NO175981B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av pyrimidin-nukleosider og mellomprodukter som anvendes deri - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av pyrimidin-nukleosider og mellomprodukter som anvendes deri Download PDF

Info

Publication number
NO175981B
NO175981B NO905300A NO905300A NO175981B NO 175981 B NO175981 B NO 175981B NO 905300 A NO905300 A NO 905300A NO 905300 A NO905300 A NO 905300A NO 175981 B NO175981 B NO 175981B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
acid
phenyl
preparation
formula
Prior art date
Application number
NO905300A
Other languages
English (en)
Other versions
NO905300D0 (no
NO175981C (no
NO905300L (no
Inventor
Karl Nils Gunnar Johansson
Hans C G Malmberg
Rolf Noreen
S Christer Sahlberg
Daniel D Sohn
Salo Gronowitz
Original Assignee
Medivir Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medivir Ab filed Critical Medivir Ab
Publication of NO905300D0 publication Critical patent/NO905300D0/no
Publication of NO905300L publication Critical patent/NO905300L/no
Publication of NO175981B publication Critical patent/NO175981B/no
Publication of NO175981C publication Critical patent/NO175981C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse, med formelen
hvori radikaleneR<1>,R<2>,R<3>, RA og R<5>defineres som følger: R<1>: OH ;
R<2>:
hvori X er O, S, Se;
R<6>er H, rettkjedet eller forgrenet C^o-alkyl F, Cl, Br, I,
CH=CH2, C=CH;
R<3>: H, OH;
RA: H, OH eller en esterrest derav med syredelen avledet fra en karboksylsyreR<9>COOH, en karbonsyre R<10>OCOOH, en dobbelester av en karbonsyre R10CO2CH (R11) OC02H, en sulfonsyre R<10>SO2OH, en karbaminsyre R<10>NHCOOH, eller en fosforsyre, hvor R<9>er hydrogen, C]-17-alkyl, alkoksyalkyl, fenylalkyl eller fenyl,R1<0>er C^^ alkyl, fenylalkyl eller fenyl,R<11>er hydrogen eller C-^-alkyl og nevnte fenyl og fenylalkylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere alkyl, alkoksy, amino, nitril, sulfon-amid-grupper eller ett eller flere halogenatomer;
R<5>: OH eller en esterrest derav med syredelen avledet fra en karboksylsyre R<9>COOH, en karbonsyre R<10>OCOOH, en dobbelester av en karbonsyre R<10>CO2CH(R<n>) OC02H, en sulfonsyre R<10>SO2OH, en karbaminsyre R<10>NHCOOH, eller en fosforsyre, hvor R<9>er hydrogen, C^^-alkyl, alkoksyalkyl, fenylalkyl eller fenyl, R10 er Cx. 17 alkyl, fenylalkyl eller fenyl, R<11>er hydrogen eller C^-alkyl og nevnte fenyl og fenylalkylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere alkyl, alkoksy, amino, nitril, sulfonamidgrupper eller ett eller flere halogenatomer:
med det forbehold at når R<1>er OH, R<3>er H, R<*>er OH,R<5>er OH i en/3-anomer, er R<2>ikke
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsen kan anvendes i terapi for terapeutisk og profylaktisk behandling av ervervet immunsviktsyndron (AIDS) og infeksjoner forårsaket av virus som krever revers transkriptase for replikasjon, såsom humane immunsviktvirus og hepatitis B-virus, og også for behandling av andre virussykdommer, som f.eks. dem forårsaket av herpesvirus, sykdommer som omfatter både vanlige infeksjoner og neoplastiske sykdommer, såsom cancer. Oppfinnelsen vedrører også nye mellom-produkter for bruk i fremgangsmåten Disse er definert i kravene 10 og 11.
Virkningene av virus på kroppens funksjoner er slutt-resultatet av forandringer som foregår på cellulært og sub-cellulært nivå. De patogene forandringene på cellulært nivå er forskjellige for ulike kombinasjoner av virus og vertsceller. . Mens noen virus forårsaker en generell ødeleggelse (avliving) av visse celler, kan andre transformere cellene til en neoplastisk tilstand.
Viktige vanlige virusinfeksjoner er Herpes dermatitis (omfattende herpes labialis), Herpes keratitis, Herpes genitalis, Herpes zoster, Herpes enchephalitis, infektiøs mononukleose og cytomegalovirusinfeksjoner, som alle forårsakes av virus som hører til gruppen av herpes-virus. Andre viktige virussykdommer er influensa A og B, som forårsakes av henholdsvis influensa A- og B-virus. Andre viktige vanlige virussykdommer er viral hepatitis, og spesielt er hepatitis B-virusinfeksjoner meget utbredt. Effektive og selektive anti-virusmidler er nødvendige for behandling av disse sykdommer, såvel som for andre sykdommer forårsaket av virus.
Det er blitt vist at flere forskjellige virus av både DNA- og RNA-typen forårsaker tumorer hos dyr. Virkningen av cancerogene kjemikalier kan hos dyr føre til aktivering av latente tumorvirus. Det er mulig at tumorvirus er involvert i humane tumorer. De mest sannsynlige humane tilfellene som er kjent idag, er leukemi, sarkoma, brystcarcinoma, Burkitt-lymfoma, nasopharyngale carcinoma og cervicale cancere, hvor RNA-tumorvirus og herpesvirus er indikert, og papilloma, hvor papillomavirus er involvert. Dette gjør søkingen etter selektive inhibitorer for tumorogene virus og deres funksjoner til en viktig oppgave i anstrengelsene for behandling av cancer.
Sent i 7 0-årene ble det rapportert om en ny sykdom som etterhvert ble referert til som Acquired Immuno Deficiency Syndrome - ervervet immunsviktsyndrom - (AIDS). Det er nå generelt akseptert at et retrovirus som kalles HIV (Human Immunodeficiency Virus - humant immunsviktvirus), tidligere kjent som humant T-celle lymfotropisk virus (HTLV-III) eller lymfadenopatiassosiert virus (LAV) spiller en essensiell rolle i etiologien for AIDS. Forskjellige typer av HIV er blitt funnet, såsom HIV-1 og HIV-2 og flere vil sannsynligvis bli isolert.
AIDS karakteriseres ved alvorlig immunsvikt på grunn av et lavt antall av et undersett av lymfocytt-T-hjelpeceller, som er ett mål for HIV-infeksjonen. Den alvorlige immunsvikt hos AIDS-pasienter gjør at disse pasientene i høy grad utsettes for flere forskjellige opportunistiske infeksjoner med bakterie-, sopp-, protozoa- eller virusetiologi. De etiologiske virkemidler blant de opportunistiske virusinfek-sjonene blir ofte funnet i gruppen av herpesvirus, dvs. herpes simplex-virus (HSV), Varicella Zoster-virus (VZV), Epstein-Barr-virus (EBV) og spesielt cytomegalovirus (CMV). Andre retrovirus som påvirker mennesket, er HTLV-I og -II, og eksempler på retrovirus som påvirker dyr er felint leukemi-virus og infektiøst anemivirus hos hester. Humane sykdommer, såsom multippel sklerose, psoriasis, tropisk spastisk parese og Kawasaki-sykdom er også blitt angitt å ha sammenheng med retrovirusinfeksjoner.
Hepatitis B-virusinfeksjoner forårsaker alvorlig sykdom, såsom akutt hepatitis, kronisk hepatitis og fulminant hepatitis hos et betydelig antall mennesker. Det blir anslått at det er 2 00 millioner pasienter med kronisk hepatitis B-infeksjon i verden. Et betydelig antall av de kroniske tilfellene går videre til levercirrose og levertumorer. I noen tilfeller tar hepatitis-infeksjonene også en rask og alvorlig vending som i fulminant B-hepatitis med ca. 90% dødelighet. For tiden er det ingen kjent effektiv behandling mot hepatitis B-infeksjoner. Replikasjonen av hepatitis B-virus likner den for retrovirus, og den inneholder den samme essensielle virale reverstranskriptase-aktiviteten.
Et stort antall nukleosidanaloger utviser flere anti-metaboliske aktiviteter. De gjør dette ved å substituere for eller konkurrere med de naturlig forekommende nukleosider. Nylig er det beskrevet noen nukleosidanaloger som i celle-kultur inhiberer formeringen av humant immunsviktvirus (HIV, også kalt HTLV-III, LAV), det kausative agens for AIDS og AIDS-related complex (ARC) - AIDS-beslektet kompleks.
Det ble nå funnet at aktiviteter for inhibering av HIV-og/eller herpesformering vises av nukleosidanaloger hvori pyrimidinbasene er substituert i 5-stilling med en heteroaromatisk eller aromatisk substituent. Nukleosidanalogene kan
være enten alfa- eller beta-anomerer.
Forbindelsene med formel I er nyttige som terapeutiske og/eller profylaktiske midler ved kontroll og behandling av HIV-virusinfeksjoner hos mennesket. I mere generelt henseende er forbindelsene med formel I nyttige som terapeutiske og/eller profylaktiske midler ved kontroll og behandling av infeksjoner forårsaket av retrovirus og hepatitis B-virus hos pattedyr og mennesker.
Alle retrovirus, innbefattet HIV, krever enzymet revers transkriptase i sin naturlige formeringssyklus.
