HU211736B - Process for preparing pyrimidine nucleosides and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

Process for preparing pyrimidine nucleosides and pharmaceutical preparations containing them Download PDF

Info

Publication number
HU211736B
HU211736B HU894340A HU434089A HU211736B HU 211736 B HU211736 B HU 211736B HU 894340 A HU894340 A HU 894340A HU 434089 A HU434089 A HU 434089A HU 211736 B HU211736 B HU 211736B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
preparation
thienyl
priority
Prior art date
Application number
HU894340A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT57230A (en
HU894340D0 (en
Inventor
K Nils Gunnar Johansson
S Christer Sahlberg
Hans C G Malmberg
Daniel D Sohn
Rolf Noreen
Salo Gronowitz
Original Assignee
Medivir Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medivir Ab filed Critical Medivir Ab
Publication of HU894340D0 publication Critical patent/HU894340D0/hu
Publication of HUT57230A publication Critical patent/HUT57230A/hu
Publication of HU211736B publication Critical patent/HU211736B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 30 oldal (ezen belül 6 lap ábra)
HU 211 736 Β ahol n jelentése 0 vagy 1, M jelentése hidrogénatom vagy egy alkálifémből vagy ammóniából származó gyógyászatilag elfogadható ellenion; 1-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport vagy trialkil-szililcsoport, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására azzal a kikötéssel, hogy egy β-anomer esetén
i) ha R' = OH, R3 = H, R4 = OH és R5 = OH, akkor R2 jelentése olyan (a) és (b) csoporttól eltérő, ahol R6 jelentése H, ii) ha R1 = OH, R3 = H, R4 = OH és R5 = OH, akkor R2 jelentése olyan (u) csoporttól eltérő, ahol R9 jelentése H vagy parahelyzetű OCH3 vagy Br, vagy meta-helyzetű OCH3, iii) ha R’ = OH, R3 = H, R4 és R5 jelentése benzoiloxi-csoport, akkor R2 jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő, iv) ha R3 = F, R4 és R5 jelentése benzoil-oxi-csoport, OH vagy alkanoiloxi-csoport, akkor R2 jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő,
v) ha R3 = H vagy OH, R4 és R5 jelentése OH, akkor R2 jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A találmány szerinti vegyületek használhatók a szerzett immunhiányos betegség (AIDS) gyógyítására és megelőzésére, továbbá olyan vírusok által okozott fertőzések kezelésére, mely vírusok reverz transzkriptázt igényelnek replikációjukhoz. Ilyen vírusokra példa a humán immunhiányosságot okozó vírusok és a hepatitis B vírus. A vegyületek továbbá alkalmasak más vírus okozta betegségek, mint például a herpesz vírusok által okozott betegségek, közönséges fertőződések által okozott betegségek és daganatos betegségek, mint például rák kezelésére.
A vírusoknak a szervi funkciókra való hatása az általuk a sejti, illetve a sejten belüli szinteken okozott változásokra vezethetők vissza. A sejti szinten okozott patogén változások eltérőek a különböző vírusok és gazdasejtek kombinációja esetén. Míg számos vírus teljes pusztulást okoz bizonyos sejteknél, addig mások a sejteket daganatos állapotba hozzák.
Fontos közönséges vírusos fertőződések a következők: herpes dematitis (ideértve a herpes labialis-t), herpes keratitis, herpes genitalis, herpes zoster, herpes enkefalitis, mononukleózis infekcióza és cytomegalovírus fertőződések, melyek mindegyikét a herpes vírus csoporthoz tartozó vírusok okoznak. Más fontos vírusos megbetegedés az A és B influenza, melyeket az A és B influenza vírusok okoznak. Másik fontos gyakori vírusos megbetegedés a vírusos hepatitis, különösen a hepatitis B vírusos fertőződések terjedtek el széles körben. Hatékony és szelektív vírusellenes szerek szükségeltetnek a fenti betegségek, továbbá más vírusok által okozott betegségek kezelésére.
Számos különböző DNS vagy RNS típusú vírusról kimutatták, hogy állatokban tumorokat okoznak. Állatok esetében a kancerogén anyagoknak a hatása alapulhat látens tumor vírusok aktiválásán. Az is lehetséges, hogy a humán tumorok tumor vírusokra vezethetők vissza. A leggyakoribb humán esetek manapság a következők: leukémia, szarkóma, mellrák, Burkitt limfómák, nasopharingeális karcinómák és cervix rákok, ahol RNS tumor vírusokat és herpes vírusokat jeleznek, továbbá papillomák, ahol papilloma vírusok okozzák a betegséget. Ennélfogva a tumort okozó vírusok szelektív ellenanyagainak, illetve a vírusok működésének a vizsgálata fontos a rák gyógyítása szempontjából.
A hetvenes évek végétől egy új betegséget jelentettek, melyet később szerzett immunhiányos szindrómának (AIDS) neveztek el. Általános elfogadott az a nézet, hogy a HIV-nek nevezett retrovírus (HIV-Human Immundeficiency Vírus) és a korábban humán T-sejt limfotróp (HTLV-III) vagy nyirokcsomó elváltozással összefüggő vírus (Lymphadenopathy Associated Vírus, LAV) néven ismert vírusok fontos szerepet játszanak az AIDS kialakulásában. Különböző típusú HIV vírusokat találtak, mint például a HIV 1 és a HIV 2, és valószínűleg továbbiakat is izolálnak majd.
Az AIDS-re jellemző egy súlyos immunhiányos állapot, amely a limfocita-T-helper sejtek alacsony számának köszönhető, mely sejtek a HIV fertőződés egyik célját képezik. Az előrehaladottan immunhiányos állapotú betegek fokozottan érzékenyek a különböző lappangó fertőződésekre, melynek okozói lehetnek baktériumok, gombák, protozonok vagy vírusok. A felülfertőzések vírusos kórokozói között gyakorta szerepelnek a herpes vírus csoport tagjai, azaz a Herpes simplex vírus (HSV), Varicella Zoster vírus (ZVZ), EpsteinBarr vírus (EBV) és főként a citomegalovírus (CMV). További emberre ható retrovírusok a HTLV-I és HTLV-II és az állatokra ható retrovírusokra példa a macskaleukémia vírus és a ló fertőző anémia vírus. Humán betegségek, mint például a szklerózis multiplex, pszoriázis, trópusi spasztikus parézis és Kawasaki betegség esetében arról tudósítottak, hogy a betegségek retrovírus fertőzéssel hozhatók összefüggésbe.
A Hepatitis B vírus az emberek jelentős részénél okoz súlyos betegséget, mint például akut hepatitist, krónikus hepatitist, heveny hepatitist. Egyes becslések szerint 200 millió ember szenved krónikus hepatitis B fertőződésben a világon. A krónikus esetek jelentős hányada vezet májcirózishoz, illetve máj tumorhoz. A hepatitis fertőződések számos esetében gyors és súlyos lefolyás tapasztalható, mint például a heveny hepatitis B esetében 90%-os az elhalálozás. Jelenleg nem ismert hatásos kezelés a hepatitis B vírus fertőződés ellen.
A hepatitis B vírus replikációja hasonló a retrovírusokéhoz, alapvetően szükséges hozzá vírus reverz transzkriptáz aktivitás.
HU 211 736 Β
Számos nukleozid analóg fejt ki különféle antimetabolikus aktivitást. Ezt a természetben előforduló nukleozidod helyettesítésével vagy versenyeztetésével érik el. Az utóbbi időben számos nukleozid analógot írtak le, melyek sejt kultúrákban akadályozzák a humán immunhiányosságot okozó vírus (HÍV, másnéven HIVIII, LAV) szaporodását, mely vírus az AIDS és a AIDShez kapcsolódó betegségek okozója.
A találmány szerinti vegyületekhez szerkezetileg közelállókat ismertetnek a következő művekben:
Az Anales de la reál Academia de farmacia, Vol 50,1, s57-65 (1984), Tetrahedron Letters, Vol 25, No. 2, s 201— 202 (1984) és CA, Vol 104, No. 23,207 857h (1986) irodalmi helyeken olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol R1 = OH, R3 = H, R4 = OH, R5 = OH és R2 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése H [ezen vegyületektől az i) kizáró szakasszal határoljuk el találmányunkat],
A tetrahedron Letters, Vol 25, No. 23, s2431-2434 (1984) műben olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertetnek, melyekben R1 = OH, R3 = H, R4 = OH, R5 = OH és R2 jelentése fenil, 3-metoxi-fenil- vagy 4-metil-fenil-csoport.
AJ. Med. Chem, Vol 31, sl 141-1147 (1988) cikkben olyan (A) általános képletű vegyületeket ismertetnek. melyekben R1 = OH, R3 = H, R4 = OH, R5 = OH és R2 jelentése 4-metoxi-fenil-, 4-metil-fenil- vagy 4bróm-fenil-csoport. Ezen utóbbi két anterioritástól az ii) kizáró szakasszal határoljuk el találmányunkat.
A 4 182 859. számú USA-beli szabadalmi leírásban olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertetnek, melyekben R1 = OH, R2 = fenil. R3 = H, R4 és R5 jelentése pedig adott esetben szubsztituált benzoil-oxi-csoport [ezen vegyületektől az iii) kizáró szakasszal határoljuk el találmányunkat].
A 4 211 773. és a 4 666 892. számú USA-beli szabadalmi leírásban olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertetnek, melyekben R1 = NH2 vagy OH, R2 = fenil, R3 = F. R4 és R5 jelentése pedig OH, acetátcsoport vagy benzoil-oxi-csoport [ezen vegyületektől a iv) kizáró szakasszal határoljuk el találmányunkat],
A WO 88/04 662. számon publikált nemzetközi bejelentésben olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertetnek, melyekben R1 = NH2 vagy OH, R2 = fenil, R3 = H vagy OH, R4 és R5 jelentése pedig OH [ezen vegyületektől az v) kizáró szakasszal határoljuk el találmányunkat; ez a kizáró szakasz egyben felöleli a CA, Vol 98, No. 24, 209 57le (1983), Tetrahedron Letters, Vol 21, s 2813-2816 (1980) és CA, Vol 98, No. 7, 4734p (1983) irodalmi helyeken ismertetett vegyületeket is].
Azt találtuk, hogy bizonyos új nukleozid analógok HÍV és/vagy herpesz vírus szaporodás gátló hatást fejtenek ki. A találmány szerinti nukleozid analógokban a pirimidin bázisok az 5-pozícióban heteroaromás vagy aromás szubsztituenst hordoznak. A nukleozid analógok lehetnek a- vagy β-anomerek.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1 jelentése OH vagy NH2,
R2 jelentése (a) - (e), (j), (k), (1), (q), (r), (s), vagy (u) képletű csoport, ahol
X jelentése O, S, N-R7, Se, ahol R7 jelentése H vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése P vagy S;
R6 jelentése H, halogénatom, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, -CH=CH2 vagy -OCH;
R8 jelentése H vagy halogénatom;
R9 jelentése H, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése H, F vagy OH vagy 6-10 szénatomos homoaril-oxi-csoport;
R4 jelentése H, F, OH, 6-10 szénatomos homoariloiloxi-csoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport, vagy trialkil-szilil-csoport;
R5 jelentése OH vagy 6-10 szénatomos homoariloiloxi-csoport; (v) vagy (y) általános képletű csoport, ahol n jelentése 0 vagy 1, M jelentése hidrogénatom vagy egy alkálifémből vagy ammóniából származó gyógyászatilag elfogadható ellenion; 1-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport vagy trialkil-szililcsoport;
és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására azzal a kikötéssel, hogy egy β-anomer esetén
i) ha R1 = OH, R3 = H, R4 = OH és R5 = OH, akkor
R2 jelentése olyan (a) és (b) csoporttól eltérő, ahol R6 jelentése H;
ii) ha R1 = OH, R3 = H, R4 = OH és R5 = OH, akkor R2 jelentése olyan (u) csoporttól eltérő, ahol R9 jelentése H vagy parahelyzetű OCH3 vagy Br, vagy meta-helyzetű OCH3;
iii) ha R, = OH, R3 = H, R4 és R5 jelentése benzoiloxi-csoport, akkor R2 jelentése szubsztituáiatlan fenílcsoporttól eltérő;
iv) ha R3 = F, R4 és R5 jelentése benzoil-oxi-csoport, OH vagy alkanoiloxi-csoport, akkor R2 jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő;
v) ha R3 = H vagy OH, R4 és R5 jelentése OH, akkor R2 jelentése szubsztituáiatlan fenilcsoporttól eltérő -, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű glikozidot - a képletben Z jelentése klór-, bróm-, jódatom vagy aciloxivagy alkoxi típusú távozócsoport - egy (III) általános képletű pirimidin-származéknak - a képletben R’ jelentése H vagy védőcsoport - az N-l pozíciójára kondenzáltatunk; vagy
b) egy (IV) általános képletű 2,2’-anhidro-nukleozid analógot - a képletben R1 jelentése O vagy NH - a megfelelő (V) általános képletű arabinozil-pirimidinnukleozid analóg β-anomerjévé hidrolizálunk;
a fenti eljárásokban R1 - R5 jelentése a tárgyi körben megadottal egyező, azzal az eltéréssel, hogy adott esetben egyed hidroxilcsoportok megfelelő észter védőcsoportokkal védettek lehetnek, és adott esetben az R3, R4 vagy R5 jelentésében az észtercsoporttal védett OH csoporto(ka)t hidrolizáljuk, kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag
HU 211 736 Β elfogadható sóvá alakítjuk, vagy a sóformában kapott (I) általános képletű vegyületből az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
Megjegyezzük, hogy a halogénatom kifejezés alatl fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk, továbbá a homoariloxi kifejezés adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzoiloxi-csoportot vagy naftoiloxi-csoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületekről azt találtuk, hogy gátolják a humán immunhiányos betegséget okozó vírus (HÍV) sokszorozódását.
így az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a HÍV vírus által okozott fertőzés kezelésére és/vagy megelőzésére. Általánosabban, az (I) általános képletű vegyületek használhatók retrovírusok és hepatitis B vírusok által embereknél és emlősöknél okozott fertőzéses betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére.
Az összes retrovírusnak - ideértve a HÍV vírust is szükségük van természetes replikációjuk során a reverz transzkriptáz enzimre.
A hepatitis B vírus (HBV) egy DNS vírus, amely különleges cirkuláris kettősszálú DNS genommal rendelkezik. amely részlegesen egyszálú. Ez tartalmaz egy speciális DNS polimerázt, amely a vírus replikációjához szükséges. Ez a DNS polimeráz reverz transzkriptázként is hat a HBV DNS-ének RNS intermedierré történő replikációja során.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gátolják a retrovírusok - ideértjük a HÍV vírust is reverz transzkriptáz enzimjének az aktivitását és a hepatitis B vírus DNS polimerázának az aktivitását is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók továbbá a Herpes vírus által okozott fertőződések kezelésére. A herpes vírusok között említhetjük a Herpes simplex I és 2 típusú vírust, varicella (Herpes zoster) vírust, mononukleózist okozó vírus (például Epstein-Barr vírus), citomegalovírust és 6-os típusú humán herpes vírust. A herpes vírusok által okozott fontos megbetegedések a következők: herpes dermatitis (ideértve a herpes labialis-t), herpes genitalis, herpes keratitis, herpes encephalitis és herpes zoster.
