grupo hidroxilo, ciano ou azido; e
R^ representa um grupo hidroxilo ou um seu mono-, diou trifosfato ou de
Õrmula geral CHgP(OM)g, na qual H representa um ião de carga co£ traria aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico.
São compostos especia1 mente preferidos os comoostos de fórmula geral I, na qual :
R1 R2 R3 R4 R5
OH 2-furilo H OH OH ou trifosfato
OH 2 -1 i e n i 10 H OH OH ou trifosfato
OH 2-selenienilo H OH OH ou trifosfato
OH 2-ti azoli 10 H OH OH ou trifosfato
OH 2-furi 10 OH OH OH ou trifosfato
OH 2 -1 i e n i 10 OH OH OH ou trifosfato
OH 2-selenienilo OH OH OH ou trifosfato
OH 2-ti azoli1 o OH OH OH ou trifosfato
OH 2-furi 1 o OH F OH ou tri fosfato
OH 2-tienilo OH F OH ou tri fosfato
OH 2-selenienilo OH F OH ou trifosfato
OH 2 -1 i a ζ o 1 i 1 o OH F OH ou tri fosfato
OH 2-fu ri 1 o OH N3 OH ou tri fosfato
OH 2-tienilo OH N3 OH ou trifosfato
OH 2-seleni eni1 o OH fI3 OH ou trifosfato
OH 2 -1 i a ζ o 1 i 1 o OH N3 OH ou trifosfato
OH 2-furi1 o H H OH ou tri fosfato
OH 2-tienilo H H OH ou tri fosfato
OH 2-selenieni1 o H H OH ou trifosfato
OH 2-tiazoli1 o H H OH ou tri fosfato
OH 2-furi1 o H F OH ou tri fosfato
OH 2-tienilo H F OH ou tri fosfato
OH 2-selenienilo H F OH ou tri fosfato
OH 2-tiazolilo H F OH ou trifosfato
OH 2-furi1 o H N3 OH ou trifosfato
OH 2-tienilo H N3 OH ou trifosfato
OH 2-seleni eni1 o H N3 OH ou tri fosfato
OH 2-tiazoli1 o H Γ13 OH ou trifosfato
OH 2-furi 1 o H OH meti 1fosfonato
OH 2-tienilo H OH metilfosfonato
OH 2 -1 i a ζ o 1 i 1 o H OH metilfosfonato
OH 2-furi1 o H H metilfosfonato
OH 2-tienilo H H metilfosfonato
OH 2-tiazolilo H H metilfosfonato
OH 2-furi 1 o H F meti 1fosfonato
OH 2-tienilo H F metilfosfonato
OH 2 -1 i a z o 1 i 1 o H F meti 1fosfonato
OH 2-furi 1 o H N3 meti 1fosfonato
OH 2-tienilo H N3 metilfosfonato
OH 2-ti azoli 1 o H N3 meti 1fosfonato
OH 2-furi 1 o OH F ' meti 1fosfonato
OH 2-tienilo OH F meti 1fosfonato
OH 2 -1 i a z o 1 i 1 o OH F meti 1fosfonato
Também são incluídos nesta invenção os ésteres e eteres
de nucleosidos. Exemplos de esteres são os esteres mono-, di-
e trifosfato, ésteres carboxílicos, ésteres de carbonatos, ésteres de carbamatos e esteres sulfõnicos. A parte acida dos ésteres pode comportar cadeias de alquilo, arilo ou arilalquilo, em que as funções aril o, comportam, eventual mente, como substituintes, por exemplo grupos alcoxi, amino, nitrilo, alquilo ou sulfonamido ou um ou mais átomos de halogéneo. Exemplos de outros tipos de derivados de núcleos idos são os derivados alquílicos ou aralquílicos do grupo 5-hidroxilo. Os derivados éster arilalquí lico podem ser, por exemplo, os derivados de benzilo, ou trimetilfenilo e o radical arilo pode comportar, facultativamente, substituintes. Além disso, entende-se que os exemplos dos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico citados a seguir também se aplicam aos vários ésteres ou derivados dos nucleosidos desta invenção.
Num composto de formula geral I, o resíduo éter representado por Rg pode ser definido pela fórmula geral 0pg, na qual
-14Rg representa um grupo alquilo arilquilo que comporta eveji tualmente um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de ha^ logéneo ou grupos alcoxi, amino nitrilo ou sulfamido.
restante éster repres-entado por e Rg pode ser derivado dum ãcido carboxílico representado pela fórmula geral RgCOCH, na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo alcoxi-alqui1 o , arilalquilo ou arilo; um ãcido carbónico de fórmula geral R^qOCOCH, um éster duplo dum ãcido car bónico de fórmula geral R^gCOgCHfR^)OCOgH, um ãcido sul^ónico de formula geral R^SOgCM, um ãcido carbãmico de fórmula geral R^gNHCOCH ou um ãcido fosfórico, em que R^Q representa um grupo arilo ou arilalquilo R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g e os referidos grupos arilo e arilalquilo podem ser facultativamente substituídos, comportando co mo substituintes um ou mais ãtomos de haiogéneo ou um ou mais grij pos alquilo, alcoxi, amino, nitrilo ou sulfonamido.
Exemplos de.sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral Γ incluem os sais de base, por exemplo, derivados de uma base apropriada tal como um metal alcalino (por exemplo sodio, potãssio) um metal alcalino-terroso (por exemplo magnésio), sais de amónio e de fórmula geral NX4+ na qual X representa um grupo alquilo C^_^. Os sais de ãcido acei_ tãveis sob o ponto de vista fisiológico incluem os sais de ãcidos carboxílicos orgânicos tais como ãcido acético, ãcido lãctico, ãcido glucõnico, ãcido cítrico, ãcido tartãrico, ãcido maleico, ãcido mãlico, ãcido pantoténico, ãcido isotiónico, ãcido oxãlico, ãcido lactobiÓnico e ãcido succinico; ãcidos sulfónicos orgânicos tais como ãcido metanossulfõnico, ãcido etanossulfónico, ãcido
-15benzenossulfÕnico, ãcido £-clorobenzenossulfÕnico e ãcido £-tolue nossulfonico e ãcidos inorgânicos tais como ãcido clorídrico, ãcj do iodídrico, ãcido sulfúrico, ãcido fosfórico e ãcido sulfãmico.
Iões de carga contrária dos grupos fosfonato representados por M aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico incluem os iões de carga contrária inorgânicos e orgânicos. Iões de carga contrária inorgânicos são, por exemplo, o ião amónio, o ião sódio o ião potássio, o ião litio, o ião magnésio e o ião cálcio. Iões de carga contrária orgânicos são os derivados de bases não tóxicas tais como as aminas primárias, secundárias e terciárias incluindo as aminas de ocorrência natural. Exemplo destas aminas são a dietilamina, trietil amina, isopropilamina, etanolamina , mo£ folina, 2-dieti1aminoetanol , glicosamina, N-metilglucamina, pipe razina e dicic1ohexi1amina.
Na prática os derivados de piridina de fórmula geral I serão administrados normalmente por via oral, por injecção ou por perfusão, sob a forma duma composição farmacêutica que contenha o ingrediente activo sob a forma dum composto original ou, eve£ tualmente, sob a forma dum seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um veículo aceitável em farmã cia que pode ser um diluente sólido, semi-sÕlido ou liquido ou uma cápsula ingerível, 0 composto pode também utflizar-se sem veT culo. Como exemplo de composições faramcêuticas podem mencionar -se comprimidos, drageias, cápsulas, granulados, suspensões, eli xires, xaropes, soluções, lipossomas, etc.. Usualmente a proporção de substância activa estará compreendida entre 0,05 e 20% pa_ ra composições destinadas a injectar e entre 10 e 90% para comp£
-16sições destinadas a administração oral.
No tratamento de doentes que sofrem de retrovTrus, especialmente HIV ou infecções de vTrus de hepatite B, serã DreferTvel amdinistrar os compostos por qualquer via aproõriada incluí ri do a via oral, parentérica, rectal, nasal, tópica e vaginal. A via parentérica inclui as vias de administração subcutânea, intramuscular, endovenosa e sublingual, A via tópica inclui a admi_ nistração bocal e sublingual, A posologia a que os ingredientes activos são administrados.pode variar numa larga escala e dependera de vários factores como a gravidade da infecção, a idade do doente, etc. e pode ser ajustada individualmente, Como intervalo possTvel para a quantidade de compostos da presente invenção ou para um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico a admji nistrar por dia pode referir-se entre cerca de 10 mg e cerca de 10 000 mg, de preferência entre cerca de 100 e 500 mg Dara administração endovenosa e de preferência 100 a 3 000 mg para administração oral .
Os composto de fórmula geral I podem actuar sinergicameji te ou aditivamente com uma grande variedade de outros agentes te_ rapêuticos, reforçando, assim, o potencial terapêutico dos agentes sem adição de efeitos tóxicos, aumentando, portanto, a relação terapêutica.
Portanto, um composto de fórmula geral I ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode utilizar-se em associação terapêutica em que os dois agentes activos estão presentes numa proporção de que resulta uma acção terapêuti-17ca óptima. Isto pode conseguir-se por um efeito sinérgico contra a infecção virai e/ou por uma diminuição da toxicidade mantendo, no entanto, o efeito terapêutico que e aditivo ou sinérgico.
A relação terapêutica óptima observa-se quando os dois agentes estão presentes numa relação de 500:1 a 1:500 ou, de pr£ ferência, de 100:1 a 1:100, particularmente 20:1 a 1:20 e especi_ almente 10:1 a 1:10.
As associações referidas podem ser administradas conjuntamente dum modo conveniente, por exemplo sob a forma duma compo* sição farmacêutica unitãria ou separadamente, por exemplo sob a forma duma associação de comprimidos e injecções administrados simultaneamente ou em diferentes momentos a fim de conseguir o efeito terapêutico necessário.
Os compostos de fórmula geral I são potenciados por interferons, outros agentes antivirais tais como foscarnet, AZT, inibidores da protease de HIV, imunomodu 1 adores, indutores do i_n terferon e factores.de crescimento.
Tipos particularmente preferidos de interferon são os ijn dutores do interferon o/, e y tal como o Ampligen (Hem Research),
Outras associações apropriadas para utilizar de acordo cora a presente invenção, incluem aquelas em que o segundo agente é, por exemplo, interleucina II, suramina, foscarnet ou um s-eu ester, fluorotimidina, HPA 23, inibidor da orotease de HIV tais como a pepstatina, esterõides, medicações tais como o levamisol
-18e a timosina para aumentar o numero e/ou função de linfócitos, co mo apropriado, ou GM-CSF e outros factores que regulam as funções da célula.
Métodos de Preparação
Os compostos da presente invenção podem preparar-se por um dos métodos gerais que constituem um outro aspecto desta invenção.