Hepatitis B-virus (HBV) er et DNA-virus med et unikt sirkulært dobbelt-trådet DNA-genom som er delvis enkelttrådet. Det inneholder en spesifikk DNA-polymerase som er nødvendig for virusreplikasjonen. Denne DNA-polymerase virker også som revers transkriptase under replikasjonen av HBV DNA via et RNA-mellomprodukt.
Forbindelsene med formel I hemmer aktiviteten av revers transkriptase av retrovirus innbefattet HIV, samt aktiviteten av DNA-polymerase av hepatitis B-virus.
Et annet viktig anvendelsesområde for forbindelsene med formel I er ved behandling av herpes virusinfeksjoner. Av herpesvirus kan nevnes Herpes simplex type 1 og 2, varicella (Herpes zoster), virus som forårsaker infektiøs mononukleose-(dvs. Epstein-Barr-virus), cytomegalovirus og humant herpes-virus type 6. Viktige sykdommer forårsaket av herpesvirus er herpes dermatitis (omfattende Herpes labialis), Herpes genitalis, Herpes keratitis, Herpes encephalitis og Herpes zoster.
Et annet mulig anvendelsesområde for forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er ved behandling av cancer og tumorer, spesielt de som er forårsaket av virus. Denne virkningen kan oppnås på forskjellige måter, dvs. ved inhibering av transformasjonen av virusinfiserte celler til neoplastisk tilstand, ved inhibering av spredningen av virus fra transformerte celler til andre normale celler, og ved å stanse veksten av virus-transformerte celler.
Anvendelsesformen vil være et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formelen I som aktiv bestanddel, og en farmasøytisk akseptabel bærer, omfattende liposomer som kan brukes i terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av virusinfeksjoner hos en animalsk eller human vert som har behov for behandling, omfattende administrasjon av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen I.
Nukleosidanalogene fremstilt ifølge oppfinnelsen er sammensatt av en 5-substituert uracil- eller cytosinbase og en sukkergruppe som f.eks. kan være ribose, 2'-deoksyribose, 2',3'-dideoksyribose, arabinose, eller analoger derav.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I omfatter basesalter, f.eks. avledet av en egnet base, såsom alkalimetall (f.eks. natrium, kalium, jord-alkalimetall, f.eks. magnesium) salter, ammonium og NX^"1" (hvori X er C-^-alkyl). Fysiologisk akseptable syresalter omfatter salter av organiske karboksylsyrer såsom eddik-, melke-, glukon-, sitron-, vin-, malein-, eple-, pantoten-, isethion-, oksal-, laktobion- og ravsyre; organiske sulfonsyrer såsom metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-klorbenzensulfon-og p-toluensulfonsyre og uorganiske syrer såsom saltsyre, hydrogenjodid-, svovel-, fosfor- og sulfaminsyre.
Fysiologisk akseptable motioner M i fosfonatgruppene omfatter uorganiske og organiske motioner. Uorganiske motioner er f.eks. ammonium, natrium, kalium, litium, magnesium og kalsium. Organiske motioner er avledet av ikke-toksiske baser, såsom primære, sekundære og tertiære aminer, omfattende naturlig forekommende aminer. Eksempler på slike aminer er dietylamin, trietylamin, isopropylamin, etanolamin, morfolin,2-dietylaminoetanol, glukosamin, N-metylglukamin, piperazin og dicykloheksylamin.
I klinisk praksis vil pyrimidinderivatene med formelen I vanligvis bli administrert oralt, ved injeksjon eller ved infusjon i form av et farmasøytisk preparat omfattende den aktive bestanddel i form av den originale forbindelse eller eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan være et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller en spiselig kapsel. Forbindelsen kan også anvendes uten bærer- materiale. Som eksempler på farmasøytiske preparater kan nevnes tabletter dragéer, kapsler, granulater, suspensjoner, eliksirer, sirup, løsninger, liposomer etc. Vanligvis vil den aktive substans omfatte mellom 0,05 og 20% for preparater beregnet for injeksjon, og mellom 10 og 90% for preparater beregnet for oral administrasjon.
Ved behandling av pasienter som lider av retrovirus, spesielt HIV, eller hepatitis B-virusinfeksjoner, vil det bli foretrukket å administrere forbindelsene på en hvilken som helst egnet måte omfattende den orale, parenterale, rektale, nasale, lokale og vaginale vei. Den parenterale måten omfatter subkutan, intramuskulær, intravenøs og sublingual administrasjon. Den lokale måten omfatter buccal og sublingual administrasjon. Den dosering som den aktive bestanddelen administreres i, kan variere innenfor et vidt område, og vil avhenge av forskjellige faktorer såsom hvor alvorlig infeksjonen er, pasientens alder osv., og kan måtte justeres individuelt. Som et mulig område har mengden av forbindelser ifølge oppfinnelsen eller et fysiologisk akseptabelt salt derav som skal administreres pr. døgn, kan nevnes fra ca. 10 mg til ca. 10000 mg, fortrinnsvis 100-500 mg for intravenøs administrasjon og fortrinnsvis 100-3 000 mg for oral administrasjon.
Forbindelser med formel I kan samarbeide synergistisk eller additivt med et bredt område av andre terapeutiske midler, og derved øke det terapeutiske potensial for begge midler uten at de toksiske virkningene adderes sammen, og således øke det terapeutiske forholdet.
En forbindelse med formelen I eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, kan derfor anvendes i kombinasjons-terapi, hvori de to aktive midlene er tilstede i et forhold som fører til et optimalt terapeutisk forhold. Dette kan tilveiebringes enten ved en synergistisk virkning mot virus-infeksjonen og/eller ved en reduksjon av toksisiteten under bibehold av en terapeutisk effekt som er additiv eller synergistisk.
Det optimale terapeutiske forhold får man når de to midlene er tilstede i et forhold på 500:1 til 1:500, for trinnsvis 100:1 til 1:100, spesielt 20:1 til 1:20, og helst spesielt 10:1 til 1:10.
De nevnte kombinasjoner kan passende administreres sammen, f.eks. i en farmasøytisk enhetsformulering, eller separat, f.eks. som en kombinasjon av tabletter og injeksjoner administrert på samme tid eller til forskjellige tidspunkter, for å oppnå den nødvendige terapeutiske virkning.
Forbindelsene med formelen I blir forsterket av inter-feroner, andre antivirale midler såsom foscarnet, AZT, HIV-proteaseinhibitorer, immunomodulatorer, interferon-induksjons-midler og vekstfaktorer.
Spesielt foretrukne typer av interferon er a, /? og y og interferoninduksjonsmidler såsom "Ampligen" (Hem Research).
Andre kombinasjoner som egner seg for anvendelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, omfatter de hvori det andre middelet er f.eks. interleukin II, suramin, foskarnet eller en ester derav, fluorthymidin, HPA 23, inhibitorer for HIV-protease såsom pepstatin, steroider, medikamenter såsom levamisol eller thymosin for å øke lymfocyttantallet og/eller -funksjonen som tilsiktet, eller GM-CSF og andre faktorer som regulerer cellefunksjonene.
Fremstillingsmetoder
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved krav l's karakteriserende del.
A. Kondensasjon av et glykosid som omfattet av formelen I hvor hydroksylgruppene eventuelt kan være beskyt-tet, med N-l-stillingen i et pyrimidinderivat, er beskrevet f.eks. i "Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry". vol,1(Academic Press, 1974, utg. P.O.P. Ts'o), i "Nucleoside Analogues, Chemistry, Biology and Medical Applications"
(Pharma Press, 1979, utg. R.T. Walker, E. De Clercq og F. Eckstein).
Glykosidene er kjent eller kan fremstilles ved egnete tilpasninger av kjente metoder. Syntesen av f.eks. et2,3-dideoksy-3-fluor-erytro-pentofuranosid er blitt beskrevet avG.W.J. Fleet og J.C. Son i Tetrahetron Letters 4 0 (1987) s.
3615-3618. De andre 3-substituentene kan innføres ved frem-gangsmåter som er analoge med dem beskrevet ovenfor og beskrevet av N.B. Dyathina og A.V. Azhayev i Syntheses 1984 s. 961-963. Arabinosylglykosidene kan fremstilles ved liknende metoder.
B. Hydrolysen kan gjennomføres ved konvensjonelle metoder, beskrevet i litteraturen og kjent for fagfolk på dette om-rådet. Den kan f.eks. gjennomføres ved behandling av 2,2'-anhydronukleosidene med en vandig syre.
De følgende eksempler vil ytterligere illustrere oppfinnelsen: Eksempel 1
1-( 2- deoksy- 3, 5- di- 0- p- toluoyl- alfa- D- ribofuranosvl)- 5-ffurvl) uracil fVSB 005) og
Eksempel 2
1-( 2- deoksy- 3. 5- di- O- p- toluovl- beta- D- ribofuranosvl)-5-( 2-furvl) uracil ( VSB 006)
5-(2-furyl)uracil (150 mg, 0,84 mmol) i heksametyl-disilazan (10 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer sammen med klortrimetylsilan (10 dråper) og ammoniumsulfat (et par mg). Løsningen ble filtrert og inndampet i vakuum til tørrhet, og ga bis-trimetylsilylert 5-(2-furyl)uracil (240 mg) som råprodukt. Dette råproduktet ble løst i acetonitril (15 ml, tørket over molekylsikter) og tilsatt til en løsning av 2-deoksy-3,5-di-O-p-toluoyl)-D-erythro-pentosylklorid (331 mg, 0,85 mmol), fremstilt ifølge CC. Bhat i Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, vol. 1, s. 521, Interscience Publ. 1968; W.W. Zorbach og R.S. Tipson utg.) i tørket acetonitril (20 ml) og omrørt over natten ved omgivende temperatur under en atmosfære av nitrogen. Løsningen ble filtrert, inndampet in vacuo og resten ble separert ved kromatografi på en kolonne av silikagel, og ga rene prøver av alfa-anomeren (62 mg) og av beta-anomeren (29 mg, sm.p. 190-192°C). Tynnsjiktkromatografi (silikagel, diklormetan-etylacetat 5-1) Rf: alfa 0,38; beta 0, 50'.