A találmány szerinti vegyületeknek egy további lehetséges felhasználási területe a rákos és tumoros betegségek kezelése, elsősorban a vírusok által okozott betegségek kezelése. Ezt a hatást különböző utakon érhetjük el. például a vírusfertőzött sejteknek neoplasztikus állapotba történő átalakulásának a gátlásával, transzformált sejtekből származó vírusoknak más normális sejtekbe való átterjedésének a gátlásával, vagy a vírus transzformált sejtek növekedésének a megakadályozásával.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, melyek hatóanyagként az (1) általános képletű vegyületeket tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozókkal - ideértve a liposomákat is - együtt.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazása során a vírussal fertőzött állat vagy ember gazdaszervezetnek a gyógykezelés és/vagy megelőzés során az (1) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány szerinti vegyületek előnyös felhasználási területe, amikor is herpes vírusok a replikációhoz reverz transzkriptáz enzimet megkövetelő vírusok, ideértve a humán immunhiányos betegségeket okozó vírusokat és a hepatitis B vírust is, okozta betegség esetén alkalmazzuk.
A találmány tárgyát képező eljárással előállított gyógyászati készítmények különösen alkalmasak HÍV vírusok vagy hepatitis B vírus által okozott fertőződések kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek egy 5-szubsztituált uracil vagy citozin bázis részből és egy cukor részből állnak, mely utóbbi lehet például ribóz, 2’-dezoxiribóz, 2’,3’-didezoxiribóz, arabinóz és a fentiek analógjai.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, ahol R2 jelentése 2-furil-, 2-tienil-, szelenienil-, tiazolil-, 2(l-alkil)-pirrolil- vagy metoxi-fenil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy fluoratom,
R4 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, hidroxi-, cianovagy azidocsoport, és
R5 jelentése hidroxilcsoport, vagy egy (V) általános képletű mono-, di- vagy trifoszfát, ahol a képletben M jelentése gyógyászatilag elfogadható ion.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyöseket az alábbiakban adjuk meg:
R1 R2 R3 R4 R5
OH 2-furil H OH OH vagy trifoszfát
OH 2-tienil H OH OH vagy trifoszfát
OH 2-szeJenie- nil H OH OH vagy trifoszfát
OH 2-lialozil H OH OH vagy trifoszfát
OH 2-furil OH OH OH vagy trifoszfát
OH 2-tienil OH OH OH vagy trifoszfát
OH 2-sze)enie- nil OH OH OH vagy trifoszfát
OH 2-tiazolil OH OH OH vagy trifoszfát
OH 2-furil OH F OH vagy trifoszfát
OH 2-tienil OH F OH vagy trifoszfát
OH 2-szeJenie- nil OH F OH vagy trifoszfát
OH 2-tiazolil OH F OH vagy trifoszfát
OH 2-furil H H OH vagy trifoszfát
OH r 2-tienil H H OH vagy trifoszfát
HU 211 736 Β
R1 R2 R3 R4 R5
OH 2-szelenie- nil H H OH vagy trifoszfát
OH 2-tiazolil H H OH vagy trifoszfát
OH 2-furil H F OH vagy trifoszfát
OH 2-tienil H F OH vagy trifoszfát
OH 2-szelenie- nil H F OH vagy trifoszfát
OH 2-tiazolil H F OH vagy trifoszfát
OH 2-furil H OH metil-fosz- fonát
OH 2-tienil H OH metil-fosz- fonát
OH I I 2-tiazolil H OH metil-fosz- fonát
ί OH 2-furil H H metil-fosz- fonát
OH 2-tienil H H metil-fosz- fonát
OH 2-tiazolil H H metil-fosz- fonát
OH 2-furil H F metil-fosz- fonát
OH 2-tienil H F metil-fosz- fonát
OH 2-tiazolil H F metil-fosz- fonát
OH 2-furil OH F metil-fosz- fonát
OH 2-tienil OH F metil-fosz- fonát
OH 2-tiazolil OH F metil-fosz- fonát
A nukleozidok észterei és éterei szintén a találmány tárgyához tartozóak. Észterekre példák a következők: mono-, di- és trifoszfát-észterek, karbonsav-észterek, karbonát-észterek, karbamát-észterek és szulfonsavészterek. Az észterek sav része tartalmazhat alkil-, aril-, vagy aril-alkil láncokat, ahol az aril rész adott esetben például alkoxi-, amino-, nitril-, alkil-, szulfonamidocsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal szubsztituált. A nukleozidok másfajta származékaira példák az 5-hidroxil-csoporton képezett alkil- vagy aralkil-származékok. Az aralkil-éter-származékok lehetnek például benzil- vagy trifenil-metil-származékok és az arilcsoport adott esetben szubsztituált lehet. Megjegyezzük továbbá, hogy az alábbiakban részletezendő gyógyászatilag elfogadható sók értendők a különféle nukleozid észter-származékokra is.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira a példák magukban foglalják a bázisos sókat, például a megfelelő bázisokból származókat, így például az alkálifém (például nátrium, kálium, alkáliföldfém, például magnézium) sókat, ammónium és NX4 + (X jelentése 1-4 szénatomos alkil) sókat. A fiziológiásán elfogadható sók magukba foglalják szerves karbonsavak sóit, mint például ecetsav, tejsav, glükonsav, citromsav, borkősav, maleinsav, almasav, pantoténsav, izetionsav, oxálsav, laktobionsav, borostyánkősav sóit, szerves szulfonsav sókat, mint például metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-klórbenzo-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav sóit, és szervetlen savak sóit, mint például hidrogén-klorid, hidrogénjodid, kénsav, foszforsav, szulfaminsav sóit.
A foszfonát csoportban található gyógyászatilag elfogadható ellentétes töltésű M ionok lehetnek szervetlen és szerves ellenionok. Szervetlen ellenionokra példa az ammónium-, nátrium-, kálium-, lítium-, magnézium- és kalcium-ion. Szerves ellenionok származhatnak nem-toxikus bázisokból, mint például primer, szekunder és tercier-aminokból, ideértve a természetben előforduló aminokat is. Ilyen aminokra példa a dietilamin, trietil-amin, izopropil-amin, etanol-amin, morfolin, 2-dietiI-amino-etanol, glükóz-amin, N-metil-glükamin, piperazin és diciklohexil-amin.
A klinikai gyakorlatban az (I) általános képletű pirimidin-származékokat adagolhatjuk orálisan, injekcióként vagy infúzióban, gyógyászati készítmény formájában, amely hatóanyagként az eredeti vegyületet vagy adott esetben annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt, amely lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony hígítóanyag, vagy egy emészthető kapszula. A vegyületeket alkalmazhatjuk hordozóanyag nélkül is. A gyógyászati készítményekre példaként említjük a kapszulákat, drazsékat, tablettákat, granulátumokat, szuszpenziókat, elixíreket, szirupokat, oldatokat, liposzómákat stb. Az aktív anyagtartalom általában 0,05-20% injekció készítmények esetében, és 10-90% orális adagolású készítmények esetében.
Retrovírus, elsősorban HÍV vagy hepatitis B vírus fertőződéstől szenvedő betegek kezelése esetén a vegyületeket beadhatjuk bármelyik szokásos módon, így például orális, parenterális, rektális, nazális, topikális és vaginális úton. A parenterális út magába foglalja a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és szublinguális (nyelv alatti) adagolást. A topikális út magában foglalja a szájban vagy szublinguálisan való alkalmazást. A beadandó aktív hatóanyag dózisa széles tartományban változik, és sok tényezőtől függ, mint például a fertőzés súlyosságától, a beteg korától stb., és esetleg egyénileg beállítandó. A találmány szerinti vegyületek vagy azok fiziológiásán elfogadható sóinak lehetséges napi adagolásaként említjük a 10-1000 mg-ot, előnyösen 100-500 mg-ot intravénás adagolás, és 1003000 mg-ot orális adagolás esetén.
A találmány szerinti vegyületek szinergens vagy additív együtthatást fejthetnek ki számos gyógyászati szerrel, ekkor növekszik mindkét szemek a terápiás potenciálja a toxikus hatások növelése nélkül, és így növekszik a gyógyító hatás.
HU 211 736 Β így az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható származékait kombinált terápiában is használhatjuk, ahol a két aktív anyag olyan arányban alkalmazható, ami az optimális gyógyászati hatást fejti ki. Ez lehet eredménye vagy a vírusos fertőződés elleni szinergens hatásnak és/vagy a toxicitás csökkentésének, miközben a terápiás hatás, amely lehet additív vagy szinergens, változatlan marad. Optimális terápiás arány figyelhető meg, mikor a két hatóanyag 500 : 1-1 : 500, előnyösen 100 : 1-1 : 100, még előnyösebben 20 : 1-1 : 10, illetve még előnyösebben 10: 1-1 : 10 arányban vannak jelen.
A fenti kombinációkat előnyösen adagolhatjuk együttesen, például egységes gyógyászati kiszerelésben vagy elkülönítve, például tabletták és injekciók kombinációjaként, ugyanabban vagy eltérő időpontban, a kívánt gyógyászati hatás elérése céljából.
Az (I) általános képletű vegyületeket potenciálhatjuk intersperonokkal vagy más antivirális szerekkel, mint például foscarnet Azt, HÍV protáz inhibitorok, immunomodulátorok, interferon indukáló szerek és növekedési faktorok.
Különösen előnyös típusként említjük az α-, β- és γ-interferont és az interferon indukálókat, mint például az „Ampligén” (Hem Research termék).
A találmány szerinti kombinációs készítményben második hatóanyagként alkalmazhatjuk például a következőket is: interleukin II, suramin, foscarnet, ezek észterei, fluor-timidin. HPA 23. HÍV proteáz inhibitorok, mint például pepstalin, szteroidok, medikationok, mint például levamisol, thymosin, melyek megfelelő módon csökkentik a limfocita számot és/vagy limfocita funkciót, vagy GM-CSF és más sejtfunkciót szabályozó faktorok.
A találmány szerinti eljárásokat az alábbiakban ismertetjük részletesen.
A eljárás
Egy (II) általános képletű glikozidot, amely adott esetben az N-l pozícióban védett, egy (III) általános képletű pirimidin-származékkal kondenzáltatunk az irodalomban már ismertetett eljárás szerint eljárva (lásd az A eljárásváltozatot). Ilyen eljárásokat ismertetnek például a következő művek: „Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry”, Vol. 1. (Academic Press, 1974, Ed. P.O.P. Ts’o), in „Nucleic Analogues, Chemistry, Biology and Medical Applications” (Pharma Press, 1979.. Eds. R. T. Walker, E. D Clercq and
F. Eckstein).
A reakcióban részt vevő vegyületek megfelelő származékaira példák azok a vegyületek, ahol Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, aciloxi- vagy alkoxicsoport; R' jelentése egy alkilcsoport vagy szililcsoporttal védeti csoport, mint például C2H5 vagy (CH,),SiO csoport; R1 megegyezik R1 fenti jelentésével, továbbá OC2H5, (CH,),SiO vagy N(COCH3)Si(CH,)2 csoport; R2 jelentése a fentiekben megadott; R3 és R4 jelentése R3 és R4 fentiekben megadott jelentésével megegyező, azzal az eltéréssel. hogy amikor R3 vagy R4 jelentése hidroxilcsoport. akkor a hidroxilcsoport O-acil, Ο-benzoil-, O-benzil- vagy O-szilíl védett formában van jelen (például dimetil, terc-butil-szilil); R5’jelentése vagy R5 jelentésével egyező OR8 csoport, ahol R8 jelentése a fentiekben megadott, vagy szililcsoport (például dimetil vagy terc-butilszilil-csoport). A kondenzációt követően a terméket hidrolizálhatjuk vagy önmagában ismert módon (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át.
Az alkalmazott glikozidok ismertek vagy ismert eljárások megfelelő adaptációjával állíthatók elő. A
2,3-didezoxi-3-fluor-eritro-pentafuranozidot előállíthatjuk például a G. W. J. Fleet and J. C. Són, Tetrahedron Letters 40 (1987) 3615-3618. o. irodalmi helyen leírt módon. Más 3-szubsztituált származékokat előállíthatunk a fentiekben leírt eljárásokkal analóg módon, vagy a N. B. Dyathina and A. V. Azhayev, Syntheses 1984, 961-963. o. irodalmi helyen leírtak szerint. Az arabinozil-glikozidok hasonló módon állíthatók elő.
B eljárás
Az (V) általános képletű arabinozil-pirimidin-nukleozid analógok β-anomerjei a megfelelő (IV) általános képletű 2.2’-anhidro-nukleozid analógok hidrolízisével állíthatók elő (lásd B reakcióvázlat). A képletekben R1 jelentése O vagy NH, és R1, R2, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott. A hidrolízist irodalomban leírt, önmagában ismert eljárások szerint hajthatjuk végre. Erre példa a 2,2’-anhidro-nukleozidoknak savak vizes oldatával történő kezelése.
C eljárás
A halogén. OCH,, N,, CN és C=CH csoportokat a glükon-csoport 3'-pozíciójába szubsztitúciós reakcióval vihetjük be egy hidroxilcsoport vagy egy megfelelő hidroxilcsoport származék helyére. A reakciót a C reakcióvázlat szemlélteti - a képletekben Y jelentése hidroxilcsoport vagy egy szubsztitúciós reakcióban eltávozó csoport, mint például CF,SO,; R1 , R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük.
/. példa )-(2-Dezoxi-3,5-di-0-p-toluoil-a.-D-ribofuranozil)5-(2-furil)-uracil VSB 005) és
2. példa ]-(2-Dez,oxi-3,5-di-0-D-toluoil-$-tribofuranozil)5-(2-furil)-uiacil (VSB 006)
5-(2-Furil)-uracil (150 mg, 0,84 mmol) hexametildiszilazánban (10 ml) készült oldatát 5 órán át refluxáltatjuk klór-trimetil-szilán (10 csepp) és ammónium-szulfát (néhány mg) jelenlétében. Az oldatot szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, és így 240 mg bisz-trimetil-szililezett 5-(2-funl)-uracilt kapunk nyerstermékként. Ezt a nyerstermékei acetonitrilben (15 ml, molekulaszűrő fölött szárított) feloldjuk, majd az oldathoz 2-dezoxi-3,5-Op-toluoil)-D-eritro-pentozil-kloridot (331 mg, 0,85 mól, előállítva az alábbi irodalmi hivatkozás szerint: C. C. Bhat in Synthctix Procedures in Nucleic Acid Chemistry. Vol. 1. 521. o.. Interscience Publ. 1968; W. W. Zorbach
HU 211 736 Β and R. S. Tipson eds.) adunk száraz acetonitrilben (20 ml) készült oldat formájában, majd a keveréket egész éjszakán át környezeti hőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük. Az oldatot szűrjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan elválasztjuk, 5 töltetként szilikagélt alkalmazva. 62 mg tiszta a-anomert és 29 mg β-anomert kapunk.
Op.: 190-192 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel meghatározott Rf értékek (szilikagél, diklór-metán: etil-acetát = 10 5:1): Rfot = O,37; Rf β = 0,50.
3. példa l-(2-Dezoxi-3,5-di-O-p-toluoil-ci-D-ribofuranozil)5-(2-tienil)-uracil (VSA 128) és 15
4. példa l-(2-Dezoxi-3,5-di-O-p-toluoil-$-D-ribofuranozil)5-(2-tienil)-uracil (VSA 125)
5-(2-tienil)-uracil (0,97 g, 5 mmol) hexametilén- 20 diszilazánban (10 ml) készült oldatát 2,5 órán át refluxáltatjuk klór-trimetil-szilánnal (10 csepp) és ammónium-szulfáttal (néhány mg) jelenlétében. Az oldatot szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, és így kapunk bisz-trimetil-szililezett 5-(2-tienil)-uracilt, mely anya- 25 got 1,2-diklór-etánban (25 ml, molekulaszűrő fölött szárítva) oldunk, majd az oldathoz 2-dezoxi-3,5-di-Op-toluoil)-D-eritro-pentozil-kloridot (1,55 g, 4 mmol; előállítva az alábbi irodalmi hivatkozás szerint: C. C.