A. Condensação dum glicosido de fórmula geral Γ na qual os grupos hidroxilo podem ser, eventualmente, protegidos na posição N-l dum derivado de pirimidina, de acordo com métodos conhecidos de£ critos na bibliografia. Estes métodos estão descritos, por exem pio, em Basic Principies in Nucleic Acid Chemistrv, Vol. 1 (Academic Press, Ed. P.O.P.Ts'0, 1974), em Nucleoside Analoques, Chemistry, Biology and Medicai ApplicatTons (Pharma Press, Eds. R.T. Walker, E. De Clercq e F. Eckstein, 1979),
-19Exemplos de derivados de espécies reactivas são aqueles em que Z representa um ãtomo de cloro, bromo ou de iodo, um grupo aciloxi ou alcoxi, R' representa um grupo protector alquilo ou sililo, tal como C^Hg ou (CHg)gSi; tem o significado defi nido antes para ou representa um grupo OC^Hg, (CHg)gSiO ou N(COCHgJSiRg tem o significado definido antes; Rg' e R^1 têm o significado definido antes para Rg e R^, respectivamente, com a condição de quando Rg ou R^ representar um grupo hidroxilo se proteger o grupo hidroxilo como O-acilo, 0-benzoTlo, O-benzilo ou 0-sililo (por exemplo, dimetilo, terc-butilsi1i1 o}; e R^' tem o significado definido antes para Rg ou representa um grupo de fórmula geral ORg na qual Rg tem o·signifiçado definido antes ou representa um grupo sil ilo (por exemplo, dimetilo, terc-butil^ sililo]. Após condensação, o produto pode hidrolizar-se ou converter-se por métodos convencionais, conhecidos pelos especiali£ tas na matéria, em compostos de fórmula geral I.
Os glicosidos ou são conhecidos ou podem preparar-se por adaptações de métodos conhecidos apropriados, A síntese dum 2,3-didesoxi-3-fluoro-eritro-pentofuranosido, por exemplo, foi descrita por G.W.J. Fleet e J.C. Son em Tetrahedron Letters, 40, 1987, pp. 3615-3618. Outros substituintes em posição 3 podem introduzir-se por métodos análogos aos citados anteriormente e des critos por N.B. Dyathina e A.V. Azhayev em Syntheses, 1984, pp. 961-963. Os arabinosi1glicosidos podem preparar-se por métodos i dênti cos.
B. Os ^-anómeros de análogos de nucleosidos de arabinosi1-pi ri midina podem preparar-se por hidrólise dos correspondentes anãlo
gos 2,21-anidro-nucleosidos
em que
R.| , representa um atomo de oxigénio ou um grupo NH e
R-j , R£, R^, e Rg, tem os significados definidos antes.
Pode realizar-se a hidrólise por métodos convencionais descritos na bibliografia e conhecidos pelos especialistas na ma téria. Podem realizar-se, por exemplo, mediante tratamento dos 2,21-anidro-nucleosidos com um acido aquoso,
C. 0 ãtomo de halogéneo ou o grupo OCH^, N^ CN e C^CH substituinte na posição 3' do radical glicon pode ser introduzido por substituição dum grupo hidroxilo ou dum grupo hidroxilo derivado apropri adamente.
em que
Y representa um grupo OH ou uma função que pode ser removida na reacção de substituição como por exemplo CF3SO3; e
R-| 1 , R?, R3« ’ R4 e R5 têm os significados definidos antes.
Os exemplos que se seguem ilustram melhor a presente invenção:
Exemplo 1
-(2-desoxi-3,5-di-O-p-tolui 1-alfa-D-ribofuranos i1)-5-ffuril)-uracilo ÇVSB 005) ,22,
Exemplo 2 l-(2-desoxi-3,5-di-O-p-toluil-beta-D-ribofuranosil)-5-(2-fu ri1)-uracilo (VSB 006)
Aqueceram-se sob refluxo 150 mg (0,84 mmoles) de 5-(2-furi1)-uracilo em 10 ml de hexameti!disi1azano, durante 5 horas, juntamente com 10 gotas de clorotrimeti 1 sΐ 1 ano e alguns mg de su([ fato de amõnio. Filtrou-se a solução e evaporou-se sob vazio até a secura para se obter 240 mg de 5-(2-furil)-uraci1 o bis-trimeti 1_ sililado sob a forma dum produto impuro. Este produto impuro foi dissolvido em 15 ml de acetonitrilo, e seco SObre peneiros moleculares e foi adicionado a uma solução de 331 mg (0,85 mmoles) de cloreto de 2-desoxi-3,5-di-0-o-toluil)-0-eri tro-pentosi1 o, prep£ rado de acordo com C.C. Bhat em Synthetic Procedures in Nucliec Acid Chemistry, editado por W.W. ZorbacFi e R,S. Tipson, Tnterscience Publ. , 1 968, Vol . 1, pãg. 521, em 20 ml de acetonitrilo anidro e agitou-se durante a noite ã temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Filtrou-se a solução, evaporou-se sob vazio e separou-se o resíduo por cromatografia em coluna de silica oara fornecer amostras puras do alfa-anõmero, 62 mg, e do beta-anomero, 29 mg, p.f. 19Q°-192°C. A cromatografia em camada fina, sílica, diclorometano acetato de etilo a 5:1, R^alfa 0,37; beta 0,50.
Exemplo 3
-(2-desoxi-3,5-di-0-p-tolui 1-alfa-D^rfbofuranosi1}-5-(2-ti eni 1)-uracilo (V5A 128)
Exemplo 4 l-(2-desoxi-3,5-di-0-p-to1uil-beta-D-ribofuranosil)-5-(2-tienil)-uracilo (VSA 125)
Aqueceram-se sob refluxo 0,97 g (5 mmoles) de 5-(2-tíeni1}-uracilo em 10 ml de hexameti1disilazano, durante cerca de
2,5 horas, juntamente com 10 gotas de clorotrimetilsilano e alguns mg de sulfato de amónio. Filtrou-se a solução e evaporou-se sob vazio até ã secura para se obter 5-(2-tieni1)-uraci1 o bis-trimetilado que se dissolveu em 25 ml de 1 ,2-dicloroetano, se secou sobre peneiros moleculares e se adicionou a uma solução de
1,55 g (4 mmoles) de cloreto de 2-desoxi-3,5-di-0-£-toluil)-0-eri tro-pentosi1 o, preparado de acordo com C.C. Bhat em Syntheti c Procedures in Nucleic Acid Chemistry, editado por W.W, Zorbach e R.S. Tipson Interscience Publ., 1968, Vol. 1, oãa. 521, em 25 ml de 1 ,2-diclaroe.tano anidro. Adicionaram-se 2 g de peneiros molec£ lares (4A) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante a noite após o que se filtrou. Lavou-se a solução com 50 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sodio e com 50 ml de ãgua, secou-se com sulfato de sódio, concentrou-se até um volume de cerca de 25 ml e refrigerou-se. Filtrou-se o precipitado e recristalizou-se em 1 ,2-dicloroetano para se obter o be ta-anõmero puro, 0,70 g. Evaporaram-se as soluções reunidas e se parou-se o resíduo numa coluna de silica e eluiu-se com uma mistura de clorofõrmio/acetato de etilo a 5:1, para se obter o alf£ -anõmero puro, VSA 128, 9,51 g, p.f. 201°-203°C e o beta-anõmero
-24puro, VSA 125, (total de rendimento reunido 0,86 g; p.f. 217°-219°C). A cromatograf ia em camada fina (sílica; cl orof õrmi o/kcetato de etilo a 5:1) deu R^: alfa 0,23; beta 0,30.
Análise para C29H26N2°7S: Calculado (determ.) %:
Alfa: C 63,72 (63,5); H 4,80 (4,8); N 5,13 (5,0);
Beta: C 63,72 (63,2); H 4,80 (4,8); N 5,13 (5,1).
No Quadro Γ apresenta-se uma lista de alguns outros Exem pios análogos dos Exemplos 1 e 2, que foram caracterizados como se mostra no Quadro 2.
25Quadro I Exemplos de compostos 1 - (2-desoxi-3,5-di-O-^p-tol u i 1 -alfa/beta-D-ribofuranosilJ-S-R^-uracilo
Exemplo Alfa/Beta
1 alfa 2-fu ri 1 o
2 beta 2-furi1 o
3 al fa 2 -1 i e n i 1 o
4 beta 2-tieni1 o
5 al fa 3-furi1 o
6 alfa 3-tieni1 o
7 beta 3 -1 i e n i 1 o
8 a 1 f a 2 —s e 1 e ni e n i 1 o
9 beta 2-selenienilo
10 alfa 3-selenienilo
11 beta 3-selenienilo
12 al fa 2-piridilo
13 al fa 3 - p i r i d i 1 o
14 a 1 f a 4-pi ri d i1 o
15 al fa 2-(5-metil]tienilo
16 beta 2 - (5-me til]t i e n i1 o
17 al f a 2-(5-hexil ) ti eni 1 o
18 beta 2-(5-hexi1]tienilo
55 al fa 2-trans-tiofteno
56 beta 2-trans-tiofteno ~~
57 a 1 f a 2-cis-ti ofteno
58 beta 2-cis-ti ofteno
59 al f a 2-metoxi fenilo
60 beta 2-metoxi fenilo
61 al fa 3-metoxi fenilo
Quadro 2 Resultados para compostos 1-(2-desoxi-3,5-di-0-p-toluil-a1fa/beta~D-r-ibofuranosil)-5-R?Mjracilo
M— (O (O C U *rcn Mo
4-> <O «O O E ro ο ε U (O o o • o
Ll- O
CU o
CD <_5
r-s. ro o LO ro Ol O ro o OJ OJ OJ ro ro OJ o o- LO OJ OJ OJ ^3 ro 1
o O o o o o o o o o o o o σι
O
O O r— ro cr co t I I ooo <— r** σι ο i— rOJ OJ o o uo < t o o OJ
CO «— 1— OJ
N NI NI NI NJ
□o ΠΖ ΖΞ n= ΖΞ
tn r- ro CO C
* * * •k
ro ro ro OJ OJ
CC f— XJ +J X? +-> XJ
^3 ro t— co ro
SC tn *3- sl- ro
X * * * * *
oc LO LO to LO LO
X> O
TO +->
♦— ·“ lo ο σι ό- <3*
LO LO LO LO LO LO LO
OJ *-O co *3_o ou *0“
LO *oLO LO LO
LO <3LO
Ό-
LO
LO LO *0*
LO LO
co ro tn 00 in co r**. OJ co O 1
«k * ·» * *k *» *k ♦k •k «k *
n ro LO ro in tn in tn ro tn ro
co co CO 00 co co co co co co co
ΟΊ LO O co LO co co o co o
•çf tn tn Kj- LO ^3 LO
r-. r*» r- r**. r·^
b) CHCK-EtOAc 5-1; c) CHCl_-EtQAc 4-1; d) CHCl--EtOAc
*3“ r*· OJ co ro tn OJ OJ LO ro LO y
CXi co cr» co CTi cn CTi Ch co ΟΊ co 1
ro ro ro ro ro ro ro ro co ro ro LO
-- co o cn <-
co tn co tn co
co co co co co
o <c
f— f— o o r** o
* *> «* *k * ·* 4->
co co co LT) co in UJ
co co co co co co 1
OJ o
o.
ε o
X o
OJ n:
o o<— ojoo^ruiLor^co «3
-27ε ω <4íO
Quadro 2 Resultados para compostos l-(2-desoxi-3,5-di-0-p-to1uil-alfa/beta-O-ribofuranosil )-5-R0-uraci1o
Μ— Π3
Π3 C
S- «I“
CT <4O
4-> (O fO “O
E «3
O E
C. ro
CJ CJ
U. CJ • o
O~
CzO
CJ
Q
CJ
3^
OC co «tr
CJ o
CJ
CJ co oc cj
o.
