JPH02188A - ヌクレオチド類縁体およびその製造法，ならびに抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はカーボサイクリックプリンヌクレオチドおよび
その製造法、ならびに抗ウィルス剤に関する。さらに詳
しくは、本発明は生化学あるいは医学分野における研究
試薬として有用であり、また抗ウィルス剤などの医薬と
しても利用可能なシクロペンタン系プリンヌクレオチド
アナログに関するしのである。

従来の技術 アリステロマイシンで代表されるシクロペンタン系プリ
ンヌクレオシドアナログは通常のプリンヌクレオシドの
関与する各種酵素系において興味ある作用を示すことが
知られている［メデイシナル・リサーチ・レビｘ　−（
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　　ＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗ
ｓ）、　６　、　Ｉ　（１９８６）］。また］２′−デ
オキシアデノシのカーボサイクリックアナログを含むＤ
ＮＡは２′−デオキシアデノシンを含む天然型のものと
比較して遺伝子組換え技術上有利な特徴を有している［
ニュークレイツク・アシッド・リサーチ、シンポジウム
・シリーズ（Ｎｕｃｌｅｆｃ　　Ａｃ１ｄｓＲｅｓｅａ
ｒｃｈ、　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　　５ｅｒｉｅｓ）、　
Ｎｏ、　１６　、　Ｉ　４１ｐ、　、（１９８５）］。

一方、カーボサイクリックヌクレオチドアナログとして
は、アリステロマイシン−３’、６’−環状リン酸およ
びアリステロマイシン−６′−リン酸が知られているの
みである［ケミカル・アンド・）７−マシユテイカル・
ブレティン（Ｃｂｅｍ、　　＆　　Ｐｈａｒｍ、　　Ｂ
ｕｌｌ、）２　７　．９　９　０　（１９７９）コ。

発明が解決しようとする課題 上記のように、カーボサイクリック・プリンヌクレオシ
ドのリン酸誘導体については、アリステロマイシンに関
しては知られているものの、その他のプリン系カーボサ
イクリックヌクレオシドのリン酸誘導体については未だ
検討がなされていない。

課題を解決するための手段 本発明者らは、上記のような状況に鑑み、新規でかつ有
用なプリン系カーボサイクリックヌクレオチドを提供す
べく種々研究した結果、本発明を完成したものである。

すなわち、本発明は Ｉ）一般式（１） たは保護されていてもよい水酸基を（ただし、Ｙがアデ
ニン−９−イルのとき、Ｘは水素である）、Ｒ，、Ｉ’
？、はそれぞれ水素または式（Δ）Ｒ３ −（Ｐ−０鯖−Ｒ５ （Ａ） （ｎは１〜３の整数）で示される基を表わす（ただし、
同時に水素ではない）か、あるいはＲＩとＲ７とが共同
して −Ｐ−ＯＲ。

［式中、Ｙはプリン塩基残基または５−アミノ−４−カ
ルバモイル−イミダゾール−１＝イル（以下、ＡＩＣＡ
ということがある）を、Ｘは水素ま（式中、Ｒ１は水素
または炭素数１〜１４の炭化水素残基を示し、Ｒ３が二
個以上ある場合はそれぞれ相異っていてもよい）である
］で表わされる化合物およびその塩、 ２）一般式（ＩＩ） ［式中、Ｙはプリン塩基残基または５−アミノ４−カル
バモイル−イミダゾール−■−イルを、Ｘは保護されて
いてもよい水酸基を表わす（ただし、Ｙがアデニン−９
−イルのとき、Ｘは水素である）〕で示される化合物を
リン酸化反応に付すことを特徴とする一般式（１）の化
合物の製造法、および ３）一般式 ［式中、Ｙはプリン塩基残基または５ ４−カルバモイル−イミダゾール−１−イルを、アミノ Ｘ′は水素または水酸基を（ただし、Ｙがアデニン９−
イルのとき、Ｘ′は水素である）、Ｒ，、Ｒ。

はそれぞれ水素または式 ％式％ （ｎは１〜３の整数）で示される基を表わす（ただし、
同時に水素ではない）か、あるいはＲ９とＲｔとが共同
して ｐ−ｏｒｔ。

（式中、Ｒ３は水素または炭素数１〜Ｉ４の炭化水素残
基を示し、Ｒ３が二個以上ある場合はそれぞれ相異って
いてもよい）である］で表わされる化合物およびその塩
を含有してなる抗ウィルス剤である。

一般式（１）、（１−１）および（ＩＩ）の化合物にお
いて、Ｙで表わされるプリン塩基残基としては、通常、
ヌクレオノド化学の分野でいうプリン環を骨格とする各
種の塩基が挙げられる。たとえば、アデニン、ヒボキサ
ンチン、グアニン、イソグアニン、キサンチン、３−デ
アザアデニン、７−デアザアデニン、８−アザアデニン
、２．６−ジアミツプリンなどが挙げられる。これらの
プリン塩基の中でも、天然の核酸の成分として含まれる
ものが好ましく、その例としてはアデニン、ヒボキサン
チン、グアニン、キサンチンあるいは２．６−ジアミツ
プリンが挙げられる。さらに、プリン環のＮ１位にアル
コキシメチル基（後記のＲ４で表わされる）を有するも
のも含まれる。一般式（１）、（１−りおよび（Ｉ［）
においてこれら塩基はプリン環の９位の窒素原子を介し
て結合する。

一般式（１）、（１−１）および（■）の化合物におい
てプリン塩基残基は保護基を有していてもよい。

該保護基、すなわち２位あるいは６位のアミノ基保護基
としては、通常ヌクレオシド化学の領域で用いられるも
のすべてが適用できる。たとえば、アデニンの保護基と
しては炭素数５〜３０の芳香族カルボン酸残基（例、ベ
ンゾイル）が、グアニンの保護基としては炭素数２〜Ｉ
Ｏの鎖状または分枝状の脂肪族カルボン酸残基（例、ア
セチル、イソブチリル、プロピオニル）あるいはジメチ
ルアミノメチリデン基が賞用される。

一般式（１）および（■）の化合物においてＸが水酸基
保護基であるときの該保護基としては、通常、ヌクレオ
シド化学において水酸基の保護基として用いられるもの
であれば特に限定されない。たとえば、炭素数３〜１０
のアルキルシリル（例、ｔブチルジメチルシリルなど）
、炭素数４〜ＩＯのアルキルまたはアルコキシサイクリ
ックエーテル［例、テトラヒドロフラニルおよび炭素数
４〜７のテトラヒドロフラニル誘導体、テトラヒドロピ
ラニルおよび炭素数５〜８のテトラヒドロピラニル誘導
体（例、メトキシテトラヒドロピラニルなど）］、炭素
数３〜ｌＯのアルコキシアルキル（例、エトキシエチル
、メトキシエチルなど）、トリチルおよびそのアルコキ
シ置換体（例、モノメトキシトリデル、ジメトキシトリ
チルなど）等が例示される。保護基がアシル基の場合は
、炭素数１−１０〜の鎖状または分枝状の脂肪酸エステ
ルあるいは炭素数５〜３０の芳香族カルボン酸エステル
として保護することもできる。これら水酸基の導入ある
いは脱離は公知の方法によって行なうことができる。

次に、一般式（１）および（１−１）においてＲ３で表
わされる炭素数１〜１４の炭化水素残基としては、たと
えば炭素数１〜６のアルキル（例、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチル）、置換基を有していても
よいフェニール基あるいは炭素数７〜１４のアラルキル
基（例、フェネチル、ベンジル）があげられる。またフ
ェニール基の置換基としては、メチル、エチル、クロル
、トリフルオルメチル、ジメチルアミノ、アミノ、メト
キシ、エトキシ、ヒドロキシなどがあげられる。

一般式（１）の化合物は一般式（Ｉｔ）の化合物をリン
酸化反応に付すことによって得られるが、この点につい
て以下に説明する。

１）一般式（１）において、Ｒ１が式（Ａ）で表わされ
る基を有しＲ，が水素である化合物（以下、３′−リン
酸エステル体と略称することがある）を製造するには、
６′位の一級水酸基を保護したのち適当なリン酸化剤に
よってリン酸化し、しかるのちに６′位の保護基を脱離
せしめることによって達成される。このときのリン酸化
は、リン酸化剤を理論量の２．５〜１０倍モルを用い、
約ｌＯ〜３０℃で３０分〜１０時間反応させ、次いで氷
水中で加水分解することにより好まし〈実施できる。

２）また、Ｒ７が式（Ａ）で表わされる基を有し１ｚ１
が水素である化合物（以下、６′−リン酸エステル体と
略称することがある）を得るためには、３′位水酸基を
保護してから、６′位水酸基をリン酸化してもよいが、
全く保護することなしにリン酸化することによっても可
能である。これは６′位水酸基は一級水酸基であって、
二級水酸基に比して甚しくリン酸化され易いことによる
。このときのリン酸化は、リン酸化剤を理論量の１．２
〜１．５倍モルを用い、約−４０〜ＩＯ℃で約３０分〜
ＩＯ時間反応させ、次いで氷水中で加水分解することに
より好まし〈実施できる。

３）一方、Ｒ５およびＲ１のいずれも式（Ａ）で表わさ
れる化合物（以下、３’、６’−シリン酸エステル体と
略称することがある）は無保護の原料化合物［一般式（
■）］を過剰のリン酸化剤を使用するか、又は反応温度
を高める（３０〜６０℃）ことによって得ることができ
る。このときのリン酸化剤は、理論量の約２．５〜１０
倍モルで、約３０分〜ｌＯ時間反応させた後、氷水中で
加水分解することにより好まし〈実施できる。

一般に、リン酸化反応に利用されるリン酸化剤としては
、オキシ塩化リン、ピロホスホリルテトラクロリド、三
塩化リン、ポリリン酸、メタリン酸などのように直接リ
ン酸残基を導入する型のものと、リン酸ベンジルエステ
ル・ジクロリド、モルホリノリン酸ジクロリド、フェニ
ルリン酸ジクロリド、ジ−β−シアノエチルリン酸クロ
リド、ジベンジルリン酸クロリド、０−ベンジル亜リン
酸０．０−ジフェニルピロリン酸、などのようにリン酸
化のあとリン酸の保護基をはずしたり、酸化過程を含む
ものがあり、上記１）〜３）の反応においてはいずれも
利用できる。