Bhat in Synthetic Procedures in Nucleic Acid Che- 30 mistry, Vol. 1. 521. o., Interscience Publ. 1968; W. W. Zorbach and R. S. Tipson eds.) adunk 1,2-diklór-etánban (25 ml) készült oldat formájában. Molekulaszűrőt (2 g, 4 A) adunk az oldatba, majd a keveréket a környezet hőmérsékletén egész éjszakán át keverjük, majd 35 szűrjük. Az oldatot nátrium-bikarbonát telített vizes oldatával (50 ml) és vízzel (50 ml) mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, és 25 ml térfogatra töményítjük be, majd lehűtjük. A kivált anyagot szűrjük és
1,2-diklór-etánban átkristályosítjuk, és így 0,70 g tiszta β-anomert kapunk. A maradék egyesített oldatokat bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan eltávolítjuk szilikagél töltetet és kloroform : etil-acetát-5:l elegyet eluensként alkalmazva. így kapjuk a tiszta aanomert VSA (128, 0,51 g, olvadáspont. 210-203 ’C), és a tiszta β-anomert (VSA 125, egyesített teljes kitermelés: 0,86 g, op.: 217-219 ’C). A vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel megállapított Rf-értékek (szilikagél, kloroform : etil-acetát = 5 : 1): Rf α = 0,23, Rf β = 0,30. Elemzési eredmények a C29H26N2O7S képlet alapján:
alfa:
számított % C: 63,72, H: 4,80, N: 5,13;
talált % C: 63,5, H: 4,8, N: 5,0.
béta
számított % C: 63,72, H: 4,80, N: 5,13;
talált % C: 63,2, H: 4,8, N: 5,1.
Az 1. és 2 példához hasonló módon végrehajtott további példákat tartalmazza az 1. táblázat, és a kapott anyagok jellemzőit pedig a 2. táblázat tartalmazza.
1. táblázat Példák l-(2-dezoxi-3,5-di-0-p-toluoil-atJ$D-ribofuranozil)-5-R2-uracil vegyületekre
Példa alfa/béta R2
1. alfa 2-furil
2. béta 2-furil
3. alfa 2-tienil
4. béta 2-tienil
5. alfa 3-furil
8. alfa 2-szelenienil
9. béta 2-szelenienil
12. alfa 2-piridil
13. alfa 3-piridil
14. alfa 4-piridil
15. alfa 2-(5-metil)-tienil
16. béta 2-(5-metil)-tienil
17. alfa 2-(5-hexil)-tienil
18. béta 2-(5-hexil)-tienil
19. alfa 2-transz-tioftén (lásd Tj képlet)
20. béta 2-transz-tioftén
21. alfa 2-cisz-tioftén (lásdT2 képlet)
22. béta 2-cisz-tioftén
23. alfa 2-metoxi-fenil
24. béta 2-metoxi-fenil
25. alfa 3-metoxi-fenil
2. táblázat
Az ]-(2-dezoxi-3,5-di-0-p-toluoil-alfa/béta-D-ribofuranozil)-5-R2-uracil vegyületek adatai
Példák 1' 2’ 3’ 4’ 5’ ’H = NMR (CDCL) δ 1’ Op. ’C Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értékek
1. 88,1 39,4 74,9 85,8 64,3 6,44 d 0,37 a
2. 85,8 38,7 75,1 83,3 64,7 6,53 t 0,50 a
3. 88,0 39,2 74,6 85,7 64,0 6.41 d 201-3 0,23 b
HU 211 736 Β
Példák 1’ 2’ 3’ 4' 5’ 'H = NMR (CDCl,) δ 1’ Op. ’C Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értékek
4. 85,9 38,8 75,0 83,5 64,4 6,48 t 217-9 0,30 b
5. 88.1 39,3 74,8 85,8 64,2 6,33 d (J = 3,5 Hz) 179-81 0,20 b
8. 182-4 0,22 b
9. 214-6 0,33 b
12. 88,1 39,5 74,5 85.5 64,0 6,11 d (J = 3,1 Hz) 0,12 a
13. 88,1 39,2 74,8 85,8 64,1 6,41 d
14. 6,44 0,10c
15. 88,0 39,2 74,8 85,7 64,2 6,41 d (J = 3.3 Hz) 0,17 d
16. 85,7 38,6 75,0 83,2 64,4 6,46 t 0,26 d
17. 88,0 39,3 74,8 85,8 64,2 6,40 d (J = 2,8 Hz) 0,22 d
18. 85,7 38,5 75,0 83,2 64,4 6,49 t (J = 2,0 Hz) 0,34 d
19. 98-101 0,57 a
20. 213-217 0,70 a
21. 111-115 0,41 a
22. 215-218 0,54 a
23. 88-90 0,23 a
24. 196-198 0,55 a
25. 167-169 0,28 a
a)CH;C12 : EtOAc = 5 : 1; b) CHC13 : EtOAc = 5 : I: c)CHC13 : EtOAc = 4 : I: d) CHC13 : EtOAc =9 : 1
26. példa
-(2-Dezoxi-a-D-ribofuranoziIi-5-(2-furtl)-uracil (VSB 007)
VSB 005 vegyületet (62 mg. 0,117 mmol) metanolban (15 ml. molekulaszűrő fölött szárítva) szuszpendálunk. és nátrium-metoxidnak metanolban (1,2 ml, 0,2 mol/1) készült oldatát adagoljuk. A keveréket a környezet hőmérsékletén nitrogén atmoszféra alatt 24 órán át keverjük, majd Dowex 50 Wx8 H+ ioncserélőt adunk az oldatba. A keveréket szűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Töltetként szilikagélt, eluensként etil-acetát: etanol = 9:1 arányú elegyet alkalmazunk. 32 mg (93%) l-(2-dezoxi-a-ribofuranozil)-6-(2-furil)uracilt nyerünk. Vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel meghatározott Rf értéke (szilikagél, etil-acetát: etanol= 18 : l) = Rf=0,42.
27. példa
J-(2-Dezoxi-$-D-ribofuranozil)-5-(2-furil)-uracíl (VSB 008)
VSB 006 vegyületet (20 mg, 0,055 mmol) nátriummetoxiddal hidrolizálunk a VSB 005 vegyület előállításánál leírt módon. A reakció lezajlása után a nyerstermék száraz maradékot hexánban eldörzsöljük, majd szilikagélen tisztítjuk, így kapjuk az l-(2-Dezoxi-P-Dribofuranozil)-5-(2-furil)-uracilt. Vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-érték (szilikagél, etilacetát : etanol 18: 1) = 0,47.
28. példa
-(2-Dezoxi-a-D-ribofuranozil )-5-( 2-tienil)-uracil (VSA 134)
VSA 128 vegyületet (0,35 g, 0,64 mmol) metanolban (50 ml) oldunk, majd metanolban készült nátrium-metoxid oldatot (5 ml, 0,2 mol/1) adagolunk. Az oldatokat környezeti hőmérsékleten egész éjszakán át keverjük, majd Dowex 5OWx8 H+-val semlegesítjük. Az oldatot szűrjük, vákuumban bepároljuk, majd a maradékot dietil-éterben eldörzsölve szilárd anyagként kapjuk a 1-(2-Dezoxi-aD-ribofuranoz.il )-5-(2-tienil)-uracilt. Vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf érték (szilikagél. kloroform : metanol = 85 : 15) = 0,44.
Elemzési eredmények a C13H14N1O5S képlet alapján:
számítotté C: 50,31. H: 4,55, N: 9,03;
talált % C: 50,3, H: 4,5, N: 9,03.
29. példa l-(2-Dezoxi-$-D-ribofuranozil)-5-(2-tienil)-uracil (VSA 133)
A cím szerinti vegyületet a VSA 125 vegyületből
HU 211 736 Β (0,55 g, 1 mmol) állítjuk elő a megfelelő α-anomer, a VSA 134 előállításánál leírtakkal egyező módon. A VSA 133 vegyület vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatának eredménye (szilikagél, kloroform : metanol = 85 : 15): Rf = 0,47.
A 26-29. példákkal analóg további példákat a 3. táblázatban soroljuk fel, míg az előállított vegyületek jellemzőit a 4. táblázat tartalmazza.
3. táblázat
Példák ]-(2-dezoxi-ct/$-D-ribofuranozil)-5-R2-uracil vegyületekre
Példa alfa/béta R2
26. alfa 2-furil
27. béta 2-furil
28. alfa 2-tienil
29. béta 2-tienil
30. alfa 3-furil
32. béta 3-tienil
33. alfa 2-szelenienil
34. béta 2-szelenienil
35. alfa 3-szelenienil
36. alfa 2-piridil
37. alfa 3-piriidil
38. alfa 4-piridil
39. alfa 2-(5-metil)-tienil
40. béta 2-(5-metil)-tienil
41. alfa 2-(5-hexil)-tienil
42. béta 2-(5-hexil)-tienil
43. alfa 2-transz-tioftén
44. béta 2-transz-tioftén
45. alfa 2-cisz-tioftén
46. béta 2-cisz-tioftén
4. táblázat
Az 1 -(2-dezoxi-alfa/béta-D-ribofuraiiozil)-5-R2-uraci! vegyületek adatai
Példák 1’ 2' 3’ 4’ 5’ ’H-NMR δ 1’ Vékonyré- teg-kroma- tográfiás Rf értékek
26. 91,9 42,2 72,9 89,2 63,8 a 6,35 dd (J = 2.9:1 Hz) a 0,42 c
27. 89,4 42,0 72,5 87,3 63,1 a 6,44 t (J = 3,3 Hz) a 0,47 c
28. 92,1 42,1 73,0 89,0 63,9 a 6,24 dd (J = 2,9; 1.0 Hz) b 0,44 d
29. 87,8 40,6 70,3 85,1 61,2 b 6,23 t (J = 3,3 Hz) b 0,47 d
30. 90,2 41,7 72,8 88,3 63,6 a 6,37 dd ( = 3; 1 Hz) a 0,44 e
32. 6,36 t(J = 5 Hz)a
33. 0,23 f
34. 0,29 f
35. 6,29 dd (J = 5; 1 Hz) a
36. 91.7 42,2 72,8 89,5 63,7 a 6,33 dd (J = 1,1; 1,5 Hz) a 0,43 g
37. _ 92,1 42,1 73,0 89,1 63,9 a 6,30 d (J = 3,2 Hz) a
38. 90,1 70,9 86,6 62,0 b 6.13 dd (H = 3,0; 0,8 Hz) b 0,15 h
39. 90,0 40,2 71,0 86,3 62,1 b 6,10 d (J = 3,7 Hz) b
40. 87.8 40,5 70,3 84,9 61,2b 6,23 t (J = 3.4 Hz) b
41. 90.0 40.2 71,0 86,3 62,1 b 6,10d <J = 3.1 Hz)
HU 211 736 Β
Példák 1’ 2’ 3’ 4' 5' ‘H-NMR δ 1’ Vékonyré- teg-kroma- tográfiás Rf értékek
42. 87,8 40,5 70,3 84,9 61,2 b 6,24 t(J = 3,3 Hz)
Op. (’C)
43. 140 (bomlik)
44. 242 (bomlik)
45. 227 (bomlik)
46. 240 (bomlik)
a) CDiOD. b) DMSO-ώ. c) EtOAc . EtOH = 18 : 1; d) CHC13 . MeOH = 85 . 15: e) EtOAc : EtOH = 9:1:0 CHC13 . MeOH = 7:1; g) CHC13 : MeOH = 5 : 1; h) EtOAc : MeOH =9:1.
4/a. táblázat
További adatok l-(2-dezoxi-alfa/béta-D-ribofuranozil)-5-R2-uracil vegyületekre vonatkozóan
Példa Elemanalízis Számított (talált) %
C H N
32 (x 1 H2O) 47.54 (47,7) 4,91 (4,5) 8,53 (8,5)
35 (x 0.5 H2O) 42,63 4.13 7,65
(42,7) (4,0) (7,7)
47. példa l-l 2,3-Dide-oxi-a-D-ribofuranozi 1)-5-( 2-tienil)uracil (VSB 533) l-(2,3-Didezoxi-5-O-terc-butil-difenil-szilil-a-Dribofuranozil)-5-(2-tienil)-uracilt (0,15 g) tetrabutilammónium-fluoridra nézve 1 mol/l-es tetrahidrofurán oldatban (3 ml) oldunk, majd a keveréket környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás elválasztással tisztítjuk (szilikagél - 1 mm, etil-acetát: metanol = 9 : 1). így kapjuk az l-(2,3-Didezoxi-a-D-ribofuranozil)-5-(2-lienil)-uracilt. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredménye (szilikagél, etil-acetát: metanol = 9 : 1): Rf = 0,54.
48. példa l-(2,3-Didezoxi-$-D-ribofuranozil)-5-(2-tienil)uracil (VSB 534) l-(2,3-didezoxi-5-0-terc-butil-difenil-szilil-P-Dribofuranozil)-5-(2-tienil)-uracilből (0,35 g) kiindulva és a megfelelő α-anomer előállítására a 47. példában ismert reakciókörülményeket alkalmazva kapjuk a cím szerinti vegyületeket. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredménye (szilikagél, etil-acetát: metanol = 9:1): Rf=0,59.
Az l-(2,3-didezoxi-D-ribofuranozil)-5-(2-tienil)uracil a- és β-anomerjeinek (47., illetve 48. példák) kiindulási anyagait az alábbi a-e) reakciósorozatok szerint állítjuk elő.
a) S-y-terc-Butil-difenil-szililoxi-nietil-y-butirolakton (VSB 526)
S-(+)-Y-tritiloxi-metil-y-butirolaktont (25 g) 80%os ecetsavval (vizes oldat, 400 ml) keverjük, majd a keveréket 2 órán át 70-90 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, töltetként szilikagélt, eluensként pedig etil-acetát: hexán =1:2 keveréket alkalmazva. így kapjuk az S-Y-hidroxi-metil-γbutirolaktont (VSB 525) olaj formájában (7,24 g. 90%). Ezt a terméket száraz formamidban (600 ml) oldjuk, majd imidazol (10,6 g) és ezt követően terc-butil-difenil-klór-szilán (25 ml, 25,7 g) adunk az oldathoz, majd a keveréket környezeti hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 60 ’C hőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel és sós vízzel extraháljuk, majd szárítjuk (magnézium-szulfát), majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, töltetként szilikagélt, eluensként etil-acetát: hexán = 1:4 arányú elegyet alkalmazva. 16,9 g (77%) S-y-tercButil-difenil-szililoxi-metil-Y-butirolaktont kapunk. Op.: 76,5-77 ’C.
b) 2,3-Didezoxi-5-0-terc-butil-difenil-szilil-D-ribofuranóz (VSB 527)
S-Y-terc-Butil-difenil-szililoxi-metil-Y-butirolakton (17,1 g) száraz dietil-éterben (200 ml) készült oldatát -78 °C-ra hűtjük, majd keverjük, miközben diizobutilalumínium-hidridnek hexánban (75 ml. 1,1 mol/1) készült oldatát adagoljuk 15-20 perc leforgása alatt. A keverést -78 ’C hőmérsékleten 1 órán át folytatjuk, majd ezt követően metanolt (35 ml) adunk a reakcióelegyhez, amit ezután engedünk szobahőmérsékletre melegedni. Keverés közben nátrium-kálium-tartarát oldatot (30%, 150 ml) adagolunk. A szerves fázist elválasztjuk. és tartarát só oldattal extraháljuk (4x75 ml).