Eksempel 3
1-( 2- deoksv- 3, 5- di- O- p- toluoyl- alfa- D- ribofuranosyl)- 5- f2-thienvl) uracil ( VSA 128) og
Eksempel 4
1-( 2- deoksy- 3, 5- di- O- p- toluoyl- beta- D- ribofuranosyl)- 5-( 2-thienvl) uracil ( VSA 125)
5-(2-thienyl)uracil (0,97 g, 5 mmol) i heksametyl-disilazan (10 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i ca. 2,5 timer sammen med klortrimetylsilan (10 dråper) og ammoniumsulfat (et par mg). Løsningen ble filtrert og inndampet in vacuo til tørrhet, og ga bis-trimetylsilylert 5-(2-thienyl)uracil, som ble løst i 1,2-dikloretan (25 ml, tørket over molekylsikter) og tilsatt til en løsning av 2-deoksy-3,5-di-O-p-toluoyl)-D-erytro-pentosylklorid (1,55 g, 4 mmol; fremstilt ifølge CC. Bhat i Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, vol. 1, s. 521, Interscience Publ. 1968; W.W. Zorbach og R.S. Tipson utg.) i tørr 1,2-dikloretan (25 ml). Molekylsikter (2 g, 4Å) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur over natten, hvoretter den ble filtrert. Løsningen ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat (50 ml) og vann (50 ml), tørket over natriumsulfat, konsentrert til et volum på ca. 25 ml og avkjølt. Bunnfallet ble filtrert og omkrystallisert fra 1,2-dikloretan, og ga ren /?-anomer (0,70 g). De gjenværende sammenslåtte løsningene ble inndampet, og resten ble separert på en kolonne av silikagel eluert med kloroform-etylacetat 5-1, og ga den rene alfa-anomer, VSA 128 (0,51 g, sm.p. 201-3°C) og den rene beta-anomer, VSA 12 5 (samlet totalt utbytte 0,86 g, sm.p. 217-9°C). Tynnsjiktkromatografi (silikagel, kloroform-etylacetat 5-1) RE: alfa 0,23; beta 0,30.
Analyse for C29H26N207S; beregnet (funnet) %:
alfa: C 63,72 (63,5); H 4,80 (4,8); N 5,13 (5,0);
beta: C 63,72 (63,2); H 4,80 (4,8); N 5,13 (5,1).
Analogt med eksemplene 1 og 2 viser tabell 1 noen ytterligere eksempler som blekarakterisertsom vist i tabell 2.
Eksempel 19
l-( 2- deoksy- aIfa- D- ribofuranosyl)- 5-( 2- furvl) uracil ( VSB 007)
VSB 005 (62 mg, 0,117 mmol) ble oppslemmet i metanol (15 ml, tørket over molekylsikter) og natriummetoksyd i metanol (1,2 ml, 0,2 M) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur under en atmosfære av nitrogen i 24 timer, hvoretter en ionebytter, Dowex 50 Wx8 H+, ble tilsatt. Løsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fordampet in vacuo. Resten ble renset på en kolonne av silikagel eluert med etylacetat-etanol 9-1, og ga 1-(2-deoksy-a-D-ribofuranosyl)-5-(2-furyl)uracil 32 mg (93%). Tynnsjiktkromatografi (silikagel, etylacetat-etanol 18-1) Rf: 0,42.
Eksempel 2 0
1-( 2- deoksv- beta- D- ribofuranosyl)- 5-( 2- furvl) uracil VSB 008
VSB 006 (29 mg, 0,055 mmol) ble hydrolysert med natriummetoksyd som beskrevet for VSB 005. Etter fullstendig omsetning ble den tørre resten av det rå produktet gnidd ut med heksan og renset på silikagel, og ga 1-(2-deoksy-^-D-ribofuranosyl)-5-(2-furyl)uracil. Tynnsj iktkromatografi (silikagel, etylacetat-etanol 18-1) Rf: 0,47.
Eksempel 21
1- f2- deoksy- alfa- D- ribofuranosyl)- 5-( 2- thienyl) uracil fVSA 134)
VSA128 (0,35 g, 0,64 mmol) ble løst i metanol (50 ml) og natriummetoksyd i metanol (5 ml, 0,2 M) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved omgivende temperatur over natten, hvoretter den ble nøytralisert med Dowex 50Wx8 H+. Løsningen ble filtrert, inndampet i vakuum, og resten ble gnidd ut med dietyleter, og ga som en fast rest 1-(2-deoksy-a-D-ribofuranosyl) -5- (2-thienyl) uracil . Tynnsjiktkromatografi (silikagel, kloroform-metanol 85-15) Rf: 0,44. Analyse for C-^H^NjC^S, beregnet (funnet) %: C 50,31 (50,3); H 4,55 (4,5); N 9,03 (8,8).
Eksempel 2 2
1-( 2- deoksy- beta- D- ribofuranosyl)- 5-( 2- thienyl) uracil ( VSA 133)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra VSA 125 (0,55 g, 1 mmol) på samme måten som beskrevet for den tilsvarende alfa-anomer VSA 134. Tynnsjiktkromatografi for VSA 133 (silikagel, kloroform-metanol 85-15) Rf: 0,47.
Analogt med eksemplene 19-22 viser tabell 3 noen ytterligere eksempler som blekarakterisertsom vist i tabell 4.
Tabell 3
Eksempler på 1-( 2- deoksy- alfa/ beta- D- ribofuranosyl)- 5- R2 uracilforbindelser
Eksempel 3 6
1-( 2 . 3- dideoksy- a- D- ribofuranosyl)- 5-( 2- thienyl) uracil ( VSB 533)
1-(2,3-dideoksy-5-0-tert-butyldifenylsilyl-a-D-ribofuranosyl-5-(2-thienyl)uracil (0,15 g) ble løst i tetrahydrofuran, 1 M i tetrabutylammoniumfluorid (3 ml) og omrørt ved omgivende temperatur i 1 time. Løsningsmiddelet ble fordampet, og produktet ble renset ved separasjon på preparativ tynnsjiktkromatografi (silikagel - 1 mm, etylacetat-metanol 9-1) og ga 1- (2 , 3-dideoksy-a-D-ribofuranosyl) -5- (2-thienyl) uracil. TLC (silikagel, etylacetat-metanol 9-1) Rf 0,54.
Eksempel 37
1- ( 2 , 3- dideoksy-/ 3- D- ribofuranosyl- 5- ( 2- thienyl) uracil ( VSB 534)
Med utgangspunkt i 1-(2,3-dideoksy-5-0- tert-butyldifenylsilyl-/3-D-ribofuranosyl-l- (2-deoksy-D-ribofuranosyl) -5- (2-thienyl)uracil (0,35 g) og ved anvendelse av de samme reaksjonsbetingelser som beskrevet for den tilsvarende a-anomer i eksempel 36, ble tittelforbindelsen oppnådd. TLC (silikagel, etylacetat-metanol, 9-1) Rf 0,59.
Utgangsmaterialene for a- og /3-anomerene av l-(2,3-dideoksy-D-ribofuranosyl)-5-(2-thienyl)uracil (henholdsvis eksemplene 36 og 37) ble fremstilt ved følgende sekvens av reaksjoner a-e.
a) S-"Y-tert-butyldif enylsilyloksymetyl-^-butyrolakton
(VSB 526)
S-( + )-"y-trityloksymetyl-^-butyrolakton (25 g) ble blandet med 80% eddiksyre (aq, 400 ml) og omrørt ved 70-90°C i 2 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, og resten ble kromato grafert på en kolonne av silikagel, eluert med etylacetat-heksan 1-2, og ga S-^-hydroksymetyl-^-butyrolakton (BSB 525) som en olje (7,24 g, 90%). Dette produktet ble løst i tørr dimetylformamid (600 ml), imidazol (10,6 g) etterfulgt av tert-butyldfenylklorsilan (25 ml, 25,7 g) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt ved omgivende temperatur i 4 timer, og deretter ved 60°C i ytterligere 1 time. Løsningsmiddelet ble inndampet i vakuum, resten ble løst i etylacetat, løsningen ble ekstrahert med vann og saltløsning, tørket (MgSOJ, og løsningsmiddelet ble fordampet i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi på silikagelkolonne (etylacetat-heksan, 1-4) og ga S-t-tert-butyldifenylsilyloksymetyl-^-butyrolakton (16,9g, 77%) sm.p. 76,5-77°C.
b) 2,3-dideoksv-5-C— tert-butyldifenyl-silyl-D-ribofuranose
(VSB 527)
S-T- tert-butyldifenylsilyloksymetyl-T-butyrolakton (17,1 g) i tørr dietyleter (200 ml) ble avkjølt til -78°C og omrørt mens diisobutylaluminiumhydrid i heksan (75 ml), 1,1 M) ble tilsatt i løpet av 15-20 minutter. Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved -78°C, hvoretter metanol (35 ml) ble tilsatt, og reaksjonsløsningen fikk komme til romtemperatur. En vandig natriumkaliumtartrat-løsning (30%, 150 ml) ble tilsatt under omrøring. Den organiske fasen ble fraskilt og ekstrahert med tartratsaltløsningen (4 x 75 ml). De kombinerte vandige porsjonene ble ekstrahert med dietyleter (4 x 7 5 ml). De sammenslåtte organiske løsningene ble tørket (MgS0A) og løsning smiddelet fordampet og ga 2,3-dideoksy-5-0-tert-butyldifenylsi lyl-D-ribofuranose (16,3 g) som en viskøs klar olje.
c) l-acetyl-2,3-dideoksy-5-0- tert-butyldifenylsilyl-D-ribofuranosid (VSB 528)
Eddiksyreanhydrid (15 ml) ble tilsatt dråpevis til en is-avkjølt løsning av 2,3-dideoksy-5-0-tert-butyldifenylsilyl-D-ribofuranose (7,58 g) i tørr pyridin (25 ml). Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 14 timer, hvoretter reaksjons-løsningen ble heilt over i is og ekstrahert med dietyleter. Eterløsningen ble vasket med vann, etterfulgt av mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og saltløsning, og deretter tørket (MgSOJ . Løsningsmiddelet ble inndampet til å gi l-acetyl-2,3-dideoksy-5-0-tert-butyldifenylsilyl-D-ribofuranosid som en svakt gul olje (6,90 g, 89%). d) 1-(2,3-dideoksy-5-0- tert-butyldifenvlsilvl-a-D-ribofur anosyl)-5-(2-thienyl)uracil (VSB 530) og e) 1-(2,3-dideoksy-5-0- tert-butyldifenylsilyl-ff-D-ribofur anosyl-5-(2-thienyl)uracil (VSB 529)
5-(2-thienyl)uracil (0,85 g) ble slemmet opp i heksametyl-disilazan (30 ml) og klortrimetylsilan (0,5 ml) og oppvarmet ved 90°C over natten sammen med en liten mengde ammoniumsulfat
. Løsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, og restmengden av bis-trimetylsilylert 5-(2-thienyl)uracil ble løst i tørr acetonitril (10 ml) sammen med l-acetyl-2,3-dideoksy-5-0-tert-butyldifenylsilyl-D-ribofuranosid (1,75 g). Løsningen ble avkjølt til -35°C, og SnClA(1,14 g, 0,51 ml) i tørr acetonitril (5 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonstemperaturen ble hevet til -15°C, og et overskudd av ammoniakk i metanol ble
tilsatt. Løsningen fikk nå opptil romtemperatur, løsnings-
- middelet ble fordampet i vakuum; resten ble ekstrahert med etylacetat, filtrert, løsningsmiddelet ble igjen fordampet i vakuum og resten ble underkastet kromatografi på silikagelkolonne eluert med etylacetat-heksan 1-9, og ga a- og /3-anomerene av 1-f2,3-dideoksy-5-Q- tert-butyldifenylsilyl-D-ribofuranosyl)-5-(2-thienyl)uracil. g- anomer: 0,18 g TLC (silikagel, etylacetat-heksan, 1-1) Rf 0,42.<13>C NMR (CDC13)S: 26,20 (C3') ; 26,98 (CH3) ; 32,7 (C2'): 65,80 (C5'); 81,68 (C4'); 86,87 (Cl')); 109,78 (C5); 125,40, 126,93, 127,2, 133,2 (thienyl); 127,76, 127,88, 129,98, 135,64 (fenyl); 133,6 (C6); 149,67 (C2); 162 (C4). g- anomer: 0,38 g, TLC (silikagel, etylacetat-heksan, 1-1) Rf 0,60.<13>C NMR (CDC13)<5: 26 (C3 ' ) ; 27 (CH3) ; 33 (C2'); 66 (C5'); 82 (C4'); 88,5 (Cl'); 125, 127, 133 (thienyl); 128, 130, 136 (fenyl); 134 (C6).
Eksempel 3 8
1-( 2 , 5, 6- trideoksy- a- D- ribo- heksofuranosyl- 6- fosfonsyre- 5-( 2 - thienvl) uracil (VSB 823)
1-(2,5,6-trideoksy-6-dimetylfosfon-a-D-ribo-heksofuranosyl) -5- (2-thienyl) uracil (214 mg) ble oppvarmet ved tilbakeløp i heksametyl-disilazan (5 ml) og acetonitril i ca. 15 minutter, inntil alt materialet var oppløst. Løsningsmiddelet ble fordampet, bromtrimetylsilan (0,2 ml) i acetonitril (5 ml) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt ved omgivende temperatur i 3 timer. Vandig ammoniakk (25%, 5 ml) ble tilsatt, løsnings-middelet fordampet og resten ble løst i vann-dimetylsulfoksyd (ca. 1 ml). Etter filtrering ble tilsatt trifluoreddiksyre (10 dråper) og aceton (5 ml), bunnfallet ble oppsamlet og vasket (dekantert) med aceton (3x5 ml), og ga 1-(2,5,6-trideoksy-a-D-ribo-heksofuranosyl-6-fosfonsyre)-5-(2-thienyl)uracil. TLC (polyetylenimin, Macherey-Nagel, 0,2 M LiCl, molybdat sprayreagens) Rf 0,15.
Eksempel 39
1-( 2 . 5, 6- trideoksv- fl- D- ribo- heksofuranosyl- 6- fosfonsyre)-5-C2-thienvl) uracil (VSB 822)
Med utgangspunkt i 1-(2 , 5, 6-trideoksy-6-dimetylf osfon-ZJ-D-ribo-heksofuranosyl)-5-(2-thienyl) uracil (170 mg) og ved anvendelse av samme reaksjonsbetingelser som beskrevet for den tilsvarende a-anomer (eksempel 38), ble tittelforbindelsen oppnådd (40 mg). TLC (polyetylenimin, Macherey-Nagel, 0,2 M LiCl, molybdat sprayreagens) Rf 0,15.<13>C NMR (CDC13)$: 22,70, 25,45 (C5'); 26,96 (C6'); 39,86 (C2'); 72,06 (C3'); 85,75 (Cl'); 88,64, 88,98 (C4'); 108,10 (C5); 122,99, 126, 126,83, 134,55 (thienyl); 138 (C6); 149,82 (C2) 161,62 (C4).
Utgangsmaterialene for a- og /3-anomerene av 1-(2,5,6-trideoksy-D-ribo-heksofuranosyl-6-fosfonsyre)-5-(2-thienyl)-uracil (henholdsvis eksemplene 38 og 39) ble fremstilt ved følgende reaksjonssekvens (a-h).
a) Metvl- 2- deoksy- 3- 0- p- toluovl- 5- 0- tert- butyldifenvlsilvl- D- ribofuranosid
Imidazol (18,9 g) og tert-butyldifenyl-klorsilan (37,7 g) ble tilsatt til metyl-2-deoksyribofuranosid (20,3 g) løst i dimetylformamid (150 ml), og løsningen ble omrørt ved omgivende temperatur over natten. Tynnsjiktkromatografi (TLC, silikagel, etylacetat-heksan 1-4) viser reaksjonsproduktet metyl-2-deoksy-5-0-tert-butyldifenylsilyl-D-ribo'furanosid med Rf 0,2. Løsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, resten ble løst i dietyleter, vasket med vann (4x50 ml), tørket (MgSOJ og løsningsmiddelet ble fordampet til å gi en rest (47,1 g). Resten ble løst i pyridin (200 ml), p-toluoylklorid (21,18 g) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt ved omgivende temperatur i ca. 1 time, hvoretter løsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, resten ble tatt opp i dietyleter og vasket med vann. Løsningen ble tørket (MgSOJ og løsningsmiddelet ble fordampet i vakuum til å gi tittelforbindelsen (50 g). TLC (silikagel, etylacetat-heksan 1-4) Rf 0,5.<13>C NMR (CDC13)S: 21,77 (CH3, p-tol.); 26,73, 26,90 (CH3, tert-but.); 39,41 (C2) ; 55,41 (OCH3) ; 65,02 (C5); 75,85 (C3); 84,29 (C4); 105,77 (cl); 127,78, 128,34, 129,17, 129,60, 129,77, 134,96, 135,73 (C, fenyl).
b) Metyl- 2- deoksy- 3- 0- p- toluoyl- D- ribofuranosid (VSB 818)
Metyl-2-deoksy-e-O-p-toluoy1-5-0- tert-butyIdifenylsilyl-D-ribofuranosid (50 g) ble løst i en 1 M løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (100 ml). Tørt natriumhydrogenkarbonat (1 eq, 137 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur over natten, hvoretter løsningsmiddelet ble fordampet, resten vasket med vann og renset ved kromatografi på silikagelkolonne, eluert med etylacetat-heksan (1-4), etterfulgt av etylacetat, til å gi tittelforbindelsen (16,65 g). TLC (silikagel, etylacetat-heksan), 1-4) Rf 0,1.<13>C NMR (CDC13)(S: 21,80 (CH3, p-tol. ) ; 40,14 (C2); 55,68 (0CH3) ; 64,10 (C5) ; 75,97 (C3); 86,35 (C4); 105,84 (Cl); 129,24, 129,70, 129,80, 129,93 (C- fenyl).