４）一般式（１）においてＲ２とＲ２が共同してＰ−Ｏ
Ｒ３（式中、Ｒ３は前記と同意義を表わす）である化合
物（以下、３’、６’−環状リン酸エステル体と略称す
ることがある）の製造二本化合物は、上記ｌ）〜２）で
得られた３′−リン酸エステル体または６′−リン酸エ
ステル体を環化反応に付すことによって得られる。この
環化反応は、その目的を達成するかぎり、いかなる反応
手段を採用してもよい。たとえば、特開昭５０４０５９
０号に記載のアリステロマイシン３’、６’−環状リン
酸の製造法に準じて、６′−リン酸エステル体もしくは
そのリン酸基における反応性誘導体から製造する方法［
下記（１）および（２）の方法］、ケミカル・ファーマ
シュティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、
　Ｂｕｌｌ、）、　２３　、２２９５　（１９７５）に
記載のヌクレオシド３　’、　５　’−サイクリックホ
スフェートの合成法に準する方法［下記（３）の方法］
やその他の方法［下記（４）の方法］などにより行なう
ことができる。

（１）　　６’−リン酸エステル体を直接脱水して、そ
のリン酸部分を３’、６’−環状化する。この場合の脱
水剤としては、アデノシン−５′−リン酸の脱水に利用
しうろことが知られているもの、たとえばジシクロへキ
シルカルボジイミド、シクロヘキシルイソシアナート、
イナミン誘導体［たとえばジエチル（フェニルエチニル
）アミン］またはトリフェニルホスフィンと２．２′−
ジピリジルジスルフィドとの併用などが好都合に使用さ
れる。代表例として、ジシクロへキシルカルボジイミド
を用いて６′−リン酸エステル体を脱水する場合につい
て詳細に説明すると、６′−リン酸エステルのアンモニ
ウム塩（たとえば、トリーｎ−ブチルアンモニウム塩、
あるいはモルホリノ−Ｎ、Ｎ’−ノソクロヘキシルカル
ボキシアミジニウム塩）のピリジン溶液、あるいはピリ
ジンとジメチルポルムアミドの混合溶液、あるいはピリ
ジンに懸副させた液を、少なくとも２モル当型のジシク
ロへキシルカルボジイミドのピリジン溶液と煮沸するの
が好都合である。かくして３’、６’−環状リン酸エス
テル体か生成される。

（２）　　６’−リン酸エステル体のホスホノ基におけ
る反応性誘導体を塩基で処理することにより、３’、６
’−環状リン酸エステル体に転換せしめる。

本手段は、アデノシン−５′−リン酸をその反応性誘導
体に導き、これを塩基で処理して、アデノシン−３’、
５’−環状リン酸を製造する自体公知の方法に準じて行
なうことができる。たとえば「ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー」第３１巻、第３２４７〜３２
５３頁（１９６６）に記載されている方法に準じて、ｐ
−ニトロフェノール。

２．４−ジニトロフェノールなど、ニトロ基を１ないし
２個有するフェノールを作用させて、６′ニトロフエニ
ルリン酸エステルを得、これを３級ブタノールのカリウ
ム塩などの塩基で処理することにより脱エステル化して
、３’、６’−環状すン酸エステル体を製造することが
できる。また、６′−リン酸エステル体に自体公知の方
法に準じて、−２０６Ｃ−１０℃で１−フルオロ−２，
４−ジニトロベンゼンあるいはカルボニルジイミダゾー
ルなどを作用させることによって６′−活性リン酸エス
テルに導き、これにオルトリン酸あるいはピロリン酸の
有機アミン塩を０〜４０℃で作用させることによって、
６′−シリン酸エステル体または６′−トリリン酸体に
導き、これをアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化バリウムな
ど）やこれらの弱酸塩（たとえば酢酸バリウムなど）な
どの塩基で処理することにより、３’、６’−環状リン
酸エステル体を得ることができる。また、６′−リン酸
エステル体を　ｐ　Ｉ　、　ｐ　２−ピロリン酸エステ
ルに導き、これにピリジン中ジシクロヘキシルカルボジ
イミドを作用させることによって３’、６’−環状リン
酸エステル体を製造することもできる。

また、６′−リン酸エステル体に１−フルオロ２．４−
ジニトロベンゼンを反応させ、得られる６′−ホスホロ
フルオリデート体を、３級ブタノールのカリウム塩など
の塩基で処理して、３′、６環状リン酸工ステル体を得
るようにしてもよい。

（３）一般式（ＩＩ）の化合物を、比較的極性の高い溶
媒、たとえばピリジン、ジメチルホルムアミド。

リン酸ジエチルジメチルスルホキシド、アセトンなどの
溶媒中でトリクロルメタンホスホン酸ジクロリドと反応
させて得られる３′−あるいは６′トリクロルメチルホ
スホナートを強塩基（例、３級ブタノールカリウム塩）
で処理して環化させることもできろ。

（４）　さらに、３′−あるいは６′−リン酸エステル
体をイミダゾリドなどにしたのち、ピロリン酸のアミン
塩と縮合させトリリン酸エステルとし、これを加水分解
的条件において３’、６’−環状リン酸エステル体とす
ることもでき、この場合公知の方法［ザ・ジャーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、７９．
３６０７（１９５７）コに準じて実施できる。

一方、一般式（１）においてＹが５−アミノ−４−カル
バモイル−イミダゾール−１−イルの場合は、一般式（
ＩＩ）においてＹが上記の基である化合物に上述のプリ
ン塩基残基を有する場合と同様の反応を施し、環状リン
酸としてもよいが、一般式（１）においてＹがヒボキサ
ンチン−９−イルである化合物のプリン環のＮ１位をア
ルコキシメチル化し、一般式（１′） （式中、ＸおよびＲ８は前記と同意義であり、Ｒ１はア
ルコキシメチル基を示す）の化合物をそのプリン環を開
裂せしめること（ごよっても得られる。

一般式（ド）におけるＲ４で示されるアルコキシメチル
基は、一般に炭素数２〜７の範囲のもの、たとえばメト
キシメチル、エトキシメチル、フエノキンメヂルなどが
例示されるが、特にメトキシメチル基が有用である。上
記におけるアルカリ処理には水酸化アルカリを好ましく
は用いることができ、例えば０．１Ｍ〜５Ｍの水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウム水溶液、あるいはこれら
アルカリ溶液と中性の水溶性有機溶媒（例、メタノール
、エタノール、ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロ
フランなど）との混液中で約１０〜２００°Ｃの範囲で
加水分解することによって達成できる。

この時の反応時間は通常１０分から５０時間装度である
。

一般式（１）においてＸが水素である化合物［すなイつ
ち、一般式（１−１）の化合物］は、一般式（ＩＩ）に
おいてＸが保護された水酸基である化合物を用いて上記
の方法によりリン酸化したのち、必要に応じて遊離の池
水酸基を保護したのち、Ｘ位の水酸基保護基を脱離させ
、次いでチオカルボニル化あるいはフェニルチオギ酸エ
ステルとしたのち有機錫ヒドリドを用いてラジカル的に
２′−デ才キシ化することにより得ることもでき、この
場合は「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー　（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、　４７　、４８５　
（１９８２）Ｊに記載の方法を利用することができる。

以上の反応によって合成された各リン酸誘導体は炭末な
どによる脱塩操作ののち、陰イオン交換セルロースある
いは陰イオン交換樹脂などによるクロマトグラフィーに
よって精製することができる。精製後は遊離型の状態で
得ることもできるが、必要に応じてカリウム、ナトリウ
ム、カルシウム。

バリウム、アンモニウムあるいは有機アミンなどの６塩
として単離することもできる。

かくしてリン酸化を終えた後にＲ３で示される炭化水素
残基が導入される。この導入にはアルキル化剤が一般に
用いられるが、好ましくはジアゾアルカン（例えばジア
ゾメタン、ジアゾベンジルなど）を有機溶媒あるいは有
機溶媒と水との混液中反応させることによって達成され
る。また、リン酸残基をメシチレンスルホニルクロリド
などの活性化剤によって活性化したのち、　フェノール
類を反応させ置換フェニル基を導入することができる。

次に、本発明の一般式（ｆ）の化合物の製造に用いられ
る一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ
。

Ｂｕｌｌ、　２４　、２６２４　（１９７６）、ヌクレ
イツク・アシズ・シンポジウム・シリーズ（Ｎｕｃｌｅ
ｉｃ　　ＡｃｉｄｓＳｙｍｐｏｓｉｕｍ　　５ｅｒｉｅ
ｓ、Ｎｏ、　Ｉ　６　、　Ｉ　４１　（１９８５））あ
るいは特願昭６１−１９０８３０号（特開昭６２−１７
４０９７号）の記載の方法によって得られる。

本発明によって得られるリン酸エステル体はその原料化
合物に比して、水溶性が高く高濃度の水溶液が得られる
ため医薬品、たとえば抗ウィルス剤としての利用に有利
である。更にリン酸化されていることによって異った代
謝系に乗り、多彩な生理活性を示す可能性がある。本発
明の化合物は、アリステロマイシンの６′−リン酸エス
テルや３′６′−環状リン酸に比して細胞毒性が低くな
り、医薬品としての応用を容易にするものである。

本発明の一般式（１）の化合物は、ヌクレオシドリン酸
エステルのカーボサイクリックアナログとして、生化学
領域における有用な研究手段たとえば研究試薬として有
用であり、また医学領域においては、抗ウィルス、抗真
菌、抗菌、抗原虫剤としての可能性を有するほか制癌効
果も期待できるものである。

本発明の一般式（１−１）の化合物は抗ウイルス性を有
し、たとえばヘルペスウィルス（Ｉ型、■型）、アデノ
ウィルス、ワクシニアウィルスなどに有効である。本化
合物は、抗ウィルス剤として、動物とりわけ哺乳動物（
たとえば、ウサギ、ラット、マウスなどの実験動物；イ
ヌ、ネコなどの愛玩動物；ヒト）のウィルス病の治療に
使用することができる。

本発明化合物を上記の治療の目的で使用する場合、それ
自体あるいは適宜の薬理的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、水剤
、乳化剤、軟膏剤、注射剤等の剤型で経口的または非経
口的に投与することができる。上記の担体としては、た
とえば乳糖。

デンプン、鉱油２石油ゼリー、ポリエチレングリコール
、プロピレングリコール、注射用食塩水などがあげられ
、用途によって使いわけられる。

投与量はウィルスの種類、症状、投与対象、投与方法な
どによって異なるが、たとえば成人のヘルペスウィルス
の感染症の場合、１日約１．０〜５０ｍｇを１〜３回に
分けて静脈内に投与するのが好ましい、また経口的に投
与するためには、１０ｍｇ＝　Ｉ　ＯＯｍｇ／　１回を
１〜３回に分けて投与するのが望ましい。