HU 211 736 Β
Az egyesített vizes fázisokat dietil-éterrel extraháljuk (4x75 ml). Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk (magnézium-szulfát), majd az oldószert elpárologtatva
16,3 g 2,3-Didezoxi-5-O-terc-butil-difenil-szilil-D-ribofuranózt kapunk viszkózus tiszta olaj formájában.
c) 1 -Acetil-2,3-didezoxi-5-O-terc-butil-difenil-szilil-D-riboJuranozid (VSB 528)
Ecetsavanhidridet (15 ml) csepegtetünk 2,3-Didezoxi-5-O-terc-butil-difenil-szilil-D-ribofuranóz (7,58 g) száraz piridinnel (25 ml) jéggel hűtött oldatához. A keverést szobahőmérsékleten 14 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet jégre öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel, majd ezt követően telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és végül sós vízzel extraháljuk, majd szárítjuk (magnézium-szulfát). Az oldószert elpárologtatva 6,90 g (89%) l-Acetil-2,3-didezoxi-5-O-terc-butil-difenil-szilil-D-ribofuranozidot kapunk világos sárga olaj formájában.
d) /-(2,3-Didezoxi-5-O-terc-butil-difeniI-szilil-UD-ribofuranozil)-5-(2-tienil)-uracil (VSB 530) és
e) 1 -(2,3-Didezoxi-5-O-terc-butil-difenil-sziliI-$-Dribofuranozil)-5-(2-tienil)-uracil (VSB 529)
5-(2-tienil)-uracilt (0,85 g) szuszpendálunk hexametil-diszilazán (30 ml) és klór-trimetil-szilán (0,5 ml) keverékében, majd az elegyet kis mennyiségű ammónium-szulfát jelenlétében hevítjük 90 'C hőmérsékleten egész éjszakán át. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. és a maradék bisz-trimetil-szililezett 5-(2-tienil)-uracilt száraz acetonitrilben (10 ml) oldjuk 1-acetil-2,3,-didezoxi-5-0-terc-butil-difenil-szilil-D-ribofuranoziddal (1,75 g) együtt. Az oldatot -35 °C-ra hűtjük, és SnCl4 (1.14 g, 0,51 ml) száraz acetonitrilben (5 ml) készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióhőmérsékletet -15 °C-ra emeljük, majd metanolban oldott ammónia feleslegét adagoljuk az elegyhez. Az oldatot engedjük szobahőmérsékletre melegedni, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etilacetáttal extraháljuk, szűrjük, majd az oldószert ismét vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, töltetként szilikagélt, eluensként pedig etil-acetát: hexán =1:9 arányú elegyet alkalmazva. így kapjuk az a- és β-enomerjét az l-(2,3-didezoxi-5-O-terc-butil-difenil-szilil-D-ribofuranozil)-5-(2-tienil)-uracil vegyületnek.
a-anomer: 0,18 g vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva (szilikagél, etil-acetát : hexán =1 : 1): Rf = 0,42.
I3C-NMR (CDCI,): δ = 26,20 (C3’); 26,98 (CH,); 32,7 (C2’); 65,80 (C5’); 81,68 (C4’); 86,87’(Cl’);
109,78 (C5); 125,40; 126,93, 127,2, 133,2 (tienil);
127.76, 127.88, 129,98, 135,64 (fenil); 133,6 (C6);
149,67 (C2); 162 (C4).
β-anomer: 0,38 g vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva (szilikagél, etil-acetát: hexán = 1:1): Rf=0,60. I3C-NMR (CDCI,): δ= 26 (C3’); 27 (CH,); 33 (C2’);
(C5-); 82 (C4-); 88,5 (Cl’); 125, 127, 133 (tienil); 128, 130, 136 (fenil); 134 (C6).
49. példa
-(2,5,6-Tridezoxi-a-D-ribo-hexofuranozil-6-foszfonsav)-5-(2-tienil)-uracil (VSB 823) l-(2,5,6-Trizedoxi-3-dimetil-foszfono-a-D-ribohexofuranozil)-5-(2-tienil)-uracilt (214 mg) refluxáltatunk hexametil-diszilazánban (5 ml) és acetonitrilben 15 percen át addig, míg az összes anyag fel nem oldódik. Az oldószert elpárologtatjuk bróm-trimetil-szilán (0,2 ml) acetonitrilben (5 ml) készült oldatát adagoljuk az elegyhez, majd az oldatot környezeti hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Vizes ammónia oldatot (25%, 5 ml) adagolunk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot víz-dimetil-szulfoxid keverékben (körülbelül 1 ml) feloldjuk. Szűrést követően trifluor-ecetsav (10 csepp) acetonban készült keverékét adagoljuk, majd a kivált anyagot összegyűjtjük és mossuk (dekantáljuk), acetonnal (3x5 ml). így kapjuk az l-(2,5,6-tridezoxi-aD-ribo-hexofuranozil-6-foszfonsav)-5-(2-tienil)-uracilt. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredménye (polietilén-imin, Macherey-Nagel, 0,2 mol/1 lítium-klorid, molibdát spray reagens): Rf =0,15.
50. példa l-(2,5,6-Tridezoxi-$-D-ribo-hexofuranozil)-6-foszfonsav)-5-(2-tienil)-uracil (VSB 822)
1-(2,5,6-tridezoxi-a-D-ribo-hexofuranozil-6-foszfonsav)-5-(2-tienil)-uracilból (170 mg) kiindulva és az aanomer előállítására alkalmazott reakciókörülményeket alkalmazva (49. példa) kapjuk a cím szerinti vegyületet (40 mg). Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredménye (polietilén-imin, Macherey-Nagel, 0,2 mol/1 lítiumklorid, molibdát spray reagens): Rf = 0,15.
I3C-NMR (DMSO-d6) δ: 22,70, 25,45 (C5’); 26,96 <C6’); 39,86 (C2’); 72,06 (C3’); 85,75 (Cl’); 88,64,
88,98 (C4’); 108,10 (C5); 122,99, 126, 126,83,
134,55 (tienil); 138 (C6); 149,82 (C2); 161,62 (C4).
l-(2,5,6-tridezoxi-D-ribo-hexofuranozil-6-foszfon sav)-5-(2-tienil)-uracil α és β anomerjeinek (49., illetve 50. példák) a kiindulási anyagjait a következő a)-h) reakciósorozatok szerint állítjuk elő:
a) Metil-2-dezoxi-3-O-p-toluoiI-5-0-terc-butil-difenil-szilil-D-ribofu ranozid
Imidazolt (18,9 g, és terc-butil-difenil-klór-szilánt (37,7 g) adunk metil-2-dezoxi-ribofuranozid (20,3 g) dimetil-formamidban 150 ml készült oldatához, majd az oldatot környezeti hőmérsékleten keverjük egész éjszakán át. Vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (TLC. szilikagél, etil-acetát: hexán =1:4) kimutatjuk a 0,2-es Rf értékkel rendelkező metil-2-dezoxi-5-0terc-butil-difenil-szilil-D-ribofuranozid terméket. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot dietil-éterben oldjuk, vízzel mossuk (4x50 ml), szárítjuk (MgSO4), majd az oldószert elpárologtatva 47,1 g maradékot kapunk. Ezt a maradékot piridinban (200 ml) oldjuk, majd p-toluol-kloridot (21,18 g) adunk az oldathoz, amit környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverünk, majd ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterben felvesszük és vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk
HU 211 736 Β (MgSO4), majd az oldószert vákuumban elpárologtatva 50 g cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgálva (szilikagél, etil-acetát : hexán = 1 : 4): Rf = 0,5.
13C-NMR (CDClj): δ: 21,77 (CH3, p-tol); 26,73, 26,90 (CH3, terc-but.); 39,41 (C2); 55,41 (OCH3); 65,02 (C5); 75,85 (C3); 84,29 (C4); 105,77 (Cl)'; 127,78,
128,34, 129,17, 129,60, 129,77, 134,96, 135,73 (C, fenil).
b) Metil-2-dezoxi-3-O-p-toÍuoil-D-ribofuranozid (VSB 818)
Metil-2-dezoxi-3-O-p-toluoil-5-0-terc-butil-difenilszilil-D-ribofuranozidot (50 g) oldunk tetrabutil-ammónium-fluoridnak tetrahidrofuránban (100 ml) készült 1 mol/literes oldatában. Száraz nátrium-hidrogénkarbonátot (1 ekvivalensnyi, 137 mmol) adagolunk, majd a keveréket környezeti hőmérsékleten keverjük egész éjszakán át, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízzel mossuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, töltetként szilikagélt, eluensként etil-acetát: hexán =1:4 arányú elegyet, majd etil-acetát alkalmazva. 16,65 g cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva (szilikagél, etilacetát : hexán =1 : 4); Rf = 0.1.
*’C-NMR (CDCI,): 8 = 21,80 (CH,, p-tol-): 40.14 (C2); 55.68 (OCH3); 64,10 (C5); 75.97 (C3); 86,35 (C4): 105.84 (Cl); 129.24. 129,70, 129.80. 129,93 (C, fenil).
c) Difenil-( 1 -metil-2,5,6-tridezoxi-3-0-p-toluoil-Dribo-hex-5-enofuranoz-6-il)-foszfonát (VSB 818) Piridinjum-trifluor-acetátot (1,89 g) (ekvimoláris mennyiségű piridinből és trifluor-ecetsavból készítve dietil-éterben) és molekulaszűrőt (4 A) adunk metil-2-dezoxi-3-O-p-toluoil-furanozid (5.26 g) dimetil-szulfoxidban (40 ml) készült oldatához. Az oldatot környezeti hőmérsékleten keverjük 30 percen át, majd diciklohexilkarbodiimidet (12,2 g) adunk az oldathoz, majd a keverést 60 °C hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagél, etil-acetát: hexán = 1:4) pozitív reakciót mutat Rf = 0,1 értéknél dinitrofenil-hidrazon/kénsav keverék permetezésével. Metanolt (20 ml) adagolunk, majd a keverést 60 °C hőmérsékleten 1 órán át folytatjuk, majd a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, az oldatot szűrjük, majd difenil-[(trifenil-foszforanilidén)-metil]-foszfonátot [9 g, G. H. Jones, Ε K. Hamamura, J. Moffat, Tetrahedron Lett. (1968), 5371; J. A. Monthgomery, A. G. Laseter, K. Hewson. J. Heterocyclic Chem. 77, (1974) 211], majd az oldatot 70 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Hűtést követően dietil-étert (200 ml) adagolunk, majd az oldatot vízzel mossuk (4x100 ml), majd az éteres oldatot szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, töltetként szilikagélt (500 g), eluensként etil-acetát: hexán = 1:4 arányú elegyet kapva. 4,4 g difenil-( 1 -metil2,5,6-tridezoxi-3-0-p-toluoil-D-ribo-hex-5-enofuranoz6-il)-foszfonátot kapunk.
i3C-NMR (CDCI,): 8 = 21,70 (CH,, p-tol.); 37,85 (C2); 56,00 (OCH,); 77,45 (C3); 83,78, 84.24 (C4);
106,52 (Cl); 115,33, 119,12 (C5); 152,40, 152,52 (C6); 165,97 (CO).
d) Difenil-( 1 -metil-2,5,6-tridezoxi-3-O-p-toluoil-Dribo-hexofuranoz-6-il)-foszfonát (VSB 819)
Di fen il-( 1 -metil-2,5,6-tridezoxi-3-0-p-toluoil-D-ribo-hex-5-enofuranoz-6-il)-foszfonátot (4,46 g) száraz tetrahidrofuránban készült oldatát 1 bar nyomáson 30 percen át Pd/C (5%) katalizátor alkalmazása mellett hidrogénezzük. A reakciókeveréket Celit ágyon szűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen és így 372 g cím szerinti vegyületet kapunk.
13C-NMR (CDCI,): 8 = (CH3, p-tol.); 21,21, 24,06 (C5); 27,68 (C6); 38,95 (C2); 55,27 (OCH3); 77,52 (C3); 83,68, 84,04 (C4); 105.50 (Cl); 166,02 (CO).
e) l-(2,5,6)-Tridezoxi-3-0-p-toluoil-6-difenil-foszfono-a-D-ribo-hexofuranozil)-5-(2-tienil)-uracil (VSB 826) és
f) l-(2,5,6)-Tridezoxi-3-0-p-toluoil-6-difenil-foszfono-$-D-ribo-hexqfuranozil)-5-(2-tienil)-uracil (VSB 820)
5-(2-Tienil)-uracil (0,5 mg) száraz acetonitrilben (15 I) készült oldatát, hexametil-diszilazánt (5 ml) és klór-trimetil-szilánt (0,5 ml) refluxáltatunk 30 percen át, majd az oldószert elpárologtatva 2,4-bisz-trimetil-szililezett 5-(2-tienil)-uracilt kapunk. Száraz acetonitrilt adunk hozzá, majd Difenil-(l-metil-2,5-6-tridezoxi-3-O-p-toluoil-D-ribo-hexofuranoz-6-il)-foszfonát (VSB 819 vegyület. 1,65 g) száraz acetonitrilben (10 ml) készült oldatát, és végül terc-butil-dimetil-szilil-triflát (0,6 ml) adagolunk erőteljes keverés közben, majd az oldatot környezeti hőmérsékleten keverjük további 1,5 órán át, majd koncentrált vizes ammónia oldatot (4 ml) adunk az elegyhez. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, töltetként szilikagélt (100 g), eluensként etil-acetát: hexán = 1:1 arányú elegyet alkalmazva. így kapjuk az l-(2,5,6)-tridezoxí-3-0-p-toluoil-6-difeníI-foszfono-D-ribo-hexofuranozil)-5-(2-tienil)-uracil ot-anomerjét (0,56 g) és β-anomerjét (0,44 g). Vékonyréteg-kromatográfiás módszerei vizsgálva (szilikagél, etil-acetát: hexán = 1 : 1; Rf <x = 0,15, Rf β = 0.20.
,3C-NMR (CDCI,): δ, oe-anomer: 20,21 (CH3, p-tol.);
19,68, 22,53 (C5'); 25,40,25,47 (C6’); 36,81 (C2’);
76,50 (C3’); 85,84, 86,16 (C4’); 86,35 (CU);
108,22 (C5); 122,89, 124,23, 125,49 (tienil);
134,03 (C6). β-anomer: 21,80 (CH3, p-tol.); 21,21
24,08 (C5'); 27,08 (C6’); 37,27 (C2’); 76,48 (C3’);
84,12, 84,48 (C4’); 85,70 (CU); 110,75 (C5’);
124,76, 125.62, 127,17 (tienil); 133,86 (C6).
g) l-(2,5,6-Tridezoxi-6-dimetil-foszfon-a-D-ribohexofuranozil )-5-( 2-tienil)-uracil (VSB 825) l-(2.5,6-Tridezoxi-3-0-p-toluoil-6-difenil-foszfono-a-D-ribohexofuranozil )-5-(2- tienil)-uracií t (444 mg) oldunk metanolban készült 0,5 mol/l-es nátrium-metoxid oldatban (20 ml), majd a keveréket
HU 211 736 Β környezeti hőmérsékleten keverjük 3 órán át. Az oldatot Dowex 50Wx8 (piridinium+)-kal semlegesítjük, majd szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Szilikagélt és dietil-éter/hexán elegyet adagolunk, majd az oldószert dekantáljuk és a maradékot éter/hexán keverékben eldörzsöljük (négyszer). Végül a szilikagélt metanol: tetrahidrofurán = 1:1 arányú eleggyel eluáljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatva 234 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
13C-NMR (CDC13) δ: 18,95, 21,80 (C5’); 25,98. 26,08 (C6’); 39,75 (C2’); 52,49 (2 POCH3); 73,32 (C3’);
86,28 (Cl’); 88,25, 88,57 (C4’); 109,29 (C5);
123,79, 125,10, 126,59, 133,88 (tienil); 136,59 (C6); 149,92 (C2); 161,91 (C4).
h) /-(2,5,6-Tridezoxi-6-dimetil-foszfono-$-D-ribohexofu/anozil)-5-(2-tienil)-uracil (VSB 824) l-(2,5,6-tridezoxi-3-0-p-toluoil-6-difenil-foszfono3-D-ribo-hexofuranozil)-5-2-tienil)-uracilból kiindulva (326 mg) és az α-anomer előállításával megegyező reakciókörülményeket alkalmazva nyerjük a cím szerinti vegyületet. A feldolgozási eljárásban a β-anomer esetében nem alkalmazunk szilikagélt, ehelyett a nyersterméket dietil-éterben oldjuk, és hexán adagolásával kicsapatjuk a terméket (190 mg).