ε cu
X
UJ
<o ro ro ro ro «3 ro
O «tr co LO CO
LO γ** «tr LO CJ LO CJ
*
o o o O o o o
O O
Γ— Γ**o «— r— CJ t I o o co co σι ίου o
lo o
co
CJ o
lo o
o cr» ι
o co co o
co σ>
t o
lo cr» o
<r» co o
LO r- CM
LO
LO
LO
LO
LO
CO
LO cr»
LO o
LO
LO
Exemplo 19 l-(2-desoxi-alfa-D-ribofuranosil)-5-(2-furtl)-uracilo (VSB 007)
Suspenderam-se 62 mg (0,117 mmole) de VSB 005 em 15 ml de metanol seco sobre peneiros moleculares e adicionou-se 1,2 ml de metóxido de sodio (0,2 M) em metanol. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 24 horas após o que se adicionou uma resina permutadora de iões, Dowex 50 Wx8 H+. Filtrou-se a solução e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo numa coluna de sílica e eluiu-se com uma mistura de acetato de etiloetanol, a 9:1, para se obterem 32 mg de l-(2-desoxi-oç-D-ribofuranosi 1 )-5-(2-furil )-uracilo (rendimento 93%). Cromatografia em camada fina (sílica, acetato de etiloetanol a 18:1): R^.=0,42.
Exemplo 20 l-(2-desoxi-heta-D-ribofuranosil)-5-(2-furil)-uraci1 o (VSB 008) tíidrol isaram-se 29 mg (0,055 mmole) de VSB 006 com metõxido de sodio, do modo descrito para VSB 005, Após comoletada a reacção o resíduo anidro do produto inwuro foi? triturado com hexano e purificado em sílica para se obter 1 -(2-desoxi-7^-0-ribofu_ ranos i 1 )-5-(2-f uri 1)-uraci 1 o . Cromatograf ia em camada fina ( s ί 1 i_ ca, acetato de etiloetanol a 18:1) R^:0,47,
Exemplo 21
1-(2-desoxi-alfa-D-ribofuranosil ) -5-(2-ti eni1 )-uracllo (VSA 134)
Dissolveram-se 0,35 g (0,64 mmole) de VSA 128 em 50 ml de metanol e adicionaram-se 5 ml de metóxido de sodio 0,2 M em metanol. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite e em seguida neutralizou-se com Dowex 50wx8 H+, Filtrou-se a solução e evaporou-se sob vazio e triturou-se o residuo com éter dietílico para se obter o residuo solido de 1-(2-desoxi-°<-D-ribofuranosi1)-5—(2-tieni1)-uraci1 o . Cromatografia em camada fina (sílica, cl orof õrmiq/metanol , a 85:15) R^.=0,44. Análise para Cη 3Ηi4N205S , calculado (Determ.) %: C 50,31 (50,3); H 4,55 (4,5); N 9,03 (8,8).
Exemplo 22
1-(2-desoxi-beta-D-ribofuranosi1)-5-(2-tienΠ )->uraci'1 o (VSA 133)
Preparou-se o composto em titulo a partir de 0,55 g (1 mmole) de VSA 125 do mesmo modo que se descreveu para o correspondente alfa-anÕmero, VSA 134. Cromatografia em camada fina para VSA 133 (sílica, cl orof Õrmig/metanol , a 85:15), Rf=0,47.
No Quadro 3 indicam-se os Exemplos análogos aos Exemolos 19 a 22 que foram caracterizados como se representa no Ouadro 4.
Quadro 3 Exemplos de compostos l-(2-desoxi-alfa/beta-1
nos i1)-5- t^-uraci 1 o
Exemolo Alfa/beta r2
19 al fa 2-furi 1 o
20 beta 2-furi 1 o
21 al fa 2-tieni 1 o
22 beta 2-ti eni l o
23 al f a 3-furi 1 o
24 alfa 3-tieni 1 o
25 beta 3-tieni 1 o
26 al f a 2-seleni enilo
27 beta 2-selenienilo
28 a 1 3-selenienilo
29 alfa 2 - p i r id i 1 o
30 alfa 3 -o i r i d i 1 o
31 a 1 f a 4 - p i r i d i 1 o
32 a 1 f a 2-(5-meti1[ti eni1 o
33 beta 2-(5-meti 1)tieni1 o
34 al fa 2-£5-hexi1)tienilo
35 beta 2-(5-hexi1}tieni1 o
62 al f a 2-trans-tiofteno^
63 beta 2-trans-tiofteno )
64 al f a 2 — c i s-ti of ten θ')
65 beta 2-cis-tiofteno \
ΓΑ#
31«3· *3· *3·
Quadro 4 Resultados para compostos 1 -( 2^desoxi'-al f a/beta-D-ri bofuranos i 1)-5-R9-uraci lo
ε
φ
q
ro or:
•r-
M- ro
ro C
U •r-
cn q—
o
-M rO
ro “σ
E ro
O E
ί- ro
ο O
“Ο φ
LD ro
<o
NI
X—. X r0
NI
X ro o D) X—'
* NI
r— X—» Γ-- x—». X
NJ NI
·»» X ·*» X t—
cn cn
* CO * ro ·**
od * Od * co
co co
o 0
*—χ Ό <—*
XI XJ Ό
Ό +J +-> -σ
ld *o- <3 co r*-
co ctf· Ol Od co
LD LD LO LO D
<0 <0 <0 XI «3
co — cn Od LD
co CO co ,— CO
LD LD LO LO LO
Od CO O r- CO
cn r- cn LD CO
co co co co co
cn LD o co co
Od Od co o Od
o*. Γ*- Γ·** N
Od o LD Γ**
Od Od Od o f—
<0- <3· <3 <3·
cn «3· co Od
cn Od N- 0
cn co cn co cn
LO
O
LD
CO
ΟΊ c
Od ou ro Od Od
Od
q- 4— cn
ro <n co
Od CM «3-
«» ·» «k
O 0 0
LO LD Od Od
Γ**
Od ro
NI x
co
Od
NI
X
LO
O
Ό
O
LO
LO rtí co -D X3
*> «>
τ— X— 0 X—-H x—» X—- x—»
NJ NI NI rd NJ
X ·** X X X X
r— 0
« Od * *3 f— CO
r— * co * * - * «k
co CO co co co
O 0
*—' Γ3 'Z» r? 0 *Ό
X * *k-x *—x **-χ
XI XJ
TJ Ό x> “D 4-J “O +->
co O co 0 CO O *3*
co CO ·— OJ - Od
D LD LD LD LD LO D
«3 «3 X O JO XI JO
N- cn O 1— Cd t— Cd
*>
CO co Od Od r—· Od .—
LD LO LO LO LD LO LO
LD LD CO cn CO cn
*
Ol cn LO LO *3· LO <3·
CO co co CO co CO co
00 σ cn o co 0 co
*»
Od CO 0 »— 0 f— 0
r*·. r*. Γ** r^.
Od Cd LD Od LD
* X * * *· *>
Od Od O 0 O O
«3· *3 O“ <3*
cn
Od cn ro
O
Φ
X ί
O <c o
LO
LO
CO *o x
o
d)
2Z ι
ro o
x o
LO ro
O zc o
cn co rO «— zc o
I u
o
4~>
LlJ
LD
-σ
I o
co r>.
ro zc o
Φ x
I co o
X o
cn <o
0 co o co D] X
*» 0
0 r-x 0 n*. -M
cn co cn co LlJ
o Cd co co CO co co co
LD
CO o
o ro
O
CJ t
o <
o
Quadro 4 - Resultados para compostos 1 - (2-desoxi-al fa/beta-D-ribof uranosi 1)-S-Rp-.uracMo v>O
ΖΣΖ
CÉ tn
Cf
CJ ro or o
cl ε
φ
X
LU
*—> *—*· <—>
• • • •
o o o
Φ Φ Φ Φ
“O Ό Ό Ό
«M*» *«—*
O o O O
O cu r***. O
CM
Γ— CM CM CM
CU
MJ co *3* in lo ςο UJ
-33Quadro 4 Resultados adicionais para compostos l-(2rdesoxi'-alfa/beta-D-ribofuranosil)-5-R2-uracilo
-34Exemplo 36
1-(2,3-didesoxi -°c-D-ri bof uranos i 1 ) -^5->(2-t i eni 1)-uraci 1 o (VS3 5 33.)
Dissolveram-se 0,15 g de 1-(2,3-di desoxi-5-0-terc.-buti1 difeni1 si 1i1-X-D-ribofuranosi1)-5-(2-tienil)-uraci1 o em 3 ml de tetra-hidrofurano 1M em fluoreto de tetrabuti1 amónio e agitou-se a temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o produto por separação em cromatografia em camada fina preparativa (sílica 1 mm, acetato de etilometanol a 9:1) para se obter 1 -(2,3-didesoxi-°<-D-ribofuranosi 1)-5-(2-tieni 1 )-uracj^ lo. TLC (sílica, acetato de etilometanol a 9:1) R^:0,54,
Exemplo 37 l-(2,3-didesoxi-P-D-ribofuranosil)-5-(2-tienil )-uracilo (VSB~ 534)
Partindo de 0,35 g de 1 -(2,3-didesoxi-5-0'-1:erc «-buti 1 dife nil s i 1 i1-p-D-ribofuranosil)-5-(2-ti eni1 )-uraci1 o e uti1i zando-se as condições reaccionais descritas para o correspondente alfa-an£ mero do Exemplo 36, obteve-se o composto em título. TLC (sílica, acetato de etilometanol, a 9:1) P,^:3,59.
Os compostos iniciais oara os alfa- e beta-anõmeros de 1-(2,3-didesoxi-D-ribofuranosil)-5-(2-tienil)-uraci1 o, dos Exemolos 36 e 37, respectivamente, foram nreparados de acordo com as sequêrr cias de reacçoes a) e e) seguintes.
-35a) S-K-terc.-buti1di fenilsi 1i1oximetilbuti rolactona (VSB 526)
Misturaram-se 25 g de í5-( + )-^-tri ti 1 oximetil-^-buti rol actona com 400 ml de acido acético aquoso a 80% e agitaram-se a uma temperatura compreendida entre 70° e 90°C durante 2 horas. Ev£ oorou-se o dissolvente sob vazio e cromatografou-se o resíduo numa coluna de sílica eluindo-se com uma mistura de acetato de etilc/hexano a 1:2 para se obter 7,24 g de S-^-hidroximetΐ 1 - ^-buti rol acto na (VSB 525) sob a forma dum õleo (rendimento 90%). Dissolveu-se este produto em 600 ml de dimetilformamida anidra e adicionaram-se 10,6 g de imidazol seguidos de 25 ml (25,7 g) de terc.-buti1 difeni1 clorosi1 ano e agitou-se a solução ã temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida durante mais 1 hora ã temperatura de 60°C. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, extraiu-se a solução com ãgua e solução concentrada de cloreto de sodio, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se o resíduo oor cromatografia em coluna de sílica (acetato de etilqtaexano a 1:4) oara se obter 16,9 g (rendimento 77%) de S-jf-terc. - buti 1 di f eni Ιέ i 1 i 1 oxi meti 1 -)^-buti rol actona , p.f. 76,5°-77°C.
b) 2,3-didesoxi-5-0-terc.-butildifenil-silil-D-ribofuranose (VSB 527)
Arrefeceu-se até ã temperatura de -78°C uma mistura de
17,1 g de S-^-terc.-butiIdifeni1sililoximetil-^-butirolactona em 200 ml de éter dietílico anidro e agitou-se enquanto se adicionaram 75 ml de hidreto de diisobuti1alumínio 1,1 M em hexano dura_n te 15 a 20 minutos. Continuou-se a agitação durante 1 hora ã tem-35peratura de -78°C e em seguida adieionaram-se 35 ml de metanol e deixou-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente. Adi_ cionaram-se 150 ml duma solução aquosa de tartarato depotãssio e sodio a 30%, com agitação. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se com solução de tartarato por quatro vezes com 75 ml de cada vez.