一般式（［−１）の化合物はリン酸残基を有しているた
めに、水溶性が著しく増し、高濃度の静脈内投与が可能
となる。また単純ヘルペスウィルス（１−ＩＳＶ）の耐
性株に対して有効となる可能性もある。

実施例 以下に実施例、参考例および試験例をあげて本発明をさ
らに具体的に説明する。

実施例１ ２′−デオキシアリステロマイシン−３’、６’環状リ
ン酸 ２′−デオキシアリステロマイシン（２４９ｍｇ。

１　ｍｍｏｌ）をリン酸トリエチル（１０ｄ）に溶かし
、オキシ塩化リン（０、３ｄ）を水冷上滴下した。同温
度で２時間攪拌したのち、反応液を氷水（１００ｄ）中
に加え、トリエチルアミンで中和した。中和液を活性炭
末（３ｇ）のカラムに通し、カラムを水洗したのち、溶
出剤（水／エタノール／トリエチルアミン＝　Ｉ　Ｏ／
９／１，５００滅）を流し、これを濃縮乾固した。残留
物をピリジンに溶かし、これを共沸させることによって
脱水処理を行った。ここで得られた２′−デオキシアリ
ステロマイシン−モノリン酸エステル・トリエチルアン
モニウム塩をピリジン（１００ｄ）に溶解し、ＤＣＣ（
８２０Ｂ、　４　ｉａ＋ｏｌ）の沸騰ピリジン（１００
ｄ）溶液中に２時間かけて滴下後、更に１時間煮沸した
。反応液を濃縮乾固し、残留物を水・エーテル混液（１
／１，２００ｄ）に溶かし、分離した水層を更にエーテ
ル（１００ｄ）で２回抽出した。水層を減圧下８０−に
なる迄濃縮し、ＤＥＡＥセルロース（ＨＣＯｓ−型、８
０ｄ）のカラムに吸着させ、水洗（５００威）したのち
、０．０５Ｍ炭酸水素アンモニウム（５００ｔｎ１）で
溶出される分画を濃縮乾固し、残留物を少量のメタノー
ルに溶かし、アセトンを加えて析出する白色粉末（１８
０ｎ＋ｇ）をろ取・乾燥した。

元素分析値（％）：Ｃ１７Ｈ１１１Ｎ１１０４Ｐ・トＩ
、０（分子量　４２０．３５）として 計算値：０．４Ｂ、５１．　Ｈ，５，０３，Ｎ、１９．
９９゜Ｐ、７．３６ 実測値：Ｃ；４ｇ、３２．　Ｈ，５，４ｇ、　Ｎ、１９
．４１゜Ｐ、７．０４ 紫外吸収スペクトル；λｐ１１７：２５９ｎｍｌ１ａＸ 本品はウシ・脳由来のサイクリックＡＭＰボスホジエス
テラーゼの作用により２′−デオキシアリステロマイシ
ン−モノリン酸に変換される。

実施例２ カーボサイクリック・グアノシン−３’、６’環状リン
酸 ９−［（Ｉ　Ｒ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ
メチル−２，３−ジヒドロキジルシクロペンタン１−イ
ルコーグアニン（２６３ｍｇ、　１　ｍｍｏｌ）を実施
例１と同様に反応させ、カーボサイクリック・グアノシ
ン−３’、６’−環状リン酸のトリエチルアンモニウム
塩を得た。これを水（５０ｄ）に溶かし、ＩＲ−１２０
（Ｎａ＋型、１０１ｎ１．）のカラムを通過させ、減圧
下に濃縮乾固した。残留物をメタノールに溶かし、アセ
トンを加えて析出する粉末（２８０ｍｇ）をろ取した。

元素分析値（％）：ＣＩＩＨ＋ｆｆＮ５ＯｅＰＮａ−ｔ
／２Ｈ，０（分子量　３７４．２５）として 計算値：Ｃ，３５，３０，Ｈ，３，７６、Ｎ、１ｇ、７
１゜Ｐ、８．２８ 実測値：Ｃ；３４．８？、　Ｉ−１，４，２１，Ｎ、１
８．４７゜Ｐ、８．０３ ｐＨ７ 紫外吸収スペクトル；λ　　　：２５２ｎｍａＸ 実施例３ カーボサイクリック・２′−デオキシグアノシン−３’
、６’−環状リン酸 ９−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル
−３−ヒドロキシルシクロペンタン−１−イルコグアニ
ン（２４７ｍｇ、　ｌ　ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に
反応させ、−旦アンモニウム塩としたのち、これを水（
３０１ｎｌ）に溶かし、Ｎ塩酸でｐＨ２に調整すると無
色結晶（１５０ｍｇ）が析出した。

元素分析値（％）　；　ｃ　＋　＋　ｏ　Ｉ　４　Ｎ　
６０５　Ｐ（分子量　３２７．２６）として 計算値：Ｃ；４０．３７．　Ｈ；４ＪＩ　　Ｎ、２１．
３９゜Ｐ：９．４７ 実測値：Ｃ；４０．０１．　ｒ−ｉ；　４．５３．　Ｎ
、２０．８４Ｐ；９．０３ ｐ！１７ 紫外吸収スペクトル；λ　　　：２５２ｎｍｆｌａｘ 本品のトリエチルアンモニウム塩の性状は次のとおりで
ある。

ｍ、ｐ、　　２８５〜２８７°Ｃ 元素分析値（％）；Ｃ＋７ＨｔａＮａＯｓＰ（分子量　
４２８．４６）として 計算値：Ｃ；４７．６３．　Ｈ，６，８２，Ｎ：１９．
６１゜実測値：Ｃ；４７．３３．　Ｈ，６，９６，Ｎ、
１９．４７実施例４ カーボサイクリック・ＡＩＣＡ・リボシド３’、６’−
環状リン酸 アリステロマイシン−３’、　６　’−環状リン酸（３
２７ｍｇ、　Ｉ　ｍｍｏｌ）を５％酢酸（４０ｄ）に溶
かし、亜硝酸ナトリウム（２ｇ）を加えて２０℃で２０
時間放置した。反応液に水（５０ｄ）を加えたのち、活
性炭（１０ｇ）のカラムを通し、カラムを水洗（５００
滅）したのち、実施例１の場合と同一溶媒（６００１１
ｄｌ）で溶出した。溶出液を濃縮乾固し、残留物をピリ
ジン（Ｉ　０ＩＲ１）に懸濁し、無水酢酸（１，５ｄ）
を加えて室温で２０時間攪拌すると完全に溶解した。反
応液を濃縮乾固して得られる物質を５０％メタノールに
溶かし、ＩＲ−１２０（ＮＯ３型、ＩＯ威）のカラムを
通過させた。通過液を濃縮乾固し、ジオキサン−ジメチ
ルホルムアミド（３：ｌ）混液（１０ｄ）に溶かし、窒
素気流下水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。次に
水冷下メトキシメチルクロリド（９０ｇｇ）を加え室温
下２時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、残留物をジク
ロルメタンに溶解し、Ｏ，１Ｍ炭酸水素トリエチルアン
モニウムで洗い、ジクロルメタン層を濃縮乾固した。

残留物をエタノール（１５ｄ）に溶かし、１Ｍ水酸化ナ
トリウム（５蔵）を加えて２５℃で４０時間攪ｒＩトし
た。反応液を中和したのち、水（ｌ　ＯＯｄ）を加えて
、ＤＥＡＥセルロース（ＨＣＯ３−型、８０ｄ）のカラ
ムに吸着させ、水洗（５００ｄ）ｌ、たのち、０．０５
Ｍ炭酸水素アンモニウムで溶出される主要分画を濃縮乾
固し、残留物を少量のメタノールに溶解し、アセトンを
加えて析出する白色粉末（１０５＋ｎｇ）をろ取した。

元素分析値（％）；Ｃ＋ｏＨ＋ａＮｓＯａＰ　Ｉ　２Ｈ
ｔＯ（分子量　３７１．２８）として 計算値：Ｃ；３２．３５．　）１．５．９６．　Ｎ；１
８．８６゜Ｐ；８．３５ 実測値：Ｃ；３１．８７．　Ｈ，５，９９，Ｎ：１ｇ、
４２ｐ；ｇ、ｏ７ Ｈ７ 紫外吸収スペクトル；λ　　　：２６８ｎａ＋１８Ｘ 実施例５ カーボサイクリック・グアノシン−６′−トリリン酸 ９−［（ｌＲ，２ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメ
チル−２，３−ジヒドロキジルシクロベンクン−１−イ
ルコグアニン（２６ｍｇ、　０　、１　ｍｍｏｌ）を実
施例１と同様に反応させ、ＤＥＡＥ−セルロースのカラ
ムで精製して０．０７ｍｍｏｌの６′−リン酸エステル
を得た。これをヘキサメチルホスホルアミド（５滅）に
懸濁し、カルボニルジイミダゾール（５０ｍｇ）を加え
て攪拌すると全部溶けた。４時間後メタノール（２０μ
Ｑ、）を加えて反応を止め、ピロリン酸テトラキス（ト
リブチルアンモニウム）（３００ｍｇ）のへキサメチル
ホスホルアミド溶液（５顧）を加えて４０時間攪拌（室
温下）した。水（１００ｄ’）中に反応液を注ぎ、ＤＥ
ＡＥセルロース（φ１゜５　Ｃｆｆ１Ｘ　１０　ｃｍ）
に吸着させ、水洗後０．３Ｍ炭酸水素トリエチルアンモ
ニウム（ＴＥＡＢ）で溶出される分画（３２０μｎｏｔ
）を濃縮乾固し、次いで凍結乾燥し、粉末状の目的物を
得た。

元素分析値（％）：Ｃｓ５Ｈ７ｓＮθ０＋ｆｆＰ＋・２
Ｈ２Ｏ（分子１９６１．９７）として 計算値：Ｐ；９．６５ 実測値：　　Ｐ　；１０．２４ 紫外吸収スヘ’ｙ　トル；λｐＩ”　：２５６　ｎｍ、
λ””　：ｍａＸ　　　　　　　　　　　　　　　ｌ１
ｌａ！２　５　２ｒ＋ｍｊ”””　　：２　５　８ｎｍ
ａＸ 実施例６ カーボサイクリツク・グアノシン−３’、６’環状リン
酸 実施例５で得られたカーボサイクリック・グアノシン−
６′−トリリン酸を水酸化バリウム水溶液あるいは水酸
化ナトリウムのメタノール・ピリジン混液中θ℃から１
２０℃処理すると３０％の収率で実施例２の方法で得ら
れた物質が得られた。

実施例７ カーボサイクリツク・２′−デオキシグアノシン−６′
−モノリン酸 ９−　［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ　、４　Ｒ）−４−ヒドロキシ
メチル−３−ヒドロキシルシクロペンタン−１−イル］
グアニン（４０ｍｇ）を実施例１と同様にトリエチルリ
ン酸（ｌｄ）とオキシ塩化リン（１５μｇ）でリン酸化
し、ＤＥＡＥセルロース（φ１．５ｃｍｘ　１０ｃｍ）
のカラムで精製（０，ＩＭ　　ＴＥＡＢで溶出）し、０
　、０４　ｍｍｏｌのカーボサイクリック・２′−デオ
キシグアノシン−６′−モノリン酸を得た。

ｍ、ｐ、２８３〜２８５℃ 元素分析値（％）；Ｃ＋＋Ｈ＋ａＮｓＯ？Ｆ（分子量　
３６３．２５）として 計算値：　　Ｃ，３６，３７，Ｈ，４，９９，Ｎ、Ｉ９
．２７゜Ｐ；８．５２ 実測値：　　Ｃ，３５，９４，Ｈ，５，３２，Ｎ、１９
．６３゜Ｐ、８．１Ｏ 実施例８ カーボサイクリック・２′−デオキシグアノシン−６′
−トリリン酸 カーボサイクリック・２′−デオキシグアノシン−６′
−モノリン酸（８０ｍｇ）をヘキサメチルホスホルアミ
ド（１ｄ）に溶かし、カルボニルジイミダゾール（３６
ｍｇ、　０　、２２　ｍｍｏｌ）を加え４時間反応さ仕
、メタノール（２５μｍ２）で反応を止めたのち、実施
例５と同様に反応させて　６′−トリリン酸とした。こ
れをＤＥＡＥセルロースで精製すると０．２Ｍ　　ＴＥ
ＡＢ約１５０ｄ１．：よって０．０２５ｍｍｏｌの目的
物が得られた。

元素分析値（％）：Ｃ３ｓＨｑａＮｅＯ＋ｔＰ３・３Ｈ
，０（分子量　９６４．０．２）として 計算値：Ｐ；９．６４ 実測値：Ｐ；９．２１ 実施例９ カーボサイクリック・２′−デオキシグアノシン−３’
、６’−環状リン酸 実施例８で得られたカーボサイクリック・２′デオキシ
グアノシン−６′−トリリン酸を実施例６と同様に処理
すると実施例３で得られたものと同一の目的物が得られ
た。

実施例■０ カーボサイクリック・２′−デオキシグアノシン−６′
−シリン酸 カーボサイクリック・２′−デオキシグアノシン−６′
−モノリン酸（１００ｍｇ）を実施例８と同様に処理し
て６′−ホスホロイミダゾリドとし、実施例５と同様に
リン酸トリブチルアンモニウムのへキサメチルホスホル
アミド溶液を反応させ、６′−シリン酸とした。反応混
合物をＤＥＡＥセルロースで精製したのち、ＤｏＷｅに
　５０のカラムでフリーとした。収量　６５ｍｇ 元素分析値（％）；ＣＩＩＨＩ？Ｎ５０１１Ｐ　ｔ・４
１−！、０（分子量　４９７．２３）として 計算値：　　ｐ；　　１２．４５ 実測値：　　ｐ；　　１１．１０ 融点　２８５℃（分解、２０１〜２０６℃で一旦脱水） 実施例１１ 経口用錠剤 カーボサイクリック・２′−デオキシグアノシン−６′
−モノリン酸（実施例７の化合物）２（１ｍｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇデンプン　　
　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　２ｍｇをメタノール中で混合し
、加熱下メタノールを除去したのち、錠剤機によって成
型する。

軟膏剤 カーボサイクリック・２′−デオキシグアノシン−６′
−モノリン酸（実施例７の化合物）０．１ｇ白色ワセリ
ン　　　　　　　　　　　　４０．０ｇエタノール　　
　　　　　　　　　　　　１８．０ｇソルビタンセスキ
オレエート　　　　　　５．０ｇポリオキシエチレンラ
ウリールアルコールエーテル　　　　　　　　　　　　
　　　　０．５ｇメヂルパラヒドロキシベンゾエート　
　　ｏ、　ｔｇ精製水　　　　　　　　　　　　　　　
３６．３ｇを混和、０．１％軟膏を調製する。

注射剤 カーボサイクリックー２′−デオキシグアノシン−６′
−モノリン酸（０，１ｇ）をパイロジエン不含の滅菌リ
ン酸緩衝液（１）８８．０）ｌＯｄに溶かし、ミクロボ
アろ過器を用いてバイアル中に封入する。

参考例１ ９−［（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−
ヒドロキシ−３，６−（テトライソプロビルジシロキサ
ニル）ジオキシ−シクロペンクン−１−イル］ヒボキサ
ンチンの合成 イノシンのＣ−アナログ（ｌｏｇ、　３７．５ｍｍｏｌ
）を２００ｍ１の無水ＤＭＦ’に溶かし、１．３−ジク
ｃｙロー１゜１．３．３−テトライソプロピルジシロキ
サン（１３ｍｌ、　４１ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１
１，３ｇ、　１６５ｍｍｏｌ）とを加えた後、室温下２
．５ｈｒかくはんした。反応液を水２ｇに滴下し生じた
沈澱をろ取し、水洗した後、さらに素早くジエチルエー
テルで洗浄し、乾燥後、白色粉末状の化合物（１７，２
ｇ）を得た。さらに一部をジクロロメタンから再結晶し
結晶を得た。

ｍｐ１３５−１３８℃。

参考例２ ９−［（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−
ベンゾイルチオカルボ゛ニルオキシ−３，６−（テトラ
イソプロビルジシロキサニル）ジオキシシクロペンタン
−１−イル］ヒポキサンチンの合成参考例１で得た化合
物（１１，２ｇ、　２２．３ｍｍｏｌ）を３００ｍ１の
無水アセトニトリルに溶かし、ジメチルアミノピリジン
（１５，８ｇ、　５３．５ｍｍｏｌ）とフェノキシチオ
カルボニルクロリド（５ｇ、　２９ａ＋ｍｏｌ）を加え
、室温下７ｈｒかくはんした。減圧下に溶媒を除いて得
られる残留物を２５ｈｌのクロロホルムに溶かし、０．
５Ｍのリン酸二水素カリウム溶液（２５０ｍｌ　Ｘ　２
　）で洗浄、続いて水洗（２０Ｏｎ＋１）、乾燥後（無
水硫酸ナトリウム）減圧濃縮して、黄色シロップ状物質
を得た。

これをシリカゲルクロマトグラフィー（９０ｇ、溶媒二
ＣｌｌＣｌ！およびＣｌＩＣｌ３／ＭｅＯＨ＝　６０／
１）で精製し淡黄色ガラス状の化合物（１３，０ｇ）を
得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＩＩｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｆ）ｍ
：　１．０−１．２３（２８Ｈ，ａ＋）。

２．１３−２．４３（３１１，ｒＡ、８４’、１１５’
）、３．９３−４．１０（２ｔ１．ｍ。

Ｉｌ、’）、　４．８０−５．２０（２Ｈ，ｍ、Ｈ１’
、Ｈ３’）、　６．００−６．２０（ＩＩｔ、ｍ、ｌｌ
ｔ’）、　７．０３−７．５０（５Ｈ，ｍ）、　７．８
７（ＩＨ，ｓ）、　８．１３（Ｉ　ＩＩ　、　Ｓ　） 参考例３ ９−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、４　Ｒ）−４−メチル−３，６
−（テトライソプロビルジシロキサニル）ジオキシ−シ
クロペンタン−１−イルコヒボキサンチンの合成 参考例２で得た化合物（１３，０ｇ、　２０ｍｍｏｌ）
に３０ｍ１の無水トルエンを加え、減圧濃縮した。次い
で３００ｍ１の無水トルエンに溶かし、チッ素ガスを２
０分間パップリングした。トリブチル錫ヒドリド（ｌｉ
ｎｔ。

４０　ｍｍｏ＋）を加えた後、８０℃に加温しながら、
途中、４回に分けて１５分おきにα、α′−アゾビスイ
ソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の結晶（８２０ｍｇ）を
加えた。３ｈｒ加温かくはんした後、減圧下に溶媒を除
き得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー　（
８０ｇ、溶媒、　ＣｌＣ１，およびＣＩＣｌ３／ＭｅＯ
ＩＩ＝　６０／Ｉ〜３Ｇ／ｌ）で精製し無色ガラス状の
化合物（１０，４ｇ）を得た。

さらに一部をエタノールから再結晶し、無色針状晶を得
た。ｍｐ　２００−２０２℃。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ）１２．ＣＤＣｌ！＋）δｐｐｍ：
　　０．９３−１．２０（２８１１゜ｓ）、　１．９７
　２．５３（５Ｈ，ｍ、Ｈｔ’、ＩＩ４’、Ｉｔｓ’）
、　３．８０　４．０７（２１＋、ｍ、Ｈｓ’）、　４
．４３−５．２７（２１！、ｍ、ｌＩ＋’、Ｈ，’）、
　７．８７（１１１、ｓ）、　８．２０（１８，ｓ） 参考例４ ９−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｒ）−４−（モノメトキシトリ
チロキシ）メチル−３−ヒドロキシル−シクロペンタン
−！−イルコー（１−メトキシ−メチルヒボキサンチン
）の合成 参考例３で得た化合物（９，８ｇ、　１９．８ｍｍｏｌ
）を２４０ｆｆ１１の無水ジオキサンに溶かし水冷かく
はん下、素早く水素化ナトリウム（８８０ｍｇ、　２１
．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にもどし１　、５ｈｒかく
はんした。続いて、水冷下、素早くメトキシメチルクロ
リド（２ａ＋１．２１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下３
ｈｒかくはんを続けた。

減圧下に溶媒を除いたのち得られた油状物を２００ｍ１
のクロロホルムに溶かし０．１Ｍのトリエチルビカルボ
ナート（ＴＥＡ＋３）緩衝液（ｐＨ７，５，ｌＱＯｍｌ
ｘ２）、さらに水洗（２０ｈｌ）、乾燥（無水硫酸ナト
リウム）後減圧濃縮しシロップ状物質を得た。これにＣ
Ｉ８シリカゲルクロマトグラフィー（φ５ＪＸ７．Ｏｃ
ｍ、溶媒；アセトン水、５５％〜８０％）で精製し無色
ガラス状の化合物（８，５ｇ）を得た。

本化合物（８，０ｇ）を３２ｍ１のテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ’　）に溶かしテトラブチルアンモニウムフル
オリドの３水塩（Ｔ　Ｂ　Ａ　Ｐ・ａ　Ｈ，ｏＸｔＯｇ
）を加え、室温で０．５ｈｒかくはんした。溶媒を減圧
下に除いて得られる油状物を１（１０ｍｌの水に溶かし
、ジエチエーテル（１００ｎ＋ｌＸ　２　）で洗浄後、
Ｄｏｗｅｘ　−５０（ピリジン型、６０ｍ１）樹脂上で
、テトラブチルアンモニウム塩を除いた。この通過液と
樹脂の水洗液（２４０ｍｌ）とをあわせ濃縮したのち、
残留物をピリジン共沸３回行ない脱水した。これを１０
０ｍ１のピリジンに溶かしモノメトキシトリチルクロリ
ド（ＭＭＴｒＣｌ）（５，４ｇ）を加え、３７℃で４ｈ
ｒかくはんした。溶媒を減圧下に除いて得られる油状物
を０．１Ｍ−’ｒＥＡＢ緩衝液（５ｈｌ）とＣｔｌＣｌ
、（１００ｍｌ）で分配し、有機層をさらに水洗（１０
ｈｌ）　ｌ、、乾燥後（無水硫酸ナトリウム）減圧濃縮
し、トルエンで共沸を行ない無色シロップ状物質を得た
。一方、０．１Ｍ−ＴＥＡＢ緩衝液と水洗液をあわせて
濃縮し、モノメトキシトリチル化されなかった化合物を
回収した。

この化合物を蟲縮後、ＨＰ−２０樹脂上（１９０ｍ１．
溶媒；水および３０％エタノール水）で精製し、濃縮後
、ピリジン共沸を行ないモノメトキシトリチル化を上記
と同様の操作で行なった。この様にして得られた本参考
例の目的化合物の精製は、両者をあわｌ゛てシリカゲル
クロマトグラフィー（８０ｇ、溶媒；Ｃ１Ｃｌ３／Ｍｅ
ＯＨ＝　１００／１．６０／ｌ、　５０／ｌ）で行ない
、無色ガラス状の化合物（６，１ｇ）を得た。さらに一
部はジクロロメタンに溶かしｎ−へキチン中に滴下する
ことにより白色粉末状とした。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＩＩＺ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：　
　１．８７−２．７０（５１１，ｍ。

＋１．’、１１．’、ｌＩ５’）、　３．２０−３．４
０（２１１，ｍ、ｌｉｅ’）、　３．４３（３１１゜Ｓ
、ＣＩｌ、０Ｃ１１２）、　３．８０（３１１，Ｓ）、
４．３０−４．５７（ＩＩＩ、ｍ、Ｈ３’）。

４．８７−５．１０（ｌＩｌ、ｍ、Ｉｆ、’）、　５．
４７（２１１，ｓ、ＣＨ３０ＣＨｔ−Ｎ）。

６．７３−６．９７（２１１，ｍ）、　７．１７−７．
５３（１２１１，ｍ）、　７．７３（１１１、ｓ）、　
７．９８（１１１，ｓ）参考例５ １−［（Ｉ　Ｎ？、３　Ｓ、４　Ｒ）−４−（モノメト
キシトリデルオキシ）メチル−３−ヒドロキシル−シク
ロペンタン−１−イル］−（４−カルバモイル−５アミ
ノイミダゾール）の合成 参考例４で得た化合物（６，１ｇ、　ｌＯ，７ｍｍｏｌ
）を４９０ｍ１のエタノールに溶かし加熱還流しながら
、あらかじめ加温した１３０ｍ１の５Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液を素早く加え、さらに４０分間還流を続けた。

減圧下に溶媒を除いたのち得られた油状物を２００１の
クロロホルムに溶かし水洗（１００ｍｌ　Ｘ　２　）、
　　続いてｏ、ｔＭ−ＴＥｆＢ綬衝液で洗い（１００Ｌ
Ｉｌｌ　Ｘ　２　）さらに飽和食塩水（１００ｍｌ）で
洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後減圧濃縮しシロ
ップ状物質を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ
ー（９０ｇ。

溶媒；ＣＨＣＩａ／ＭｅＯＨ＝　１００／１〜２０／１
）で精製し無色ガラス状の化合物（３，２ｇ）を得た。

さらに一部をクロロホルムに溶かしｎ−ペンタン中にか
くはん下滴下することにより白色粉末状の化合物を得た
。

元素分析値（％）Ｃ３゜Ｈ，、Ｎ、０．・０．５Ｈ，Ｏ
，分子ｆｆｋ５２１．６１６ 計算値：Ｃ；　８９．０ｇ、　Ｈ；　６．３ｇ、　Ｎ：
　１０．７４実測値：Ｃ；　６９．１４．　Ｈ，６，０
９，Ｎ、　１０．５４Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＨ２，ＣＤ
Ｃｌ５）δｐｐｍ：　　ｌＪ６−２．５２（５１［。

ｍ）、　３．００−３．４０（３Ｈ，ｍ、Ｈｓ’、０１
ｌ）、　３．７７（３１１，ｓ）。

４．１２−４．６０（２Ｈ，Ｉｌｌ、Ｈ，’、Ｈ３’）
、　４．８０−５．２８（２Ｂ、ｂｒＮＨｒ）、　５．
６４−６．４４（２Ｈ，ｂｒ、　Ｎ１１ｔ）　、　６．
７６−６．９４（３Ｈ，ｍ）　。

７．１４−７．４８（１２１１，ｍ） 参考例６ １−［（Ｉｎ、３Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−
３−ヒドロキシル−シクロペンタン−１−イルＪ−（４
−カルバモイル−５−アミノイミダゾール）の合成 参考例５で得た化合物（２，３ｇ、　４．４ｍｍｏｌ）
を５０ｍ１の８０％酢酸に溶かし４０℃で７ｈｒかくは
んした。減圧濃縮したのち、さらにトルエン共沸、続い
てエタノールで共沸を行なった。この残渣を１２ｍ１の
エタノールに溶かし１３０ｍ１のｎ−ヘキサン−エーテ
ル（１：　Ｉ　、ｖ／ｖ）にかくはん下、滴下しシロッ
プ状物質を得た。このらのをｃｐｓシリカゲルクロマト
グラフィー（１０ｇ、溶媒；水および５％アセトン水）
にて精製し、減圧上溶媒を除きエタノールから再結品を
行ない本参考例の目的化合物（０，９３ｇ）を得た。

ｍｐ、　＋６２−１６３℃ λ　　ｎｍ：（ＩＩｔＯ）２３４（ｓｈ）、　　２６８
；（ＩＩ”）２４４．２６９：ａＸ （Ｏ１＋−）２６７．５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＩＩＺ、ＤＭＳＯ−ｄ６　＋　Ｄ！
０）δＩ）ｐｍ：　　１．６７−２゜６７（５１１，ｍ
）、　３．４３　３．６０（２１１，ｍ、ＩＩｓ’）、
　３．９０　５．０１１（２Ｉｆ、ｍ）、　７．２３（
ＩＩＩ、ｓ、ＩＩｙ）：（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　５．７７
（２１１，ｂｓ、Ｎｌ２）６．６３（２１！、ｂｓ、Ｎ
１１２） 元素分析値（％）　　Ｃ＋ｏＨｌｅＮ　４０３．分子量
２４０．２６２として 計算値：Ｃ；　４９，９９．　Ｈ，６，７１，Ｎ、　２
３．３２実測値：Ｃ；　４９．３２．　Ｈ；　６．３４
．　Ｎ；　２２．９２参考例７ １−［（Ｉ　Ｒ，，３Ｓ、４　Ｒ）−４−（モノメトキ
シトリチルオキシ）メチル−３−ヒドロキシル−シクロ
ペンタン−１−イル］−［４−カルバモイル−５（Ｎ−
ベンゾイル−８−メチルイソチオ−カルバモイル）アミ
ノイミダゾール］の合成参考例５で得られた化合物（０
，８８ｇ、　１．７ｍｍｏｌ）を２５ｍ１の無水アセト
ンに溶かし加熱還流しながらベンゾイルイソチオシアネ
ート（２６０μｆ１．１．９ｍｍｏ＋）のアセトン溶液
（８１）を１０分間で滴下し、続いて５０分間還流した
。減圧下に溶媒を除き得られる淡黄色ガラス状物質をシ
リカゲルクロマトグラフィー（１５ｇ、溶媒；　ＣＨＣ
ｌ５／ＭｅＯ■＝　５０／１〜３０／１）で精製し、淡
黄色ガラス状の化合物（ｏ、８７ｇ）を得た。この化合
物（０，８４ｇ、　１．２ｍｍｏｌ）に少量のアセトン
を加えシロップ状としたのち、１２．５ｍｌの０．２Ｎ
　−Ｎａ０ｔｌを加え超音波処理により均一な溶液とし
た。かくはん下ジメチル硫酸（１３０μＱ、　１．４ｍ
ｍｏｌ）を加え室温でＩｈｒはげしくかくはんを続けた
。反応液とＣＩＩＣｌｌＣｌ５（１５２）で分配し有機
層を０．１Ｍ−ＴＥＡＢ緩衝液（１５ｆｆ＋１ｘ３）、
続いて飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥後（無水
硫酸ナトリウム）減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラ
フィー（１５ｇ、溶媒；ＣｌＩＣ１，／Ｎｅ。

１１＝１００／１〜６０／ｌ）で精製した。得られたガ
ラス状物質に少量のジクロロメタンを加え、ヘキサン中
に滴下して生成する沈澱を遠沈、乾燥し本参考例で目的
とする化合物の粉末４００ｍｇを得た。

元素分析値（％）　　Ｃ３９Ｈ３９Ｎ５０５Ｓ＋、分子
ｆｆ１６８９゜８３５として 計算値：Ｃ；　６７．９０．　Ｈ，５，７０，Ｎ、　１
０．１５実測値：Ｃ；　６７．４５．　Ｈ，５，４５，
Ｎ、　　９．８９Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＨｚ、ｃＤｃｌ
ａ）、δｐｐｍ：　　１．３４−２．６０（５Ｈ。

ｍ）、　２．５２（３Ｈ，ｓ、５ＣＩＩ３）、　３．０
４−３．４４（２８，ｍ、Ｈｅ’）、　３゜７９（３１
１，Ｓ、０ＣＲ３）、　４．０８−４．４４（ＩＩ、ｍ
、Ｉｌ、’）、　４．６０−５゜００（ＩＩＩ、ｍ、Ｈ
３’）、　５．６４（ＩＨ，ｂｓ、ＮＩＩＪ、　６．７
２　６．９４（３Ｈ。

ａ＋）、　７．１２−７．５２（１５Ｈ，ｍ）、　７．
８０−７．９６（２１１，ｍ）、　　Ｉｔ。

３５（１）１．ｂｓ、ＮＨ） 参考例８ １−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−
３−ヒドロキシル−シクロペンクン−１−イル］−［４
−カルバモイル−５−（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−メチルイ
ソチオカルバモイル）アミノイミダゾール］の合成 参考例６で得られた化合物（８１５ｍｇ、　３．４ｍｍ
ｏｌ）をアセトン中１．１当量のベンゾイルイソチオシ
アネートと反応させ、減圧上溶媒を除き、１５ｍ１のア
セトン−ＣｌＩＣ１３（２：　１　、ｖ／ｖ）を加え、
次いでエーテルを加えて生じる沈澱をろ取し、乾燥して
１．４ｇの粉末を得た。この粉末を３５１の０．２Ｎ水
酸化ナトリウムに溶かし、硫酸ジメチル（３４０μｍ２
）を加え、室温でｌｈｒかくはんした。反応液に水冷上
酢酸を加え（ｐＨ４〜５）白濁した反応液より生成物を
ｎ−ブタノール（２ｈ＋ＩＸ　３　）で抽出し、水洗（
１０ｍｌ　ｘ　２　）後、減圧上溶媒を除き、Ｃはシリ
カゲルクロマトグラフィー（Ｃ３８シリカゲル、ｌＯｇ
、溶媒；水および３０％アセトン水）で精製し、淡黄色
ガラス状物質（９２０ｍｇ）を得た。これを水から再結
晶して、本参考例の目的化合物を無色結晶（５７０ｍｇ
）として得た。ｍｐ。

１１９−１２０°Ｃ 元素分析値（％）　　Ｃ＋ｅＨｔｓＮｒＳ１０４・０．
３８２０゜分子量４２２．８８６として 計算値：Ｃ；　５３．９６．　Ｈ；　５．６２．　Ｎ；
　１６．５６゜Ｓ・　７．５８ 実測値：Ｃ；　５４．０３．　Ｈ，５，４９，Ｎ、　１
６．４４゜Ｓ；７．５３ Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００Ｍｌｌｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐ
ｍ：　　２，５２（３１１，ｓ。

Ｃｌｌ３）、　７．３４　７．９４（６１１，ｍ）、　
１１．８５（ＩＨ，ｂｓ、Ｎ１１）を確認した。

参考例９ ９−　［Ｉ　Ｒ，３Ｓ　、４　Ｒ］−４−モノメトキシ
トリデルオキシメチル−３−ヒドロキシル−シクロペン
タン−１−イルコグアニンの合成 参考例７で得られた化合物（３６０ｍｇ、　０．５３ｍ
ｍｏｌ）を加温した１８＋＋＋Ｉの６Ｎ水酸化ナトリウ
ムに加え、ｌｈｒ加熱還流した。反応液からＣＨＣｌ、
で生成物を抽出し、０．１Ｍ−ＴＥＡＢ緩衝液（３０ｍ
ｌ）、次いで飽和食塩水（３０＋ｎｌ）で洗浄後、乾燥
（無水硫酸ナトリウム）し、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（８ｇ。

溶媒；ＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ＝　４０／１〜６／ｌ）で
精製した。得られたガラス状物質に少量のアセトンを加
え、ペンタン中に滴下して生成する沈澱を遠沈、乾燥し
て目的とする化合物の粉末２１０ｍｇを得た。

元素分析値（％）Ｃａ＋Ｈ３＋Ｎ５０４・１．０１−１
，０．分子量５５５．６３３として 計算値：Ｃ；　６７．０１．　Ｈ，５，９９，Ｎ、　１
２．６０実測値：Ｃ；　６７．０１．　Ｈ；　５．６９
．　Ｎ、　１２．４２Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄｓ）δｐｐｍ：　　１．５０−２．６０（５Ｈ
，ｍ）、　３．０１（２Ｈ，ｂｓ）、　３．９８−４．
２０（ＩＨ，ｎ）、　４．７０４．９６（２Ｈ，ｍ）、
　６．３７（２Ｈ，ｂｓ、ＮＨｔ）、　６．８２　７．
４６（１４Ｈ。

ｍ）、　７．６８（ＬＨ，ｓ、Ｈ−）、　１０．６０（
ＩＯ，ｂｓ、ＮＨ）参考例１０ ９−［（ｌ　Ｒ，３Ｓ、４　Ｒ）−４−ヒドロキシメチ
ル−３−ヒドロキシル−シクロペンタン−１−イルコグ
アニンの合成 参考例９で得られた化合物（１８１）ｎｇ、　０．３３
ｍｍｏｌ）を１０ｍ１の８０％酢酸に溶かし、４０℃で
４．５ｈｒかくはんした。減圧下溶媒を除き、さらに２
度、水と共沸をおこなった。１０ｍ１の水を加え、エー
テル（１０ｍｌＸ２）で洗浄後、減圧下、水を除き、目
的とする化合物の無色結晶４１ｍｇを得た。ｍｐ　２４
６−２４８℃［α摺＝＋７．７°（ｃ＝０．５．ＤＭＦ
）λ　　（ｎｍ）　：　（ｔｌｙｏ）　；　２５５．２
７８（ｓｈ）ａｘ （ＩＩＩ）；　２５７．２８２ （Ｏｔｌ−）；　２５６（ｓｈ）、　２７３元素分析値
（％）　　Ｃｒ　＋　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・０．５
Ｈ，０・０、ＩＣ，Ｉ−Ｉ、ＯＨ，分子量２７８．８８
６として計算値：Ｃ；　４８．２４．　Ｉ−１，６，０
０，Ｎ、　２５．１１実測値：Ｃ；　４８．６１．１４
．６．４１．　Ｎ：　２５．４０参考例１１ ９−［（ｌＲ，３ｓ、４Ｒ）−４−モノメトキシトリチ
ルオキシメチル−３−ヒドロキシル−シクロペンタン−
１−イルコイソゲアニンの合成参考例７で得られた化合
物（５８５ｍｇ、　０．８５ＩＩｉｍｏｌ）を１０ｍ１
のエタノールに溶かし、６ｍｌのＩ　Ｎ　−ＮａＯＨと
４４ｍ１の水を加えて、２ｈｒ加熱還流した。この反応
液に、さらに６０ｆｆｉ１の０．　Ｉ　Ｎ　−Ｎａ０１
１を加え、２ｈｒ加熱還流を続けた。ＩＮ−ＭＣＩでこ
の反応液を中和した後、Ｃ）Ｉｃ１．で生成物を抽出し
、飽和食塩水。

次いで水で洗浄後、減圧下クロロホルムを除き、得られ
たシロップ状物質を冷蔵庫で一晩放置すると目的とする
化合物の白色結晶（２００ｍｇ、ｍｐ、２４５−２４７
℃）が得られた。さらにろ液は、Ｃ１ａシリカゲルクロ
マトグラフイー（１０ｇ、溶媒；５０〜９０％アセトン
水）上で精製した。

元素分析値（％）　Ｃ３＋　Ｈ３１Ｎ　ｓ　Ｏ−の分子
量５３７．６１８として 計算値：Ｃ；　６９．２６．　Ｈ，５，８１，Ｎ、　１
３．０３実測値：Ｃ；　６８．８０．　Ｈ，５，８６，
Ｎ：　１２．６ＯＮ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＨｚ、　ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、）δｐｐｍ：　　１．４６−２．４６（５１１
、ｍ、２Ｈ＊’、２Ｈｓ’、Ｉ（−’）、　３．００　
３．３に４ｔ（、ｍ）、　３．７５（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ
）、　３．９６−４．１６（ＩＩＩ、ＩＩ、Ｈ３’）、
　４．６８　４．９４（２Ｈ，＋ｎ）、　６．３８（Ｉ
Ｈ，ｂｓ、ＮＨ）、６．８０−７．５０（１４Ｈ，ｍ）
、　７．７７（ＩＨ，ｓ、ＩＩｇ） 参考例１２ ９−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル
−３−ヒドロキシル−シクロペンクン−！−イル］イソ
グアニンの合成 参考例１１で得た化合物（１４８ｍｇ、　０．２７ｍｍ
ｏｌ）をＩＩ　ｍｌの８０％酢酸に溶かし、４５℃で６
ｈｒ攪拌した。

減圧下溶媒を除き、さらに水で共沸を行なった後、水溶
液としてエーテル（１０ｍｌ　ｘ　２　）で洗浄した。

減圧下水を除いて得られるガラス状物質をエタノールに
懸濁させ目的とする化合物（６９＋ｎｇ、　ｍｌ）１６
２−１６５（分解））を得た。

元素分析値（％）　Ｃ、Ｈ＋　５Ｎ　ｓ　Ｏ３・０．５
Ｈ，０・０．ＩＥｔＯＨ，分子量２７８．８８７として
計算値：Ｃ；　４ｇ、２４．　Ｈ，６，００，Ｎ、　２
５．１１実測値：Ｃ；　４７．９２．　Ｈ，６，０５，
Ｎ；　２４．８９λ　　（ｎｍ）：　（＋１２０）；　
２４９．２５３（ｓｈ）、　２９４ａｘ （Ｈ”）　；　２３６．２４２（ｓｈ）、　２８３（Ｏ
Ｈ−）；　２５０．２８５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ　＋　Ｄ
ｔＯ）δｐｐ＋ｎ：　ｔ、ｉ。

２．６０（５１１，ｍ、２Ｈ，’、２［１ｓ’、Ｈ，’
）、　３．４０−３．６０（２Ｈ，ｍ。

２１１ｓ’）、　４．００　４．２０（１１１，ｍ、Ｉ
ｌａ’）、　４．６０　５．１０（ＩＨ，ｍ。

！１．’）、　　７．９０（ＩＩＩ、ｓ、Ｈａ）参考例
！３ 参考例１Ｏの化合物の合成（別法） 参考例２の化合物（４２０ｍｇ）を１０ｍ１２の６Ｎ水
酸化ナトリウムに溶かし、素早く加熱してＩｈｒ加熱還
流を行なった。室温にした後、ＩＮ塩酸で中和し、この
反応液をＨＰ−２０のクロマト上（１９０ｍ１２．溶媒
；水および１０％エタノール水）で精製し、濃縮して無
色の結晶（１７４ｍｇ）を得た。

ｍｐ、２４６−２４８°Ｃ 参考例１４ ９−［（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−４−モノメトキシ
トリチルオキシメチル−２，３−（ジメチルメチレン）
ジオキシ−シクロペンタン−１−イル］ヒボキサンチン
の合成 イノシンのＣ−アナログ（１０ｇ、　３７．６ｍｍｏｌ
）を３８０ｍ１のアセトンに懸濁させ、２．２−ジメト
キシプロパン（２３ｍｌ）とｐ−）シル酸（９，３ｇ）
を加え、３７℃で３ｈｒかくはんした。水冷下４０ｍ１
の濃アンモニア水を加え、減圧上濃縮後、生じた不溶物
をろ別し、Ｃ８シリカゲルクロマトグラフィー（φ５．
ＯＸ　６．５ｃｍ。