I3C-NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ: 18,90, 21,75 (C5’);
25,98. 26.08 (C6’); 39.43 (C2’); 52,08 (2 POCH3);
73.05 (C3‘): 85,38, 85.45. 85,80 (Cl’, C4’); 109,78 (C5); 123,86. 125.13. 126.52. 133,13 (tienil);
134.57 (C6); 149,38 (C2); 162 (C4).
51. példa l-($-D-arabino-furanozil)-5-(2-tienil)-uracil
a) l-(2’,3',5’-tri-O-beiizoil-$-D-ribofuranozil)-5(2-tienil)-uracil (2)
5.6 g (0.029 mól) 5-(2”-tienil)-uracil (1), 5,8 ml trimetil-szilil-klorid és 15 ml ammónium-klorid 1,1.1.3.3,3,-hexametil-diszilazánban (HMDS) készült szuszpenzióját 15 percen át refluxáltatjuk. A HMDS felesleg és olajpumpa alkalmazása mellett elpárologtatjuk. A kapott 2,4-bisz(trimetiI-szililoxi)5-(2-tienil)-pirimidint azonnal felhasználjuk, azaz 60 ml acetonitrilben oldjuk. 13,2 g (0,026 mól) 1-O-acetil2’,3’,5’-tri-0-benzoil^-D-ribofuranózt adagolunk, és a keveréket jeges vízzel hűtjük, majd 7,56 g (0.029 mól) ón(IV)-klorid 30 ml acetonitrilben készült oldatát adagoljuk keverés közben. A jeges vizes fürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten egész éjen át keverjük. Az oldatot jégre öntjük. a pH-t 8-ra állítjuk vizes nátrium-bikarbonát oldattal és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist diklór-metánnal kétszer extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük. bepároljuk és a kapott színes szirupot szilikagél 60 tölteten kromatografáljuk. eluensként diklór-metán/etil-acetát 9 : 1 arányú elegyét alkalmazva. Kitermelés 13,8 g (83%).
Ή-NMR (CDClj) δ: 6,5 (d, IH. 1-H, J = 6,4 Hz).
b) l-($-D-ribofuranozil)-5-(2-tienil)-uracil(3)
Egy 5 literes edényben 0,022 mól (2) jelű vegyületet oldunk 3 liter metanolban készült 0,027 mol/l-os nátrium-metoxid oldatban. A keveréket egész éjen át keverjük, majd a nyers reakciókeveréket szilikagél 60 töltetű kromatográfiás oszlopra visszük. A terméket diklór-metán/metanol 9 : 1 arányú elegyével eluáljuk. A kapott terméket bepárlás után szilikagélen kromatografáljuk a fentiekben megadott eluens alkalmazásával. Kitermelés 7,2 g (72%).
Ή-NMR (CD30D) δ: 5,99 (d, IH, 1-H, J = 3,4Hz),
4,25 (m, 2H, 2-H, 3-H), 4,07 (m, IH, 4H, J = 2,4,
J = 2,5, J = 2,3), 3,94 (dd, IH, 5a-H, J = 2,5, J =
12,1), 3,80 (dd, IH, 5b-H, J = 2,3, J= 12,1). Arii egység: δ: 7,44 (dd, IH, 3-H, J = 3,7, J = 1,2), 7,02 (q, IH, 4—H, J = 3,7, J = 5,2), 7,34 (dd, IH, 5-H, J = 5,2, J= 1,2).
A C|3H14O6N2S összegképlet alapján számolt molekulatömeg: 326,0525; mért érték (M+H): 327,0647.
c) (1,(2,2’-Anhidro-furanozil)-5-(2-tienil)-uracil (4)
Egy 100 ml-es edénybe 2,5 g (7,7 mmól) (3) jelű vegyületet és 50 ml N.N-dimetil-formamidban (DF) oldott 2,3 g (10,8 mmol) difenil-karbonátot adagolunk. A keverékhez 0,20 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd a keveréket 140 C-on 22,5 órán át erőteljes keverés közben hevítjük. Szobahőmérsékletre történő lehűlést követően a DMF-t lepároljuk. A nyers terméket metanolban oldjuk, szilikagél 60-at adagolunk és a keveréket szárazra pároljuk és szilikagél 60 töltet oszlopra visszük. A terméket etil-acetát/metanol 98 : 2 arányú elegyével eluáljuk. További tisztítást hajtunk végre HLPC módszerrel, eluensként aceton/víz 60 : 40 arányú elegyét alkalmazva. Kitermelés 0,60 g (25%). Ή-NMR (CDjOD) δ: 6,46 (d, IH, 1-H, J = 5,8 Hz),
5,32 (d, IH, 2-H). 4,56 (m, IH, 3-H, J = 2,0), 4,27 (m, IH, 4-H, J = 4,25, J = 2,0), 3,50 (d, IH, 5-H).
Arii egység: δ: 7,58 (dd, IH, 3-H, J = 3,8, J= 1,2),
7,07 (q, IH, 4-H, J = 5,2, J = 3,8), 7,43 (dd, IH,
5-H, J= 1,2, J = 5,2).
A C|3H|2O5N2S összegképlet alapján számolt molekulatömeg: 308,0467; mért érték (M+H): 309,0548.
d) l-($-D-arabino-fotranozil)-5-(2-tienil)-uracil(5)
0,50 g (1,62 mmol) (4) jelű vegyület és 50 ml metanol kevert oldatához 9 ml 1 mol/literes nátriumhidroxidot adagolunk, majd a keveréket 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 25 ml desztillált víz és Dowex (H+) hozzáadásával keverés mellett semlegesítjük. A kapott keveréket szűrjük, bepároljuk és HLPC módszerrel kromatografáljuk, eluensként acetonitril/víz 35 : 65 arányú elegyét alkalmazva. Kitermelés 237 mg (45%). Op: 225-228 °C. Ή-NMR (CD3OD) δ: 6,24 (d, IH, 1-H, J = 4,7Hz),
4.24 (t, IH, 2-H, J = 3,9), 4,16 (t, IH, 3-H), 3,94 (m, IH, 4-H, J = 3,4, J = 4,l), 3,87 (m, IH, 5-H.
J = 3,4, J = 4,1, J = 11,5). Arii egység: δ: 7,41 (dd,
IH, 3-H, J = 3,7, J = 1,2), 7,03 (q. 1H, 4-H, J = 5,2,
J = 3,7). 7,34 (dd. IH, 5-H, J = 5,2, J = 1,2).
HU 211 736 Β
A Ci3H14O6N2S összegképlet alapján számolt molekulatömeg: 326,0573; mért érték (M+H): 327,0658.
A fenti 1 H-NMR spektrumokat Varian XL 300 spektrométeren vettük fel. A tömegspektrumokat Jeol JMS-SX 102 spektrométerrel vettük fel. (4) és (5) jelű vegyületek HPLC módszerrel végzett további tisztítását Polysil RP C18500x10 oszlopon végeztük.
A fentiekben megadott módszerekkel állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
5. táblázat
J-(2-dezoxi-alfa/béta-D-ribofuranozil)-5-R2-uracil vegyületek
Hivatkozott képlet a (Tfl általános képlet
A példa száma alfa/béta R2
52. alfa 2-(3-hexil)-tieniI op.: 86-88 ’C
53. béta 2-(3-hexil )-tienil op.: 94-96 ’C
54. alfa 2-(3-metil )-tienil op.: 106-108 ’C
55. béta 2-(3-metil)-tienil op.: 108-110 ’C
56. béta 4-bróm-fenil op.: 131-134 ’C*
57. Γ béta 3-bróm-fenil op.: 44-46 °C**
58. béta 2-(5-bróm-furil) op.: 109 ’C
59. béta 2-(5-klór-furil) op.: 175 ’C
60. béta 2-(5-klór-tienil) op.: 220-222 ’C
61. béta 2-(5-jódtieníl)** *
62. béta 2-(5-vinil-tienil )* **
63. béta 2-(5-etinil-tienil)***
64. béta 5-(3-bróm-izoxazolil) op.: 170-172 ’C
65. béta 5-(izoxazolil) op.: 195-197 ’C
* 3',5-diacetát-szánnazék ** t-butil-dimetil-szilil-származék *** A vegyületek NMR-adatail a következőkben ismertetjük:
61. példa szerinti vegyület 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,22 (t, 2H, H-2’), 3,68 (széles s, 2H. H-5’). 3,84 (m, IH, H-4'). 4,32 (m, IH, H-3’), 5,30 (széles s, 2H, 3’ és 5-OH), 6,19 (t, IH, Η-Γ), 7,09 és 7,24 (2xd, 2xlH. H-3 és H-4”),
8,61 (s, IH, H-6), 11,77 (s, lH,NH)ppm:
13C-NMR δ 40,5 (C-2’), 60,8 (C-5’), 69.9 (C-3’),
76,1 (C-5”), 85,1 (C-Γ), 87,6 (C-4 ), 108,0 (C-5),
123.5 (C-3”). 135,9 (C-2 és C^t), 139.9 (C-6).
149.3 (C-2). 161,4 (C-4) ppm.
62. példa szerinti vegyület
Ή-NMR (DMSO-d6+D2O) δ: 2,22 (1, 2H, H-2’),
3,67 (széles s, 2H, H-5’), 3,85 (m, IH, H-4’), 4,32 (m, IH, H-3’), 5,11 (d, IH, J = 10,9 Hz, CH=CH2 cisz), 5,50 (d, IH, J= 17,4 Hz, CH=CH2 transz),
6,21 (t, IH, Η-Γ), 6,84 (dd, IH, J = 10,9 és
17,4 Hz, CH=CH2), 7,01 (d, IH, 4,0 Hz, H-4),
7,31 (d, IH, J = 4,0 Hz, H-3), 8,58 (s, IH, H-6) ppm;
i3C-NMR (DMSO-d6) δ: 40,6 (C-2’), 61,0 (C-5’),
70,2 (C-3’), 85,3 (C-l’), 87,8 (C^T), 108 (C-5),
113,1 (CH=CH2), 123,5, 126,2 és 130,3 (C-3, C4 és CH=CH2), 133,4 és 141,8 (C-2 és C-5),
136,6 (C-6). 149,5 (C-2), 161,6 (C-4) ppm.
63. példa szerinti vegyület
Ή-NMR (DMSO-d.0 δ: 2,24 (t, 2H, H-2’), 3,70 (széles s, 2H, 2H-5’), 3,85 (m, IH, H-4’), 4,32 (m, IH, H-3’), 4,51 (s, IH, C=CH), 6,21 (t, IH, H-l’), 7,31 (s, 2H, H-3 és H-4), 8,73 (s, IH, H-l’) ppm;
1?C NMR (DMSO-d6) δ: 40,5 (C-2’), 60,8 (C-5’),
69,8 (C-3’). 77,4 (CCH), 85,1 (CCH), 85,3 (C]’), 87,7 (C-4’), 107,6 (C-5), 120,3 (C-5), 121,8 (C-3), 132,4 (C-4), 136,0 (C-2), 136,7 (C-6),
149,2 (C-2), 161,4 (C-4) ppm.
6. táblázat l-(2-dezoxi-alfa/béta-D-ribofuranozil)-5-R2citozin vegyületek
Hivatkozott képlet a (T6) általános képlet
A példa száma alfa/béta R2
66. alfa 2-tienil op.: 180-181 ’C
67. béta 2-tienil op.: 200-201 ’C
68. alfa 2-tiazoiI op.: 228-230 ’C
69. béta 2-tiazoil op.: 216-218 ’C
70. alfa 2-szelenienil op.: 194-195 ’C
71. béta 2-szelenienil op.: 205-207 ’C
72. alfa 2-(l -metil )-pirrolil op.: 145-147 ’C
73. béta 2-(l -metil )-pirrolil op.: 206-208 ’C
74. alfa 2-furil op.: 162-164’C
75. béta 2-furil op.: 224-226 ’C
76. alfa 3-tienil op.: 202-204 ’C
77. — béta 3-tienil op.: 222-224 ’C
HU 211 736 Β
A példa száma alfa/béta R2
78. alfa 4-piridil op.: 212-214’C
79. béta 4-piridil op.: 250-252 ’C
80. alfa 3-piridil op.: 195-198 ’C
81. béta 3-piridil op.: 223-225 ’C
82. alfa 2-piridil op.: 209-210 ’C
83. béta 2-piridil op.: 200-202 ’C
84. alfa fenil op.: 196-198’C
85. béta fenil op.: 215-216’C
86. alfa 3-furil op.: 215-217 ’C
87. béta 3-furil op.: 203-205 ’C
7. táblázat
Hivatkozott képlet a (Τη) általános képlet
A példa száma B
88. 5-(2-tienil)-uracil
89. 5-(2-tienil)-citozin
90. _ 5-(3-bróm-fenil)-uracil
110. 5-(4-bróm-tién-2-il)-uracil
A vegyületek NMR-adatait az alábbiakban adjuk meg:
88. példa szerinti vegyület 'H-NMR (CD,OD) δ: 5,99 (d, IH, 1-H, J = 3,4), 4,25 (m, 2H, 2-H, 3-H), 4,07 (m, IH, 4-H, J = 2,4, J =
2,5, J = 2,3), 3,94 (dd, IH, 5a-H, J = 2.5, J = 12,1),
3,80 (dd, IH, 5b-H, J = 2,3, J= 12,1). Arii egység: δ: 7,44 (dd, IH, 3-H, J = 3,7, J= 1,2), 7,02 (q, IH,
4- H, J = 3,7, J = 5,2), 7,34 (dd, IH, 5-H, J = 5,2, J= 1,2).
84. példa szerinti vegyület
Ή-NMR (CD3OD) δ: 5,90 (d, IH, 1-H, J = 2,7), 4,18 (m, 2H, 2-H, 3-H), 4,02, (m, IH, 4-H, J = 5,6, J =
2,5, J = 2,6), 3,89 (dd, IH, 5a-H, J = 2,5, J = 12,2), 3,7 (dd, IH, 5b-H, J = 2,6, J = 12,2). Arii egység: δ: 7,11-7,17 (m, 2H, 3-H, 4-H, J = 4,5), 7,49 (q, IH,
5- H, J= 1,9 Hz).