As fracções aquosas reunidas extrairam-se com quatro vezes 75 ml de éter dietílico. As soluções orgânicas reunidas secaram-se com sulfato de sódio e evaporou-se o dissolvente para se obter 15,3 g de 2,3-didesoxi-5-0-terc.-buti1difeni1-sili1-D-ri5ofuranose sob a forma dum õleo viscoso límpido.
c) l-acetil-2,3-di des oxi-5-0-terc.-buti 1di fen i1s i1i1-D-ribofuran£ sido (VSB 528)
Adicionaram-se, gota a gota, 15 ml de anidrido acético a uma solução, arrefecida com gelo, de 7,53 o de 2,3-didesoxi-5-0-terc.-butildifeni1 si 1i1 -D-ribofuranose em 25 ml de piridina anidra. Continuou-se a agitação ã temperatura ambiente durante 14 ho ras e em seguida verteu-se a mistura reaccional sobre gelo e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se a solução etérea com agua seguida de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, ãgua e solução saturada de cloreto de sódio e em seguida secou-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente para se obterem
6,90 g (rendimento 89%) de 1 -aceti 1 -2,3-didesoxi-5'-0-terc . -buti 1 difenilsi 1i1-D-ribofuranosido sob a forma dum Óleo ligeiramente ama rei o.
-3 7d)
- (2,3 - d i desoxi-5-0-terc.-buti 1di feni1si 1 i 1 -cC-O-ri bofuranosilj -5-(2-tieni1)-uraci1 o (VSB 530) e
e) 1 - (2,3-didesoxi-5-0-terc. -buti 1 di f eni 1 si 1 i 1 -^>-D-ribofuranosi 1_)_
-5-(2-tieni1)-uracilo (VSB 529)
Suspenderam-se 0,85 g de 5-(2-ti en i 1)-u raci'1 o em 30 ml de hexameti1dissi1azano e 0,5 ml de clorotrimeti1 si 1 ano e aqueceu-se ã temperatura de 90°C durante a noite conjuntamente com uma nequ£ na quantidade de sulfato de amonío. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o 5-(2-tienil)-uracilo bis-trimetilsi 1ilado residual em 10 ml de acetonitrilo anidro juntamente com 1,75 g de 1-acetil-2,3-didesoxi-5-0-terc.-buti1di fenilsili1-Q-ribofuranosido. Arrefeceu-se a solução ate à temperatura de -75°C e adicionaram-se, gota a gota, 1,14 g de SnCl^ (0,51 ml) em 5 ml de acetonitrilo ani_ dro. Elevou-se a temperatura da reacção para -15°C e adicionou-se um excesso de amoníaco em metanol. Deixou-se a solução retomar a temperatura ambiente, evaporou-se o dissolvente sob vazio, extrai^ -se o resíduo com acetato de etilo, filtrou-se e evaporou-se nov£ mente o dissolvente sob vazio e submeteu-se o resíduo a uma crom£ tografia em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etili/hexano a 1:9, para se obter os anomeros alfa- e beta de 1 — (2,3-didesoxi-5-0-terc.-butildifeni1si l il -D-ribofuranosi 1 )-5-(2-tienil)-uracilo.
^.-anõmero: 0,18 g TLC (sílica, acetato de eti 1 otiexano, 1:1)
0,42. RMN 13C (CDC1 3 )^>: 26,20 (C3 * }; 26,98 (CH3): 32,7 (C 2 ’ ) ;
65,80 (C5*); 81,68 (C4‘); 86,37 (Cl’J; 109,78 (C5); 125,40,
126,93, 127,2, 133,2 (tienilo); 127,76, 127,88, 129,98, 135,64
-38(fenilo); 133,6 (C6); 149,67 (C2); 162 (C4).
β-anÕmero: 0,38 g, TLC (silica, acetato de eti 1 o/iexano, 1:1) R^.
0,60. RMN 13C (CDC13)S: 26 (C3') ; 27 (CHg); 33 (C2‘); 66 (C5‘);
(C4'); 88,5 (CT ) ; 1 25 , 1 27 , 1 33 (tienilo); 1 28 , 130, 136 (fenilo); 134 (C6).
Exemplo 38
Ãcido 1-(2,5,6-tridesoxi O-r ib o-hexof uranosi l-6-fosfõnico)-5-(2-tieni1)-uraci1 o (VSB 823)
Aqueceram-se sob refluxo 214 mg de 1-(2,5,6-tridesoxi-6-d ime ti 1 f osf ono-OÇ-D-ribo-hexof uranosi 1-5-(2-tienil)-uracilo em 5 ml de hexameti1dissilazano e acetonitrilo durante cerca de 15 minutos ate se dissolver toda a substância. Evaporou-se o dissolver^ te, adicionaram-se 0,2 ml de bromotrimeti1si1 ano em 5 ml de acet£ nitrilo e agitou-se a solução ã temoeratura ambiente durante 3 ho ras. Adicionaram-se 5 ml de amoníaco aquoso a 25% e evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em ãgua-dimetilsulfõxido, cer ca de 1 ml. Apos filtração, adicionaram-se 3 gotas- de ãcido tr£ f1uoroacético e 5 ml de acetona, recolheu-se o precipitado e lavo£ -se (decantou-se) com 3 x 5 ml de acetona para se obter o ãcido
1-(2,5,6-tr idesoxi -°C-D-ribo-hexof uranosil -6-f osf õni co) - 5-(2-ti επί 1)-uraci 1 o. TLC (polietilenimina , Macherey-Nagel, LiCl 0,2 M, reagente spray de molibdatol, R^ 0,15»
Exemplo 39
Sei do 1 - (2,5,6-tridesoxi-p-D-rtbo-hexofuranosi l -»6-fosf5ni co) -5-(2-tieni1)-uraci1 o (VSB 822)
Partindo de 170 mg de 1-(2,5,6-tridesoxi-6-di'meti 1 f osf ono -^-D-ribo-hexofuranosil)-5-(2-tieni1]-uracilo e utilizando-se as mesmas condições de reacção descritas para o anÕmero alfa correspondente do Exemplo 38, obtiveram-se 40 mg do composto em título, TLC, (polieti1enimina, Macherey-Nagel, LTC1 0,2 M, reagente spray de molibdato) Rf 0,15. RMN 13C (DM$0-d6) : 22,70, 25,45 (C5‘) ; 26,96 (C6 ‘ ) ; 39,86 (C21); 72,06 (C3 ' ) ; 85,75 (Cl1); 88,64, 83,98 (C4‘); 108,10 (C5); 122,99, 126, 126,83, 134,55 (tienilo); 133 (C6); 149,82 (C2) ; 161,62 (C4).
Os compostos iniciais para os anómeros alfa e beta do Sci_ do l-(2,5,6-tridesoxi-D-ribo-hexofuranosil-6-fosfon i co)-5-(2-ti enil)-uracilo (Exemplos38 e 39, respectivamente) prepararam-se de acordo com a sequência reaccional de a] a h) seguinte:
a ) meti 1 - 2-desoxi-3-0-p-tol oil - 5-0-terc . -^butil dif eni 1 s i 1 i 1 -9-ri bofuranosi do
Adicionaram-se 18,9 g de imidazol e 37,7 g de~ terc.-buti1 di feni 1-cl oross il ano a 20,3 g de meti1 -^2-desoxirri bof uranos ido dis_ solvidos em 150 ml de dimetilformamida e agitou-se a solução ã tem peratura ambiente durante a noite. A cromatografia em camada fina (TLC, sílica, acetato de eti 1 o/iexano, a 1:4) mostrou o oroduto da reacção meti 1-2-desoxi-5-0-terc.-buti1 d i feni1silil-D-ribofuranosido
-49com um p de 0,2. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e dissolveu, -se o resíduo em éter dietílico, lavou-se quatro vezes com 50 ml de ãgua, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente para se obter um resíduo de 47,1 g. Dissolveu-se o resíduo em 200 ml de piridina e adicionaram-se 21,18 g de cloreto de -toloílo e agitou-se a solução ã temperatura ambiente durante cer ca de 1 hora, deoois do que se evaporou o dissolvente sob vazio e se retomou o resíduo com eter dietílico e se lavou com ãgua. Se cou-se a solução com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob vazio para obter 5Q g do composto em título, TLC (sílica, acetato de etilohexano, a 1:4) R^. 0,5. RMN (CDC13) · 21,77 (CH3, p-tol.); 26,73 , 26,90 (CH3, terc.-but.); 39,41 (C2); 55,41 (0CH3); 65,02 (C5); 75,85 (C3): 84,29 (C4); 105,77 (Cl); 127,78, 128,34, 129,17, 129,60, 129,77, 134,96, 135,73 (C, fenilo).
b) meti 1-2-desoxi-3-0-p-toloi1-D-ribofuranosido (VSB 8T8)
Dissolveram-se 50 g de metil-2-desoxi-3-0'-£-tol oi 1-5-0-terc.-buti1difeni1si1i1-D-ribofuranosido em 100 ml de uma solução de 1 M de fluoreto de tetrabutilamõnio em tetrahidrofurano. Adicionou-se um equivalente (137 mmoles) de hidrogenocarbonato de sódio e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante a noite, depois do que se evaporou o dissolvente, se lavou o resíduo com ãgua e se purificou por cromatografia sobre uma coluna de sílica, eluindo com acetato de eti 1 o/hexano, a 1:4, seguido de acet£ to de etilo para obter 16,65 g do composto em título. TLC (sílica, acetato de eti 1 c/nexano, a 1:4) R^ = 0,1, RMN ^3C (CDCl^J : 21,80 (CH3, p-tol.); 40,14 (C2); 55,68 (0CH3); 64,10 (C5J; 75,97 (C3) ; 86,35 (C4); 105,84 (Cl); 129,24, 129,70, 129,80, 129,93 (C, fenilo).