溶媒；５％アセトン水）で精製し、エタノールから再結
晶して結晶化合物を８．４ｇ得た。また、再結晶ろ液は
シリカゲルクロマトグラフィー（６０ｇ、溶媒；Ｃｔｌ
Ｃ！＝／ＭｅＯＨ＝　２５／１〜５／ｌ）で精製し、更
に若干のシロップ状の化合物として得た。

上記の結晶（８，４ｇ、　２７ｍｍｏｌ）をピリジン少
量に懸濁させ、減圧上共沸脱水した後、１５０ｍ１の無
水ピリジンに溶かし、モノメトキシトリチルクロリド（
９ｇ）を加え、室温で１３ｈｒ放置した。２０ｍ１のメ
タノールを加え、減圧下、溶媒を除いたのち、１５０ｍ
１のＣ１１Ｃ１３に溶かし０．１Ｍ−ＴＥＡＢ、Ｉ新液
（１００ｍｌ×２）１次いで水洗（１００１１１１）　
Ｌ、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、ＣｌＩＣｌ３を減
圧下、濃縮すると目的とする化合物の結晶（９，４ｇ）
が析出した。ｌｌ１ｐ、ｌ９４１９５°Ｃ０同様に上記
シロップ状物質についてもモノメトキシトリチル化し、
先の再結晶ろ液とあわ仕て、７０ｉ１のＣ）ＩｃＩ、に
溶かしかくはん下１１２のｎ−ヘキサン中に滴下して生
じた沈澱をろ取し、乾燥して本参考例の目的化合物の粉
末１０．３ｇを得た。

参考例１５ ９−［（Ｉ　Ｒ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−４−モノメトキ
シトリチルオキシメチル−２，３−（ジメチルメチレン
）ジオキシ−シクロペンクン−１−イル］−（１メトキ
シメチルヒボキサンチン）の合成参考例１４で得た化合
物（１９，１ｇ、　３３ｍｍｏｌ）を３６０ｍ１のジオ
キサン−ジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｐ　）（３：
　ｌ　、ｖ／ｖ）に溶かし、水冷下１．４７ｇの水素化
ナトリウム（６０％、油性）を加え、すぐに室温に戻し
１ｈｒかくはんした。次に水冷下３．２ｍｌのメトキシ
メチルクロリドを加え、さらに水冷下４ｈｒかくはんし
た。減圧下溶媒を除いた後、２００ｍ１のＣｌＩＣ１，
に溶かし、０．１Ｍ−ＴＥＡＢ緩衝液（２００ｍｌＸ　
２　）、　　次いで水（２０Ｏｎ＋１）で洗浄し、乾燥
（無水硫酸ナトリウム）後、減圧下溶媒を除きガラス状
物質を得た。

これをシリカゲルクロマト上（１００ｇ、溶媒：ＣｌＩ
Ｃｌ３／ＭｅＯｌ（＝１００／１〜１０／ｌ　）で粗精
製し、さらにＣ８シリカゲルクロマトグラフィー（φ５
．３Ｘ　７．Ｏｃｍ、溶媒；５５〜９０％アセトン水）
で精製し、ガラス状物質１６、ｌ１１ｇを得た。ｍｐ、
　９７−１０２℃Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＩＩｚ、ＣＤＣＩ
ａ）δｐｐｍ：　　１．２８（３１１，Ｓ、ＣＩ＋３）
。

１．５４（３１１，ｓ、ＣＨ３）、２．３３　２．６０
（３Ｈ，ｍ、Ｈ−’、Ｈ５’）、３．１．０３．４０（
２Ｈ，ｍ、ＩＩｓ’）、　３．４３（３１１，ｓ、ＣＩ
ＩｚＯＣＨｓ）、　３．７９（３ｔｌ、ｓ、００ｃＨ３
）、４．４７５．０７（３Ｈ，ｍ、Ｌ’、Ｌ’、Ｌ’）
。

５．４６（２１１，ｓ、Ｎ−ＣＩｆ、−０）、　６．７
９（ＩＨ，ｓ）、　６．８８（ＩＨ，ｓ）。

７．１３−７．５７（１２１１，ｍ）、　７．８２（Ｉ
ＩＩ、ｓ）、　８．０４（Ｉｌｌ、ｓ）参考例１６ １−［（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−４−モノメトキシ
トリチルオキシメチル−２，３−（ジメチルメチレン）
ジオキシ−シクロペンタン−１−イル］−（４−カルバ
モイル−５−アミノイミダシル）の合成数η例１５で得
た化合物（１６，８ｇ、　２６．５開０１）をエタノー
ル（６８５ｍｌ）に溶かし、加熱還流しながら、約８０
℃に加温したＨ７ｍｌの５Ｍ水酸化ナトリウムを素早く
加え、２０分間還流をつづけた。減圧下エタノールを除
いた後、３００ｍ１のＣｌＣｌ５で生成物を抽出し、水
（３００ｍｌＸ　２　）、続いて０．１Ｍ−ＴＥＡＢ緩
衝液（ａＱＱｍｌ）　、飽和食塩水（ａＱＱｍｌ）で洗
浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、シリカゲルクロ
マトグラフィー（１００ｇ、溶媒；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯ
Ｈ＝　１００／１〜５０／Ｉ）上で粗精製し、さらに、
同様なシリカゲルクロマトを４回行ない無色ガラス状物
質を７．９ｇ得た。ｍｐ１０７−１１２℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：　１
．２７（３Ｈ，ｓ）、　１．５８（３）１．ｓ）、　１
．９［＋　−２，６７（３１１，ｍ）、　３．２３−３
．４０（２Ｈ，＋ｎ）。

３．８０（３１１，ｓ）、４．０７−４．５０（３Ｈ，
ｍ）、　５．５４（２１１，ｂｓ、Ｎ１１．）。

６．８０（１１１，ｓ）、　６．２１（２１１，ｓ）、
　７．２０−７．５７（＋３Ｈ，ｍ）参考例月７ ！　−［（Ｉ　Ｒ，２Ｓ、３　Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロ
キシメチル−２，３−（ジメチルメチレン）ジオキシ−
シクロペンタン−１−イルコー（４−カルバモイル−５
−アミノイミダゾール）の合成（参考例Ｉ７１の化合物
）および１−［（ｌ　Ｒ，２Ｓ、３　Ｒ，４Ｒ）−４−
ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシルーシクロペ
ンタン−１−イルコー（４−カルバモイル−５−アミノ
イミダゾール）（参考例１７−２の化合物）の合成 参考例１６で得られた化合物（７，９ｇ、　１３．９ｍ
ｍｏｌ）を１２０ｍ１の８０％酢酸に溶かし４０℃で７
ｈｒかくはんした。減圧下濃縮し、水を加えて数回共沸
したのち、この残渣を水とエーテルで分配し、水相をさ
らにエーテルで洗浄後、減圧下濃縮して、Ｃ８シリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製した。水および５％アセト
ン水で溶出される画分を集め、減圧下溶媒を除き、エタ
ノールで２回共沸すると上記本参考例１７−２の化合物
の結晶（０，３４ｇ、　ｍｐ、　２１２−２１４℃）が
析出した。

一方、１５％アセトン水で溶出される分画を集め、減圧
下溶媒を除き、エタノール共沸すると、上記本参考例１
７−１の化合物の結晶１．８５ｇが得られた。ｍｐ、　
１６９−１７１’ｃ（分解）参考例！７−１の化合物の
性状 元素分析値（％）　　ｃ　Ｉｓ　Ｈｔ。Ｎ４０４・０．
２０１（，０，分子量２９９．９２８として、 計算値：Ｃ；　５２．０６．　Ｈ：　６．８６．　Ｎ：
　１８．６８実測値：Ｃ；　５２．１８．　Ｈ：　６．
６０．　Ｎ、　１８．６３Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＨ２，
ＤＭＳＯ−ｄｏ）δｐｐｍ：　　１．２６（３Ｈ，ｓ）
。

１．５０（３Ｈ，ｓ）、　１．７０−２．４０（３Ｈ，
ｍ）、　３．４０−３．６０（２１１゜ｎ＋）、　　４
．１６　４．８２（４Ｈ，ｍ、Ｈ＋’、■、’、＋１３
’、ＯＨ）、　　５．７２（２Ｈ。

ｂｓ、ＮＨ＝）、　　６．６５（２１１，ｂｓ、ＮＨ−
）、　　７．２６（ｌＨ，ｓ、ｌ１ｅ）参考例１７−２
の化合物の性状 元素分析値（％）　　Ｃｌ０１−１．ａＮ、Ｏ，−０，
２Ｃ２Ｈ５０Ｉ］・０．５Ｈ，Ｏ，分子量２７４．４８
２として、計算値：Ｃ；　４５，５０．　Ｈ，６，６３
，Ｎ、　２０．４２実測値：Ｃ；　４５．９８．　Ｉ−
１，６，３２，Ｎ；　２０．０７Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）δｐｐｍ：　　１．００−２．
４０（３■、ｍ、Ｈ４’、ｔｌｓ’）、　３Ｊ８　３．
５４（２１１，ｍ、Ｈ−’）、　３．８８−４Ｊ４（３
Ｈ，ｍ、ＩＩ、’、ＩＩ、’、Ｈａ’）、　４．５６−
５．００（３Ｈ，ｍ、０ｔｌ）。