70. példa szerinti vegyület 91. példa szerinti vegyület
H6 8,43 (s) 8.77 (s)
H2 7,82 (t) -
70. példa szerinti vegyület 91. példa szerinti vegyület
H3 - 7,31 (d)
H4 7,52 (ddd) 7,38 (d)
H5 7,28 (t) -
H6 7,46 (ddd) -
Hl’ 5,97 (d) 5,97 (d)
H2’
4,24 (m) 4,24 (m)
H3’
H4’ 4,05 (m) 4,07 (m)
H5’a 3,90 (dd) 3,96 (dd)
H5’b 3,75 (dd) 3,81 (dd)
8. táblázat
Hivatkozott képlet a (T%) általános képlet
A példa száma B
92. 5-(2-tienil-citozin*
93. 5-(3-bróm-fenil)-citozin*
94. 5-(4-bróm-tién-2-il)-uracil*
95. 5-(5-klór-tién-2-il)-uracil op.: 232 ’C
96. 5-(5-bróm-tién-2-il)-uracil op.: 220-222 ’C
A vegyületek NMR-adatait az alábbiakban adjuk meg:
92. példa szerinti vegyület
Ή-NMR (CD3OD) δ: 6.23 (d. IH. 1-H, J = 4,0), 4,22 (dd, IH, 2-H, J = 2,7), 4,08 (t, IH, 3-H), j3,95 (m, IH, 4-H), 3,80 (dd, IH, 5a-H, J = 3,9, J= 11,8),
3,75 (dd, IH, 5b-H, J = 4,9, J = 11,8). Arii egység: δ: 7.13-7.15 (m, 2H, 3-H, 4-H, J = 3,2), 7,49 (t, IH, 5-H, J = 3,2).
93. példa szerinti vegyület 94. példa szerinti vegyület
H6 8,13 (s) 8,43 (s)
H2 7,78 (t) -
H3 - 7,30 (d)
H4 7,48 (ddd) 7,34 (d)
H5 7,28 (t) -
H6 7,46 (ddd) -
Hl’ 6,23 (d) 6,21 (d)
H2’ 4,23 (dd) 4,24 (dd)
H3’ 4,13 0) 4,15 (t)
H4' 3,91 (m) 3,88 (m)
H5’a 3,86 (dd) 3,88 (m)
H5b 3,77 (dd) 3,88 (m)
HU 211 736 Β
9. táblázat
Hivatkozott képlet a (T9) általános képlet
A példa száma R4 B
97. F 5-(2-tienil)-uracil
98. H 5-(2-tienil)-uracil
10. táblázat
Hivatkozott képlet a (TlQ) általános képlet
A vegyület száma B
99. 5-(2-tienil)-uracil
100. 5-(2-tienil)-citozin
A vegyületek Rrértékeit és NMR-adatait az alábbiakban adjuk meg:
A vegyületek NMR-adatait az alábbiakban adjuk meg:
97. példa szerinti vegyület (DMSO-d6) δ: 6,27 (d, IH, 1-H, J = 6,9), 2,35-2,92 (m, 2H, 2ab-H), 5,27 (d, IH, 3-H, J = 4,9, J = 54,5), 5,45 (d, IH, 3-H, J = 4,9, J = 54,5), 4,68 (t, IH, 4-H, J = 4,9, J = 3,6. J = 24,5), 4,76 (t. IH, 4-H, J = 4,9, J =
3.6, J = 24,5). Arii egység: δ: 7,40 (dd, IH, 3-H, J =
3.7, J = 1,2), 7,07 (dd, 1H, 4-H, J = 3,7, J = 5,1), 7,48 (dd. IH, 5-H,J = 5.1,J= 1,2).
98. példa szerinti vegyület
Ή-NMR (CDCI,) δ: 6,10 (q, IH, 1-H, J = 3,6, J = 6,5). 1,91-2,57 (m, 4H, 2ab-H, 3ab-H), 4,39 (m, 3H, 4-H. 5ab-H). Arii egység: δ: 7.42 (dd, IH, 3-H. J = 3,7. J = 1.2). 7,05 (dd, IH, 4-H. J = 3.7. J = 5.2). 7.30 (dd, IH. 5-H, J = 5.2, J = 1.2).
99. példa szerinti vegyület
Rf = 0,35 (MeOH/CHCH = 2,8, v/v)
Ή-NMR (CDClj+CDjOD): 7,84 (d, IH, J=l,5Hz,
H-6), 7,43 (m, IH, tiofén), 7,13 (m, 2H, tiofén),
6,24 (dd, IH, JHF= 18 Hz, JHF = 3 Hz, H-l’),
5,10 (m, IH. JHF=51 Hz, H-2’), 4,32 (m, IH, H-3’),4.00(m, IH, H-4’), 3,76 (m, 2H, H-l’).
100. példa szerinti vegyület
Rf = 0,3 (MeOH/CHCH = 1,9 v/v).
Ή-NMR (CDClj+CDjOD): 8,22 (d, IH, J=l,4Hz,
H-6), 7,41 (dd. IH, tiofén), 7,38 (dd, IH, tiofén), 7,05 (dd, IH, tiofén). 6,30 (dd, IH, JHF= 16Hz, J= 1,2, 4 Hz. H-l’), 5,10 (m, IH, JHF = 53Hz, H-2’), 3,98 (m. IH, H-4’), 3,88 (m, 2H, H-5’).
”C-NMR: 161. 149. 135, 133, 126, 125, 123, 109, 96 és 93, 83.7. 83,6 és 83,3, 73 és 72,7, 60.
Ha táblázat
Hivatkozott képlet a{Tit) általános képlet
A példa száma alfa/béta R3 R4 Rs B
101. alfa H toluoil-O = R4 5-(2-tienil)-citozin
102. béta H toluoil-0 = R4 5-(2-tienil)-citozin
103. alfa H toluoil-0 = R4 5-(2-tiazolil)-citozin
104. béta H toluoil-0 = R4 5-(2-tiazolil)-citozin
105. alfa H toluoil-0 = R4 5-(2-N-metil-pirrolil)-citozin
106. béta H toluoil-0 = R4 5-(2-N-metil-pimolil)-citozin
107. alfa H toluoil-O = R4 5-(2-furil)-citozin
108. béta H toluoil-O = R4 5-(2-furil)-citozin
109. alfa H toluoil-0 = R4 5-(3-furil)-citozin
110. béta H toluoil-0 = R4 5-(3-furil)-citozin
111. alfa H toluoil-0 = R4 5-(3-tieniI)-citozin
112. béta H toluoil-O = R4 5-(3-tienil)-citozin
113. alfa H toluoil-0 = R4 5-(4-pindil)-citozin
114. béta H toluoil-0 = R4 5-(4-piridil)-citozin
115. alfa H toluoil-O = R4 5-(3-piridil)-citozin
116. béta H toluoil-0 = R4 5-(3-piridil)-citozin
117. alfa H toluoil-0 = R4 5-(2-piridil)-citozin
118. béta H toluoil-0 = R4 5-(2-piridil)-citozin
119. alfa H toluoil-0 = R4 5-fenil-citozin
120. béta H toluoil-0 = R4 5-fenil-citozin
121. béta H toluoil-O = RJ 5-(2-szelenienil)-citozin
122. alfa H toluoil-0 = R4 5-(3-hexil-tién-2-il)-uracil
HU 211 736 Β
A példa száma alfa/béta R3 R4 R5 B
123. béta H toluoil-O = R4 5-(3-hexil-tién-2-il)- uracil
124. alfa H toluoil-0 = R4 5-(3-metil-tién-2-il)-uracil
125. béta H toluoil-0 = R4 5-(3-metil-tién-2-il)-uracil
126. alfa H toluoil-O = R4 5-(2-szelenienil)-citozin
127. béta H benzoil-0 = R4 5-(2-tienil)-citozin
128. béta H OH toluoil-O 5-(2-tienil)-citozin
129. béta H toluoil-0 = R3 5-(2-tienil)-citozin
130. béta benzoil-0 = R3 = R3 5-(2-tienil)-uracil
llb. táblázat
A 11a. táblázat 101-129. számú vegyületeinek azonosító adatai
A példa száma alfa/béta Op. ’C Retenciós idő perc
101. 6a-alfa 105-106 78
102. 6a-béta 110-112 94
103. 4a-alfa 215-217 40
104. 4a-béta 147-149 43
105. 9a-alfa 105-107 64
106. 9a-béta 102-104 74
107. 3a-alfa 100-102 60
108. j____ _ 3a-béta 117-119 71
109. lOa-alfa 99-101 44
110. 1 Oa-béta 103-105 53
111. 8a-alfa 106-108 66
112. 8a-béta 107-108 82
113. 14a-alfa 146-148 43
i 114. i----| 14a-alfa 118-120 52
115. 13a-alfa 111-113 60
116. 13a-béta 115-116 60
117. 12a-alfa 96-98 5
118. 12a-béta 98-100 61
119. 11 a-alfa 107-109 56
120. 1 la-béta 96-98 67
12L 7a-béta 105-107 118
122. la-alfa 56-58 85
123. 1 a-béta 56-60 93
124. 2a-alfa 85-87 86
125. 2a-béta 77-78 93
126. 7a-alfa 107-108 100
127. 18-béta 131-134
128. 16-béta 270-272
129. 17-béta 258-260
HU 211 736 Β
A 130. számú vegyület azonosító adatai:
(130) képletű vegyület
Ή-NMR (CDClj) δ: 6,5 (d, IH, 1-H. J = 6,4 Hz).
A 101-130. számú vegyületeket célszerűen az 118. példákban leírt módszerekkel állítjuk elő.
A fenti táblázatban megadott vegyületek közül számosnak előállítását példaszerűen ismertetik a következő művekben:
Peters D. és mtsai Nucleosides & Nucleotides 11(6): 1151-1173(1992),
Wegerinck P. és mtsai J. Med. Chem. 36: 538-543 (1993).
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott prekurzor vegyületek előállítását a következő példákkal ismertetjük.
1. intermedier előállítási példa
5-(5’-Klór-2 ’-tienil)-uracil előállítása
Egy 250 ml-es edénybe 3,41 g (0,010 mól) 2,4-diterc-butoxi-5-(5’-klór-2’-tienil)-pirimidint, 60 ml metanolt és 60 ml 4 mol/l-es hidrogén-klorid oldatot viszünk be, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, metanollal mossuk, majd szárítjuk, és így lényegében kvantitatív kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyülettel.
Op.: >300 ’C.
Elemzési eredmények a C8H5C1N2O2S képlet alapján:
számított % C: 42,02, H: 2,20, N: 12,25, S: 14,02;
talált % C:42.1, H: 2,20, N: 12,25, S: 14,2.
A kiindulási anyagot, a 2,4-di-terc-butoxi-5-(5’-klór2’-tienil )-pirimidint. az alábbiak szerint állítjuk elő:
Egy 100 ml-es kondenzátorral, mágneses keverővei és nitrogéngáz bevezetővel ellátott edénybe 1,65 g 2bróm-5-klór-tiofént. 0,34 mmol tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-t és 50 ml 1,2-dimetoxi-etánt viszünk be. 10 percen keverést követően 2,95 g (0,011 mól) 2,4di-lerc-butoxi-5-pirimidin-bórsavat adagolunk, majd azonnal 20 ml 1 mol/l-es nátrium-karbonát oldatot adunk az elegyhez. A reakciókeveréket 4 órán át refluxáltatjuk erőteljes keverés közben nitrogén atmoszféra alatt. Szobahőmérsékletre való hűtést követően a katalizátort maradéktalanul kiszűrjük, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot vízzel hígítjuk, majd 3 rész éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot „flash-kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. 2,6 g (76%) 2,4-di-terc-butoxi-5-(5'-klór-2'-tienil)-pirimidint kapunk.
Op.: 82,0-83,5 ’C.
Elemzési eredmények a C]6H2JC1N2O2S (340.9) képlet alapján:
számított % C: 56.37, H: 6,21, N: 8,22, S: 9,41; talált % C: 56.4, H: 6,24, N: 8.16, S: 9,52.
2. intermedier előállítási példa
5-t 3 -Furil)-iiracil előállítása
Egy 100 ml-es edénybe 1,45 g (5 mmol) 2.4-di-tercbutoxi-5-(3’-furil)-pirimidin 25 ml metanolban készült oldatát és 25 ml 5 mol/l-es hidrogén-klorid oldatot viszünk be, majd a keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, metanollal mossuk és szárítjuk. Lényegében kvantitatív kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely bomlás közben 250 ’C fölött olvad.
Elemzési eredmények a C8H6N2O3 képlet alapján: számított % C: 53,9, H: 3,34, N: 15,7, S: 26,9; talált % C: 54,1, H: 3,34, N: 15,5, S: 27,2.
A kiindulási anyagot, a 2,4-di-terc-butoxi-5-(3’-furil)-pirimidint, az alábbiak szerint állítjuk elő:
Egy 250 ml-es kondenzátorral, mágneses keverővei és nitrogéngáz bevezetővel ellátott edénybe 7,3 g 0,023 mól 5-bróm-2,4-di-terc-butoxi-pirimidint, 0,75 mmol tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot és 80 ml 1,2-dimetoxi-etánt viszünk be. 10 perces keverést követően 3,0 g (0,027 mól) 3-furán-boronsavat adagolunk, majd azonnal 60 ml 1 mol/l-es nátrium-karbonát oldatot adagolunk. A reakciókeveréket 4 órán át refluxáltatjuk erőteljes keverés közben nitrogén atmoszféra alatt. Szobahőmérsékleten való hűtést követően a katalizátort maradéktalanul kiszűrjük, a szerves oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot vízben oldjuk, majd 3x50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az étert elpárologtatjuk, és a maradékot „flash-kromatográfiásan” tisztítjuk hexán : etil-acetát 4:1 arányú elegyet alkalmazva eluensként, 4,1 g (59%) cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában.
Elemzési eredmények a C|6H22N2O3 (290,4) képlet alapján:
számított % C: 66,2. H: 7,64, N: 9,5, 0:16,5; talált % C: 66,5, H: 7.68, N: 9,64, 0:17,0.
3. Intermedier előállítási példa
5-[2’-(N-metil)-pirrolil]-uracil előállítása
3,0 g (9.9 mmol) 2,4-di-terc-butoxi-5-[2’-(N-metil)-pirrolil]-pirimidint 40 ml metanollal és 40 ml 5 mol/I-es hidrogén-klorid savval keverünk 30 percen át. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, metanollal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. 1,5 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely bomlás közben megolvad 250 ’C felett.
Elemzési eredmények a C6H9N3O2 (191,2) képlet alapján:
számított % C: 56,5, H: 4,47, N: 22,0;
talált % C: 56,0, H: 4,70, N: 22,0.
A kiindulási anyagot 2,4-di-terc-butoxi-5-[2’-(Nmetil)-pirrolil]-pirimidint az alábbiak szerint állítjuk elő:
250 ml-es kondenzátorral, mágneses keverővei és nitrogéngáz bevezetővel ellátott edénybe 9,0 g (29,7 mmol) 2,4-di-terc-butoxi-5-bróm-pirimidint, 1,05 g (1,50 mmol) PdCI3[P(C6H.;)3]2 és 8,0 g (32.7 mmol) N-metil-2-trimetil-sztannil-pirrol 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát visszük be, majd a keveréket 20 órán át refluxáltatjuk. A reakciókeverék lehűtése után azt 200 ml éterrel hígítjuk,
HU 211 736 Β majd 2x50 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfáttal végzett szárítást követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a vegyületet kromatográfiásan tisztítjuk „silicagel 60” töltetet és pentán : éter = 9:1 arányú eluenst alkalmazva. 3,5 g (39%) cím szerinti vegyületet kapunk. 5
Op.: 113-114’C.
Elemzési eredmények a C17H25N,O2 (303,4) képlet alapján:
számított % C: 67,3, H: 8,30, N: 13,8;
talált % C: 67,0, H: 8,37, N: 8,30.