-41c) (1-meti 1-2,5,6-tridesoxi-3-0-p-toloil-D-ribo-ftex-5-enofuranos-6-i1)-fosfonato de difenilo fVSB 818)
Adicionaram-se 1,89 g de trifluoroacetato de piridínio (preparado a partir de quantidades equimolares de piridina e acido trifluoroacético em eter dietílico) e uma pequena quantidade de peneiros moleculares (4 A), a uma solução de 5,26 g de metil-2-desoxi-3-0-£-toloiIfuranosido em 40 ml de dimetilsulfõxido. Agitou-se a solução ã temperatura ambiente durante cerca de 30 mi nutos, adicionaram-se em seguida 12,2 g de diciclo-hexilcarbodiimida e continuou-se a agitação ã temperatura de 60°C durante 3 horas. A TLC (sílica, acetato de eti 1 ofiexano, a 1:4) revelou uma reacção positiva com um spray de dinitrofeni1-hidrazino/acido sul furico com R^. = 0,1. Adicionaram-se 20 ml de metanol e continuou-se a agitação ã temperatura de 60°C durante mais 1 hora, evanorou-se em seguida o metanol sob vazio e filtrou-se a solução . Adi_ cionou-se 9 g de £(trifeni1fosforani1ideno]-meti17-fosfonato de difenilo (G.H. Jones, E.K. Hamamura, J. Moffat,'Tetrahedron Lett, , 1968, 5371; J.A. Montgomery, A.G. Laseter, K. Hewson, d. Heterocyclic Chem., 11 1974, p. 211,) e agitou-se a solução ã temperatura de 70°C durante 3 horas. ApÕs arrefecimento adicionaram-se 200 ml de éter dietílico e lavou-se a solução com 4 x 100 ml de ãgua e evaporou-se a solução etérea até ã secura, Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica (500 g), eluindo com acetato de etilc/hexano a 1:4, obtendo-se 4,4 g de (1-meti 1-2,5 ,6-tri desoxi-3-0-£-toloi1-D-ri bo-hex-5-enofuranos-6-i 1 )-fosfonato de difenilo. RMN 13C (CDClg) : 21,70 (CH3, £-tol,); 37,85 (C2): 56,00 (0CH3); 77,45 (C3); 83,78, 84,24 (C4); 106,52 (Cl): 115,33, 119,12 (C5); 152,40, 152,52 (C6); 165,97 (C0).
-42d) (l-meti1-2,5,6-tridesoxi-3-0-p-toloil-D-ribo-hexofuranos-6-i1)-fosfonato de difenilo (VSB 819)
Hidrogenou-se sob a pressão de 1 bar. durante 30 minutos e utilzando-se palãdio sobre carvão a 5% como ca ta 1Tzador, 4,46 g de (l-metil-2,5,6-tridesoxi-3-0-p-toloi 1-D-ribo-hex-5-enofuranos-6-i1)-fosfonato de difenilo em tetrahidrofurano anidro. Filtrou-se a mistura reaccionai através duma almofada de celite e evaporou-se o dissolvente, purificou-se o.resíduo por cromatografia em sílica para se obterem 3,62 g do composto em título. n.f1H C (CDC13) : 21,53 (CH , 0-tol.}; 21,21, 24,06 (C5); 27,68 (C6);
38,95 (C2); 55,27 (0CH3); 77,52 (C3J: 83,68, 84,04 (C4); 105,50 (Cl); 166,02 (C0).
e) l-(2,5,6)-tridesoxi-3-0-p-toloi1-6-difeni. 1 f osf ono-QÇ-O-r i bo-hexofuranosf1)-5-(2-tieni1)-uraci1 o (VSB 826) e
f) 1 -(2,5,6)-tri desoxi-3-0-p-toloi1-6-d i feni1fosfono - ^-D-ribo-Fiexof u ra nos i 1)-5-(2-t i en i 1 )-urac i 1 o (VSB 820)
Aqueceu-se sob refluxo durante 30 minutos, 0,5 g de 5-(2-tieni1)-uraci1 o em 15 ml de acetonitrilo anidro, 5 ml de hexameti 1-di-si 1 azano e 0,5 ml de clorotrimetilsi 1 ano e em seguida evaporaram-se os dissolventes para se obter 5-(2-tieni1)-uraci1 o 2,4-bis-trimeti1si1i1ado. Adicionou-se acetonitrilo anidro seguido de (1-meti 1-2,5,6-tridesoxi-3-0-p-toloi1-D-ribo-hexofuranos-6-i 1 )-fosfonato de difenilo (VSB 819, 1,65 g) em 10 ml de acetonitrilo anidro e finalmente 0,6 ml de terc,-butil-dimeti1 si 1i1tri fl ato sob agitação vigorosa e agitou-se a solução ã temperatura ambiente d£
-43rante cerca de 1,5 horas, depois do que se concentrou e se a d i c i o_ naram 4 ml de amoníaco aquoso. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica (.100 g), eluindo com acetato de eti 1 c/hexano, a 1:1, oara se obter 0,56 g do °C-anõmero e 0,40 g do ^-anómero de 1-(2,5,6)-tri desoxi-3-0-£-toloi1-6-di feni1fosfono-D-ribo-hexofuranosi 1 )-5-(2- tieni1)-uraci1 o. TLC (sílica, acetato de etil o4iexa no , a 1:1) R^:
0,15; 0,20. RMN 13C (COC13) , -anómero 20,12 (CFÍ3 , o-tol .) ;
9,58, 22,53 (C5’); 25,40 , 25,47 (C6 ' ) ; 36,81 (C2‘); 76,50 (C3') ;
85,84, 86,16 (C4‘); 86,35 (Cl1); 108,22 (C5); 122,89, 124,23,
125,49 (tienilo); 134,03 (C6). -anÓmero: 21,80 ÇCΗ3, £-to1.); 21,21, 24,08 (C5‘); 27,08 (C6'); 37,27 (C2‘); 76,48 (C3'): 84,12,
84,48 (C41 ) ; 85,70 (Cl1);. 110,75 (C5) ; 1 24,76 , 1 25,62, 1 27,1 7 (tie nilo); 133,86 (C6).
g) l-(2,5,6)-tri desoxi- 6-di fenil f osf o no-Ad^D-ri bo-hexof ura nos i 1) -5-(2-tieni1)-uracilo (VSB 825)
Dissolveram-se 444 mg de 1-(2,5,6)-tridesoxi-3-£-£-to1 οι 1 -6-di feni 1 f osf ono-OÇ-D-ri bo-hexof ura nos il )-5-( 2-tieni 1)-uraci1 o em 20 ml de metÕxido de sódio 0,5 M em metanol e agitou-se a temperatura ambiente durante 3 horas. Neutralizou-se a solução com Dowex 50W x 8 (piridino +), filtrou-se e evaoorou-se o dissolvente. Adicionaram-se sílica e uma mistura de eter di etí 1 i coAiexano , decantou-se o dissolvente e triturou-se o resíduo novamente com 4 x eter di etí 1 i co/hexano. Finalmente eluiu-se a sílica com metanol/tetra-hi drof urano a 1:1 e evaporou-se o dissolvente sob vazio para se obterem 234 mg do composto em título. RMN C (CD30D) : 18,95, 21 ,80 (C5') ; 25,98, 26,08 (C6') ; 39,75 (C2'J; 52,49 (2
-44y '-7<
P0CH3); 73,32 (C3‘ ); 86,28 (Cl*); 88,25, 88,57 (C4'): 1 09,29 (C5); 123,79, 125,10, 126,59, 133,88 (tienilo); 136,59 (C6); 149,92 (C2); 161,91 (C4).
h) l-(2,5,6)-tridesoxi-6-di f eni 1 f osf ono-^-D-r i bo-hexof uranosfl )-5-(2-tieni1)-uracilo (VSB 824)
A partir de 326 mg de 1-(2,5,6)-tridesoxi-3-O-n-tolοι 1-6-di feni 1 fosfono-^-D-ribo-hexofuranosi 1 }-5-(2-tieni'1 ) -uraci 1 o e utilizando-se essencialmente as mesmas condições reaccionais que se descreveram para o ^-anõmero, obteve-se o comoosto em título.
No processo de transformação para o ^-anõmero não se incluiu síl i_ ca; em substituição, dissolveu-se o produto impuro em Õter dietílico e precipitou-se 190 g de produto por adição de hexano. RMN 13C (CDC13-DMS0-d6 )S : 18,90, 21 ,75 (C5'J; 25,98, 26,08 (C6‘); 39,43 (C2‘); 52,08 (2 P0CH3); 73,05 (C3') ; 85,38 , 85,45 , 85,80 (Cl1, C4') ; 1 09,78 (C5); 1 23,86, 1 25,1 3 , 1 26,52 , 1 33 ,1 3 (tienilo); 134,57 (C6); 149,38 (C2) ; 162 (C4) .
Os precursores dos comoostos de pirimidina 5- substituída de formula geral
45na qual,
R-| representa um grupo hidroxilo ou amino;
R„ reoresenta um grupo de fórmula geral
pF \ N '0
Μ , u.
X representa um ãtomo de oxigénio, de enxofre ou selénio ou um grupo de fórmula geral N-R?;
Rg representa um ãtomo de hidrogénio, fluor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo alquilo C-|_-,q de cadeia linear ou ramificada, um grupo de fórmula geral X-P.y, -CH=CH=R7, C=C-Ry, CC^R?, CF^X-R? em que R? representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g de cadeia linear ou ramificada, ou fenilo constitui ainda um aspecto da presente invenção.
Os compostos de fórmula geral 1' podem preparar-se oelo método geral seguinte:
Pode fazer-se reagir o composto 2,4-dialcoxi-5-halonenopirimidina com o ácido borónico ou com um derivado de trialquiles^ tanílico do composto heterocíclico: alternativamente, oode fazer-se reagir o ácido 2,4-dialcoxi-5-pirimidina-burónico ou 2,4-dial coxi-5-trialqui1estani1pirimidina com um derivado halogenado do composto heterocíclico. Em todos os casos a reacção é catalizada por um complexo de paládio e no seio dum dissolvente orgânico tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano ou o 1,2-dimetoxietano a uma temperatura compreendida entre -20° e 100°C ou sob refluxo d£
-47rante um período de 5 minutos a dois dias.
Apos completada a reacção de condensação e transformação da mistura reaccional, os grupos 2,4-dialcoxi do composto pirimidínico são hidrolisados em meio ãcido mediante métodos conhecidos.
Podem converter-se a base de uracilo 5-substituída ou o anãlogo de uri dina 5-substituída a uma base de eitosina 5-substituída ou anãlogo de citosina mediante métodos convencionais cujos princípios foram descritos, por exemplo, por W.L. Sung, (J. Chem. Soc. Chem. Commun. , 1981, pãg. 1 089; e J. Organic Chemistry, vol]j me 47, 1982, pp. 3623-3628) e por P. Herdwijn et al., J. Medicinal Chemistry, volume 28, 1985, pp. 550-555,
Os exemplos que seguem podem ilustrar melhor os compostos precursores, de acordo com a presente invenção.
Exemplo 40
5-(5l-clorp-2l-tienil)-uracilo
Introduziram-se, num frasco de 250 ml, 3,41 g (0,010 mole) de 2,4-di-terc.-butoxl-5-(51-cloro-21-tieni1)-pirimidina, 60 ml de metanol e 60 ml de acido clorídrico 4 M e agitou-se a mist£ ra reaccional ã temperatura ambiente durante 30 minutos. Pecolheram-se os cristais precipitados por filtração, lavaram-se com metanol e secaram-se para fornecer, com um rendimento quase quantitativo, o composto em título, p.f. superior a 300°C.
Anal. determ. C 42,1; H 2,20; N 12,25: S 14,2.
Cale, para 0θΗ501Ν20 S (228,6): C 42,02; H 2,20; N 12,25; S 14,02,
Preparou-se o composto inicial, 2,4-di-terc.-butoxi-5-(5'-cloro-2'-tieni1)-pirimidina, como se segue:
Num frasco de 100 ml equipado com um condensador, um agitador magnético e uma entrada de azoto, introduziram-se 1,65 g (0,010 mole) de 2-bromo-5-clorotiofeno, 0,3 mmole de tetraci s (tri_ feni1fosfina)palãdio(0) e 50 ml de 1 ,2-dimetoxietano. AoÕs agitação durante 10 minutos, adicionaram-se 2,95 g (0,011 mole) de ãc/ do 2,4-di-terc,-butoxi-5-piri mi dino-borõnico imediatamente seguidos por 20 ml de solução de carbonato de sódio 1 Submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 4 horas sob agitação vigorosa e azoto. Após arrefecimento até ã temperatura ambiente, eliminaram-se os vestígios do catalizador por filtração e evaoorou-se o dissolvente orgânico sob pressão reduzida eluindo-se o resT duo com ãgua e extraindo-se com 3 porções de éter dietílico. Os extractos etéreos reunidos lavaram-se com ãgua, solução de cloreto de sódio saturada e secaram-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o residuo por cromatografia rápida em gel de silica para se obter 2,6 g (rendimento 76%) de 2,4di-terc.-butoxi-5-(5'-cl oro-21-ti eni1)-pi ri mi d ina ; p.f. 82,0°-83,5°C.
Anãl. determ. C 56,4; H 6,24; N 8,16; S 9,52.
Cale, para C]θΗ21ClN2O2S (340,9): C 56,37; H 6,21; N 8,22; S 9,41.
-492
Exemplo 41
5-(31-furi 1)-uraci1 o
Introduziram-se, num frasco de 190 ml, 1,45 g (5,0 mmoles) de 2,4-di-terc.-butoxi-5-(3l-furi1)-pirimidina dissolvidos em 25 ml de metanol e 25 ml de ãcido clorídrico 5 M e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 30 minutos. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, lavaram-se com metanol e secaram-se para se obter, com um rendimento quase quantitativo, o composto em título, p.f. superior a 250°C, com decomposição.
Anal. C 54,1; H 3,34; N 15,5; 0 27,2.
Calc. para CgHgN^ (178,1): C 53,9; H 3,39; N 1 5,7 : 0 26,9 .
Preparou-se o composto inicial, 2,4-di-terc.-butoxi-5-(3l-furi 1}-pirimidina , como se segue:
Num frasco de 250 ml equipado com um condensador, um agitador magnético e uma entrada de azoto, introduziram-se 7,3 g (0,024 mole) de 5-bromo-2,4-di-terc.-butoxipi rimidina, 0,75 mmole de tetracis(trifeniTfosfina)pa1ãdio(0) e 80 ml de 1,2-dimetoxieta no. Após agitação durante 10 minutos, adicionaram-se 3,0 g (0,027 mole) de ãcido 3-furanboronico imediatamente seguidos de 60 ml de solução de carbonato de sódio 1 M, Submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 4 horas sob agitação vigorosa e em atmos^ fera de azoto. Após arrefecimento até ã temperatura ambiente, eli minaram-se os vestígios do catalizador por filtração e evaprou-se o dissolvente orgânico sob pressão reduzida diluindo-se o resíduo
-50com agua e extraindo-se com 3 x 50 ml de éter. As fases etéreas reunidas lavaram-se com ãgua, solução de cloreto de sodio saturada e secaram-se com sulfato de magnésio. Evaporou-se o eter e durificou-se o resíduo por cromatografia rãnida utilizando-se como eluente uma mistura de acetato de etilcyhexano a 1:4, obtendo-se
4,1 g (rendimento 59%) do composto em titulo sob a forma dum óleo.
Anãl. Determ. C 66,5; H 7,68: N 9,64: 0 17,0.
Calc. para ClgH22N2O3 (290,4): C 66,2; H 7,64; N 9,65; 0 15,5,
Exemplo 42
5-Z^ '-(N-meti l)-pirro1iL7-urac ilo
3,0 g (9,9 mmoles) de 2,4-di-terc.-butoxi-5-Z21 -(N-meti1)-pi rrol i lJ7-pi rimi di na agi taram-se com 40 ml de metanol e 40 ml de ácido clorídrico 5 M durante 30 minutos. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, lavaram-se com metanol e secaram-se obtendo-se 1,5 g (rendimento 79%) do composto em titulo; p.f. superior a 250°C com decomnosição.
Anãl. Determ. C 56,0; H 4,70; N 22,0.
Calc. para CgHgH302 (191,2): C 56,5; H 4,47; N 22,0.
Preparou-se o composto inicial, 2,4-di^terc . -butoxi-5-Z~2 1 -(N-meti1)-pirroli IJ-piri midina, como se segue:
Num frasco de 250 ml equipado com um condensador, um agitador magnético e uma entrada de azoto, introduziram-se 9,9 g (29,7 mmoles) de 2,4-di-terc.-butoxi-bromopiri midina, 1,5 g (1,50
-51mmoles) de PdC12 ^^5^5)3/3 θ 8»θ 9 ¢32,7 mmoles] de N-metil-2-trimetilestanil pirrol em 80 ml de tetra-hidrofurano anidro que se submeteram a refluxo durante 20 horas. Apôs arrefecimento da mistura reaccional, diluiu-se esta com 200 ml de éter dietílico, lavou-se duas vezes.com 50 ml de água e, an,os secagem com sulf£ to de magnésio e evaporação do dissolvente, purificou-se 0 compo£ to por cromatografia utilizando-se silicagele 60 e uma mistura de pentano/êter dietílico a 9:1 como eluente, obtendo-se 3,5 g (rendimento 39%) do composto em titulo; p. f. 113-114°C,
Anãl. Determ. C 67,0; H 8,37; N 13,7.
Cale, para C1?H25N302 (303,4): C 67,3; H 8,30; N 13,8.
Quadro 5 fornece alguns outros exemolos de preparação de ãcido 2,4-di-terc.-butoxi-5-pirimidino-borõnico e de um composto heterociclico de bromo substituido, anãlogos ao Exemplo 40. As suas características são fornecidas no Quadro 6.
Exemplos de compostos S-R^-uracilo
Intermêdi o,
2,4-di-tercbutoxi —5 — (R 2) pi ri mi di na
Rendimento de S-R^-uraci1 o
P.F.
% Rendimento
2-(5-cloro)tiemlo 76 82°-83,5° 86
2-(5-metil)tienilo 50 65°-68° 93
2-(5-hexil)t ien ilo 52 õl eo 90
2-furi 1 o 49 87°-88° 100
2-ti azoli 1 o 49 102°-103° 100
5 -1 i a ζ o 1 i 1 o 62 68°-69° 100
2 - p i r i d i 1 o 60 128°-129° 100
3 - p i r i d i 1 o 69 83°-89° 100
4 - p i r i d i 1 o 70 92°-93° 1 00
2-metoxi fenilo 35 90°-91 ,5° 90
3-metoxifenilo 65 93°-94° 90
4-metoxifeni1 o 41 92°-94° 90
2,5-di metoxi feni1 o 47 91°-93° 100
2-trans-tiofteno 57 108°-ll0°
2-cis-tiofteno 60 108°—110°
3-trans-ti ofteno 55 105°-107°
3-cis-ti ofteno 27 88°-90°
-53Quadro 6 Desvios Químicos (ppm, em DMSO-dfi) de RMN'M para compostos 5-substituído-uraci1 o
CM □Z
O ro zcz
C) o
ro zc o
kO zz kO
CL ε
Φ
X ro r*.
CM ro kD r* kO ro tn «to
CM ro kD
CM
Φ
ΊΖ tn ro >
4->
<O
Φ
CO kO O CO in tn í.
CO r- CM r— r·*» co
í t r 1' 1'· tn
CC1 r-. co r^. rr to 0J
X
f0
-u
•r~
CM |- co co ro kD o tn
r t r kD r- tn cn ro cn CM cn r c
«k * «» * * «k «k * Φ
r^. r*^ Γ·**. 00 kO kO +->
c
ro r-~ ro r^ CM cn o o o kO tn ε
ro in cn ro CM ro co co O
1 «k α
r*-. kO kD kO r*- co CO co kO kD
co
oo
*·
ro CM «3“ ro n*. ro *3 tn o
o CM CM co kD ro O cn cn
* í í * t *· • i * * . Λ
r*. r^. r^. to co 00 kD kD CM
ro
*»
r—
1- CM ro co
r— r— l— «3- • ·*
i i * t * * • 1 *3·
cn cn co Γ--. kO
r-
ro ro ·— in CM cn ro ro co tn ro cn -xo
o CO 00 tn CM <3· r—- <3 ro kD tn ro
ro
00 Ι-'- 00 co co co co r*.
tn
o o co T— 00 kD r*. CM tn •t-
CM CM Γ**· kO r^. in kD cn co cn Π3
C
.— »— 1— r— r~ 1— o o I~ o O
tn ro r— r— 1— r— r— r— »— τ— CM í— I— •r—
* (J
,— cn cn O tn kO O cn o r>- r— cn ·«—
ro co tn cn kD o r— p— r— r— TZ
«* <X3
r— »— »— r— f— r— CM r— ι— ι—
r— r— r— n— r— r— 1— r— r— f— tn
«3
D
C (O
CQ
O «Οσο *3«otn *3* kD «0- «θ’ co cn *3o r~ tn cn
CM
LD
ΓΟ tn *3 tn ^54-
Testes Biológicos
Teste 1
Efeito dos compostos de formula geral Γ sobre HIV em células H9
Materiais e Métodos: infecção de células H9 por HIV
- 5 Expuseram-se células H9, 10 células por cavidade numa olaca de 24 cavidades suspensas em 2 ml de meio RPMI que continha soro de vitela fetal a 10%, lOOjig/ml de Denicilina, lOyôg/ml de sulfato de estreptomicina e 2 jig/ml de polibreno, a HTV (HPLC-ΙΙΙβ) para diferentes concentrações de compostos em ensaio. Incubaram-se as placas ã temperatura de 37°C com 5% de atmosfera de anidrido carbónico durante 6 a 7 dias. Em seguida homogeneizou-se o conteúdo de cada cavidade com uma pipeta e transferiu-se oara um tubo de centrífuga. Após centrifugação durante 10 minutos a 1500 rpm, retirou-se o sobrenadante e analizou-se o aglomerado celular oor fi. xação em metanol sobre placas de vidro. Adicionou-se soro positivo a HIV humano diluído a 1:80 ou a 1:160 e incubou-se durante 30 minutos 5 temperatura de 37°C. Lavou-se em seguida cada olaca com solução de cloreto de sodio tamponada com fosfato (PBS) que conti.
2+ 2 + nha Ca e Mg . Adicionou-se conjugado de carneiro antihumano (FITC) e apÓs uma nova incubação lavou-se novamente a placa com PBS. A coloração de contraste foi realizada com azul de Evans e apÓs secagem a frequência de células que continham antigénio de HIV foi determinada ao microscópio. No quadro 7 índicam-se os resultados do ensaio.
Quadro 7
Concentração em para a inibição de 50% (ΟΓ^θ) da mu 1 tiolicação de vírus da imunodeficiência humana em cultura de células
-(2'-desoxi -^/^-D-ribofuranosil)-5-R2~uracilo
R2 CÕdigo CI50 M
OC 2-tienilo VSA 134 0,05-10
CX. 2-selenieni1 o VSA 188 2-20
oc 3-seieni enilo VSA 996 3-100
2-fu ri 1 o VSB 007 < 10
2-(5-me ti 1tieni1 o) VSB 515 10->l0
P 3-selenienilo VSA 992 5->l 0
P 2-tienilo VSA 189 10->l0
2-furi 1 o VSB 00 10->10
Quadro 7 mostra que os compostos ensaiados são inibidores activos da multiplicação do vírus HIV.