５．６９（２Ｈ，ｂｓ、Ｎ１ｒｔ）、　６．６３（２Ｈ
，ｂｓ、ＮＨＪ、　７．２２（ＩＨ，ｓ。

！！、） 参考例ｌ８ １−［（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメ
チル−２，３−（ジメチルメチレン）ジオキンシクロペ
ンタン−■−イル］−［４−カルバモイル−５−（Ｎ−
ベンゾイル−８−メチルイソチオカルバモイル）アミノ
イミダゾール］の合成参考例１７−１の化合物（３００
ｍｇ、　１　ｍｍｏｌ）を１８ｍ１のアセトンに懸濁さ
せ、加熱還流しながら、１５０μａのベンゾイルイソチ
オシアナートを含む５ｍｌのアセトン溶液を１０分間で
滴下した。さらに還流をＩｈｒ行ない、減圧下溶媒を除
き、５ｍｌのＣＩＩＣＩａアセトン（ｓ　：　ｌ、ｖ／
ｖ）に溶かし、かくはん下１００ｍ１のｎ−ヘキサン中
に滴下し生じた沈澱を遠沈し乾燥して淡黄色粉末状化合
物を得た。この粉末を１０ｍ１の０．２Ｎ水酸化ナトリ
ウムに溶かし、１１０μＱのジメチル硫酸を加え１．５
ｈｒかくはんした。水冷下、酢酸数滴を加えて（ｐＨ６
〜７）生じた不溶物をＣｌＩＣｌ５（１０１１１１Ｘ　
２　）で抽出し、水洗（２ｈｌ　ｘ　３　）、乾燥（無
水硫酸ナトリウム）後、シリカゲルクロマトグラフィー
（ｌ１ｇ、溶媒；　ＣｌＩＣｌ３／ＭｅＯＩＩ＝　１０
０／１〜４０／ｌ）で精製し、得られた無色ガラス状物
質を６ｍｌのジクロロメタンに溶かし、かくはん下１０
０ｍ１のｎ−ヘキサンに滴下して生じた沈澱を遠沈、乾
燥し白色粉末の化合物を３２０ｍｇ得た。

元素分析値（％）　　ＣｚｔＨ２７ＮｓＯｓＳ＋・０．
５８ｆｆｉＯ。

分子量４８２．５６１として、 計算値：Ｃ；　５４．７６、　Ｈ；　５．８５．　Ｎ、
　１４．５１実測値：Ｃ；　５４．７５．　Ｈ，５，４
０，Ｎ、　１４．３５λｍａｘ（ｎｍ）：　　（ＥｔＯ
Ｈ）；２３９．３２＋（ｓｈ）、　（Ｈ”）；２４７゜
３０５（ｓｈ）、　　（Ｏｌｌ−）；　２６４（ｓｈ）
Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＩＩＺ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：
　　１，３０（３）１．ｓ、ＣＬ）１．５４（３Ｈ，ｓ
、Ｃｌ１３）、　２．０−２．５２（３Ｈ，ｍ、Ｈ４’
、ＩＩｓ’）、２．５８（３１１，ｓ、Ｓ−Ｃｌ５）、
　３．７５（２Ｈ，ｄ、ＩＩｓ’）、　４．４８　４．
９６（３！（。

ｍ、ｌＩ＋’、Ｉｌｔ’、Ｈ３’）、　５．８５（ＩＨ
，ｂｓ、ＮＨ）、７．５８（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）。

７．２６−７．５４（４１１，ｍ）、　　７．８０−７
．９４（２Ｈ，ｍ）参考例１９ ９−［（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４ｒ（）−４−ヒドロキシ
メチル−２，３−（ツメチルメチレン）ジオキシシクロ
ペンタン−１−イルコグアニンの合成参考例１８で得た
化合物（８２０ｍｇ、　１．７５ｍｍｏｌ）を１４　ｍ
ｌの６Ｎ水酸化ナトリウムに加え、素早く加熱してかく
はんし溶かした。加熱還流をｌｈｒつづけたのち、水冷
下ＩＮ塩酸で中和しｃｕｅシリカゲルクロマトグラフィ
ー（１０ｇ、溶媒；水および２０％アセトン水）上で粗
精製し、水溶液をｃｏｃｏａで洗浄後、減圧上濃縮し水
から結晶を４１０ｍｇ得た。ｍｐ、　２８７−２８８℃ 元素分析値（％）ＣＩ４Ｈ１９Ｎ５０．・０．８０Ｈ，
０、分子量３３５．７４７として、 計算値：Ｃ；　ｓｏ、ｏｇ、　Ｈ，６，１８，Ｎ、　２
０．８６実測値：Ｃ；　５０．２８．　Ｈ，５，８９，
Ｎ、　２０．８６λｍａｘ（ｎｍ）：　　（１１，０）
；　２５４．　２７４（ｓｈ）、　　（ＩＩ”）；　２
５６゜２８１、　　（Ｏｆｆ−）：　２５８（ｓｈ）、
　　２７ＯＮ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＩＩｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
ｏ　＋　ＤｔＯ）δｐｐｍ：１．２６（３ｆＬｓ。

Ｃ１１，）　、　１．５１（３１１，Ｓ、ＣＩ＋３）　
、　１．８４−２．４０（３Ｈ，ｍ、Ｈ，’　、　Ｉ（
５’　）　。

３、５３（２１１，ｄ、Ｉｌ、’）、　４．４６−５．
０４　（３１１，ｍ、）ｌ　、　’　、Ｌ’　、Ｈ３”
）　。

７．８６（ｉｌｌ、ｓ、Ｉｔｓ）　；（１００Ｍ１１ｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐＩ）ｍ：３．３１（１８゜ｂｓ
、０ｆｆ）、６．６３（２１１，ｓ、Ｎｌｌ、）、１０
．８５（ＩＨ，ｂｓ、ＮＨ）参考例２０ ９−［（ｌ　Ｒ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ
メチル−２，３−ジヒドロキシルーシクロペンタン−１
−イルコグアニンの合成 参考例！９で得た化合物（１５０ｍｇ、　０．４６ｍｍ
ｏｌ）を２０ｍ１の０．０５Ｎ　−ＨＣ１に溶かし、７
０℃で２０分間加温した。

この反応液を水冷下、Ｉ　Ｎ　−Ｎａ０ＩＩで中和し、
目的とする化合物の結晶（９１ｎ＋ｇ）を得た。ｍｐ、
　２６８２７０℃（分解）、［α］２５＝−３１，４°
（ｃ＝０．６７゜ＤＭＦ） 元素分析値（％）　Ｃ、Ｈ＋　ｓ　Ｎ　５０４・０．７
１（ｔＯ，分子量２９３．８８２として、 計算値：Ｃ，４４，９６，Ｈ，５，６２，Ｎ、　２３．
８３実測値：’Ｃ；　４５．１９．　Ｈ：　５．９５．
　Ｎ；　２３．６５参考例２１ ９−　［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ　、４　Ｒ）−４−ヒドロキシ
メチル−３−ヒドロキシル−シクロペンクン−１−イル
］ヒボキサンチンの合成 参考例３の方法に従って得た９−［（ＩＲ，３Ｓ。

４Ｒ）−４−メチル−３，６−（テトライソプロビルジ
シロキサニル）ジオキシ−シクロペンタン−１−イル］
ヒボキサンチン１２．３７ｇをトルエン２００ｔｎ１．
に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムＩＯｇを加
えて、７５℃で２時間攪拌した。

反応液を濃縮乾固し、残留物を水に溶かし、活性炭のカ
ラム（３０ｇ）に吸着させ、５０％エタノル水ＩＣで溶
出される物質を含エーテル・メタノールで再結晶すると
目的物の結晶２．６ｇが得られた。１勉点　１７０℃ 元素分析値（％）　Ｃｒ　ｔ　Ｈ＋　４Ｎ　４０　ａ・
Ｈ，０計算値　Ｃ４９，２５Ｈ６，０１Ｎ　２０．８８
実測値　Ｃ４９，０８Ｈ５，８６Ｎ　２０．８１試験例
！ 単純ヘルペスウィルス１型、Ｉ−ＩＦ株に対する阻害効
果 ベロ細胞（ｖｅｒｏ　　ｃｅｌｌｓ）をＩ　００　　Ｔ
ＣＩ　Ｄ５゜（組織培養細胞が５０％感染するウィルス
量）のウィルスで感染させ、種々の濃度の試験化合物存
在下で培養した。

抗ウィルス活性（Ｉ　Ｄｓ。；５０％阻害投与量）は感
染の３日後に評価された。この時抗ウィルス剤を投与し
なかった対照細胞は１００％組織感染を示した。

細胞毒性はウィルスに感染していない対照細胞を用いて
同時に評価された。

ａ）ウィルスによる細胞感染を５０％抑制するのに必要
な濃度 ｂ）顕微鏡下において正常な細胞の形態から逸脱しはじ
めるのに要する化合物の最少濃度発明の効果 本発明の化合物は、ヌクレオチドのアナログとして生化
学領域における研究試薬として有用であり、また抗ウィ
ルス剤、抗真菌剤、抗原虫剤等の医薬としての利用性の
可能性が高く、さらに制癌効果も期待できるものである
。とりわけ、抗ウィルス剤としては一般式（１−１）に
おいてＸ′が水素である化合物が好ましく、さらにＸ′
が水素で、かつ　６′−モノリン酸あるいは６′−トリ
リン酸である化合物がより有利に利用し得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙはプリン塩基残基または５−アミノ−４−カ
   ルバモイル−イミダゾール−１−イルを、Ｘは水素また
   は保護されていてもよい水酸基を（ただし、Ｙがアデニ
   ン−９−イルのとき、Ｘは水素である）、Ｒ＿１、Ｒ＿
   ２はそれぞれ水素または式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （ｎは１〜３の整数）で示される基を表わす（ただし、
   同時に水素ではない）か、あるいはＲ＿１とＲ＿２とが
   共同して ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は水素または炭素数１〜１４の炭化水素
   残基を示し、Ｒ＿３が二個以上ある場合はそれぞれ相異
   っていてもよい）である］で表わされる化合物およびそ
   の塩。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙはプリン塩基残基または５−アミノ−４−カ
   ルバモイル−イミダゾール−１−イルを、Ｘは保護され
   ていてもよい水酸基を表わす（ただし、Ｙがアデニン−
   ９−イルのとき、Ｘは水素である）］で示される化合物
   をリン酸化反応に付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＹおよびＸは前記と同意義であり、Ｒ＿１、Ｒ
   ＿２はそれぞれ水素または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは１〜３の整数）で示される基を表わす（ただし、
   同時に水素ではない）か、あるいはＲ＿１とＲ＿２とが
   共同して ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は水素または炭素数１〜１４の炭化水素
   残基を示し、Ｒ＿３が二以上ある場合はそれぞれ相異っ
   ていてもよい）である］で表わされる化合物およびその
   塩の製造法。 ３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙはプリン塩基残基または５−アミノ−４−カ
   ルバモイル−イミダゾール−１−イルを、Ｘは水素また
   は水酸基を（ただし、Ｙがアデニン−９−イルのとき、
   Ｘ′は水素である）、Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素ま
   たは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは１〜３の整数）で示される基を表わす（ただし、
   同時に水素ではない）か、あるいはＲ＿１とＲ＿２とが
   共同して ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は水素または炭素数１〜１４の炭化水素
   残基を示し、Ｒ＿３が二個以上ある場合はそれぞれ相異
   っていてもよい）である］で表わされる化合物およびそ
   の塩を含有してなる抗ウィルス剤。