A 2,4-di-terc-butoxi-5-pirimidin-bórsav és brómszubsztituált heterociklusos vegyületek előállítására vonatkozó, az 1. intermedier előállítási példával analóg, további példákat sorolunk fel az 5. táblázatban. Az előállított vegyületek jellemzőit a 13. táblázat tartalmazza.
12. táblázat
Példák az 5-R2-uracil vegyületek előállítására
Intermedier előállítási példa R2 Intermedier 2,4-di-terc-butoxi-5-(R2) pirimidin 5-R2-uracil
kitermelés (%) Op. ’C kitermelés
1. 2-(5-klór)-tienil 76 82-83,5 86
2. 2-(5-metil)-tienil 50 65-68 93
3. 2-(5-hexil)-tienil 52 olaj 90
4. 2-furil 49 87-88 100
5. 2-tiazolil 49 102-103 100
6. 5-tiazolil 62 68-69 100
7. 2-piridil 60 128-129 100
8. 3-piridil 69 88-89 100
9. 4-piridil 70 92-93 100
10. 2-metoxi-feniI 35 90-91,5 90
11. 3-metoxi-fenil 65 93-94 90
12. 4-metoxi-fenil 41 92-94 90
13. 2,5-dimetoxi-fenil 47 91-93 100
14. 2-transz-tioftén 57 108-110
15. 2-cisz-tioftén 60 108-110
16. 3-transz-tioftén 55 105-107
17. 3-cisz-tioftén 27 88-90
13. táblázat 1 H-NMR kémiai eltolódások (ppm. DMSO-d6-ban) 5-szubsztituált uracil vegyületekre
1- | Int. előáll. példa NH NH H6 H2’ H3’ H4’ H5’ H6’ CH, OCH, OCH, CH2
1. 11.5 8,07 7,03 7.33 - -
2. 9,3 7,83 7,22 6,71 - - 2,51 2,73a
3. 11,39 11,20 7,83 - 7,24 6,73 - - -
4. 11.40 11,20 7,71 - 6,83 6,57 7,62
5. 11,85 11,78 8,55 - - 7,92 7,71 -
6. 11,56 11,61 8,22 9,11 - 8,39 - -
7. 11,90 11,74 8,49 - 8,67 8,20 7,58 8,33
8. 11,69 11,58 8,13 9,12 - 8,70 7,98 7,76
9. 12,00 11,66 8,43 8,77 8,37 - 8,37 8,77
10. 11,17 10,97 7,38 7,03 7,30 6,93 7,20 3,73
11. 11.20 7,65 7,13 - 6,86 7,26 7,13
12. 11.19 11,02 7,53 7,48 6,94 - 6,90 4,75 3,76
13. 11,17 10,95 7,39 - 6,95 6,85 - 6,85 3,70 3,67
a) További sávok: δ 1,64: 1.32: 0.88. 2:6:3 arányú relatív intenzitásokkal
HU 211 736 Β
Biológiai tesztek
1. Teszt
Az (1) általános képletű vegyületeknek HTV fertőzésre való hatása H9 sejtekben Anyagok és eljárások: H9 sejtek HÍV fertőződése H9 sejteket - IO5 sejt egy 24 lyukazatú tányér mindegyik lyukában - szuszpendálunk 2 ml RPMI-médiumban, mely 10% magzati borjúszérumot, 100 pg/ml penicillint, 10 pg/ml sztreptomicin-szulfátot és 2 pg/ml polibrént tartalmaz, majd az oldatot HÍV (HTLV-IIIb) fertőződésnek tesszük ki, miközben az oldatok a tesztvegyületek különböző koncentrációit tartalmazzák. A tányérokat 37 °C hőmérsékleten 5%-os széndioxid tartalom mellett 6-7 napon át inkubáljuk. Mindegyik lyukazat tartalmát ezt követően homogenizáljuk egy pipettával, és centrifugáló csőbe transzformáljuk. 10 percen át 1500 for./perc fordulatszámon végzett centrifugálást követően a felülúszó részt eltávolítjuk, és a sejt labdacsokat üvegtányéron metanolban történő fixálással analizáljuk. Humán HÍV pozitív szérum 1 : 80 vagy 1 : 160 hígítású oldatát adagoljuk, majd 30 percen át 37 ’C-on inkubálunk. Ezt követően a tányért foszfát-puffer sóoldattal (PBS) mossuk, amely oldat Ca2+ és Mg2+ ionokat tartalmaz. Birka antihumán konjugátumot (FITC) adagolunk, majd egy újabb inkubálást követően a tányért ismét PBS oldattal mossuk. A kontraszt festést Evans kék festékkel végezzük, majd szárítást követően a HÍV antigén tartalmú sejtek gyakoriságát mikroszkopikus úton határozzuk meg. A vizsgálati eredményeket a 7. táblázat tartalmazza.
14. táblázat
Az 50%-osan gátló (lCy0) koncentrációk (pmol/l) humán immunhiányos betegséget okozó vírus sejttenyészetben történőmultiplikáció esetén l-(2'-dezoxi-a/p-D-ribofuranoztl )-5-R2-uracil
α/β R2 Kód IC50 mol/1
α 2-tienil VSA 134 0,05-10
α 2-szelenienil VSA 188 2-20
α 3-szelenienil VSA 996 3-100
α 2-furil VSB 007 <10
α 2-(5-metil-ti- enil) VSB 515 — !0->10
β 3-szelenienil VSA 992 5—>10
β 2-tienil VSA 189 10->10
β 2-furil VSB 008 10->10
A 7. táblázat eredményei bizonyítják, hogy a vizsgált vegyületek aktív inhibitorai a HÍV vírus multiplikációinak.
11. Teszt
Sejt toxicitás
H9 sejteket - 2xl07 sejt minden egyes tányéron inkubálunk RPMI 1640 közegben, amely 10% magzati borjúszérumot 10 mg/1 penicillint, 100 mg/1 sztreptomicint és 10 pmol/l Hepes-t tartalmaz, és nem tartalmaz tesztvegyületet. A tányéronkénti sejtszámot 48 óra elteltével határozzuk meg. Ezt követően a tesztvegyületek hiányában inkubált sejtek kétszeri sejtosztódási körön mentek át.
F5000 sejtek, amelyek humán embrió sejtek lxlO5 sejt minden tányéron - inkubálunk. Eagle-féle minimál közegben, amely tartalmaz Earle-féle sókat, nem eszenciális aminosavakat, 10% magzati borjúszérumot, 10 mmol/1 Hepes-t, 70 mg/1 penicillint és 100 mg/1 sztreptomicint, és nem tartalmaz tesztvegyületeket. A tányéronkénti sejtszámot 48 óra elteltével határozzuk meg. A tesztvegyületek hiányában inkubált sejtek egy sejtosztódási körön mentek át. Az eredményeket a sejt multiplikáció százalékos gátlásában adtuk meg, amikor is a vegyületek 100 pmol/l vagy 250 pmol/l koncentrációban voltak jelen. A vizsgálat eredményeit a 15. táblázat tartalmazza.
15. táblázat
Sejttoxicitás H9 és F5000 sejteken l-(2’-dezoxi-a/P-ribofuranozil)-5-R2-uracil
%-os gátlás (koncentráció pmol/l-ben)
1- α 2-tienil VSA 134 35(250) 0-35(100)
α 2-szelenie- nil VSA 188 40(200) 15(200)
α 3-szelenie- nil VSA 996 65(200) 30(200)
α 2-furil VSB 007
α 2-(5-metil )-tienil VSB 515
β 3-szelenie- níl VSA 992 40(200) 0(200)
β 3-tienil VSA 189 35(200) 10(100)
β 2-furil VSB 008 0(200)
A 15. táblázatban szereplő eredmények megmutatják, hogy azon koncentrációk, ahol a vegyületek toxikusak. meghaladják az 50%c-os HÍV multiplikáció gátláshoz szükséges, a 7. táblázatban megadott koncentrációkat.
///. Teszt
A találmány szerinti vegyületek trifoszfátjainak reverz transzkriptáz és DNS polimeráz gátló hatása Az 5-trifoszfátokat alapvetően az alábbi műben leírtak szerini állítottuk elő: Yoshikaw, M, Kató T, Takenishi T, Bull. Chem. Soc. (Japan), 42, 3505-3508, 1969; Ludwig, J., Acta Biochim. Biophys. Acad. Sci. Hung. 16, 131-133, 1981; Ruth, J. L„ Cheng, Y. C„ Mól. Pharmacol. 20,415, 1981. A HIV-RT-t Hansen és társai által leírt módon nyertük (Hansen J., Schulze T. és Moelling K.. J. Bioi. Chem. 262, 12 393-12 396, 1987) Escherichia coli kultúrákból, amelyek expreszszáltatják a klónozott HIV-po/ gént. A HBV-DNAP-t humán szérumból nyert vírusból állítottuk elő, alapvetően Nordenfelt és társai által ismertetett módon [Nor20
HU 211 736 Β denfelt E., Löfgren B., Chattopadhyaya J., Oberg B., J. Med. Virol. 22, 231-236, (1987)]. A HSV-2 DNAPés sejtes DNAPa előállítási és reakciókörülményeit Larsson és társai írták le [Larsson A., Sundqvist A., Parnerud A.-M., Mól. Pharmacol. 29, 614-621 (1986)]. A HIV-RT-t alkalmazó reakciókban az enzimet (rA)n(dT)|2_i8 templáttal és az inhibitor különböző koncentrációival és szubsztráttal (dTTP) inkubáljuk Vrang és társai által leírt módszer szerint [Vrang L., Bazn H., Remaud G., Chattopadhyaya J. és Oberg B., Antiviral Rés. 7, 139-145 (1987)]. A hepatitis B vírus enzim aktivitást egy vírus preparációval határoztuk meg, melyet non-idet P40-nel és endogén nukleinsavval, mint templáttal szolubilizáltunk a Nordenfelt és társai által leírt módon (lásd fent).
16. táblázat
Az 50%-os gátlás (IC5Q) koncentrációi enzimekre számos találmány szerinti vegyület esetén
Vegyület HÍV RT1 HBV DNAP2 HSV-2 DNAP3 DNA- Pa4
l-(2-Dezoxi^-Dribofuranozil)-5(2-tienil)-uracil-5' - tri foszfát 0,015 0,11 0,05 1,6
l-(2-Dezoxi-a-Dribofuranozil)-5(2-tienil )-uracil-5' - tri foszfát 2,0 18.0 11,0 80,0
1 Humán immunhiányos betegséget okozó vírus reverz transzkriptáz 2 Hepatitis B vírus DNS polimeráz 3 2-es típusú Herpes simplex vírus DNS polimeráz 4 DNS polimeráz alfa.
IV Teszt
A DeClercq és mtsai. Natúré 1986, 323, 464—467 és a DeClercq és mtsai, J. Infect. Dis 1980, 141(5), 563574 irodalmi helyeken leírt módszerrel vizsgáltunk számos jelen találmány szerinti vegyületet. Az eredményeket a 17. táblázatban foglaljuk össze.
17. táblázat
A vegyület száma IC5oa)
HSV-lb) VZVC)
29. 1,0 3
32. 0,3 1,5
58. 0,2 3
59. 0,3 3
60. 0,02 0,02
61. 0,04 0,07
62. 1.0 6
63. 0,3 0,25
64. 5 0,2
65. 20 0,5
A vegyület száma ic5oa)
HSV-lb) vzvc)
67. 0,5 4
95. 0,05 0,15
96. 0,08 0,05
a) Azon koncentráció (gg/ml), melynél 50%-kal csökken a vírusindukált citopatogenicitás.
b) I típusú Herpes simplex vírus.
c) Varicella zoster vírus.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 jelentése OH vagy NH2,
    R2 jelentése (a)-(h), (j), (k), (1), (q), (r), (s) vagy (u) képletű csoport, ahol
    X jelentése O, S, N-R7, Se, ahol R7 jelentése H vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése O vagy S;
    R6 jelentése H, halogénatom, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, CH=CH2 vagy -OCH;
    R8 jelentése H vagy halogénatom;
    R9 jelentése H, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
    R3 jelentése H, F vagy OH;
    R4 jelentése H, F, OH, 6-10 szénatomos homoariloiloxi-csoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport;
    R5 jelentése OH vagy 6-10 szénatomos homoariloiloxi-csoport; (v) vagy (y) általános képletű csoport, ahol n jelentése 0 vagy 1, M jelentése hidrogénatom vagy egy alkálifémből vagy ammóniából származó gyógyászatilag elfogadható ellenion; 1-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására azzal a kikötéssel, hogy egy β-anomer esetén
    i) ha R1 = OH, R3 = N, R4 = OH és R5 = OH, akkor
    R2 jelentése olyan (a) és (b) csoporttól eltérő, ahol R6 jelentése H;
    ii) ha R1 = OH, R3 = H, R4 = OH és R5 = OH, akkor
    R2 jelentése olyan (u) csoporttól eltérő, ahol R9 jelentése H vagy para-helyzetű OCH3 vagy Br, vagy metahelyzetű OCH3;
    iii) ha Rj = OH, R3 = H, R4 és R5 jelentése benzoiloxi-csoport, akkor R2 jelentése szubsztituáiatlan fenilcsoporttól eltérő;
    iv) ha R3 = F, R4 és R5 jelentése benzoil-oxi-csoport, OH vagy alkanoiloxi-csoport, akkor R2 jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő;
    v) ha R3 = H vagy OH, R4 és R5 jelentése OH, akkor R2 jelentése szubsztituáiatlan fenilcsoporttól eltérő azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű glikozidot - a képlet21
    HU 211 736 Β ben Z jelentése klór-, bróm-, jódatom vagy aciloxivagy alkoxi típusú távozócsoport - egy (III) általános képletű pirimidin-származéknak - a képletben R’jelentése H vagy védőcsoport - az N-l pozíciójára kondenzáltatunk; vagy
    b) egy (IV) általános képletű 2,2’-anhidro-nukieozid analógot - a képletben R1 jelentése O vagy NH - a megfelelő (V) általános képletű arabinozil-pirimidinnukleozid analóg β-anomerjévé hidrolizálunk;
    a fenti eljárásokban R’-R5 jelentése a tárgyi körben megadottal megegyező, azzal az eltéréssel, hogy adott esetben egyes hidroxilcsoportok megfelelő észter védőcsoportokkal védettek lehetnek, és adott esetben az R3, R4 vagy R5 jelentésében az észtercsoporttal védett OH csoporto(ka)t hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk, vagy a sóformában kapott (I) általános képletű vegyületből az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk. Elsőbbsége: 1988. 06, 10.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az α-anomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1988. 06. 10.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az β-anomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1988. 06.
    10.
  4. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás a szénhidrát csoportban arabinofuranozil konfigurációval rendelkező vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat és reakciókörülményeket alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1988.06. 10.
  5. 5. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás a szénhidrát csoportban ribofuranozil konfigurációval rendelkező vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat és reakciókörülményeket alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1988. 06. 10.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R4 és R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1988. 06. 10.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1988.06. 10.
  8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén fluoratomot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1988. 06. 10.
  9. 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 helyén hidroxilcsoportot és R4 helyén fluoratomot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1988. 06. 10.
  10. 10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R5 helyén (y) képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, ahol n értéke 1. azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1988. 06. 10.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R2 helyén 2-tienil, 2-szelenienil, 2-furil, 2-tiazolil vagy 2-( 1 -metil)-pirrolil vagy metoxi-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Elsőbbsége: 1988.06. 10.