Tes te 11
Toxicidade celular
Incubaram-se células H9, 2x10 células por Dlaca, em meio RPMI-1640 contendo soro de vitela fetal a 10%, 70 mg/litro de penicilina, 100 mg/litro de estreptomicina e hepes 10 mM na ausência ou na presença dos compostos em ensaio. Após 48 horas, determinou-se o numero de células por placa. As células incubadas na ausência dos compostos em ensaio sofreram dois ciclos de divisão celular.
Células F5000, que são células de embrião humano, 1x10 células por placa, incubaram-se em meio essencial mínimo de Eagle completado com sais de Earl, aminoãcidos não essenciais, soro de vitela fetal a 10%, hepes 10 mM 70 mg/litro de penicilina e 100 mg/litro de estreptomicina na presença ou na ausência dos comoostos em ensaio. Determinou-se, apôs 48 horas o numero de células por placa. As células incubadas na ausência dos compostos em ensaio iniciaram um ciclo de divisão celular. Os resultados são fo£ necidos sob a forma de percentagem de inibição da multiplicação celular quando a concentração do composto e de 100 ou de 250 uM. Os resultados do ensaio estão representados no Quadro 8.
Toxicidade celular sobre células H9 e células F5QQ-0
Quadro 8
-(2'-desoxi-^/^-0-ribofuranosi1)-õ-R^-uracilo % de inibição (concentração yx-M)
<χ/β *2 CÕdigo H9 F 5000
2-tieni1 o VSA 134 35(250) 0-35(100)
2 - s e 1 e ni e ni 1 o VSA 188 40(200) 15(200)
3-seleni eni1 o VSA 996 65(200) 30(200)
2-furi1 o VSB 007
2-(5-meti1)ti eni1 o VSB 515
P 3-selenienilo VSA 992 40(200) 0(200)
P 2-1ienil o VSA 189 35(200) 10(100)
P 2 - f u r i 1 o VSB 008 0(200)
Quadro 8 demonstra que as concentrações em que os compostos exibem toxicidades excedem as concentração necessárias Dara a inibição de 50% da multiplicação de HIV como representado no Quadro 7.
Teste III
Inibição da transcriptase inversa e das DNA oolimerases oor trifosfatos de compostos da presente invenção
Sintetizaram-se 51-trifosfatos essencialmente como descri
-58to por Yoshikawa, M, Kato T, Takenishi T, Buli.-'Chem. Soe; (Jaoan), 42, 1969, pp. 3505-3508; Ludwig, Jt, Acta -Biochim. Bioohys. Acad. Sei . rlung . , 16, 1981, pp. 131-133; Ruth, J.L., Cheng, Y.C., Mol. Pharmacol., 20, 1981, pp. 415. Obteve-se transcriptase inversa de HIV como descrito por Hansen et al (Hansen J, Schulze T e Moelling K, J. Biol. Chem., 262, 1987, po. 12393-12396), a nartir de cult£ ras de Escherichia coli que expressam o gene de HIV-pol cional. Preparou-se DNA polimerase de HBV a oartir do vírus obtido de soro humano essencialmente como descrito por Nordenfelt et al.
(1987) ^Nordenfelt E, Lofgren B, Chattopadhyaya J., Oberg B, J.
Med. Virol., 22, 1987, pp. 231 -236.7. A preparação de ONA polimer^ se de HSV-2 e de DNA pol imerase Qc-cel ul ar e as condições de reacção estão descritas por Larsson et al. ZLarsson A, Sundqvist A, Parnerud A-M, Mol . Pharmacol . , 29 , 19S6, pp. 614-621_7 . Nas reacções que utilizam transcriptase inversa de HIV incubou-se a enzima com a matriz de (rA) (dT).„ ,o e diferentes concentrações de η ι z- ι o inibidor e de substracto (dTPP) como descrito oor Vrang et al. (1987) (Vrang L., Razin H., Remaud G., Chattooadhyava J. e Oberg
B., Antiviral Res., 7_, 1987 , oo. 1 39-1 45 ), A actividade enzimãtica de vírus de hepatite B determinou-se com uma preoaração de vírus solubilizada por non-idet P40 e acido nucleico endógeno como matriz, como descrito por Nordenfelt et al (vide suorâ).

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula aeral
    R^ representa um grupo hidroxi ou amino;
    P. representa um grupo de fórmula geral < · · em que
    X representa um ãtomo de oxigénio, enxofre ou Se ou um grupo de fórmula geral N-R?
    R6 representa um ãtomo de hidrocjénio, flúor, cloro, bromo ou iodo; um grupo alquilo θ, de cadeia linear ou ramificada ou um grupo de fórmula geral X-R?, -CH=CH-R?, -C^C-R?,
    CO?R7, CF2X-R7, em que
    R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada ou um grupo fenilo;
    representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo hidroxi ou metoxi;
    R4 representa um ãtomo de hidrogénio ou flúor, um grupo hidroxi, éter ou um seu resto éster, OCH^, CN, C=CH ou N^;
    Rg representa um grupo hidroxi, éter ou um seu resto éster ou um grupo de fórmula geral
    0 0 0 li ll II (CH_) P(0M)_, (CH_)P-CH—P(OM)_,
  2. 2 n 2 2 nj 2 2
    OM na qual n representa zero ou 1 e M representa um átomo de hidrogénio ou um ião de carga contrária, como sódio, potássio, e dos seus sais amónio ou alquilamónio aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:
    A. de se condensar um glicosido, como se representa na fórmula geral I, na posição N-l de um derivado da pirimidina de acordo com o esquema seguinte:
    em que Z representa um átomo de cloro, bromo, iodo ou um grupo aciloxi ou alcoxi;
    B. de se hidrolisar um 2,2'-amidro-nucleosido análogo para se obter o correspondente p)-anõmero do arabinosil-pirimidina-nucleosido análogo de fórmula geral em que 11 representa um átomo de oxigénio ou um grupo NH;
    C. de se substituir um derivado de grupo hidroxilo representado por Y na posição-3' do radical glícono por um átomo de flúor, um grupo OCH^, N^, CN ou C£CH como substituinte e de, facultativamente se proteger por grupos de protecção apropriados .
    2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I sob a forma de um alfa-anómero, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I sob a forma de um beta-anõmero, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 ou 3 para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo hidrato de carbono apresenta a configuração arabinofuranosilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini-64- ciais correspondentemente substituídos.
  5. 5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 ou 3 para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o radical hidrato de carbono apresenta a configuração ribofuranosilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondenteménte substituídos.
  6. 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 5 para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e Rg representara, cada um, um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente subs;
    tituidos.
  7. 7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 5 para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual Rg e R^ representam cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 5 para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e R^ um átomo de flúor ou um grupo azido, ciano ou metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 5 para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo hidroxi e representa um átomo de flúor ou um grupo azido, ciano ou metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 10.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 5 para a preparação de compostos de fórmula qeral I na qual
    Rg representa um grupo de fórmula geral .0 0 li ll — (CH_) P(0M)o, -0—P(OM)n ou
    2 n 2 2 em que n representa zero ou 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  11. 11.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 5 para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um resto éter definido pela fórmula geral ORg na qual Rg representa um grupo alquilo ou arilalquilo comportando, facultativamente, um ou mais substituintes escolhidos entre átomos ou grupos de halogéneo, alcoxi, amino, nitrilo ou sulfonamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 12.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 5 para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ ou R^ representa um resto éster derivado de um ãcido carboxílico de fórmula geral RgCOOH ou ãcido carbónico de fórmula geral R^gOCOOH, um éster duplo de um ácido carbónico de fórmula geral Γ.^θΟΟ^ CH(R^^JOCO^H, um ãcido sulfónico de fórmula geral R^gSC^OH, um ácido carbâmico de fórmula geral R^qNHCOOH ou um ãcido fosfórico, em que Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo alcoxialquilo, arilalquilo ou arilo, R^g representa um grupo alquilo arilalquilo ou arilo, R^i representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 3 e em que os referidos grupos arilo ou arilalquilo comportam, facultativamente, um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo, alcoxi, amino, nitrilo ou sul_ fonamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini_ ciais correspondentemente substituídos.
  13. 13.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 12 para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo 2-tienilo, 2-selenienilo, 2-furilo,
    2-tiazolilo ou 2-(1-metil)-pirrolilo ou metoxifenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    ral
  14. 14.- Processo para a preparação de compostos de fórmula ge-
    Η na qual
    R^ representa um grupo hidroxi ou amino; R2 representa um grupo de fórmula geral em que
    X representa um ãtomo de oxigénio de grupo de fórmula geral N-R?;
    R- representa um átomo de hidrogénio, • o ou iodo, um grupo alquilo cj._io mifiçada ou de fórmula geral X-R^, enxofre ou Se ou um flúor, cloro, bromo cadeia linear ou ra-ch=ch-r7, -C=C-R?,
    CC^Ry, CHjX-Ry em que R-? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenilo;
    caracterizado pelo facto:
    a) de se fazer reagir um composto 2,4-dialcoxi-5-halogeno-pirimidina com o ácido borónico ou com um derivado de trialquilestanilo do composto heterocíclico no seio de um dissolvente orgânico, na presença de um complexo de paládio como catalisador a uma temperatura compreendida entre -20 e 100°C ou â temperatura de refluxo, durante um período entre 5 minutos e dois dias; ou, alternativamente,
    b) de se fazer reagir o ácido 2,4-dialcoxi-5-borónico-pirimidina ou 2,4-dialcoxi-5-trialquilestanil-pirimidina com um derivado halogenado do composto heterocíclico, nas condições reaccionais citadas antes em a);
    e de se submeterem, após final da reacção de condensação, os grupos 2,4-dialcoxi da mistura reaccional a hidrólise ácida, de acor do com métodos convencionais.
  15. 15,- Processo de acordo com a reivindicação 14 para a prepa-69- ração de compostos de fórmula geral I' na qual R^ representa um grupo 2-tienilo, 2-selenienilo, 2-furilo, 2-tiazolilo, 2-(l-metil)-pirolilo ou metoxifenilo, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  16. 16, - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade compreendida entre cerca de 10 mg e cerca de 10.000 mg de um composto de fórmula geral I, preparado de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 13, como ingrediente activo com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, incluindo lipossomas.
  17. 17. - Método para tratamento propilãctico ou terapêutico, em um hospedeiro animal ou humano, de infecções provocadas por vírus, incluindo os vírus que requerem transcriptase inversa para replicação, como o vírus de imunodeficiência humana e da hepatite B, vírus do herpes e infecções por vírus HIV caracterizado pelo facto de se administrar a esse hospedeiro uma quantidade eficaz compreendida de preferência entre 100 e 500 mg ou entre 100 e 3000 mq por via endovenosa ou por via oral respectivamente, de um composto de fórmula geral I preparado de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 13,
PT90803A 1988-06-10 1989-06-09 Processo para a preparacao de novos derivados de pirimidina PT90803B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8802173A SE8802173D0 (sv) 1988-06-10 1988-06-10 Pyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT90803A PT90803A (pt) 1989-12-29
PT90803B true PT90803B (pt) 1994-10-31

Family

ID=20372582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT90803A PT90803B (pt) 1988-06-10 1989-06-09 Processo para a preparacao de novos derivados de pirimidina

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5440040A (pt)
EP (2) EP0691333A2 (pt)
JP (1) JP2851094B2 (pt)
KR (1) KR900701815A (pt)
AT (1) ATE136308T1 (pt)
AU (1) AU637574B2 (pt)
CA (1) CA1339313C (pt)
DE (1) DE68926137T2 (pt)
DK (1) DK291890A (pt)
ES (1) ES2087090T3 (pt)
FI (1) FI94643C (pt)
GR (1) GR3020212T3 (pt)
HU (1) HU211736B (pt)
IE (1) IE62914B1 (pt)
MY (1) MY109743A (pt)
NO (1) NO175981C (pt)
PH (1) PH27219A (pt)
PT (1) PT90803B (pt)
SE (1) SE8802173D0 (pt)
WO (1) WO1989012061A1 (pt)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5159067A (en) * 1987-01-28 1992-10-27 University Of Georgia Research Foundation Inc. 5'-Diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
SE8802173D0 (sv) * 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
US5688778A (en) * 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
CA2479846C (en) * 1989-05-15 2007-07-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Scienc Es Of The Czech Republic Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives
US5118672A (en) * 1989-07-10 1992-06-02 University Of Georgia Research Foundation 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
FR2656867A1 (fr) * 1990-01-09 1991-07-12 Centre Nat Rech Scient Nouveau derives de la thymidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
CA2039403A1 (en) * 1990-04-04 1991-10-05 Gerald Saischek Process for the manufacture of 2-deoxy-d-threo-pentofuranosides, intermediates for their manufacture and their use
US5128458A (en) * 1990-04-20 1992-07-07 Southern Research Institute 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral agents
ZA914894B (en) * 1990-07-02 1992-04-29 Squibb & Sons Inc Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
EP0477454A1 (en) * 1990-09-28 1992-04-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel phosphonate derivatives of certain nucleosides
SE9003151D0 (sv) * 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
US5672697A (en) * 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
DE4110977A1 (de) * 1991-04-05 1992-10-08 Bayer Ag Substituierte 2',3'-didesoxy-5-trifluormethyluridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0637965B1 (en) * 1991-11-26 2002-10-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
TW393513B (en) * 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
AU4671193A (en) * 1992-07-13 1994-01-31 Kenneth E. Sherman Composition and method of treating hepatitis b
US6200952B1 (en) * 1993-06-02 2001-03-13 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy method for treating chronic hepatitis B
US5502177A (en) * 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US6432924B1 (en) 1993-12-26 2002-08-13 East Carolina University Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase
JPH10501809A (ja) * 1994-06-22 1998-02-17 ネクスター ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 分子内求核置換による公知および新規２′−ヌクレオシドの新規製造方法
DE4430401A1 (de) * 1994-08-26 1996-02-29 Chemprosa Holding Ag D-Xylofuranose-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und neue Zwischenverbindungen für das Verfahren
EP0876149A4 (en) * 1995-12-22 2001-09-26 Univ East Carolina PROCESS FOR THE TREATMENT OF CHARACTERIZED DISORDERS BY OVEREXPRESSION OF CYTIDINE-DESAMINASE OR DESOXYCYTIDINE-DESAMINASE
US5747526A (en) * 1996-01-25 1998-05-05 Hollinshead; Ariel C. Anti-HIV /Aids Chemo(C)-, immuno(I)-, or ci-therapy using tur (or related compounds) and/or NVA (or EPV)
US5869493A (en) 1996-02-16 1999-02-09 Medivir Ab Acyclic nucleoside derivatives
JP3613424B2 (ja) * 1996-09-27 2005-01-26 財団法人国際超電導産業技術研究センター 酸化物超電導体の製造方法
US6737236B1 (en) 1997-01-08 2004-05-18 Proligo, Llc Bioconjugation of macromolecules
US7427678B2 (en) * 1998-01-08 2008-09-23 Sigma-Aldrich Co. Method for immobilizing oligonucleotides employing the cycloaddition bioconjugation method
US6090602A (en) * 1998-02-18 2000-07-18 Promelas Research Corporation Levo-monosaccharide in a nucleoside analog for use as an anti-retroviral agent
EA008609B1 (ru) 1998-02-25 2007-06-29 Эмори Юниверсити 2'-фторнуклеозиды
EP1057831B1 (en) 1999-05-26 2004-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of vinyl pyrimidine derivatives
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
WO2003000200A2 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pharmasset Ltd. β-2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDES
WO2003062452A2 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Proligo, Llc Methods for the integrated synthesis and purification of oligonucleotides
WO2003072757A2 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
WO2004058794A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-15 Proligo Llc Methods and compositions for the tandem synthesis of two or more oligonuleotides on the same solid support
US7262214B2 (en) 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
US7531186B2 (en) * 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
DE602005015466D1 (de) 2004-08-23 2009-08-27 Hoffmann La Roche Antivirale 4'-azidonucleoside
US20080261823A1 (en) * 2004-12-10 2008-10-23 Yitzhak Tor Fluorescent Nucleoside Analogs That Mimic Naturally Occurring Nucleosides
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
WO2007122634A2 (en) * 2006-04-24 2007-11-01 Jubilant Biosys Limited Pyrimidinediones as tyrosine kinase inhibitors
DK2035390T3 (en) 2006-07-05 2016-01-04 Merial Inc 1-aryl-5-alkylpyrazolderivatforbindelser, methods of making and methods of use thereof
EP2361922B1 (en) 2006-10-10 2012-08-22 Janssen Products, L.P. Intermediate to HCV-Nucleoside Inhibitors
US7947447B2 (en) 2007-01-16 2011-05-24 Somalogic, Inc. Method for generating aptamers with improved off-rates
US8404830B2 (en) * 2007-07-17 2013-03-26 Somalogic, Inc. Method for generating aptamers with improved off-rates
GB0815968D0 (en) * 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
MY155497A (en) 2008-11-19 2015-10-30 Merial Inc Compositions comprising an aryl pyrazole and/or a formamidine, methods and use thereof
KR101246911B1 (ko) * 2009-11-02 2013-03-25 한국화학연구원 신규한 2,4-피리미딘 유도체 및 이의 용도
CA2784141C (en) 2009-12-17 2017-10-24 Merial Limited Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles
UA108641C2 (uk) 2010-04-02 2015-05-25 Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування
NO2558478T3 (pt) 2010-04-12 2018-08-04
CA2855954C (en) 2011-11-17 2020-09-01 Merial Limited Compositions comprising an aryl pyrazole and a substituted imidazole, methods and uses thereof.
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
TWI579274B (zh) 2012-04-20 2017-04-21 龍馬躍公司 製備１－芳基－５－烷基吡唑化合物的改良方法
KR102290214B1 (ko) 2013-11-21 2021-08-18 소마로직, 인크. 시티딘-5-카르복스아미드 변형된 뉴클레오티드 조성물 및 그와 관련된 방법들
AU2015339096B2 (en) 2014-10-31 2018-08-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal composition comprising fipronil
CN104892706A (zh) * 2015-04-27 2015-09-09 河南师范大学 具有抗寄生虫活性的异噁唑-核苷杂化体及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2721466A1 (de) * 1977-05-12 1978-11-16 Robugen Gmbh Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden
JPS54112880A (en) * 1978-02-21 1979-09-04 Matsura Teruo Novel uracil derivative and its manufacture
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
HU198393B (en) * 1984-03-06 1989-10-30 Sloan Kettering Inst Cancer Process for production of medical composition suitable for treatment of hepatitis containing as active substance derivatives of piramidin-nucleoside
US4666892A (en) * 1984-03-06 1987-05-19 Sloan-Kettering Memorial Cancer Center Method and composition for hepatitis treatment with pyrimidine nucleoside compounds
SE8605503D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel medicinal use
SE8802173D0 (sv) * 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE68926137D1 (de) 1996-05-09
HUT57230A (en) 1991-11-28
JPH03504969A (ja) 1991-10-31
PH27219A (en) 1993-05-04
KR900701815A (ko) 1990-12-04
US5440040A (en) 1995-08-08
MY109743A (en) 1997-05-31
ES2087090T3 (es) 1996-07-16
US5576429A (en) 1996-11-19
IE62914B1 (en) 1995-03-08
FI906053A0 (fi) 1990-12-07
AU3750489A (en) 1990-01-05
HU211736B (en) 1995-12-28
IE891816L (en) 1989-12-10
NO905300D0 (no) 1990-12-07
EP0691333A3 (pt) 1996-02-14
EP0357571A3 (en) 1990-06-13
CA1339313C (en) 1997-08-19
EP0357571B1 (en) 1996-04-03
DE68926137T2 (de) 1996-11-14
FI94643B (fi) 1995-06-30
PT90803A (pt) 1989-12-29
SE8802173D0 (sv) 1988-06-10
JP2851094B2 (ja) 1999-01-27
ATE136308T1 (de) 1996-04-15
FI94643C (fi) 1995-10-10
EP0691333A2 (en) 1996-01-10
WO1989012061A1 (en) 1989-12-14
DK291890A (da) 1991-02-07
GR3020212T3 (en) 1996-09-30
HU894340D0 (en) 1991-08-28
EP0357571A2 (en) 1990-03-07
DK291890D0 (da) 1990-12-07
NO175981B (no) 1994-10-03
NO905300L (no) 1991-02-06
NO175981C (no) 1995-01-11
AU637574B2 (en) 1993-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT90803B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de pirimidina
US11559542B2 (en) Phosphoramidate derivatives of 5-fluoro-2′-deoxyuridine for use in the treatment of cancer
EP0322384B1 (en) Nucleosides for use in therapy
AU614082B2 (en) Nucleosides and nucleoside analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds
AU747196B2 (en) Method for large-scale production of di(uridine 5&#39;-tetraphosphate) and salts thereof
PT91213A (pt) Processo para a preparacao de novos analogos nucleosidicos de l-ribofuranosilo com actividade terapeutica
HUT73659A (en) New antiviral nucleoside derivatives
PT98720B (pt) Processo para a preparacao de derivados de fosfolipidos de nucleosidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5215971A (en) Antiviral pharmaceutical composition comprising 5-substituted pyrimidine nucleosides
Tzioumaki et al. Synthesis and biological evaluation of unsaturated keto and exomethylene D-arabinopyranonucleoside analogs: Novel 5-fluorouracil analogs that target thymidylate synthase
PT90080B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados acetilenicos, ciano e alenicos de aristeromicina/adenosina
AU607965B2 (en) Use of nucleosides for the manufacture of medicament for treatment of diseases caused by retrovirus or hepatitis b virus
EA006020B1 (ru) Производные 6-[2-(фосфонометокси)алкокси]пиримидинов, обладающие антивирусной активностью, способ их получения (варианты) и способ лечения вирусной инфекции
JPH02160769A (ja) 新規な２′―ハロメチリデン、２′―エテニリデン及び２′―エチニルアデノシン誘導体類
Raju et al. Synthesis and biological properties of purine and pyrimidine 5'-deoxy-5'-(dihydroxyphosphinyl)-. beta.-D-ribofuranosyl analogs of AMP, GMP, IMP, and CMP
US10167302B2 (en) Phosphonate nucleosides useful in the treatment of viral diseases
EP0445258B1 (en) 5&#39;-alkylphosphonylnucleosides as antivirals
Puech et al. Synthesis and biological evaluation of dinucleoside methylphosphonates of 3′-azido-3′-deoxythymidine and 2′, 3′-dideoxycytidine
FI102280B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-formyylibentsyylifosfonih appojohdannaisten valmistamiseksi
Ritchie Benzimidazole nucleoside analogues as potential antiherpetic agents
JPH02188A (ja) ヌクレオチド類縁体およびその製造法，ならびに抗ウイルス剤

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19940420

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20001031