c) Difenyl-( l- roetyl- 2, 5, 6- trideoksy- 3- 0- p- toluoyl- D- ribo-heks- 5- enofuranos- 6- vl) fosfonat (VSB 818)
Pyridiniumtrifluoracetat (1,89 g) (fremstilt fra ekvimolare mengder av pyridin og trifluoreddiksyre i dietyleter) og noen molekylsikter (4 Å) ble tilsatt til en løsning av metyl-2-deoksy-3-O-p.-toluoylfuranosid (5,26 g) i dimetylsulfoksyd (40 ml). Løsningen ble omrørt ved omgivende temperatur i ca. 3 0 minutter, hvoretter dicykloheksylkarbodiimid (12,2 g) ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt ved 60°C i 3 timer. TLC (silikagel, etylacetat-heksan, 1-4) viser positiv reaksjon med en spray av dinitrofenylhydrazin-svovelsyre ved Rf 0,1. Metanol (20 ml) ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt ved 60"C i ytterligere 1 time, hvoretter metanol ble fordampet i vakuum, løsningen ble filtrert, difenyl[(trifenylfosfor-anyliden)metyl]fosfonat [9 g; G.H. Jones, E.K. Hamamura, J. Moffat, Tetrahedron Lett. (1968), 5371; J.A. Montgomery, A.G. Laseter, K. Hewson, J. Heterocyclic Chem. 11 (1974) 211] ble tilsatt, og løsningen ble omrørt ved 7 0°C i 3 timer. Etter avkjøling ble tilsatt dietyleter (200 ml), løsningen ble vasket med vann (4x100 ml) og eterløsningen ble inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en kolonne av silikagel (5t30 g) eluert med etylacetat-heksan 1-4, som ga 4,4 g difenyl(l-metyl-2,5,6-trideoksy-3-C—p-toluoyl-D- ribo-heks-5-enofuranos-6-yl) fosfonat.<13>C NMR (CDC13)<5: 21,70 (CH3, p.tol.); 37,85 (C2) ; 56,00 (0CH3) ; 77,45 (C3); 83,78, 84,24 (C4) ; 106,52 (Cl); 115,33, 119,12 (C5); 152,40, 152,52 (C6); 165,97 (CO).
d) Difenyl-( l- metyl- 2, 5. 6- trideoksy- 3- 0- p- toluoyl- D- ribo-heksofuranos- 6- yl) fosfonat (VSB 819)
Difenyl(l-metyl-2,5,6-trideoksy-3-0-p-toluoyl-D- ribo-heks-5-enofuranos-6-yl)fosfonat (4,46 g) i tørr tetrahydrofuran ble hydrogenert ved 1 bar i 30 minutter ved anvendelse av Pd/C (5%) som katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celittmatte, løsningsmiddelet ble fordampet og resten ble renset ved kromatografi på silikagel, hvilket ga tittel forbindelsen (3,72g) .<13>C NMR (CDC13)<S: 31,53 (CH3, p-tol); 21,21, 24,06 (C5) ; 27,68 (C6) ; 38,95 (C2); 55,27 (OCH3) ; 77,52 (C3); 83,68, 84,04 (C4); 105,50 (cl); 166,02 (CO). e) 1-( 2, 5, 5- trideoksy- 3- 0- p- toluoyl- 6- difenylfosfon- a- D-ribo- heksofuranosvl)- 5-( 2- thienyl) uracil (VSB 826) og f) 1-( 2, 5, 6- trideoksv- 3- 0- p- toluoyl- 6- difenvlfosfon- g- D-ribo- heksofuranosvl)- 5-( 2- thienyl) uracil (VSB 820)
5-(2-thienyl)uracil (0,5 g) i tørr acetonitril (15 ml), heksametyldisilazan (5 ml) og klortrimetylsilan (0,5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i ca. 3 0 minutter, hvoretter løsningsmidlene ble fordampet, til å gi 2,4-bis-trimetylsilyle rt 5-(2-thienyl)uracil. Tørr acetonitril ble tilsatt, etterfulgt av dif enyl (l-metyl-2 , 5 , 6-trideoksy-3-0-p_-toluoyl-D-ribo-hekso-furanos-6-yl)fosfonat (VSB 819, 1,65 g) i tørr acetonitril (10 ml) og til slutt tert-butyldimetylsilyltriflat (0,6 ml) under kraftig omrøring, og løsningen ble omrørt ved omgivende temperatur i ca. 1,5 timer, hvoretter konsentrert vandig ammoniakk (4 ml) ble tilsatt. Løsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, og resten ble renset ved kromatografi i silikagelkolonne (100 g) eluert med etylacetat-heksan, 1-1, til å gi a-anomeren (0,56 g) og Æ-anomeren (0,40 g) av 1-(2,5,6-trideoksy-3-0-p-toluoyl-6-difenylfosfon-D- ribo-heksofuranosyl)-5-(2-thienyl)uracil. TLC (silikagel, etylacetat-heksan, 1-1) Rf: a 0,15; jS 0,20.<13>C NMR (CDC13)5: 20,12 (CH3, p-tol.); 19,68, 22,53 (C5'); 25,40, 25,47 (C6'); 36,81 (C2'); 76,50 (C3'); 85,84, 86,16 (C4'); 86,35 (Cl'); 108,22 (C5); 122,89, 124,23, 125,49 (thienyl); 134,03 (C6). Æ-anomer: 21,80 (CH3, p-tol.); 21,21, 24,08 (C5'); 27,08 (C6'); 37,27 (C2'); 76,48 (C3'); 84,12, 84,48 (C4'); 85,70 (Cl'); 110,75 (C5); 124,76, 125,62, 127,17 (thienyl); 133,86 (C6).
g) 1-( 2, 5. 6)- trideoksy- 6- dimetylfosfon- a- D- ribo-heksofuranosvl)- 5-( 2- thienyl) uracil (VSB 825)
1- (2 , 5 , 6-trideoksy-3-0-p_-toluoyl-6-dif enylf osf ono-a-D-ribo-
heksofuranosyl-5-(2-thienyl)uracil (444 mg) ble løst i 0,5 M natriummetoksyd i metanol (20 ml) og omrørt ved omgivende temperatur i 3 timer. Løsningen ble nøytralisert med Dowex 50W x 8 (pyridinium<+>) og filtrert, og løsningsmiddelet ble fordampet. Silikagel og dietyleter-heksan ble tilsatt, løsnings-middelet ble dekantert, og resten ble igjen gnidd ut med eter-heksan (4x). Til slutt ble silikagelen eluert med metanol-tetrahydrofuran 1-1 og løsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, til å gi tittelforbindelsen (234 mg).<13>C NMR (CDC13)<S: 18,95, 21,80 (C5'); 25,98, 25,08 (C6'); 39,75 (C2'); 52,49 (2 POCH3) ; 73,32 (C3'); 86,28 (Cl'); 88,25, 88,57 (C4'); 109,29 (C5); 123,79; 125,10, 126,59, 133,88 (thienyl); 136,59 (C6); 149,92 (C2) ; 161,91 (C4) .
h) 1- ( 2 , 5 , 6) - trideoksy- 6- dimetylf osfono-/ 3- D- ribo-heksafuranosvl)- 5-( 2- thienyl) uracil (VSB 824)
Med utgangspunkt i 1-(2 , 5, 6-trideoksy-3-0-p_-toluoyl-6-difenylfosfono-lf-D- ribo-heksafuranosyl) -5- (2-thienyl) uracil (326mg) og anvendelse av i alt vesentlig samme reaksjonsbetin geiser som beskrevet for a-anomeren, ble tittelforbindelsen oppnådd. I bearbeidingsprosedyren for Ø-anomeren ble det ikke innbefattet noen silikagel; istedet ble det rå produktet løst i dietyleter, og ved tilsetning av heksan ble produktet utfelt (190mg).<13>C NMR (CDC13)<5: 18,90, 21,75 (C5'); 25,98, 26,08 (C6'); 39,43 (C2'); 52,08 (2 POCH3) ; 73,05 (C3'); 85,38, 85,45, 85,80 (Cl', C4'); 109,78 (C5) ; 123,86, 125,13, 126,52, 133,13 (thienyl); 134,57 (C6) ; 149,38 (C2); 162 (C4).
De 5-substituerte forløper-pyrimidinforbindelsene med formelen I', hvori radikalene R<1>og R<2>er definert som følger: R<1>: OH, NH2;
hvori X er 0, S, N-R<7>, Se;
R6 er H, rettkjedet eller forgrenet C^^-alkyl, F, Cl, Br, J, X-R<7>, -CH=CH-R<7>, -C=C-R<7>, C02R<7>, CH2X-R7 ;
R7 er H, rettkjedet eller forgrenet C1.5-alkyl, fenyl; utgjør et ytterligere trekk ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene med formelen I' kan fremstilles ved følgende generelle metode: 2,4-dialkoksy-5-halogenpyrimidin-forbindelsen kan omsettes med boronsyren eller trialkylstannyl-derivatet av heterocyklen; alternativt kan 2,4-dialkoksy-5-boronsyrepyrimidin eller 2 , 4-dialkoksy-5-trialkylstannylpyrimidin omsettes med halogenderivatet av heterocyklen. I alle tilfelle blir omsetningen katalysert av et palladiumkompleks og gjennomført i et organisk løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan ved en temperatur fra -20 til 100°C eller ved tilbakeløp for en periode på 5 minutter til 2 døgn. Etter fullstendig kondensasjonsreaksjon og bearbeiding av reaksjonsblandingen, blir 2,4-dialkoksygruppene i pyrimidinforbindelsen hydrolysert ved sur hydrolyse ved kjente metoder.
Den 5-substituerte uracilbasen eller den 5-substituerte uridinanalogen kan omdannes til en 5-substituert cytosinbase eller cytidinanalog ved konvensjonelle metoder, hvis prin-sipper er blitt beskrevet f.eks. av W.L. Sung (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981, s. 1089 og J. Organic Chemistry 1982, vol.47. s. 3623-3628) og av P. Herdewijn et al. (J. Medicinal Chemistry 1985, vol. 28, s. 550-555).
Følgende eksempler vil ytterligere illustrere forløper-forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 4 0
5-( 5'- klor- 2'- thienyl) uracil
En 250 ml flaske ble fylt med 3,41 g (0,010 mol) 2,4-di-tert-butoksy-5-(5'-klor-2'-thienyl)pyrimidin, 60 ml metanol og60ml4M saltsyre, og omsetningsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket, og ga et nesten kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen, sm.p. over 3 00 °C.
Anal. funnet C 42,1, H 2,20, N 12,25, S 14,2
Beregnet for C8H5C1N202S (228,6): C 42,02, H 2,20, N 12,25, S 14,02.
Utgangsmaterialet, 2,4-di-tert.-butoksy-5-(5'-klor-2'-
thienyl)pyrimidin ble fremstilt som følger:
En 100ml flaske utstyrt med kondensator, magnetisk rører og nitrogeninnløp ble fyllt med 1,65 g (0,010 mol) av 2-brom-5-klortiofen, 0,3 mmol tetrakis(trifenylfosfin)palladium (O) og 50 ml 1,2-dimetoksyetan. Etter omrøring i 10 minutter ble tilsatt 2,95 g (0,011 mol) av 2,4-di-tert.-butoksy-5-pyri-midinboronsyre, umiddelbart etterfulgt av 20 ml IM natrium-karbonatløsning. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbake løp i 4 timer under kraftig omrøring under nitrogen. Etter avkjøling til romtemperatur ble sporene av katalysatoren filtrert fra, det organiske løsningsmiddel ble fordampet under redusert trykk, og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med tre porsjoner eter. De sammenslåtte eterfåsene ble vasket med vann, mettet natriumkloridløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fordampet, og resten renset ved flash-kromatografi på silikagel, hvilket ga 2,6 g (76%) av 2,4-di-tert.-butoksy-5-(5'-klor-2'-thienyl)pyrimidin sm.p. 82,0-83,5°C.
Anal. funnet C 56,4, H 6,24, N 8,16, S 9,52.
Beregnet for C16H21C1N202S (340,9): C 56,37, H 6,21, N 8,22, S 9,41.
Eksempel 41
5-( 3'- furyl) uracil
En 100 ml flaske ble fyllt med 1,45 g.(5,0 mmol) 2,4-di-tert. -butoksy-5- (3 '-f uryl) pyrimidin løst i 25 ml metanol og 2 5 ml 5M saltsyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket, og ga tittelforbindelsen i nesten kvantitativt utbytte, som smeltet ved dekomponering over 2 50°C.
Anal. C 54,1, H 3,34, N 15,5, O 27,2.
Beregnet for C8H6N203(178,1): C 53,9, H 3,39, N 15,7, O 26,9.
Utgangsmaterialet 2,4-di-tert.-butoksy-5-(3'-furyl)pyrimi-din ble fremstilt som følger: En 2 50 ml flaske utstyrt med kondensator, magnetisk rører og nitrogeninnløp ble ifyllt med 7,3 g (0,024 mol) 5-brom-2,4-di-tert-butoksypyrimidin, 0,75 mmol tetrakis(trifenyl-fosf in) palladium (0) og 8 0 ml 1,2-dimetoksyetan. Etter omrøring i 10 minutter ble tilsatt 3,0 g (0,027 mol) 3-furanboronsyre, umiddelbart etterfulgt av 60 ml IM natrium-karbonatløsning. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet med til-bakeløp i 4 timer under kraftig omrøring under nitrogen. Etter avkjøling til romtemperatur ble spor av katalysator filtrert fra, det organiske løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk, og resten fortynnet med vann og ekstrahert med tre 50 ml porsjoner eter. De sammenslåtte eterfåsene ble vasket med vann, mettet natriumkloridløsning og tørket over magnesiumsulfat. Eteren ble fordampet, og resten ble renset ved flash-kromatografi ved anvendelse av heksan-etylacetat (4:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 4,1 g (59%) av tittelforbindelsen som en olje.
Anal. funnet C 66,5, H 7,68, N 9,64, 0 17,0.
Beregnet for C16H22N203(290,4), C 66,2, H 7,64, N 9,65, 0 16, 5.
Eksempel 42
5- r 2'- fN- metyl) pvrrolvl1uracil
3,0 g (9,9 mmol) 2,4-di-tert.-butoksy-5-[2'-(N-metyl)-pyrrolyl]pyrimidin ble omrørt med 40 ml metanol og 4 0 ml 5M saltsyre i 30 minutter. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metanol og vann og tørket, og ga1,5g (79%) av tittelforbindelsen som smeltet under dekomponering over 2 50°C.
Anal. funnet C 56,0, H 4,70, N 22,0.
Beregnet for C9H9H302(191,2): C 56,5, H 4,47, N 22,0.
Utgangsmaterialet 2,4-di-tert.-butoksy-5-[2'-(N-metyl)pyr-rolyl ] pyrimidin ble fremstilt som følger: En250 ml flaske utstyrt med kondensator, magnetrører og nitrogeninnløp ble ifyllt med 9,0 g (29,7 mmol) 2,4-di-tert.- butoksy-5-brompyrimidin, 1,05 g (1,50 mmol) av PdCl2[P(C6H5) 3]2 og 8,0 g (32,7 mmol) N-metyl-2-trimetylstannylpyrrol i 80 ml vannfri tetrahydrofuran og oppvarmet med tilbakeløp i 2 0 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble den fortynnet med 2 00 ml eter og vasket to ganger med 50 ml vann. Etter tørking med magnesiumsulfat og fordampning av løsnings-middelet, ble forbindelsen renset ved kromatografi ved anvendelse av "silikagel 60" og en blanding av pentan-eter (9:1) som elueringsmiddel, hvilket ga 3,5 g (39%) av tittelforbindelsen, sm.p. 113-114°C.
Anal. funnet C 67,0, H 8,37, N 13,7.
Beregnet for C17H25N302(303,4) C 67,3, H 8,30, N 13,8.
Analogt med eksempel 4 0 gir tabell 5 noen ytterligere eksempler på fremstillinger fra 2,4-di-tert.-butoksy-5-pyrimid in-boronsyre og en brom-substituert heterocyklisk forbindelse. Deres egenskaper er gitt i tabell 6.
Biologiske tester
Test I Virkningen av forbindelser med formelen I på HIV i H9-celler
Materialer og metoder: HIV- infeksjon av H9- celler
H9-celler, IO<5>celler pr. brønn på en 24 brønners plate, oppslemmet i 2 ml RPMI-medium inneholdende 10% fetalt kalveserum, 100 jLxg/ml penicillin, 10 ug/ ml streptomycinsulfat og 2Mg/ml polybren blir eksponert for HIV (HTLV-IIIB) og forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsene. Platene inkuberes ved 37°C i 5% C02i 6-7 døgn. Innholdet i hver brønn blir deretter homogenisert med en pipette og overført til et sentrifugerør. Etter sentrifugering i 10 minutter ved1500 rpm, blir supernatanten fjernet, og cellepelleten blir analyse rt ved fiksering i metanol på glassplater. Humant HIV-positivt serum fortynnet 1:80 eller 1:160 blir tilsatt, og inkubert i 30 minutter ved .37"C. Platen blir deretter vasket med fosfat-buffret saltløsning (PBS) inneholdendeCa<2+>ogMg<2+>. Sau antihumant konjugag (FITC) blir tilsatt, og etter en ny inkubering blir platen igjen vasket med PBS. Kontrastfarging utføres med Evans-blått, og etter tørking bestemmes frekvensen av HIV-antigenholdige celler i mikroskop. Testresultatet er vist i tabell 7.
Tabell 7 viser at de testete forbindelser er aktive inhibit orer for formeringen av HIV-virus.
Test II Cellulær toksisitet
H9-celler, 2xl0<7>celler pr. plate, blir inkubert i RPMI-1640 medium inneholdende 10% fetalt kalveserum, 70 mg/l penicillin, 100 mg/l streptomycin og 10 mM hepes, i fravær eller nærvær av testforbindelser. Antallet celler pr. plate blir bestemt etter 48 timer. Celler inkubert i fravær av testforbindelser ble deretter underkastet to celledelings-cykler.
F5000-celler, som er humane embryoceller, lxlO<5>celler pr. plate, blir inkubert i Eagles minimale essensielle medium, supplementert med Earles salter, ikke-essensielle aminosyrer, 10% fetalt kalveserum, 10 mM hepes, 70 mg/l penicillin og 100 mg/l streptomycin, i fravær eller nærvær av testforbindelser. Antallet celler pr. plate blir bestemt etter 48 timer. Celler inkubert i fravær av testforbindelser fikk undergå én celle-delingssyklus. Resultatene er gitt som prosent inhibering av celleformeringen når konsentrasjonen av forbindelsen er 100 juM eller 250 juM. Testresultatene er gitt i tabell 8.
Tabell 8 viser at konsentrasjonene hvorved forbindelsene utviser toksisitet, overskrider de konsentrasjoner som er nødvendige for 50% inhibering av HIV-formering som gitt i tabell 7.
Test III Inhibering av revers transkriptase og DNA- polvmerase med trifosfater av forbindelser ifølge oppfinnelsen
5'-trifosfåtene ble syntetisert i alt vesentlig som beskrev et (M. Yoshikawa, T. Kato, T. Takenishi, Bull. Chem. Soc.
(Japan), 42, 3505-3508, 1969; J. Ludwig, Acta Biochem. Biophys . Acad. Sei. Hung. 16, 131-133, 1981; J.L. Ruth, Y.C. Cheng, Mol. Pharmacol. 20, 415, 1981). HIV-RT ble oppnådd som beskrev et av Hansen et al. (J. Hansen, T. Schulze og K. Moelling, J. Biol. Chem. 262, 12393-12396, 1987) fra kulturer av Escher-ichia coli som uttrykker det klonete HIV- pol-genet. HBV-DNAP ble fremstilt fra virus oppnådd fra humant serum, i alt vesentlig som beskrevet av Nordenfelt et al. (1987) [E. Nordenfelt, B. Lofgren, J. Chattopadhyaya, B. Oberg, Med. Virol. 22, 231-236, 1987]. HSV-2 DNAP og cellulær DNAPa-fremstilling og reaksjonsbetingelser er beskrevet av Larsson et al. [A. Larsson, A. Sundquist, A-M. Parnerud, 1986, Mol. Pharmacol. 29, 614-621]. I reaksjoner som anvender HIV-RT, ble enzymet inkubert med templaten (rA)n(dT)12-i8 °^ forskjellige konsentrasjoner av inhibitor og substrat (dTTP) som beskrevet av Vrang et al., 1987, (L. Vrang, H. Bazin, G. Remaud, J. Chattopadhyaya og B. Oberg, Antiviral Res. 7, 139-145, 1987). Aktiviteten av hepatitis B-virusenzymet ble bestemt med et viruspreparat solubilisert med non-idet P40, og endogen nukleinsyre som templat, som beskrevet av Nordenfelt et al.
(vide supra).

Claims (11)

  1. PATENTKRAV 1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen hvori radikalene R<1>,R2,R3,R<*>1 og R5 defineres som følger: R<1>: OH ;R<2>:
    hvori X er O, S, Se; R<6>er H, rettkjedet eller forgrenet C^o-alkyl F, Cl, Br, I, CH=CH2, C=CH; R<3>: H, OH;R<4>: H, OH eller en esterrest derav med syredelen avledet fra en karboksylsyre R<9>COOH, en karbonsyre R<10>OCOOH, en dobbelester av en karbonsyre R10CO2CH(Rn) OC02H, en sulfonsyre R<10>SO2OH, en karbaminsyre R<10>NHCOOH, eller en fosforsyre, hvorR<9>er hydrogen, C1.17-alkyl, alkoksyalkyl, fenylalkyl eller fenyl, R<10>er C1.17alkyl, fenylalkyl eller fenyl, R<11>er hydrogen eller C-^-alkyl og nevnte fenyl og fenylalkylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere alkyl, alkoksy, amino, nitril, sulfonamidgrupper eller ett eller flere halogenatomer;R<5>: OH eller en esterrest derav med syredelen avledet fra en karboksylsyreR<9>COOH, en karbonsyre R<10>OCOOH, en dobbelester av en karbonsyre R10CO2CH(Rn) OC02H, en sulfonsyre R<10>SO2O<H,>en karbaminsyre R<10>NHCOOH, eller en fosforsyre, hvor R<9>er hydrogen, C1.17-alkyl, alkoksyalkyl, fenylalkyl eller fenyl, R<10>er C^-alkyl, fenylalkyl eller fenyl, R<11>er hydrogen eller C^-alkyl og nevnte fenyl og fenylalkylgrupper eventuelt kan være substituert med én eller flere alkyl, alkoksy, amino, nitril, sulfonamidgrupper eller ett eller flere halogenatomer: med det forbehold at når R<1>er OH, R3 er H, R4 er OH, R<5>er OH i en /3-anomer, er R<2>ikke
    og farmasøytisk akseptable salter derav,karakterisert vedA. kondensasjon av et glykosid som omfattet i formel I med N-l-stillingen av et pyrimidinderivat
    definert, R' er en alkyl- eller silylbeskyttelsesgruppe, Z er Cl, Br, J, acyloksy eller alkoksy. B. hydrolyse av en 2,2'-anhydronukleosidanalog til den tilsvarende Æ-anomer av arabinosyl-pyrimidinnukleosid-analogen
    hvori R<1>" er 0 eller NH og R2 -R5 er som forut definert.
  2. 2. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I i form av en Æ-anomer, ifølge krav 1,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
  3. 3.Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 2, med karbohydratgruppen i ribofuranosyl-konfigurasj on, karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
  4. 4. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvori R* ogR<5>begge er hydroksy, karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
  5. 5. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, hvori R3 ogR<4>begge er hydrogen, karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
  6. 6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, hvori R* og/ellerR<5>som esterrest er avledet fra en karboksylsyre R<9>COOH, hvoriR<9>er hydrogen eller fenyl, og nevnte fenyl eventuelt kan være substituert med én eller flere alkylgrupper,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
  7. 7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, hvori R2 er 2-thienyl, 2-selenienyl, 2-furyl eller metoksyfenyl,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
  8. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-(2-deoksy-o-a-D-ribofuranosyl)-5-(2-furyl)uracil,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
  9. 9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R2 er
    hvori R6 = F, Cl, Br eller I.
  10. 10. Forbindelse,karakterisert vedformelen
    hvori R<1>og R2 er som definert i krav 1, R' er en alkyl- eller silylbeskyttelsesgruppe.
  11. 11. Forbindelse ifølge krav 10,karakterisert vedat R<2>er
    hvori X er som definert i krav 1 og R<6>er F, Cl, Br eller J.
NO905300A 1988-06-10 1990-12-07 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av pyrimidin-nukleosider og mellomprodukter som anvendes deri NO175981C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8802173A SE8802173D0 (sv) 1988-06-10 1988-06-10 Pyrimidine derivatives
PCT/SE1989/000322 WO1989012061A1 (en) 1988-06-10 1989-06-07 Pyrimidine nucleosides and intermediates

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO905300D0 NO905300D0 (no) 1990-12-07
NO905300L NO905300L (no) 1991-02-06
NO175981B true NO175981B (no) 1994-10-03
NO175981C NO175981C (no) 1995-01-11

Family

ID=20372582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO905300A NO175981C (no) 1988-06-10 1990-12-07 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av pyrimidin-nukleosider og mellomprodukter som anvendes deri

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5440040A (no)
EP (2) EP0691333A2 (no)
JP (1) JP2851094B2 (no)
KR (1) KR900701815A (no)
AT (1) ATE136308T1 (no)
AU (1) AU637574B2 (no)
CA (1) CA1339313C (no)
DE (1) DE68926137T2 (no)
DK (1) DK291890A (no)
ES (1) ES2087090T3 (no)
FI (1) FI94643C (no)
GR (1) GR3020212T3 (no)
HU (1) HU211736B (no)
IE (1) IE62914B1 (no)
MY (1) MY109743A (no)
NO (1) NO175981C (no)
PH (1) PH27219A (no)
PT (1) PT90803B (no)
SE (1) SE8802173D0 (no)
WO (1) WO1989012061A1 (no)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5159067A (en) * 1987-01-28 1992-10-27 University Of Georgia Research Foundation Inc. 5'-Diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
SE8802173D0 (sv) * 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
US5688778A (en) * 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
CA2297294C (en) * 1989-05-15 2005-11-08 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives
US5118672A (en) * 1989-07-10 1992-06-02 University Of Georgia Research Foundation 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
FR2656867A1 (fr) * 1990-01-09 1991-07-12 Centre Nat Rech Scient Nouveau derives de la thymidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
CA2039403A1 (en) * 1990-04-04 1991-10-05 Gerald Saischek Process for the manufacture of 2-deoxy-d-threo-pentofuranosides, intermediates for their manufacture and their use
US5128458A (en) * 1990-04-20 1992-07-07 Southern Research Institute 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral agents
ZA914894B (en) * 1990-07-02 1992-04-29 Squibb & Sons Inc Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
EP0477454A1 (en) * 1990-09-28 1992-04-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel phosphonate derivatives of certain nucleosides
SE9003151D0 (sv) * 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
US5672697A (en) * 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
DE4110977A1 (de) * 1991-04-05 1992-10-08 Bayer Ag Substituierte 2',3'-didesoxy-5-trifluormethyluridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
TW393513B (en) * 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
DE637965T1 (de) * 1991-11-26 1995-12-14 Gilead Sciences Inc Gesteigerte bildung von triple- und doppelhelices aus oligomeren mit modifizierten pyrimidinen.
WO1994001125A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Sherman Kenneth E Composition and method of treating hepatitis b
US6200952B1 (en) 1993-06-02 2001-03-13 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy method for treating chronic hepatitis B
US5502177A (en) * 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US6432924B1 (en) 1993-12-26 2002-08-13 East Carolina University Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase
CA2192950A1 (en) * 1994-06-22 1995-12-28 Danny P.C. Mcgee Novel method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement
DE4430401A1 (de) * 1994-08-26 1996-02-29 Chemprosa Holding Ag D-Xylofuranose-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und neue Zwischenverbindungen für das Verfahren
RU98113785A (ru) * 1995-12-22 2000-06-10 Ист Каролина Юниверсити (US) Агент и способ лечения заболеваний, связанных с чрезмерной экспрессией цитидиндезаминазы или дезоксицитидинзаминазы
US5747526A (en) * 1996-01-25 1998-05-05 Hollinshead; Ariel C. Anti-HIV /Aids Chemo(C)-, immuno(I)-, or ci-therapy using tur (or related compounds) and/or NVA (or EPV)
US5869493A (en) 1996-02-16 1999-02-09 Medivir Ab Acyclic nucleoside derivatives
JP3613424B2 (ja) * 1996-09-27 2005-01-26 財団法人国際超電導産業技術研究センター 酸化物超電導体の製造方法
EP2256133B1 (en) 1997-01-08 2016-12-14 Sigma-Aldrich Co. LLC Bioconjugation of macromolecules
US7427678B2 (en) * 1998-01-08 2008-09-23 Sigma-Aldrich Co. Method for immobilizing oligonucleotides employing the cycloaddition bioconjugation method
US6090602A (en) * 1998-02-18 2000-07-18 Promelas Research Corporation Levo-monosaccharide in a nucleoside analog for use as an anti-retroviral agent
PT1058686E (pt) 1998-02-25 2007-01-31 Raymond F Schinazi 2'-fluoronucleósidos
ATE277064T1 (de) 1999-05-26 2004-10-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von vinylpyrimidinderivaten
KR101005299B1 (ko) 2000-10-18 2011-01-04 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
KR20050059975A (ko) 2001-06-22 2005-06-21 파마셋 인코포레이티드 β-2'- 또는 3'-할로뉴클레오시드
WO2003062452A2 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Proligo, Llc Methods for the integrated synthesis and purification of oligonucleotides
CA2477741A1 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
US7615629B2 (en) * 2002-12-31 2009-11-10 Sigma-Aldrich Co. Methods and compositions for the tandem synthesis of two or more oligonucleotides on the same solid support
US7262214B2 (en) 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
US7531186B2 (en) 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
JP2008510748A (ja) 2004-08-23 2008-04-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗ウイルス４’−アジド−ヌクレオシド
WO2006076102A2 (en) * 2004-12-10 2006-07-20 The Regents Of The University Of California Fluorescent nucleoside analogs that mimic naturally occurring nucleosides
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
WO2007122634A2 (en) * 2006-04-24 2007-11-01 Jubilant Biosys Limited Pyrimidinediones as tyrosine kinase inhibitors
JP5433412B2 (ja) * 2006-07-05 2014-03-05 アヴェンティス アグリカルチャ １−アリール−５−アルキルピラゾール誘導体化合物、その作製方法及び使用方法
CN101573370B (zh) 2006-10-10 2013-09-11 美迪维尔公司 Hcv核苷类抑制剂
US7947447B2 (en) 2007-01-16 2011-05-24 Somalogic, Inc. Method for generating aptamers with improved off-rates
US8404830B2 (en) * 2007-07-17 2013-03-26 Somalogic, Inc. Method for generating aptamers with improved off-rates
GB0815968D0 (en) * 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
BRPI0922043B1 (pt) 2008-11-19 2019-04-24 Merial, Inc. Composições compreendendo um aril pirazol e/ou formamidina, métodos e usos das mesmas
EP2497768B1 (en) * 2009-11-02 2016-04-20 SNU R & DB Foundation Novel 2, 4-pyrimidine derivatives and use thereof
BR112012014933B1 (pt) 2009-12-17 2020-10-27 Merial, Inc. composições que compreendem compostos lactonas macrocíclicas e spirodioxepinoindóis
UA108641C2 (uk) 2010-04-02 2015-05-25 Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування
MY160608A (en) 2010-04-12 2017-03-15 Somalogic Inc APTAMERS TO ß-NGF AND THEIR USE IN TREATING ß-NGF MEDIATED DISEASES AND DISORDERS
CN104023720B (zh) 2011-11-17 2016-10-26 梅里亚有限公司 包含芳基吡唑和取代咪唑的组合物，其方法和用途
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
TWI579274B (zh) 2012-04-20 2017-04-21 龍馬躍公司 製備１－芳基－５－烷基吡唑化合物的改良方法
MX371440B (es) 2013-11-21 2020-01-30 Somalogic Inc Composiciones nucleotidicas modificadas con citidina-5-carboxamida y metodos relacionados con las mismas.
US10864193B2 (en) 2014-10-31 2020-12-15 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal compositions comprising fipronil at high concentrations
CN104892706A (zh) * 2015-04-27 2015-09-09 河南师范大学 具有抗寄生虫活性的异噁唑-核苷杂化体及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2721466A1 (de) * 1977-05-12 1978-11-16 Robugen Gmbh Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden
JPS54112880A (en) * 1978-02-21 1979-09-04 Matsura Teruo Novel uracil derivative and its manufacture
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4666892A (en) * 1984-03-06 1987-05-19 Sloan-Kettering Memorial Cancer Center Method and composition for hepatitis treatment with pyrimidine nucleoside compounds
AU575918B2 (en) * 1984-03-06 1988-08-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Hepatitis treatment with pyrimidine nucleoside compounds
SE8605503D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel medicinal use
SE8802173D0 (sv) * 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU894340D0 (en) 1991-08-28
HU211736B (en) 1995-12-28
WO1989012061A1 (en) 1989-12-14
NO905300D0 (no) 1990-12-07
FI94643C (fi) 1995-10-10
GR3020212T3 (en) 1996-09-30
KR900701815A (ko) 1990-12-04
DE68926137T2 (de) 1996-11-14
JPH03504969A (ja) 1991-10-31
PT90803A (pt) 1989-12-29
SE8802173D0 (sv) 1988-06-10
EP0691333A2 (en) 1996-01-10
ATE136308T1 (de) 1996-04-15
DK291890A (da) 1991-02-07
MY109743A (en) 1997-05-31
PH27219A (en) 1993-05-04
HUT57230A (en) 1991-11-28
NO175981C (no) 1995-01-11
FI94643B (fi) 1995-06-30
ES2087090T3 (es) 1996-07-16
IE62914B1 (en) 1995-03-08
AU3750489A (en) 1990-01-05
EP0357571B1 (en) 1996-04-03
EP0691333A3 (no) 1996-02-14
FI906053A0 (fi) 1990-12-07
AU637574B2 (en) 1993-06-03
CA1339313C (en) 1997-08-19
DE68926137D1 (de) 1996-05-09
PT90803B (pt) 1994-10-31
EP0357571A2 (en) 1990-03-07
NO905300L (no) 1991-02-06
US5576429A (en) 1996-11-19
JP2851094B2 (ja) 1999-01-27
IE891816L (en) 1989-12-10
DK291890D0 (da) 1990-12-07
US5440040A (en) 1995-08-08
EP0357571A3 (en) 1990-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO175981B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av pyrimidin-nukleosider og mellomprodukter som anvendes deri
US5747473A (en) L-nucleoside analogues and pharmaceutical compositions
JP4980059B2 (ja) 抗ウイルスヌクレオシド類似体およびウイルス感染特にｈｉｖ感染の処置方法
WO1990001036A1 (en) Nucleoside derivatives
DK168443B1 (da) Pyrimid-2-on-1-yl-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne
EP0322384B1 (en) Nucleosides for use in therapy
WO1991016333A1 (en) 2&#39;,3&#39;-dideoxy-4&#39;-thioribonucleosides as antiviral agents
US5215971A (en) Antiviral pharmaceutical composition comprising 5-substituted pyrimidine nucleosides
US5215970A (en) Nucleosides and nucleotide analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds
CA2466301A1 (en) Nucleosides preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
KR20000069003A (ko) 엘-베타-디옥솔란 유리딘 유사체 및 바이러스 감염 치료 및 예방방법
CA2378370C (en) 5-(e)-bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
US5126347A (en) Isomeric dideoxynuclesides
EP0516186A2 (en) Nucleosides and nucleoside analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds
EP0309560A1 (en) NUCLEOSIDES AND NUCLEOSIDE ANALOGS, COMPOSITIONS AND PHARMACEUTICAL METHODS FOR PREPARING THE COMPOUNDS.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2000