  12. 12. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1-11. igénypontok bármelyike szerint előállított vegyületet mint hatóanyagot gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hordozó és/vagy vivőanyaggal, továbbá más, szinergizmust nem okozó, gyógyászati hatással rendelkező vegyülettel összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Elsőbbsége: 1988. 06. 10.
  13. 13. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 jelentése OH vagy NH2;
    R2 jelentése (a>-(h), (j), (k), (I), (q), (r), (s) vagy (u) képletű csoport, ahol
    X jelentése O, S, N-R7, Se, ahol R7 jelentése H vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése O vagy S;
    R6 jelentése H, halogénatom, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, CH=CH, vagy -CsCH;
    R8 jelentése H vagy halogénatom;
    R9 jelentése H, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
    R3 jelentése H, F, OH, 6-10 szénatomos homoariloiloxi-csoport;
    R4 jelentése H, F, OH, 6-10 szénatomos homoariloiloxi-csoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport vagy -SiR'R’R’” csoport, ahol R’, R” és R’” jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R5 jelentése OH vagy 6-10 szénatomos homoariloiloxi-csoport; (v) vagy (y) általános képletű csoport, ahol n jelentése 0 vagy 1, M jelentése hidrogénatom vagy egy alkálifémből vagy ammóniából származó gyógyászatilag elfogadható ellenion; 1-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport vagy -SiR’R”R”’ csoport, ahol R’. R” és R’” jelentése egymástól függetlenül 1 -6 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására azzal a kikötéssel, hogy egy β-anomer esetén
    i) ha R1 = OH, R3 = H, R4 = OH és R5 = OH, akkor
    R2 jelentése olyan (a) és (b) csoporttól eltérő, ahol R6 jelentése H;
    ii) ha R1 = OH, R3 = H, R4 = OH és R5 = OH, akkor
    R2 jelentése olyan (u) csoporttól eltérő, ahol R9 jelentése H vagy para-helyzetű OCH3 vagy Br, vagy metahelyzetű OCH3;
    iii) ha R1 = OH. R3 = H, R4 és R5 jelentése benzoiloxi-csoport, akkor R2 jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő:
    iv) ha R3 = F, R4 és R5 jelentése benzoil-oxi-csoport, OH vagy alkanoiloxi-csoport. akkor R2 jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő;
    HU 211 736 Β
    v) ha R3 = H vagy OH, R4 és R5 jelentése OH, akkor R2 jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő -, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű glikozidot - a képlet- 5 ben Z jelentése klór-, bróm-, jódatom vagy aciloxivagy alkoxi típusú távozócsoport - egy (III) általános képletű pirimidin-származéknak - a képletben R’jelentése H vagy védőcsoport - az N-l pozíciójára kondenzáltunk; vagy 10
    b) egy (IV) általános képletű 2,2’-anhidro-nukleozid analógot - a képletben R1 jelentése O vagy NH - a megfelelő (V) általános képletű arabinozil-pirimidinnukleozid analóg β-anomerjévé hidrolizálunk;
    mimellett a fenti eljárásokban R’-R5 jelentése a 15 tárgyi körben megadottal egyező, azzal az eltéréssel, hogy adott esetben egyes hidroxilcsoportok megfelelő észter védőcsoportokkal védett lehetnek, majd adott esetben az R3, R4 vagy R5 jelentésében az észtercsoporttal védett OH csoporto(ka)t hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk, vagy a sóformában kapott (I) általános képletű vegyületből az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk. Elsőbbsége; 1995.01. 20.
  14. 14. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 13. igénypont szerint előállított vegyületet mint hatóanyagot gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hordozó és/vagy vivőanyaggal, továbbá más, szinergizmust nem okozó, gyógyászati hatással rendelkező vegyülettel összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Elsőbbsége: 1995. 01. 20.
HU894340A 1988-06-10 1989-06-07 Process for preparing pyrimidine nucleosides and pharmaceutical preparations containing them HU211736B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8802173A SE8802173D0 (sv) 1988-06-10 1988-06-10 Pyrimidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU894340D0 HU894340D0 (en) 1991-08-28
HUT57230A HUT57230A (en) 1991-11-28
HU211736B true HU211736B (en) 1995-12-28

Family

ID=20372582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894340A HU211736B (en) 1988-06-10 1989-06-07 Process for preparing pyrimidine nucleosides and pharmaceutical preparations containing them

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5440040A (hu)
EP (2) EP0691333A2 (hu)
JP (1) JP2851094B2 (hu)
KR (1) KR900701815A (hu)
AT (1) ATE136308T1 (hu)
AU (1) AU637574B2 (hu)
CA (1) CA1339313C (hu)
DE (1) DE68926137T2 (hu)
DK (1) DK291890A (hu)
ES (1) ES2087090T3 (hu)
FI (1) FI94643C (hu)
GR (1) GR3020212T3 (hu)
HU (1) HU211736B (hu)
IE (1) IE62914B1 (hu)
MY (1) MY109743A (hu)
NO (1) NO175981C (hu)
PH (1) PH27219A (hu)
PT (1) PT90803B (hu)
SE (1) SE8802173D0 (hu)
WO (1) WO1989012061A1 (hu)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5159067A (en) * 1987-01-28 1992-10-27 University Of Georgia Research Foundation Inc. 5'-Diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
SE8802173D0 (sv) * 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
US5688778A (en) * 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
CA2479846C (en) * 1989-05-15 2007-07-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Scienc Es Of The Czech Republic Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives
US5118672A (en) * 1989-07-10 1992-06-02 University Of Georgia Research Foundation 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
FR2656867A1 (fr) * 1990-01-09 1991-07-12 Centre Nat Rech Scient Nouveau derives de la thymidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
CA2039403A1 (en) * 1990-04-04 1991-10-05 Gerald Saischek Process for the manufacture of 2-deoxy-d-threo-pentofuranosides, intermediates for their manufacture and their use
US5128458A (en) * 1990-04-20 1992-07-07 Southern Research Institute 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral agents
ZA914894B (en) * 1990-07-02 1992-04-29 Squibb & Sons Inc Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
EP0477454A1 (en) * 1990-09-28 1992-04-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel phosphonate derivatives of certain nucleosides
SE9003151D0 (sv) * 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
US5672697A (en) * 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
DE4110977A1 (de) * 1991-04-05 1992-10-08 Bayer Ag Substituierte 2',3'-didesoxy-5-trifluormethyluridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
TW393513B (en) * 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
AU3222793A (en) * 1991-11-26 1993-06-28 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
EP0627930A4 (en) * 1992-07-13 1997-08-20 Kenneth E Sherman COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING HEPATITIS B.
US6200952B1 (en) 1993-06-02 2001-03-13 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy method for treating chronic hepatitis B
US5502177A (en) * 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US6432924B1 (en) 1993-12-26 2002-08-13 East Carolina University Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase
EP0767657A4 (en) * 1994-06-22 1999-01-20 Nexstar Pharmaceuticals Inc NEW METHOD FOR THE PRODUCTION OF KNOWN AND NEW 2'-MODIFIED NUCLEOSIDES BY INTRAMOLECULAR NUCLEOPHILE SUBSTITUTION
DE4430401A1 (de) * 1994-08-26 1996-02-29 Chemprosa Holding Ag D-Xylofuranose-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und neue Zwischenverbindungen für das Verfahren
AU728377C (en) * 1995-12-22 2003-10-30 East Carolina University Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase
US5747526A (en) * 1996-01-25 1998-05-05 Hollinshead; Ariel C. Anti-HIV /Aids Chemo(C)-, immuno(I)-, or ci-therapy using tur (or related compounds) and/or NVA (or EPV)
US5869493A (en) 1996-02-16 1999-02-09 Medivir Ab Acyclic nucleoside derivatives
JP3613424B2 (ja) * 1996-09-27 2005-01-26 財団法人国際超電導産業技術研究センター 酸化物超電導体の製造方法
CA2277159A1 (en) 1997-01-08 1998-07-16 Wolfgang Pieken Bioconjugation of macromolecules
US7427678B2 (en) * 1998-01-08 2008-09-23 Sigma-Aldrich Co. Method for immobilizing oligonucleotides employing the cycloaddition bioconjugation method
US6090602A (en) * 1998-02-18 2000-07-18 Promelas Research Corporation Levo-monosaccharide in a nucleoside analog for use as an anti-retroviral agent
MXPA00008348A (es) 1998-02-25 2005-07-15 Univ Emory 2-fluronucleosidos.
DK1057831T3 (da) * 1999-05-26 2005-01-31 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af vinylpyrimidinderivater
KR20040028657A (ko) 2000-10-18 2004-04-03 파마셋, 리미티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한변형된 뉴클레오시드
US6949522B2 (en) 2001-06-22 2005-09-27 Pharmasset, Inc. β-2′- or 3′-halonucleosides
WO2003062452A2 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Proligo, Llc Methods for the integrated synthesis and purification of oligonucleotides
EP1485395A4 (en) 2002-02-28 2011-04-13 Biota Scient Management NUCLEOTIDE MIMETICS AND PRODRUGS THEREOF
AU2002361255A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-22 Proligo Llc Methods and compositions for the tandem synthesis of two or more oligonuleotides on the same solid support
US7262214B2 (en) 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
US7531186B2 (en) * 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
DE602005015466D1 (de) 2004-08-23 2009-08-27 Hoffmann La Roche Antivirale 4'-azidonucleoside
WO2006076102A2 (en) * 2004-12-10 2006-07-20 The Regents Of The University Of California Fluorescent nucleoside analogs that mimic naturally occurring nucleosides
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
WO2007122634A2 (en) * 2006-04-24 2007-11-01 Jubilant Biosys Limited Pyrimidinediones as tyrosine kinase inhibitors
KR101437704B1 (ko) 2006-07-05 2014-09-04 아벤티스 애그리컬쳐 1-아릴-5-알킬 피라졸 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법
AP2009004812A0 (en) 2006-10-10 2009-04-30 Medivir Ab HCV nucleoside inhibitor
US7947447B2 (en) 2007-01-16 2011-05-24 Somalogic, Inc. Method for generating aptamers with improved off-rates
US8404830B2 (en) * 2007-07-17 2013-03-26 Somalogic, Inc. Method for generating aptamers with improved off-rates
GB0815968D0 (en) * 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2550962B1 (en) 2008-11-19 2019-10-30 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Compositions comprising an aryl pyrazole and/or a formamidine, methods and uses thereof
US9573907B2 (en) * 2009-11-02 2017-02-21 Snu R&Db Foundation 2, 4-pyrimidine derivatives and use thereof
US8980896B2 (en) 2009-12-17 2015-03-17 Merial, Inc. Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles
UA108641C2 (uk) 2010-04-02 2015-05-25 Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування
CA3066785A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Somalogic, Inc. 5-position modified pyrimidines and their use
CN104023720B (zh) 2011-11-17 2016-10-26 梅里亚有限公司 包含芳基吡唑和取代咪唑的组合物，其方法和用途
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
TWI579274B (zh) 2012-04-20 2017-04-21 龍馬躍公司 製備１－芳基－５－烷基吡唑化合物的改良方法
SG10202006426QA (en) 2013-11-21 2020-08-28 Somalogic Inc Cytidine-5-carboxamide modified nucleotide compositions and methods related thereto
WO2016069983A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Merial, Inc. Parasiticidal composition comprising fipronil
CN104892706A (zh) * 2015-04-27 2015-09-09 河南师范大学 具有抗寄生虫活性的异噁唑-核苷杂化体及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2721466A1 (de) * 1977-05-12 1978-11-16 Robugen Gmbh Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden
JPS54112880A (en) * 1978-02-21 1979-09-04 Matsura Teruo Novel uracil derivative and its manufacture
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4666892A (en) * 1984-03-06 1987-05-19 Sloan-Kettering Memorial Cancer Center Method and composition for hepatitis treatment with pyrimidine nucleoside compounds
HU198393B (en) * 1984-03-06 1989-10-30 Sloan Kettering Inst Cancer Process for production of medical composition suitable for treatment of hepatitis containing as active substance derivatives of piramidin-nucleoside
SE8605503D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel medicinal use
SE8802173D0 (sv) * 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI94643B (fi) 1995-06-30
HUT57230A (en) 1991-11-28
NO905300D0 (no) 1990-12-07
DK291890A (da) 1991-02-07
HU894340D0 (en) 1991-08-28
ES2087090T3 (es) 1996-07-16
IE891816L (en) 1989-12-10
NO905300L (no) 1991-02-06
AU637574B2 (en) 1993-06-03
PT90803A (pt) 1989-12-29
SE8802173D0 (sv) 1988-06-10
NO175981B (no) 1994-10-03
KR900701815A (ko) 1990-12-04
EP0691333A2 (en) 1996-01-10
PT90803B (pt) 1994-10-31
JP2851094B2 (ja) 1999-01-27
NO175981C (no) 1995-01-11
US5440040A (en) 1995-08-08
ATE136308T1 (de) 1996-04-15
AU3750489A (en) 1990-01-05
WO1989012061A1 (en) 1989-12-14
MY109743A (en) 1997-05-31
DK291890D0 (da) 1990-12-07
FI906053A0 (fi) 1990-12-07
CA1339313C (en) 1997-08-19
EP0691333A3 (hu) 1996-02-14
FI94643C (fi) 1995-10-10
DE68926137D1 (de) 1996-05-09
JPH03504969A (ja) 1991-10-31
EP0357571B1 (en) 1996-04-03
PH27219A (en) 1993-05-04
US5576429A (en) 1996-11-19
DE68926137T2 (de) 1996-11-14
EP0357571A2 (en) 1990-03-07
GR3020212T3 (en) 1996-09-30
EP0357571A3 (en) 1990-06-13
IE62914B1 (en) 1995-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211736B (en) Process for preparing pyrimidine nucleosides and pharmaceutical preparations containing them
US5210085A (en) Method for the synthesis, compositions and use of 2&#39;-deoxy-5-fluoro-3&#39;-thiacytidine and related compounds
US5977332A (en) Oligonucleotides having 2&#39;-ether groups
US5747473A (en) L-nucleoside analogues and pharmaceutical compositions
EP0322384B1 (en) Nucleosides for use in therapy
KR100279953B1 (ko) 항-b형 간염 바이러스제 및 항-사람 면역결핍 바이러스제로서의 l-2&#39;,3&#39;-디데옥시 누클레오시드 유사체
US5561120A (en) Method for treating HBV infections with L-2&#39;,3&#39;-didehydro-dideoxy-5-fluorocytidine
WO1990001036A1 (en) Nucleoside derivatives
US5128458A (en) 2&#39;,3&#39;-dideoxy-4&#39;-thioribonucleosides as antiviral agents
JPH10507772A (ja) Ｌ−リボフラノシルヌクレオシド
WO1988008001A1 (en) Nucleosides and nucleoside analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds
US5700937A (en) Method for the synthesis, compositions and use of 2&#39;-deoxy-5-fluoro-3&#39;-thiacytidine and related compounds
JP4076114B2 (ja) ４’−ｃ−エチニルプリンヌクレオシド化合物
WO1992021343A1 (en) Novel pyrazinone n-oxide nucleosides and analogs thereof
JP4039790B2 (ja) ４’−ｃ−エチニルピリミジンヌクレオシド化合物
US5212294A (en) Production of 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,3&#39;-didehydronucleosides
AU693795C (en) L-2&#39;,3&#39;-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV)and anti-HIV agents
EP0516186A2 (en) Nucleosides and nucleoside analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds
EP0309560A1 (en) NUCLEOSIDES AND NUCLEOSIDE ANALOGS, COMPOSITIONS AND PHARMACEUTICAL METHODS FOR PREPARING THE COMPOUNDS.

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee