KR101005299B1 - 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드 - Google Patents

바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)-(II)의 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 사용하여 동물, 특히 인간을 포함하는 숙주에서 플라비비리다에 (Flaviviridae) (BVDV 및 HCV), 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) (인플루엔자 A 및 B) 또는 파라믹소비리다에 (Paramyxoviridae)(RSV) 감염, 또는 비정상적인 세포 증식과 관련된 이상을 치료하기 위한 조성물 및 치료방법이다. 또한, 본 발명은 실시간 중합효소 연쇄반응("TR-PCR")을 사용하여 숙주에서 바이러스 적재량, 특히, BVDV, HCV 또는 웨스트 나일 바이러스 적재량을 측량하기 위한 효과적인 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 샘플중에 존재하는 바이러스의 양에 비례하여 발광할 수 있는 프로브 분자를 개시한다.

Description

바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드{Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation}
본 발명은 플라비비리다에(Flaviviridae), 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae), 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) 감염 및 비정상적인 세포 증식 치료용 화합물 및 치료 방법을 포함한다.
본 출원은 2000년 10월 18일 출원된 미국 가출원 번호 제 60/241,488 호 및 2001년 4월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 제 60/282, 156 호를 우선권으로 주장한다.
플라비리다에(( Flavirididae ))
플라비비리다에(Flaviviridae)는 게놈 크기가 9-15 kb인 (+) 싱글-스트랜드 RNA 바이러스 그룹이다. 대략 40-50 nm의 인벨런 바이러스이다. International Committee for Taxonomy of Viruses로부터 플라비비리다에(Flaviviridae) 분류에 대한 개요를 이용할 수 있다. 플라비리다에(Flavirididae)는 3개의 속으로 구분된다.
1. 플라비바이러스 ( Flaviviruses ). 이 속은 뎅기 바이러스 그룹 (뎅기 바이러스, 뎅기 바이러스 유형 1, 뎅기 바이러스 유형 2, 뎅기 바이러스 유형 3, 뎅기 바이러스 유형 4), 일본 뇌염 바이러스 그룹 (Alfuy 바이러스, 일본뇌염 바이러스, Kookaburra 바이러스, Koutango 바이러스, Kunjin 바이러스, Murray Valley 뇌염 바이러스, St. Louis 뇌염 바이러스, Stratford 바이러스, Usutu 바이러스, West Nile 바이러스), Modoc 바이러스 그룹, Rio Bravo 바이러스 그룹 (Apoi 바이러스, Rio Brovo 바이러스, Saboya 바이러스), Ntaya 바이러스 그룹, 진드기매개뇌염 그룹 (진드기매개뇌염 바이러스), Tyuleniy 바이러스 그룹, Uganda S 바이러스 그룹 및 황열 바이러스 그룹을 포함한다. 이 주요 그룹외에, 분류되지 않는 몇몇 추가의 플라비바이러스(Flaviviruses)가 존재한다.
2. 헤파시바이러스 ( Hepaciviruses ). 이 속은 다수의 클레이드, 유형 및 하위 유형으로 구성된 C형 간염 바이러스(HCV), 하나의 종류만을 포함한다.
3. 페스티바이러스 ( Pestiviruses ). 이 속은 소바이러스성 설사바이러스-2 (BVDV-2), 페스티바이러스(Pestiviruses) 유형 1 (BVDV 포함), 페스티바이러스(Pestiviruses) 유형 2 (돼지콜레라 바이러스 포함) 및 페스티바이러스(Pestiviruses) 유형 3 (Border Disease Virus)을 포함한다.
인간에서 가장 중요한 플라비비리다에(Flaviviridae) 감염중 하나는 C형 간염 바이러스(HCV)애 의해 유발된다. 이는 바이러스성 간염의 두번째 주요 원인이 되며, 전세계적으로 보균자는 대략 17억만명으로 추정되고 있으며(World Health Organization; Hepatitis C : global prevalence, Weekly Epidemiological Record, 1997,72,341), 이중 3억 9천여명은 미국에 거주하고 있다(Centers for Disease Control ; unpublished data, http ://www. cdc. gov/ncidod/diseases/hepatitis/heptab3.htm).
플라비비리다에(Flaviviridae)의 게놈 구조는 다수의 공통된 성질을 공유한다. C형 간염 바이러스(HCV) 게놈이 모델로서 주로 사용된다. HCV는 뉴클레오캡시드내 ~9. 6 kb의 (+) 싱글-스트랜드 RNA 게놈을 갖는 작은 인벨럽 바이러스이다. 게놈은 절단되어 성숙한 구조 및 비구조적 바이러스 단백질을 형성하는, 3000개 이상의 아미노산의 폴리프로테인을 코딩하는 단일 오픈 리딩 프레임(ORF)을 포함한다. ORF는 RNA 해독 및 복제에 주요하고, 길이가 몇 백개의 뉴클레오티드인 5' 및 3' 비-해독 영역(NTRs) 측면에 위치한다. 해독되는 폴리프로테인은 구조 코어(structural core) 및 N-말단에 인벨럽 단백질(E1, E2, p7), 이어서 비구조 단백질(NS2, NS3,NS4A, NS4B, NSSA, NS5B)을 포함한다. 성숙 구소 단백질은 숙주의 시그날 펩티다제에 의해 절단된다(참조 Hijikata, M. et al. Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 1991,88, 5547; Hussy, P. et al. Virology, 1996,224,93; Lin, C. et al. J. Virol., 1994,68,5063; Mizushima, H. et al. J. Virol., 1994,68,2731; Mizushima, H. et al. J. Virol., 1994,68, 6215; Santolini, E. et al. J. Virol., 1994, 68, 3631; Selby, M. J. et al. Virology, 1994, 204, 114 and Grakoui, A. et al. Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 1993,90,10538). NS2 및 NS3 상의 결합부는 NS2/NS3 프로테아제에 의해 자동 효소적으로 절단되는 반면(참조 Hijikata, M. et al. J. Virol., 1993,67,4665 and Bartenschlager, R. et al. J. Virol., 1994,68,5045), 남은 4개의 결합부는 NS4A와 접합된 NS3의 N-말단 세린 프로테아제 영역에 의해 절단된다(참조 Failla, C. et al. J. Virol., 1994,68,3753; Lin, C. et al. J. Virol., 1994,68,8147; Tanji, Y. et al. J. Virol., 1995,69,1575 and Tai, C. L. et al. J. Virol., 1996,70,8477). NS3 단백질은 또한 복제시 이중 RNA를 푸는(unwind) NTP-의존 헬리카제 활성을 포함한다. NS5B 단백질은 바이러스 복제에 필수적인(Ferrari, E. et al. J. Virol., 1999, 73,1649) RNA-의존 RNA 폴리머라제 (RDRP) 활성을 갖는다(참조 Behrens, S. E. et al. EMBO J., 1996, l5, 12; Lohmann, V. et al. J. Virol., 1997,71,8416-8428 and Lohmann, V. et al. Virology, 1998,249,108). 이는 HBV 또는 HIV와 달리, DNA가 HCV 복제에 관여하지 않는다는 점에서 강조되고 있다. 최근 NS5B를 사용한 시험관내 시험에서, 구아노신 5'-모노포스페이트 (GMP), 5'-디포스페이트 (GDP), 5'-트리포스페이트 (GTP) 및 2'-데옥시 및 2', 3'-디데옥시 구아노신 5'-트리포스페이트(각각 dGTP 및 ddGTP)을 사용하여 HCV-RDRP에 대한 기질 특이성을 연구하였다. 저자는 HCV RDRP는 리보뉴클레오시드 5'-트리포스페이트에 대하여 엄격한 특이성을 갖고 2'- 및 3'-OH 그룹을 갖는다고 주장하였다(Lohmann ; Virology, 108). 이 실험에서 2'- 및 3'-치환체의 존재가 뉴클레오시드 5'-트리포스페이트가 HCV-RDRP와 상호작용을 하고 기질 또는 저해제로서 작용하기 위한 필요조건일 것이라고 제안되었다.
C형 간염 플라비바이러스에 대하여 활성인 것을 확인된 항바이러스제의 예는:
1. 인터페론 및 리바비린(Battaglia, A. M. el al. Ann. Pharmacother. 2000,34, 487; Berenguer, M. et al. antivir. Ther. 1998, 3 (Suppl. 3), 125);
2. α케토아미드 및 하이드라지노우레아를 포함하는 기질-기초 NS3 프로테아제 저해제(Attwood et al. PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al. antivirus Chemistry and Chemotherapy 1999,10,259,;Attwood et al. German Patent Publication DE 19914474 ; Tung et al. PCT WO 98/17679), 및 보론산 또는 포스페이트와 같은 친전자체로 끝나는 저해제(Llinas-Brunet et al, HepatIIIs C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734);
(3) 아미드상에서 14 개의 탄소 쇄로 치환된 RD3-4082 및 파라-페녹시페닐 그룹을 갖는 RD3-4078을 포함하는, 2,4,6-트리하이드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체(Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; Sudo K. et al. antivirus Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186)와 같은 비-기질-기초 저해제;
(4) NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용하는 역상 HPLC 분석에서 관련된 저해성을 보이는 티아졸리딘 유도체(Sudo K. et al., 항바이러스 Research, 1996, 32, 9-18), 특히, 긴 알킬 쇄로 치환된 융합된 신나모일 부위를 갖는 화합물 RD-1-6250, RD4 6205 및 RD4 6193;
(5) Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246에서 확인된 티아졸리딘 및 벤즈아닐리드;
(6) SDS PAGE 및 오토라디오그래피 분석에서 스트렙토마이세스 종(Streptomyces sp.), Sch 68631의 발효 배양액으로부터 분리된 프로테아제(Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232), 및 섬광 근접 분석에서 진균 페니실리움 그리스코풀럼(Penicillium griscofuluum), Sch 351633으로부터 분리된 프로테아제(Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949)에 대하여 활성을 갖는 페난-트레네퀴논;
(7) 거머리로부터 분리된, 매크로분자 에글린 c(eglin c)에 기초한 선택적 NS3 저해제(Qasim M. A. et al., Biochemistry, 1997, 36, 1598);
(8) HCV 헬리카아제 저해제(Diana G. D. et al., U. S. Patent No. 5,633,358 and Diana G. D. et al. PCT WO 97/36554) ;
(9) 뉴클레오타이드 유사체, 글리오톡신(Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649), 및 천연 세루레닌(Lohmann V. et al., Virology, 1998, 249, 108)과 같은 폴리머라아제 저해제;
(10) 바이러스의 5' 비-코딩 영역(NCR)에서 서열 스트레치에 상보적인 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드(Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707), 또는 NCR의 3' 말단을 포함하는 뉴클레오타이드 326-348 또는 HCV RNA의 코어 코딩 영역에 위치하는 뉴클레오타이드 371-388(Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589; Galderisi U. et al., Journal of cellular Physiology, 1999, 181, 2151);
(11) IRES-의존 해독 저해제(Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatis C, 일본특허 공개 JP-08268890; Kai Y. et al. Prevention and treatment of virus diseases, 일본특허 공개 JP-10101591);
(12) 뉴클레아제-내성 라이보자임(Maccjak D. J. et al., Hepatology, 1999, 30, 초록 995);
13. 아만타딘, 예로서 리만타딘(Smith, Abstratct from Annual Meeting of the American Gastoenterological Association and AASLD, 1996);
14. 퀴놀론, 예로서 오플록사신, 시프로플록사신 및 베로플록사신(AASLD Abstratcts, Hepatology, Oct. 1994, Program Issue, 20 (4), pt. 2, abstract no. 293);
15. 2'-데옥시-L-뉴클레오시드 (Watanabe et al. WO 01/34618), 및 1-β -1-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드 (레보비린TM) (Tam WO 01/46212) 을 포함하는 뉴클레오시드 유사체 (Ismaili et al. WO 01/60315 ; Storer WO 01/32153); 및
16. 1-아미노-알킬사이클로헥산(미국특허 제6,034,134호, Gold et al.), 알킬 리피드(미국특허 제5,922,757호, Chojkier et al.), 비타민 E 및 다른 항산화제(미국특허 제5,922,757호, Chojkier et al.), 스쿠알렌, 아만타딘, 담즙산(미국특허 제5,846,964호, Ozeki et al), N-(포스포노아세틸)-1-아스파트산(미국특허 제5,830,905호, Diana et al.), 벤젠디카복스아미드(미국특허 제5,633,388호, Diana et al.), 폴리아데닐산 유도체(미국특허 제5,496,546호, Wang et al.), 2',3'-디데 옥시이노신(미국특허 제5,026,687호, Yarchoan et al.), 및 벤즈이미다졸(미국특허 제5,891,874호, Colacino et al.), 글루카민 (Mueller et al. WO 01/08672), 치환된-1, 5-이미노-D-글루시톨 화합물(Mueller et al. WO 00/47198)을 포함하는 여러 다른 화합물을 포함한다.
오르토믹소비리다에( Orthomyxoviridae )
오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae)는 게놈 크기가 10-13.6 kb인 분절 (-) 단일-스트랜드 RNA 바이러스 그룹이다. 약 80-120 nm의 인벨럽 바이러스이다. 오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae) 분류에 대한 개요는 International Committee for Taxonomy of Viruses로부터 이용가능한다. 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae)는 3개의 속으로 구성되고, 이들은 뉴클레오캡시드 (NP) 및 기질 단백질(M) 상이의 항원 차이에 기초하여 식별될 수 있다.
1. 인플루엔자바이러스 A, B. 이 속은 각각 8개의 별개의 RNA 분절을 포함하는 인플루엔자 A 및 B 바이러스를 포함한다. 인플루엔자 B 바이러스는 그의 표면 글리코단백질에서 변이성을 거의 보이지 않고 단지 인간만을 감염시킨다. 한편, 인플루엔자 A 바이러스는 인플루엔자 A 바이러스의 표면 글리코단백질에서 상당한 변이성을 갖고, 그의 적혈구응집소 (HA) 및 뉴로아미다제 (NA) 글리코단백질의 항원 성질에 기초하여 하위 형태로 분류될 수 있고 인간 및 돼지, 말, 물개, 닭, 오리 및 다양한 종류의 조류를 감염시킬 수 있다.
2. 인플루엔자바이러스 C. 이 속은 단지 7개의 별개의 RNA 분절만을 포함하는인플루엔자 C, 단 하나의 종만을 포함한다. 인플루엔자 C는 단일 의 다중작용성 글리코단백질만을 갖고 주로 인간을 감염시키고, 또한 중국에서는 돼지로부터도 분리되었다.
3. 인플루엔자바이러스 D. 이 속은 인플루엔자 A, B 및 C와 구조 및 유전적으로 유사한, 유일한 진드기-매개성 바이러스인 인플루엔자 D이다.
인간에서 가장 중요한 오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae) 감염중 하나는 인플루엔자 A 바이러스에 의해 유발된다. 이 바이러스는 고도로 전염성이고 고대 이래로 유행하여 사회를 괴롭힌 급성 호흡기 질환을 유발하였다. 인플루엔자 A 전염병에 대한 초기 기록중 하나는 BC 412 히포크라테스로 거슬어 올라간다. 이 전염병은 주로 노인에게 발생하고 치명적이지만, 이 전염병은 예측이 매우 불가능하다. 이 바이러스는 상당한 항원 변이을 겪는다는 점에서 특이한 기도 바이러스이다. 적혈구응집소 (HA) 및 뉴로아미다제 (NA) 글리코단백질 모두 항원소폭변이 및 변이 가능하다. 14개의 공지된 적혈구응집소 (H1-H14) 글리코단백질 및 9개의 공지된 뉴로아미다제 (N1-N9) 글리코단백질이 존재한다. 예를 들면, 제 1 인간 인플루엔자 바이러스가 1933년 분리된 후, 주요 항원 변이가 발생하였다. 1957년, H2N2 하위 형태가(Asian Influenza)가 H1N1 하위 형태(Spanish Influenza)를 대체하였다. 통상 인플루엔자의 주요 하위 형태는 1977년 재출현된 H1N1 및 1968년 재출현된 H3N2이다.
인플루엔자 A 바이러스를 사용하여 인플루엔자 바이러스 유전자 발현 및 RNA 복제에 대한 다수의 연구가 수행되었다. 인플루엔자 A 비리온의 가장 엄격한 특성은 layer of about 500 리피드 인벨럽으로부터 외측(10 내지 14 nm)으로 퍼져있는 약 500개의 스파이크 층이다. 이들 스파이크는 두가지 유형이다: HA의 막대기 모양의 스파이크 및 NA의 버섯 모양의 스파이크. HA 및 NA의 비는 다양하지만, 주로 4-5 내지 1이다. 각 유전자 분절은 각각 M1 및 M2, 및 NS1 및 NS2를 코딩하는 7번째 및 8번째를 제외하고 그 자신의 단백질을 코딩한다. 각 vRNA 분절의 3'-말단에서 처음 12개의 뉴클레오티드 및 5'-말단에서 처음 13개의 뉴클레오티드는 모든 8개의 RNA 분절에서 보존된다. 측정된 그의 뉴클레오티드 서열을 갖는 첫번째 유전자는 HA. 이후, 모든 14개의 공지된 HA 항원 하위 형태 및 하위 형태내 다수의 변이체 가 결정되었다.
감염된 세포에서, vRNA는 mRNA로 전사 및 복제된다. RNA는 새로 합성된 숙주 세포의 RNA 폴리머라제 11 트랜스크립트로부터 유래된 5'-캡 단편에 의해 프라임된다는 점에서 mRNA 합성은 특이적이다. 우리딘 잔기의 스트레치가 전사가 종결되고 폴리아데닐레이트가 mRNA에 첨가되는 nRNA의 5'-말단앞의 15-22개의 뉴클레오티드에 도달할 때까지 mRNA 쇄는 신장한다. 복제가 일어나도록 하기 위해, vRNA의 전체 길이 복제본의 생성을 초래하는 대체 유형의 전사가 요구된다. 전체 길이 전사는 프라이머없이 시작되고, mRNA 합성중 사용되는 poly(A) 위치에서 종결되지 않는다. 복제에서 제 2 단계는 주형 RNA를 vRNA로 복제하는 것이다. 이 합성은 vRNA는 5'-트리포스포릴화된 말단을 포함하기 때문에 또한 프라이머없이 수행된다. 모든 3가 지 유형의 바리어스-특이 RNA - mRNA, 주형 RNA 및 vRNA-는 핵내에서 합성된다.
인플루엔자 A 바이러스에 대하여 활성인 것으로 확인된 항바이러스제의 예는
1. 액토마이신 D (Barry, R. D. et al."Participation of deoxyribonucleic acid in the multiplication of influenza virus "Nature, 1962,194,1139-1140);
2. 아만타딘 (Van Voris, L. P. et al."antiviruss for the chemoprophylaxis and treatment of influenza"Semin Respir Infect, 1992,7,61-70);
3. 4-아미노- 또는 4-구아니디노-2-데옥시-2,3-디데하이드로-D-N-아세틸뉴로아민산-4- 아미노- 또는 4-구아니디노-Neu 5 Ac2en (von Itzstein, M. et al."Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus replication"Nature, 1993,363, 418-423);
4. 리바비린(Van Voris, L. P. et al."antiviruss for the chemoprophylaxis and treatment of influenza"Semin Respir Infect, 1992,7,61-70);
5. 인터페론(Came, P. E. et al."Antiviral activity of an interfelon-inducing synthetic polymer"Proc Soc Exp Biol Med, 1969,131,443-446; Gerone, P. J. et al. "Inhibition of respiratory virus infections of mice with aeresols of synthetic doble stranded ribonucleic acid"Infect Immun, 1971,3,323-327; Takano, K. et al."Passive interferon protection in mouse influenza"J Infect Dis, 1991,164,969-972);
6. 불활성화된 인플루엔자 A 및 B 바이러스 백신 ("Clinical studies on influenza vaccine -1978"Rev Infect Dis, 1983,5,721-764; Galasso, G. T. et al."Clinical studies on influenza vaccine-1976"J Infect Dis, 1977,136 (suppl), S341-S746 ; Jennings, R. et al."Responses of volunteers to inactivated influenza virus vaccines"J Hyg, 1981,86,1-16; Kilbourne, E. D."Inactivated influenza vaccine"In: Plothin SA, Mortimer EA, eds. Vaccines Philadelphia: Saunders, 1988, 420-434; Meyer, H. M., Jr. et al."Review of existion vaccines for influenza"Am J Clin Pathol, 1978,70,146-152; "Mortality and Morbidity Weekly Report. Prevention and control of influeza : Part I, Vaccines. Recommendations of the Advisory Committee on Immunication Practices (ACIP)"MMWR, 1993,42 (RR-6), 1-14; Palache, A. M. et al."antibody response after influenza immunization with various vaccine doses: A double-blind, placebo-controlled, multi-centre, dose-response study in elderly nursing-home residents and young volunteers"Vaccine, 1993,11,3-9; Potter, C. W."Inactivated influenza virus vaccine"In : Beare AS, ed. Basic and applied influeza research, Boca Raton, FL: CRC Press, 1982,119-158)을 포함한다.
파라믹소비리다에(Paramyxoviridae)
파라믹소비리다에(Paramyxoviridae)는 게놈 크기가 16-20 kb인 (-) 싱글-스트랜드 RNA 바이러스 그룹이다. 대략 150-300 nm의 인벨럽 바이러스이다. 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae)의 분류는 International Committee for Taxonomy of Viruses로부터 이용할 수 있다. 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae)는 두개의 아과 로 구성된다.
1. 파라믹소비리나에(Paramyxovinae). 이 아과는 세개의 속을 포함한다:
a) 파라믹소바이러스 이 속은 센다이 바이러스(Sendai virus)로 나타내고 인간 파라인플루엔자 바이러스 1 및 3을 포함한다;
b) 루불라바이러스 ( Rubulavirus ) 이 속은 멈프스바이러스, 원숭이 바이러스 5, 뉴캐슬 질환 바이러스 및 인간 파라인플루엔자 바이러스 2 및 4로 나타낸다;
c) 홍역바이러스. 이 속은 홍역바이러스로 나타낸다; 및
2.뉴모비리나에 ( Pneumovirinae ). 이 아과는 다른 아과(6 또는 7개)보다 많은 수(10개)의 mRNAs를 코딩하고 단지 하나의 속을 포함한다.
a) 뉴모바이러스 ( Pneumovirus ). 이 속은 호흡기세포융합바이러스 (호흡기세포융합바이러스)(RSV))로 나타내고 소 (BRSV), 양 RSV (ORSC), 염소 RSV (CRSV), 마우스의 폐렴 바이러스 및 칠면조 비기관염 바이러스 (TRTV) 또한 포함한다.
인간에서 가장 중요한 파라믹소비리나에(Paramyxovinae) 감염중 하나는 호흡기세포융합바이러스(RSV)에 의해 유발된다. RSV는 전세계적으로 유아 및 소아의 바이러스성의 하기도 질환의 가장 중요한 병인이다. 거의 모든 지역에서, RSV는 1세 미만 영아의 폐렴 및 세기관지염의 원인으로서 모든 다른 미생물성 병인보다 상위에 있다. 또한 면역억제된 성인 및 노인에서 RSV 감염은 질환의 중요한 병인(agent)임이 밝혀졌다. 또한, BRSV는 소에서 생태학적으로 중요한 질환임이 밝혀졌다.
게놈 RSV RNA의 3'-말단은 주요 바이러스 프로모터를 포함하는 것을 예측되는 44개의 44-뉴클레오티드 외인성 리더 영역으로 구성된다. 리더 영역에 이어서 10개의 바이러스 유전자, 이어서 155개의 155-뉴클레오티드 외인성 트레일러 영역이 이어진다. 게놈 RNA중 88%는 10개의 주요 단백질에 대한 ORFs에 의해 설명된다. 가 유전자는 9개으 보본-뉴클레오티 유전자-개시 시그날로 시작된다. 각 유전자에 대하여 전사는 시그날의 첫번째 뉴클레오티드에서 개시된다. 각 유전자는 전사 종결 및 폴리아데닐화를 지시하는 12개 내지 13개의 반(semi)-보존 뉴클레오티드 유전자-종결 시그날로 종결된다. 처음 9개의 유전자는 비중복성이고 크기가 1 내지 52개의 뉴클레오티드 범위인 유전자사이의(intergenic) 영역에 의해 분리된다. 유전자사이의 영역은 어떤 보존 서열 모티프 또는 어떤 자명한 2차 구조적 특성을 포함하지 않는다. 마지막 2개의 RSV 유전자는 68개의 뉴클레오티드에 의해 중복된다. 따라서 유전자-개시 시그날중 하나는 나머지 유전자 이후보다는 그 안쪽에 위치한다.
RSV에 대하여 활성인 것으로 확인된 항바이러스제의 예는
1. 리바비린 (Hruska, J. F. et al."In vivo Inhibition of respiratory syncytialvirus by Ribavirin"antimicrob Agents Chemother, 1982,21,125-130); 및
2. 정제된 인간 정맥내 IgG-IVIG (Prince, G. A. et al."Effectiveness of topically administered neutralizing antibodies in experimental immunotherapy of respiratory syncytialvirus infection in cotton rats"J Virol, 1987,61,1851 1954; Prince, G. A. et al."Immunoprophylaxis and immunotherapy of respiratory syncytialvirus infection in cotton rats"Infect Immun, 1982,42,81 87)을 포함한다.
비정상적인 세포 증식
세포 분화, 성장, 작용 및 사멸은 다세포 유기체에서 분자 수준으로 복잡합 네트워크의 기작에 의해 조절된다. 건강한 동물 또는 인간에서, 이들 기작을 통해 세포는 그의 고안된 작용을 수행한 후 프로그램화된 속도로 사멸한다.
비정상적인 세포 증식, 특히 과다증식(hyperproliferation)은 유전자 돌연변이, 감염, 독소에 대한 노출, 자가 면역 질환, 및 양성 또는 악성 종약 유도를 포함하는 매우 다양한 인자의 결과로서 발생할 수 있다.
세포 과다증식과 관련되는 피부 질환이 다수 있다. 예를 들면, 건선은 비후된 딱지(thickened scales)에 의해 싸여진 플라크를 일반적인 특징으로 하는 양성의 인간 피부 질환이다. 이 질환은 알려지지 않은 원인에 의한 표피 세포의 증가된 증식에 의해 유발된다. 정상 피부에서 세포가 바닥층으로부터 상부 과립층으로 이동하기 위해 필요한 시간은 약 5주이다. 건선에서, 부분적으로 증식 세포수의 증가 및 분할되는 세포비의 증가에 의해 이 시간은 단지 6 내지 9일이다(G. Grove, Int. J. Dermatol. 18: 111, 1979). 미국에서 대략 2%의 인구, 약 3%의 코카시안 미국인, 약 1%의 흑인 미국인, 및 거의 없지만 원주민 미국인이 건선을 갖고 있다. 만성 습진 또한 표피의 현저한 과다증식과 관련된다. 피부세포의 과다증식에 의해 유발되는 다른 질환은 아토피성 피부염, 편평태선, 사마귀, 보통천포창, 광선각화증, 기저세포암종 및 편평세포암종을 포함한다.
다른 과다증식성 세포 질환은 혈관증식 질환, 섬유소성 질환, 자가면역 질환, 이식대숙주병, 종양 및 암을 포함한다.
혈관증식 질환은 혈관형성 및 혈관생성 질환이다. 혈관조직내 플라크의 발생과정에서 평활근 세포의 증식이 예를 들면, 재협측증, 망막병증 및 죽상경화증을 유발한다. 죽상경화증의 진행성 병변은 동맥벽의 내피 및 평활근 손상에 대한 과도한 염증성-증식성 반응으로부터 형성된다(Ross, R. Nature, 1993, 362: 801-809). 세포의 이동 및 세포 증식이 죽상경화성 병변의 형성에서 중요한 작용을 한다.
섬유소성 질환은 주로 세포외 기질의 비정상적인 형성에 의한다. 섬유소성 질환의 예는 간경변 및 혈관간 증식성 세포 질환을 포함한다. 간경변은 간 흉터를 형성시키는 세포외 기질 성분의 증가를 특성으로 한다. 간경화증은 간의 경화증과 같은 질환을 유발할 수 있다. 간 흉터를 형성시키는 세포외 기질의 증가는 또한 간염과 같은 바이러스 감염에 의해 유발될 수 있다. 지방세포가 간 경화증에서 중요한 작용을 한다.
혈관간 질환은 혈관간세포의 비정상적인 증식에 의해 유발된다. 혈관간 과다증식 세포 질환은 다양한 인간 신장 질환, 예로서, 사구체신염, 당뇨성 신장병증, 악성 신장경화증, 혈전미세혈관병증 증후군, 이식거부, 및 사구체병증을 포함한다.
증식 요소를 갖는 또다른 질환은 류마티스 관절염이다. 류마티스 관절염은 통상 자가반응성 T 세포의 작용과 관련되고(See, e. g., Harris, E. D., Jr., The New England Journal of Medicine, 1990,322: 1277-1289), 콜라겐 및 IgE에 대하여 형성된 자가항체에 의해 유발될 수 있는 것으로 판단되는 자가면역 질환으로 여겨진다.
비정상적인 세포 증식 요소를 포함할 수 있는 다른 질환은 배체트 증후군, 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS), 허혈심장질환, 투석후 증후군, 백혈병, 후천성 면역 결핍증, 혈관염, 지방조직구증, 패혈쇼크 및 일반 염증을 포함한다.
종양, 또는 소위 신생물(neoplasm)은 세포의 증식이 조절되지 않고 진행중인 경우 새로 성장하는 조직이다. 양성 종양은 침윤 및 전이성이 부족한 것이고 일반적으로 섬유피막에 의해 둘러싸여 있다. 악성 종양(즉, 암)은 침윤 및 전이 가능한 것이다. 악성 종양은 양성 종양보다 더욱 현저한 역형성도(즉, 세포 분화 및 서로 및 그의 축구조로의 지향(orientation) 손실)을 나타낸다.
매년 약 12만의 미국인, 이중 8,000명의 아이들이 암으로 진단받고 있다. 또한, 매년 미국에서만 500,000 명의 미국인들이 죽어가고 있다. 남성의 경우 전립선 및 폐암이 사망의 주요 원이이며 여성의 경우 유방암 및 폐암이 사망의 주된 원인이 되고 있다. 미국에서 질환 치료에 사용되는 총 액중 약 10%는 암과 관련된 비용으로 추정되고 있다(CNN. Cancer. Factshttp ://www. cnn. com/HEALTH/9511/ conquercancer/facts/index. html, page 2 of 2, July 18,1999).
증식성 질환은 현재 하기 기술되는 것과 같은 알킬화제, 항대사물질, 천연물, 효소, 생물학적 반응 조절제, 기타 약제, 방사선약물(예, 호르몬 또는 항체에 태그된 Y-90), 호르몬 및 길항체를 포함하는 다양한 부류의 화합물에 의해 치료되고 있다.
알킬화제
질소 머스타드(nitrogen Mustards): 메클로르에타민(호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종), 사이클로포스포아미드, 이포스프아미드 (급성 및 만성 림프구백혈병, 호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종, 다발골수종, 신경모세포종, 유방, 난소, 폐, 윌름즈종양, 자궁목, 고환, 연조직육종), 멜팔란(1-사르코라이신) (다발골수종, 유방, 난소), 클로르암부실(만성 림프성백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증, 호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종).
에틸렌이민 및 메틸멜라민: 헥사메틸멜라민 (난소), 티오테파 (방광, 유방, 난소).
알킬 설포네이트 : 부술판 (만성 골수백혈병).
니트로소우레아: 카르무스틴(BCNU) (호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종, 원발성 뇌종양, 다발골수종, 악성 흑색종), 로무스틴(CCNU) (호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종, 원발성 뇌종양, 소세포 폐), 세무스틴 (메틸-CCNU) (원발성 뇌종양, 위, 결장), 스트렙토조신(STR) (악성 췌장 인슐린종, 악성 종양).
트리아젠 : 다카바진 (DTIC; 디메틸트리아제노이미다졸-카복스아미드) (악성 흑색종, 호즈킨병, 연조직육종).
항대사물질
폴산 유사체: 메토트렉세이트 (아메톱테린) (급성 림프구성 백혈병, 융모막암종, 균상식육종, 유방, 머리 및 목, 폐, 골육종).
피리미딘 유사체: 플루오로우라실 (5-플루오로우라실; 5-FU) 플록스우리딘 (플루오로데옥시우리딘; FUdR) (유방, 결장, 위, 췌장, 난소, 머리 및 목, 비뇨 방광, 전암성 피부 병변) (국소), 시타라빈(시토신 아라비노시드) (급성 골수백혈병 및 급성 림프구성 백혈병).
퓨린 유사체 및 관련된 저해제: 머캅토퓨린 (6-머캅토퓨린; 6-MP) (급성 림프구성, 급성 골수 및 만성 골수 백혈병), 티오구아닌 (6-티오구아닌: TG) (급성 골수, 급성 림프구성 및 만성 골수 백혈병), 펜토스타틴 (2'-데옥시시오포르마이신) (털세포백혈병, 균상식육종, 만성 림프구성 백혈병).
빈카 알칼로이드: 빈블라스틴 (VLB) (호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종, 유방, 고환), 빈크리스틴 (급성 림프구성 백혈병, 신경모세포종, 윌름즈종양, 횡문근육종, 호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종, 소세포 폐).
에피포도필로톡신: 에토포시드(고환, 소세포 폐 및 다른 폐, 유방, 호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종, 급성 골수 백혈병, 카포시육종), 테니포시드 (고환, 소세포폐 및 다른 폐, 유방, 호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종, 급성 골수 백혈병, 카포시육종).
천연물
항생제: 닥티노마이신 (액티노마이신 D) (융모막암종 , 윌름즈종양 횡문근육종, 고환, 카포시육종), 다우노루비신 (다우노마이신; 루비도마이신) (급성 골수 및 급성 림프구성 백혈병), 독소루비신 (연조직, 골형성, 및 다른 육종; 호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종, 급성 백혈병, 유방, 비뇨생식성 갑상샘, 폐, 위, 신경모세포 종), 블레오마이신(고환, 머리 및 목, 피부 및 식도, 폐, 및 비뇨생식관, 호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종), 플리카마이신(미트라마이신) (고환, 악성 하이퍼칼세마((hypercalcema), 미토마이신 (미토마이신 C) (위, 자궁목, 결장, 유방, 췌장, 방광, 머리 및 목).
효소 : 1-아스파라기나제 (급성 림프구성 백혈병).
생물학적 반응 조절제 : 인터페론 (털모양 백혈병, 카포시육종, 흑색종, 유암종, 신세포, 난소, 방광, 비-호즈킨성 림프종, 균상식육종, 다발골수종, 만성 골수 백혈병).
기타 약제
백금배위결합복합체: 시스플라틴 (시스-DDP) 카보플라틴(고환, 난소, 방광, 머리 및 목, 폐, 갑상샘, 자궁목, 자궁내막, 신경모세포종, 골육종).
안트라센디온: 믹스토잔트론 (급성 골수 백혈병, 유방).
치환된 우레아 : 하이드록시우레아 (만성 골수 백혈병, 진성적혈구증가증, 본혈소판증가증, 악성 흑색종).
메틸하이드라진 유도체: 프로카바진 (N-메틸하이드라진, MIH) (호즈킨병).
부신피질 억제제: 미토탄(o, p'-DDD) (부신피질), 아미노글루테티미드 (유방).
아드레노티코스테로이드: 프레드니손 (급성 및 만성 림프구성 백혈병, 비-호즈킨성 림프종, 호즈킨병, 유방).
프로게스틴: 하이드록스프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트 (자궁내막, 유방)
항혈관형성제
엔지오스타틴, 엔도스타틴
호르몬 및 길항제
에스트로겐 : 디에틸스티베스트롤 에티닐 에스트라디올(유방, 전립샘)
안티에스트론게 : 타목시펜 (유방)
안드로겐: 테스토스테론 프로피오네이트 플룩스마이에스테론(유방).
안티안드로겐: 플루트아미드 (전립샘).
생식샘자극호르몬분비호르몬 유사체 : 류프로리드 (전립샘).
암을 포함하는 비정상적인 증식성 세포에 대한 치료법과 관련된 독성은 부분적으로 질환성 세포 대 정상 세포에 대한 약물의 특이성이 부족하기 때문이다. 이러한 한계를 극복하기 위하여, 특이성을 증가시켜 증식성 질환용 약물의 독성을 저하시키기 위한 치료법이 연구되고 있다. 활발하게 추구되고 있는 전력은 약물 표적법이다.
인간을 포함하는 동물에서 이들 질환의 경중도 및 전파와 관련하여, 본 발명의 목적은 플라비바이러스 또는 페스티바이러스, 인플루엔자 바이러스 또는 호흡기세포융합바이러스 ("RSV")를 포함하는 상기 기재된 바이러스중 어느 것에 감염된 동물 및 특히 인간을 포함하는 숙주를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 치료 방법 을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 비정상적인 세포 증식을 갖는 동물 및 특히 인간을 포함하는 숙주를 치료하기 위한 조성물 및 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 C형 간염 또는 BVDV로 감염된 동물 및 특히 인간을 포함하는 숙주를 치료하기 위한 조성물 및 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 인플루엔자로 감염된 동물 및 특히 인간을 포함하는 숙주를 치료하기 위한 조성물 및 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 RSV로 감염된 동물 및 특히 인간을 포함하는 숙주를 치료하기 위한 조성물 및 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 악성 종양을 포함하는 종양을 갖는 동물 및 특히 인간을 포함하는 숙주를 치료하기 위한 조성물 및 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 동물 및 특히 인간을 포함하는 숙주에서 바이러스 적재(load), 및 특히 BVDV 또는 HCV 적재를 측량하는 더욱 효과적인 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 플라비비리다에(Flaviviridae), 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae), 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) 과에 속하는 바이러스로 감염된 숙주 치료를 위한 화학식(I)- (XXIII)의 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다. 또한, 화학식(I)- (XXIII)의 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭은 비정상적인 세포 증식 치료에 사용될 수 있다.
특히, 본 발명은 또한
(a) 헤파시바이러스 속(HCV), 페스티바이러스 속(BVDV, CSFV, BDV), 또는 플라비바이러스 속(뎅기 바이러스, 일본 뇌염 바이러스 그룹 (웨스타 나일 바이러스), 및 황열 바이러스)의 모든 구성원을 포함하는 플라비비리다에(Flaviviridae) 감염;
(b) 인플루엔자 A, B 속, 특히 인플루엔자 A 및 모든 관련 하위 형태-H1N1 및 H3N2 포함- 및 인플루엔자 B의 모든 구성원을 포함하는 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염;
(c) 호흡기세포융합바이러스 (RSV) 감염을 포함하는 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) 감염; 및
(d) 악성 종양을 포함하는 비정상적인 세포 증식을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 포함한다.
일면으로, 항바이러스성 또는 항증식성의 유효한 뉴클레오시드는 화학식 (I) 또는 (II)의 β-D 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00001
Figure 112009000018215-pat00002
상기 식에서,
각 D는 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 모노포스페이트 에스테르, 디포스페이트 에스테르, 트리포스페이트 에스테르, 포스포리피드 또는 아미노산이고;
각 Wl 및 W2은 독립적으로 CH 또는 N이며;
각 X1 및 X2는 독립적으로 수소, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), NH2, NHR4, NR4R4', NHOR4, NR4NR4'R4'', OH, OR4, SH 또는 SR4이며;
각 Y1는 0, S 또는 Se이고;
각 Z는 CH2 또는 NH이며;
각 R1 및 R1'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아 릴, 알킬아릴, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), NH2, NHR5, NR5R5', NHOR5, NR5NHR5', NR5NR5'R5'', OH, OR5, SH, SR5', NO2, NO, CH2OH, CH2OR5, C02H, CO2R5, CONH2, CONHR5, CONR5'R5' 또는 CN이고;
각 R2 및 R2'은 독립적으로 수소 또는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), OH, SH, OCH3, SCH3, NH2, NHCH3, CH=CH2, CN, CH2NH2, CH20H, CO2H이고;
각 R3 및 R3'은 독립적으로 수소 또는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), OH, SH, OCH3, SCH3, NH2, NHCH3, CH3, C2H5, CH=CH2, CN, CH2NH2, CH2OH, CO2H이며;
각 R4, R4, R4 ", R5, R5' 및 R5''은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 또는 아릴알킬 예로서 치환되지 않거나 치환된 페닐(Ph) 또는 벤질(Bz)이고;
단, 화학식 (I) 또는 (II)의 각 뉴클레오시드에 대하여 적어도 하나의 R2 및 R2'는 수소이고 적어도 하나의 R3 및 R3'는 수소이다.
본 발명의 또다른 일면으로, 항-바이러스 또는 항증식적으로 유효한 뉴클레오시드는 하기 화학식 (III) 또는 (IV)의 β-L 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00003
Figure 112009000018215-pat00004
상기 식에서,
각 D, W1, W2, X1, X2, Y1, Z, R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고;
화학식 (III) 또는 (IV)의 각 뉴클레오시드에 대하여 적어도 하나의 R2 및 R2'는 수소이고 적어도 하나의 R3 및 R3'는 수소이다.
본 발명의 일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 뉴클레오시드는 하기 화학식 (V) 내지 (VII)의 β-D-카바-당 뉴클레오시드 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00005
Figure 112009000018215-pat00006
Figure 112009000018215-pat00007
상기 식에서,
각 D, W1, W2, X1, X2, Y1, Z, R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고;
단, 화학식 (V) 또는 (VI)의 각 뉴클레오시드에 대하여 적어도 하나의 R2 및 R2'는 수소이고 적어도 하나의 R3 및 R3'는 수소이다.
한 일면으로 항-바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 뉴클레오시드가 하기 화학식 (VIII) 내지 (X)의 β-L-카바-당 뉴클레오시드 또는 약제학적으로 허용가능 한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00008
Figure 112009000018215-pat00009
Figure 112009000018215-pat00010
상기 식에서,
각 D, W1, W2, X1, X2, Y1, Z, R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고;
화학식 (VIII) 또는 (IX)의 각 뉴클레오시드에 대하여 적어도 하나의 R2 및 R2'는 수소이고 적어도 하나의 R3 및 R3'는 수소이다.
본 발명의 추가의 일면으로, 항-바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 뉴클레오시드가 하기 화학식 (XI) 내지 (XII)의 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00011
Figure 112009000018215-pat00012
상기 식에서,
각 D, W1, W2, X1, X2, Y1, Z, R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고;
각 Z1 및 Z2는 독립적으로 O, S, CH2, NR6 또는 Se이며;
각 R6은 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실이다.
본 발명의 추가의 일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드, 바람직하게는 β-D는 하기 화학식 화학식 (XIII)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00013
상기 식에서,
각 D, R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고;
각 Y2는 O, S, NH 또는 NR7이고;
각 Y3은 O, S, NH 또는 NR8이며;
각 X3은 OR9 또는 SR9이고;
각 R7, R8 및 R9는 수소, C1-C6의 저급알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며;
단, 화학식 (XIII-d)의 각 뉴클레오시드에 대하여 적어도 하나의 R2 및 R2'는 수소이고 적어도 하나의 R3 및 R3'는 수소이다.
또다른 일면으로, 항바이러스성 또는 항증식성의 유효 화합물은 저분자, 예로서 알킬 하이드로클로라이트, 알킬 브로마이트, 하이포브로모스 산 또는 아실 할라이드를 적절한 피리미딘 뉴클레오시드에 가하여 화학식(XIV)의 뉴클레오시드로 형성된 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드, 바람직하게 β-D 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00014
상기 식에서,
각 D, X1, Y1, Z1, R1, R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고;
각 L1은 수소, Cl 또는 Br이며;
각 L2는 OH, OCH3, OC2H5, OC3H7, OCF3, OAc 또는 OBz이고;
각 Z3은 O 또는 CH2일 수 있다.
또다른 일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 뉴클레오시드는 화학식(XV)의 이합체 뉴클레오시드(각각 β-D 또는 β-L 배위로 존재하는 뉴클레오시드)(여기에서, 두개의 뉴클레오시드는 디설파이드 결합에 의해 연결되어 있다) 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00015
상기 식에서,
각 D, W1, W2, X1, Y1, Z3, R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같다.
한 일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 뉴클레오시드는 화학식 (XVI)의 β-D 또는 β-L C-뉴클레오시드 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00016
Figure 112009000018215-pat00017
상기 식에서,
각 D, W1, X1, X2, Y1, Z, R1, R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고;
각 W3은 독립적으로 N, CH 또는 CR1이며;
각 W4 및 W5는 독립적으로 N, CH, CX1 또는 CR1'이고;
각 Z4 및 Z5는 독립적으로 NH 또는 C(=Y1)이며;
Z4 및 Z5가 공유 결합하면, Z5가 C(=Y1)일 때 Z4는 C(=Y1)이 아니고;
3개 이상의 환-질소는 존재하지 않는다.
한 일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 뉴클레오시드는 화학식 (XVII)의 β-D 또는 β-L-분지쇄 당 뉴클레오시드 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00018
상기 식에서,
각 D, W1, W2, X1, X2, Y1, Z3, R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고;
각 X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), N3, NH2, NHR8, NR8R8', OH, OR8, SH 또는 SR8이며;
각 R8 및 R8'은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬, 예로서 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 벤질이고;
단, 화학식 (XVII-a) 또는 (XVII-b)의 각 뉴클레오시드에 대하여 X4는 OH도 OR8도 아니다.
한 일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 뉴클레오시드는 화학식 (XVIII)의 α-D 또는 α-L-뉴클레오시드 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00020
Figure 112009000018215-pat00021
상기 식에서,
각 D, W1, W2, X1, X2, Y1, R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같 다.
본 발명의 하위 일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드는 하기 화학식(XIX)의 것 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00022
상기 식에서,
각 D, R1, R4 및 R4'는 상기 정의된 바와 같고;
각 R9는 수소, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I) 또는 OP3이고;
각 P1은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 아릴알킬 (예로서 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 벤질), OH, OR4, NH2, NHR4 또는 NR4R4'이며;
각 P2 및 P3은 독립적으로 수소, 알킬, 아실, -Ms, -Ts, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 모노-포스페이트 에스테르, 디포스페이트 에스테르, 트리포스페이트 에스테르, 포스포리피드 또는 아미노산이고, 바람직하게 수소이다.
본 발명의 특정 하위-일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드는 화학식(XIX)의 것 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00023
상기 식에서,
각 D 및 P2는 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 일면으로, D 및 P2는 독립적으로 수소이다.
본 발명의 또다른 하위-일면으로 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드는 화학식(XX)의 것 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00024
상기 식에서,
각 D, P1, P2, P3, R1, R4, R4' 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 하위-일면으로 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드는 화학식(XXI)의 것 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00025
상기 식에서,
각 D, P1, P2, P3, R1, R4 및 R4'는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 하위-일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드는 하기 화학식 (XXI) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00026
상기 식에서,
각 D, P2 및 P3은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 일면으로, D, P2 및 P3은 독립적으로 수소이다.
본 발명의 또다른 하위-일면으로 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드는 하기 화학식(XXII) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00027
상기 식에서,
각 D, P1 및 R1은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 일면으로, D 및 P2는 독립적으로 수소이다.
본 발명의 특정 하위-일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드, 바람직하게 β-L은 하기 화학식 (XXII) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00028
D는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게 H이다.
본 발명의 또다른 하위-일면으로 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드는 하기 화학식 (XXIII) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00029
상기 식에서,
각 D, P1, P2, P3, R1, R4 및 R4'는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 하위-일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드는 하기 화학식 (XXIII) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00030
각 D, P2 및 P3은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 일면으로, D, P2 및 P3은 독립적으로 수소이다.
일면으로, 본 뉴클레오시드는 적절한 세포-기초 에세이에서 시험되었을 때 15 마이크로몰 미만, 및 더욱 특히, 10 또는 5 마이크로몰 미만의 EC50 (50% 바이러스 저해율에 도달하기 위한 유효 농도)을 갖는다. 바람직한 일례로, 뉴클레오시드는 에난티오머적으로 풍부하다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 하기 특성을 포함한다:
(a) 치료 요법에서 예로서, C형 간염 감염을 포함하는 플라비비리다에(Flaviviridae) 감염의 치료 또는 예방을 위한 즉, 항바이러스성 또는 항종양/항암제로서 상기 기술된 화학식(I)-(XXIII)의 β-D 뉴클레오시드 또는 β-L 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 용도;
(b) C형 간염 감염을 포함하는 플라비비리다에(Flaviviridae) 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서 상기 기술된 화학식(I)-(XXIII)의 β-D 뉴클레오시드 또는 β-L 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 용도;
(c) 본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 항바이러스적으로 유효한 상기 기술된 화학식(I)-(XXIII)의 β-D 뉴클레오시드 또는 β-L 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭를 포함하는 약제학적 조성물;
(d) 하나 이상의 다른 항바이러스적으로 유효한 약제와 배합물로 상기 기술된 화학식(I)-(XXIII)의 β-D 뉴클레오시드 또는 β-L 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물; 및
(e) 상기 기술된 화학식(I)-(XXIII)의 β-D 뉴클레오시드 또는 β-L 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 제조 방법.
본 명세서에 기술된 화합물의 활성 및 독성은 공지된 방법에 따라 평가될 수 있다. 실시간 중합효소 연쇄 반응("RT-PCR")을 사용하여 숙주내 바이러스 적재량을 측량하는 유효 방법이 하기에 제공된다. 본 방법은 표적 바이러스 DNA 또는 RNA에 혼성화될 수 있는 소광된 형광 프로브 분자의 사용을 포함한다. 외핵분해성 분해시, 검출가능한 형광 시그날을 관찰할 수 있다. 이 기술을 사용하여, RT-PCR 증폭된 DNA 또는 RNA은 형광 시그날의 존재를 관찰하여 실시간으로 검출될 수 있다.
이 설명은 하기를 입증한다:
(a) 본 명세서에 기술되는 바, RT-PCR를 사용하여 실시간으로 바이러스 적재량을 측량하는 방법;
(b) 본 명세서에 기술되는 바, RT-PCR를 사용하여 실시간으로 숙주에서 BVDV 및 HCV을 포함하는 플라비비리다에(Flaviviridae)의 바이러스 적재량을 측량하는 방법;
(c) 본 명세서에 기술되는 바, RT-PCR를 사용하여 실시간으로 숙주 세포에서 또는 MDBK 세포주에서 바이러스 적재량을 측량하는 방법;
(d) 본 명세서에 기술되는 바, 외핵분해성 분해시 발광하고 BVDV NADL NS5B 영역에 상보적이도록 고안된 프로브 분자; 및
(e) 5'-6-fam-AAATCCTCCTAACAAGCGGGTTCCAGG-tamara-3' (서열번호 1)의 서열을 갖는 프로브 및 센스: 5'-AGCCTTCAGTTTCTTGCTGATGT-3' (서열번호 2) 및 안티센스: 5'-TGTTGCGAAAGCACCAACAG-3' (서열번호 No 3)의 서열을 갖는 프라이머;
(f) 본 명세서에 기술되는 바, RT-PCR를 사용하여 실시간으로 숙주로부터 유래된 샘플 또는 세포주에서 HCV의 바이러스 적재량을 측량하는 방법;
(g) 본 명세서에 기술되는 바, 외핵분해성 분해시 발광하고 HCV 5'-비코딩 영역에 상보적이도록 고안된 프로브 분자; 및
(h) 본 명세서에 기술되는 바, 외핵분해성 분해시 발광하고 HCV 코딩 영역에 상보적이도록 고안된 프로브 분자;
(i) 본 명세서에 기술되는 바, 외핵분해성 분해시 발광하고 HCV 3'-비코딩 영역에 상보적이도록 고안된 프로브 분자; 및
(j) 5'-6-fam-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC- tamara-3' (서열번호 4)의 서열을 갖는 프로브 및 센스: 5'-AGCCATGGCGTTAGTA (T/C) GAGTGT-3' (서열번호 5) 및 안티센스: 5'-TTGCGCAGACCACTATGG-3' (서열번호 6)의 서열을 갖는 프라이머.
본 발명은 플라비비리다에(Flaviviridae), 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 또는 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) 과에 속하는 바이러스로 감염된 숙주를 치료하기 위한 화학식 (I)- (XXIII)의 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다. 또한, 화학식 (I)- (XXIII)의 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 비정상적인 세포 증식의 치료를 위해 사용할 수 있다.
한 일면으로, 항바이러스 또는 항증식적 유효량의 본 발명의 뉴클레오시드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염, 예로서 C형 간염 감염을 포함하는 플라비비리다에(Flaviviridae) 감염, 인플루엔자 A(예로서 H1N1 및 H3N2) 및 인플루엔자 B를 포함하는 인플루엔자 감염 및 RSV, 및 비정상적인 세포 증식을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 일면으로, 치료용 약제의 제조에서 항바이러적 유효량의 본 발명의 뉴클레오시드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는, 플라비비리다에(Flaviviridae) 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 일면으로, 치료용 약제의 제조에서 항바이러적 유효량의 본 발명의 뉴클레오시드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 일면으로, 치료용 약제의 제조에서 항바이러적 유효량의 본 발명의 뉴클레오시드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는, RSV 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 일면으로, 항증식적 유효량의 본 발명의 뉴클레오시드를 투여하는 것을 포함하는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다.
또다른 일면으로, 본 발명은 본 명세서에 기술되는 바 바이러스 감염 또는 비정상적인 세포 증식의 치료용 약제의 제조에서 기술되는 화합물중 하나의 용도이다.
또다른 일면으로, 본 발명은 본 명세서에 기술되는 바 바이러스 감염 또는 비정상적인 세포 증식을 보이는 숙주의 치료에서 기술되는 화합물중 하나의 용도이다.
또다른 일면으로, 본 발명에 따라 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 항바이러스성 또는 항증식적 유효량의 본 발명의 뉴클레오시드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 일면으로, 하나 이상의 다른 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 약제와 본 발명의 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 배합물로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 일면으로, 본 발명의 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 제조법을 제공한다.
추가의 일면으로, 약제하적 유효량의 본 발명의 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 바이러스-관련 질환을 갖는 포유동물을 치료하는 방법이 제공된다.
추가의 일면으로, 약제하적 유효량의 본 발명의 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 세포 증식-관련 질환을 갖는 포유동물을 치료하는 방법이 제공된다.
특히, 본 발명은 또한
(a) 헤파시바이러스 속(HCV), 페스티바이러스 속(BVDV, CSFV, BDV), 또는 플라비바이러스 속(뎅기 바이러스, 일본 뇌염 바이러스 그룹 (웨스타 나일 바이러스), 및 황열 바이러스)의 모든 구성원을 포함하는 플라비비리다에(Flaviviridae) 감 염;
(b) 인플루엔자 A, B 속, 특히 인플루엔자 A 및 모든 관련 하위 형태-H1N1 및 H3N2 포함- 및 인플루엔자 B의 모든 구성원을 포함하는 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염;
(c) 호흡기세포융합바이러스 (RSV) 감염을 포함하는 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) 감염; 및
(d) 악성 종양을 포함하는 비정상적인 세포 증식의 치료법 또는 예방법, 또는 치료 또는 예방을 위한 사용, 또는 약제의 제조에서의 용도에서 기술된 화합물을 포함한다.
I. 본 발명의 화합물
일면으로, 항바이러스성 또는 항증식성의 유효한 뉴클레오시드는 화학식 (I) 또는 (II)의 β-D 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00031
Figure 112009000018215-pat00032
상기 식에서,
각 D는 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 모노포스페이트 에스테르, 디포스페이트 에스테르, 트리포스페이트 에스테르, 포스포리피드 또는 아미노산이며, 그럼에도 수소가 바람직하고;
각 Wl 및 W2은 독립적으로 CH 또는 N이며;
각 X1 및 X2는 독립적으로 수소, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), NH2, NHR4, NR4R4', NHOR4, NR4NR4'R4'', OH, OR4, SH 또는 SR4이며;
각 Y1는 0, S 또는 Se이고;
각 Z는 CH2 또는 NH이며;
각 R1 및 R1'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), NH2, NHR5, NR5R5', NHOR5, NR5NHR5', NR5NR5'R5'', OH, OR5, SH, SR5, NO2, NO, CH2OH, CH2OR5, C02H, CO2R5, CONH2, CONHR5, CONR5R5' 또는 CN이고;
각 R2 및 R2'은 독립적으로 수소 또는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), OH, SH, OCH3, SCH3, NH2, NHCH3, CH=CH2, CN, CH2NH2, CH20H, CO2H이고;
각 R3 및 R3'은 독립적으로 수소 또는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), OH, SH, OCH3, SCH3, NH2, NHCH3, CH3, C2H5, CH=CH2, CN, CH2NH2, CH2OH, CO2H이며;
각 R4, R4', R4 ", R5, R5' 및 R5''은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 또는 아릴알킬 예로서 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 벤질이고;
화학식 (I) 또는 (II)의 각 뉴클레오시드에 대하여 적어도 하나의 R2 및 R2'는 수소이고 적어도 하나의 R3 및 R3'는 수소이다.
본 발명의 또다른 일면으로, 항-바이러스 또는 항증식적으로 유효한 뉴클레오시드는 하기 화학식 (III) 또는 (IV)의 β-L 뉴클레오시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00033
Figure 112009000018215-pat00034
상기 식에서,
각 D, W1, W2, X1, X2, Y1, Z, R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고;
화학식 (III) 또는 (IV)의 각 뉴클레오시드에 대하여 적어도 하나의 R2 및 R2'는 수소이고 적어도 하나의 R3 및 R3'는 수소이다.
본 발명의 일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 뉴클레오시드는 하기 화학식 (V) 내지 (VII)의 β-D-카바-당 뉴클레오시드 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00035
Figure 112009000018215-pat00036
Figure 112009000018215-pat00037
상기 식에서,
각 D, W1, W2, X1, X2, Y1, Z, R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고;
화학식 (V) 또는 (VI)의 각 뉴클레오시드에 대하여 적어도 하나의 R2 및 R2'는 수소이고 적어도 하나의 R3 및 R3'는 수소이다.
한 일면으로 항-바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 뉴클레오시드가 하기 화학식 (VIII) 내지 (X)의 β-L-카바-당 뉴클레오시드 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00038
Figure 112009000018215-pat00039
Figure 112009000018215-pat00040
상기 식에서,
각 D, W1, W2, X1, X2, Y1, Z, R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고;
화학식 (VIII) 또는 (IX)의 각 뉴클레오시드에 대하여 적어도 하나의 R2 및 R2'는 수소이고 적어도 하나의 R3 및 R3'는 수소이다.
본 발명의 추가의 일면으로, 항-바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 뉴클레오시드가 하기 화학식 (XI) 내지 (XII)의 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드 또는 약 제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00041
Figure 112009000018215-pat00042
상기 식에서,
각 D, W1, W2, X1, X2, Y1, Z, R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고;
각 Z1 및 Z2는 독립적으로 O, S, CH2, NR6 또는 Se이며;
각 R6은 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실이다.
본 발명의 추가의 일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드, 바람직하게는 β-D는 하기 화학식 화학식 (XIII)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00043
상기 식에서,
각 D, R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고;
각 Y2는 O, S, NH 또는 NR7이고;
각 Y3은 O, S, NH 또는 NR8이며;
각 X3은 OR9 또는 SR9이고;
각 R7, R8 및 R9는 수소, C1-C6의 저급알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며;
화학식 (XIII-d)의 각 뉴클레오시드에 대하여 적어도 하나의 R2 및 R2'는 수소이고 적어도 하나의 R3 및 R3'는 수소이다.
또다른 일면으로, 항바이러스성 또는 항증식성의 유효 화합물은 저분자, 예로서 알킬 하이드로클로라이트, 알킬 하이포브로마이트, 하이포브로모스 산 또는 아실 할라이드를 적절한 피리미딘 뉴클레오시드에 가하여 화학식(XIV)의 뉴클레오시드로 형성된 β-D 또는 β-L-뉴클레오시드, 바람직하게 β-D 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00044
상기 식에서,
각 D, X1, Y1, Z1, R1, R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고;
각 L1은 수소, Cl 또는 Br이며;
각 L2는 OH, OCH3, OC2H5, OC3H7, OCF3, OAc 또는 OBz이고;
각 Z3은 O 또는 CH2일 수 있다.
또다른 일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 뉴클레오시드는 화학식(XV)의 이합체 뉴클레오시드(각각 β-D 또는 β-L 배위로 존재하는 뉴클레오시드)(여기에서, 두개의 뉴클레오시드는 디설파이드 결합에 의해 연결되어 있다) 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00045
상기 식에서,
각 D, W1, W2, X1, Y1, Z3, R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같다.
한 일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 뉴클레오시드는 화학식 (XVI)의 β-D 또는 β-L C-뉴클레오시드 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00046
Figure 112009000018215-pat00047
상기 식에서,
각 D, W1, X1, X2, Y1, Z, R1, R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고;
각 W3은 독립적으로 N, CH 또는 CR1이며;
각 W4 및 W5는 독립적으로 N, CH, CX1 또는 CR1'이고;
각 Z4 및 Z5는 독립적으로 NH 또는 C(=Y1)이며;
Z4 및 Z5가 공유 결합하면, Z5가 C(=Y1)일 때 Z4는 C(=Y1)이 아니고;
3개 이상의 환-질소는 존재하지 않는다.
한 일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 뉴클레오시드는 화학식 (XVII)의 β-D 또는 β-L-분지쇄 당 뉴클레오시드 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00048
Figure 112009000018215-pat00049
상기 식에서,
각 D, W1, W2, X1, X2, Y1, Z3, R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고;
각 X4 및 X5는 독립적으로 수소, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), N3, NH2, NHR8, NR8R8', OH, OR8, SH 또는 SR8이며;
각 R8 및 R8'은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬, 예로서 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 벤질이고;
단, 화학식 (XVII-a) 또는 (XVII-b)의 각 뉴클레오시드에 대하여 X4는 OH도 OR8도 아니다.
한 일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 뉴클레오시드는 화학식 (XVIII)의 α-D 또는 α-L-뉴클레오시드 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00050
Figure 112009000018215-pat00051
상기 식에서,
각 D, W1, W2, X1, X2, Y1, R1, R1', R2, R2', R3 및 R3'은 상기 정의된 바와 같 다.
본 발명의 하위 일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드는 하기 화학식(XIX)의 것 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00052
상기 식에서,
각 D, R1, R4 및 R4'는 상기 정의된 바와 같고;
각 R9는 수소, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I) 또는 OP3이고;
각 P1은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 아릴알킬 (예로서 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 벤질), OH, OR4, NH2, NHR4 또는 NR4R4'이며;
각 P2 및 P3은 독립적으로 수소, 알킬, 아실, -Ms, -Ts, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 모노-포스페이트 에스테르, 디포스페이트 에스테르, 트리포스페이트 에스테르, 포스포리피드 또는 아미노산이고, 바람직하게 수소이다.
본 발명의 특정 하위-일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드는 화학식(XIX)의 것 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00053
상기 식에서,
각 D 및 P2는 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 일면으로, D 및 P2는 독립적으로 수소이다.
본 발명의 또다른 하위-일면으로 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드는 화학식(XX)의 것 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00054
상기 식에서,
각 D, P1, P2, P3, R1, R4, R4' 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 하위-일면으로 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드는 화학식(XXI)의 것 또는 그의 약제학적으로 허용가능 한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00055
상기 식에서,
각 D, P1, P2, P3, R1, R4 및 R4'는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 하위-일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드는 하기 화학식 (XXI) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00056
상기 식에서,
각 D, P2 및 P3은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 일면으로, D, P2 및 P3은 독립적으로 수소이다.
본 발명의 또다른 하위-일면으로 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드는 하기 화학식(XXII) 또는 그의 약제학적으로 허용가능 한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00057
상기 식에서,
각 D, P1 및 R1은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 일면으로, D 및 P2는 독립적으로 수소이다.
본 발명의 특정 하위-일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드, 바람직하게 β-L은 하기 화학식 (XXII) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00058
D는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게 H이다.
본 발명의 또다른 하위-일면으로 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드는 하기 화학식 (XXIII) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00059
상기 식에서,
각 D, P1, P2, P3, R1, R4 및 R4'는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 하위-일면으로, 항바이러스성 또는 항증식적으로 유효한 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드는 하기 화학식 (XXIII) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112009000018215-pat00060
각 D, P2 및 P3은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 일면으로, D, P2 및 P3은 독립적으로 수소이다.
바람직한 일면으로, 화학식 (I-a) 및 (III-a)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 1에 제시되는 예로 나타낸다.
표 1
Figure 112009000018215-pat00061
Figure 112009000018215-pat00062
Figure 112009000018215-pat00063
Figure 112009000018215-pat00064
Figure 112009000018215-pat00065
바람직한 일면으로, 화학식 (I-b) 및 (III-b)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 2에 제시되는 예로 나타낸다.
표 2
Figure 112009000018215-pat00066
Figure 112009000018215-pat00067
바람직한 일면으로, 화학식 (II-a) 및 (IV-a)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 3에 제시되는 예로 나타낸다.
표 3
Figure 112009000018215-pat00068
바람직한 일면으로, 화학식 (II-b) 및 (IV-b)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드 를 제한하지는 않지만 표 4에 제시되는 예로 나타낸다.
표 4
Figure 112009000018215-pat00069
바람직한 일면으로, 화학식 (V-a) 및 (VIII-a)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 5에 제시되는 예로 나타낸다.
표 5
Figure 112009000018215-pat00070
바람직한 일면으로, 화학식 (VII-a) 및 (X-a)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 6에 제시되는 예로 나타낸다.
표 6
Figure 112009000018215-pat00071
바람직한 일면으로, 화학식 (VII-b) 및 (X-b)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 7에 제시되는 예로 나타낸다.
표 7
Figure 112009000018215-pat00072
바람직한 일면으로, 화학식 (XI-a) 및 (XII-a)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 8에 제시되는 예로 나타낸다.
표 8
Figure 112009000018215-pat00073
바람직한 일면으로, 화학식 (XII-b)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 9에 제시되는 예로 나타낸다.
표 9
Figure 112009000018215-pat00074
바람직한 일면으로, 화학식 (XIII-a)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 10에 제시되는 예로 나타낸다.
표 10
Figure 112009000018215-pat00075
바람직한 일면으로, 화학식 (XIII-c)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 11에 제시되는 예로 나타낸다.
표 11
Figure 112009000018215-pat00076
바람직한 일면으로, 화학식 (XIII-d)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 12에 제시되는 예로 나타낸다.
표 12
Figure 112009000018215-pat00077
바람직한 일면으로, 화학식 (XIV)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 13에 제시되는 예로 나타낸다.
표 13
Figure 112009000018215-pat00078
바람직한 일면으로, 화학식 (XV-a)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지 는 않지만 표 14에 제시되는 예로 나타낸다.
표 14
Figure 112009000018215-pat00079
바람직한 일면으로, 화학식 (XV-b)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 15에 제시되는 예로 나타낸다.
표 15
Figure 112009000018215-pat00080
바람직한 일면으로, 화학식 (XVI-a)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 16에 제시되는 예로 나타낸다.
표 16
Figure 112009000018215-pat00081
바람직한 일면으로, 화학식 (XVI-c)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 17에 제시되는 예로 나타낸다.
표 17
Figure 112009000018215-pat00082
바람직한 일면으로, 화학식 (XVI-d)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하 지는 않지만 표 18에 제시되는 예로 나타낸다.
표 18
Figure 112009000018215-pat00083
바람직한 일면으로, 화학식 (XVI-f)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 19에 제시되는 예로 나타낸다.
표 19
Figure 112009000018215-pat00084
바람직한 일면으로, 화학식 (XVII-d)의 β-D 및 β-L 뉴클레오시드를 제한하지는 않지만 표 20에 제시되는 예로 나타낸다.
표 20
Figure 112009000018215-pat00085
일면으로, 본 뉴클레오시드는 적절한 세포-기초 에세이에서 시험되었을 때 15 마이크로몰 미만, 및 더욱 특히, 10 또는 5 마이크로몰 미만의 EC50 (50% 바이러스 저해율에 도달하기 위한 유효 농도)을 갖는다. 바람직한 일례로, 뉴클레오시드는 에난티오머적으로 풍부하다.
II. 입체이성질체 및 동질이상
키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 존재할 수 있고 광학적으로 활성 및 라세미 형태로 분리될 수 있다. 임의의 화합물은 동질이상을 나타낼 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기술된 유용한 성질을 갖는 본 발명의 화합물의 라세미, 광학적으로 활성, 동질이상, 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 혼합물을 포함한다., 광학적으로 활성인 형태는 예를 들면 재결정 기술에 의한 라세미 형태의 분할, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래프 분리 또는 효소 분할에 의해 제조될 수 있다.
이하 나타내는 바, 뉴클레오시드는 적어도 두개의 키랄 탄소 원소(*)를 포함한다. 통상, 본 뉴클레오시드의 키랄 탄소상의 치환체[특정 퓨린 또는 피리미딘 염기(당 환 중간체를 번호화한 경우 C1 치환체로 언급) 및 CH2OH(C4 치환체로 언급)]는 당 환 시스템과 관련하여 시스(동측) 또는 트랜스(반대측)일 수 있다. 시스 및 트랜스 라세미체는 한쌍의 광학 이성체로 구성된다. 따라서, 각 화합물은 4개의 입체이성체를 갖는다. 4개의 입체이성체는 하기 배위로 표현된다(-O-가 뒤에 있도록 수평면상에서 당 부위가 위치하는 경우):(1) 시스, 두개의 그룹 모두 "업", β-D로 언급되고 (2) 거울상, 즉 시스, 두개의 그룹 모두 "다운", 거울상은 β-L을 언급하며; (3) C4 치환체는 "업"이고 C1 치환체는 "다운"인 트랜스(α-D)로 언급하며;(4) C1 치환체는 "업"이고 C4 치환체는 "다운"인 트랜스(α-L)로 언급한다. 두개의 시스 에난티오머 모두 β-에난티오머의 라세미 혼합물로서 언급되고, 두개의 트랜스 에난티오머는 α-에난티오머의 라세미 혼합물로 언급된다.
Figure 112009000018215-pat00086
주장되는 화합물의 4개의 가능한 입체이성칠제을 하기에 도시한다.
Figure 112009000018215-pat00087
Figure 112009000018215-pat00088
III. 정의
본 명세서에서 사용되는, 용어 "알킬"은, 다르게 특정되지 않는 한, 포화된 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭의 일차, 이차, 또는 삼차 탄화수소를 말하고, 전형적으로 C1 내지 C16이고, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 및 2,3-디메틸부틸을 포함한다. 본 명세서에서 참고문헌으로 인용되는 [Greene, et al., "Protective groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는, 알킬 그룹은 알킬 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 카복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 아지도, 티올, 이민, 설폰산, 설페이트, 설포닐, 설파닐, 설피닐, 설파모닐, 에스테르, 카복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드 안하이드라이드, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스폰산, 포스페이트, 포스포네이트, 또는 본 화합물의 약물학적 활성을 저해하지 않는 다른 가변 작용 그룹으로 구성된 그룹 으로부터 선택되는 하나 이상의 부위로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "저급 알킬"은, 다르게 특정되지 않는 한, 치환 및 비치환된 형태 모두를 포함하는, C1 내지 C4의 포화된 직쇄 또는 분지, 또는 적절한 경우, 사이클릭(예를 들면, 사이클릭프로필) 알킬 그룹을 말한다.
용어 "알킬렌" 또는 "알케닐"은 제한하는 것은 아니지만 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 배위의 포화된 하이드로카빌디일 라디칼을 언급한다. 메틸렌, 1,2-에탄-디일, 1,1-에탄-디일, 1,3-프로판-디일, 1,2-프로판-디일, 1,3-부탄-디일, 1,4-부탄-디일 등이 이 용어의 범위에 포함된다. 본 명세서에서 참고문헌으로 인용되는 [Greene, et al., "Protective groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지된 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는, 본 명세서에 기술되는 알킬렌 그룹 또는 다른 2가 부위는 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 카복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카복실 유도체, 알킬아미노, 아지도, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 티올, 이민, 설포닐, 설파닐, 설피닐, 설파모일, 에스테르, 카복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 안하이드라이드, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스포산, 포스포네이트, 또는 화합물의 약물학적 활성을 저해하지 않는 다른 가능한 작용 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부위로 임의 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "아릴"은, 다르게 특정되지 않는다면, 페닐, 바이페닐, 또는 나프틸, 및 바람직하게는 페닐을 말한다. 용어는 치환 및 비치환된 알킬 그룹 모두를 포함한다. 예를 들면, [Greene, et al., "Protective groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991]에서 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지인 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는, 아릴 그룹은 임의로 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 하이드록실, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부위로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "아르알킬"은 달리 언급하지 않는 한, 상기 언급된 알킬 그룹을 통해 분자에 연결된 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 언급한다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "알크아릴" 또는 "알킬아릴"은 달리 언급하지 않는 한, 상기 언급된 아릴 그룹을 통해 분자에 연결된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 언급한다. 이들 각 그룹에서 알킬 그룹은 상기 기술된 바과 같이 임의로 치환될 수 있고 예를 들면, [Greene, et al., "Protective groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991]에서 교시된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 공지인 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는, 아릴 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 카복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 아지도, 카복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 티올, 이민, 설포닐, 설파닐, 설피닐, 설파모일, 에스테르, 카복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 안하이드라이드, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 포스포산, 포스포네이트, 또는 이 화합물의 약물학적 활성을 저해하지 않는 다른 가능한 작용 그룹으로 구성된 그룹으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 특히, 페닐; 나프틸; 페닐메틸; 페닐에틸; 3,4,5-트리하이드록시페닐; 3,4,5트리메톡시페닐; 3,4,5-트리에톡시-페닐; 4-클로로페닐; 4-메틸페닐; 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐; 4-플루오로페닐; 4-클로로-1-나프틸 ; 2-메틸-1- 나프틸메틸; 2-나프틸메틸; 4-클로로페닐메틸; 4-t-부틸페닐 ; 4-t부틸페닐메틸 등이 용어 아릴 범위에 포함된다.
용어 알킬미노 또는 아릴아미노는 각각 하나 또는 두개의 알킬 또는 아릴 치환체를 갖는 아미노 그룹을 언급한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.
용어 "에난티오머적으로 풍부"는 본 명세서에서 적어도 약 95%, 바람직하게 적어도 96%, 더욱 바람직하게 적어도 97%, 더욱더 바람직하게, 적어도 98%, 및 더더욱 바람직하게 적어도 약 99% 이상의 상기 뉴클레오시드의 단일 에난티오머를 포함하는 뉴클레오시드를 설명하기 위하여 사용된다. 특정 배위(L 또는 D)의 뉴클레오시드가 본 명세서에서 언급될 때, 뉴클레오시드는 달리 언급되지 않는 한 에난티오머적으로 풍부한 뉴클레오시드로 가정된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 숙주는 세포주 및 동물, 및 바람직하게 인간을 포함하는, 바이러스가 복제될 수 있는 단세포 또는 다세포 유기체를 언급한다. 또한, 숙조는 C형 간염 바이러스 게놈의 일부를 운반할 수 있고, 그의 복제 또는 작용은 본 발명의 화합물에 의해 변화될 수 있다. 용어 숙주는 특히 감염된 세포, HCV 게놈 전체 또는 일부에 의해 형질감염된 세포 및 동물, 특히, 영장류(침팬지 포함) 및 인간을 언급한다. 비정상적인 세포 증식가 관련하여, 용어 "숙주"는 비정상적인 세포 증식이 모사될 수 있는 단세포 또는 다세포 유기체를 언급한다.용어 숙주는 특히 자연발생적 또는 비자연 발생적 원인(예: 각각 유전자 돌연변이 또는 유전 공학)으로 비정상적으로 증식하는 세포, 및 특히 영장류(침팬지 포함) 및 인간을 언급한다. 특별한 지시가 있는 경우 본 발명에 의해 수의학적 적용(예: 소에서 소 바이러스 설사 바이러스, 돼지에서 돼지 콜레라 바이러스, 및 양에서 보더(border) 질환 바이러스)도 명확하게 기대된다.
본 명세서에서 용어 "약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭"은 환자에게 투여되는 경우 뉴클레오사이드 화합물을 제공하는 뉴클레오사이드 화합물의 모든 약제학적으로 허용가능한 형태(예로서, 에스테르, 포스페이트 에스테르, 에스테르 염 또는 관련된 그룹)를 기술하기 위하여 본 명세서에서 사용된다. 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유도된 것을 포함한다. 적절한 염은 약제학 분야에 공지된 다수의 다른 산중 알칼리 금속 예로서 칼륨 및 나트륨, 알칼리토 금속 예로서 칼슘 및 마그네슘으로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 프로드럭은 대사, 예를 들면 본 발명의 화합물을 형성하기 위하여 숙주에서 가수분해되거나 산화되는 화합물을 언급한다. 프로드럭의 전형적인 예로서 활성 화합물의 작용 부위상에 생물학적으로 변하기 쉬운 보호 그룹을 갖는 화합물을 포함한다. 프로드럭은 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 하이드록시화, 탈하이드록시화, 가수분해, 탈가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화, 탈인산화되어 활성 화합물을 생성할 수 있는 화합물을 포함한다.
IV. 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭
화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분하게 염기성 또는 산성인 경우 약제학적으로 허용가능한 염으로서 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유도된 것을 포함한다. 적절한 염은 본 분야에서 잘 공지된 다수의 다른 산중 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속으로부터 유도된 것을 포함한다. 특히, 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 산으로 형성된 유기산 부가염이며, 이는 생리학적으로 허용가능한 음이온을 형성하고, 예로서 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, 및 α-글리세로포스페이트이다. 적절한 무기 염 또한 형성될 수 있고, 예로서 설페이트, 니트레이트, 바이카보네이트, 및 카보네이트 염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 본 분야에서 잘 공지되어 있는 표준 방법을 사용하여 수득할 수 있고, 예를 들면, 아민과 같이 충분하게 염기성인 화합물을 적 절한 산과 반응시켜 생리학적으로 허용가능한 음이온을 형성할 수 있다. 카복실산의 알칼리 금속(예: 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토금속(예: 칼슘) 염 또한 제조될 수 있다.
본 명세서에 기술된 모든 뉴클레오사이드는 뉴클레오사이드의 활성, 생체이용율, 안정성을 증가시키거나 다르게는 성질을 변화시키기 위하여 뉴클레오타이드 프로드록으로서 투여될 수 있다. 다수의 뉴클레오타이드 프로드록 리간드가 공지되어 있다. 통상, 뉴클레오사이드의 모노, 디 또는 트리포스페이트의 알킬화, 아실화 또는 다른 친유성 변형에 의해 뉴클레오타이드의 안정성이 증가될 것이다. 포스페이트 부위상에서 하나 이상의 수소를 대체할 수 있는 치환체 그룹의 예로서 알킬, 아릴, 스테로이드, 당을 포함하는 카보하이드레이트, 1,2-디아실그리세롤 및 알코올이다. 다수가 [R. Jones and N. Bischofberger, Antivirus Research, 27(1995) 1-17]에 기재되어 있다. 원하는 효과를 얻기 위하여 상기의 것중 어느 것을 기술된 뉴클레오사이드와 배합하여 사용할 수 있다.
본 명세서에서 참고로 인용되는 하기의 참고문헌에 기술된 바와 같은 활성 뉴클레오사이드는 또한 5'-포스포에테르 리피드 또는 5'-에테르 리피드로서 제공될 수 있다: [Kucera, L. S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E. K., D. L. W., and C. Piantadosi. 1990. "Novel membrane-interactive ether lipid analog that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation."AIDS Res. HuM. Retro viruses. 6: 491-501; Piantadosi, C., J. Marasco C. J., S. L. Morris-Natschke, K. L. Meyer, F. GμMus, J. R. Surles, K. S. Ishaq, L. S. Kucera, N. Iyer, C. A. Wallen, S. Piantadosi, and E. J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of novel ether lipid necleoside conjugates for anti-HIV activity." J. Med. Chem. 34: 1408.1414; Hosteller, K. Y., D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. M. T. van Wijk, and H. van den Bosch. 1992."Greatly enhanced Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cell by 3'- deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3,-deoxythymidine." Antimicrob. Agents Chemother. 36: 2025.2029; Hosetler, K. Y., L. M. Stuhmiller, H. B. Lenting, H. van den Bosch, and D. D. Richman, 1990."Synthesis and antiretrovirus activity of phospholipid analogue of azido thymidine and other antivirus nucleoside."J. Biol. Chem. 265: 61127].
뉴클레오사이드, 바람직하게는 뉴클레오사이드의 5'-OH 위치내로 공유결합으로 도입될 수 있는 적절한 친유성 치환체 또는 친유성 제제를 기술한 미국 특허의 비제한적인 예로서 하기를 포함하고, 이 모두는 본 명세서에서 참고로 인용된다: U. S. Patent Nos. 5,149,794(Sep. 22, 1992, Yatvin et al.) ; 5,194,654(Mar. 16,1993, Hostetler et al., 5,223,263(June 29, 1993,. Hostetler et al.) ; 5,256,641(Oct. 26, 1993, Yatvin et aL) ; 5,411,947(May 2,1995, Hostetler et al.) ; 5,463,092(Oct. 31,1995, Hostetler et al.) ; 5,543,389(Aug. 6,1996, Yatvin et al.) ; 5,543,390(Aug. 6,1996, Yatvin et al.) ; 5,543,391(Aug. 6,1996, Yatvin et al.) ; 및 5,554,728(Sep. 10,1996; Basava et al.). 본 발명의 뉴클레오사이드에 결합할 수 있는 친유성 치환체, 또는 친유성 제제를 기술하는 외국 특허 출원은 WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4, 및 WO 91/19721를 포함한다.
V. 약제학적 조성물
일반식 (I)-(XXII)의 β-D 또는 β-L 화합물을 기초로 하는 약제학적 조성물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭은 임의로 약제학적으로 허용되는 첨가제, 담체 또는 부형제와 함께 플라비비리다에(Flaviviridae), 오르토믹소피리다에(Orthomyxoviridae) 또는 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) 바이러스 감염 또는 비정상적인 세포 증식을 치료하기 위한 치료적 유효량으로 제조될 수 있다. 치료적 유효량은 치료할 감염 또는 이상, 그의 중증도, 사용할 치료법, 사용되는 약제의 약물동태 및 치료할 환자에 따라 변할 수 있다.
본 발명에 따른 하나의 측면에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 제제화된다. 일반적으로, 경구 투여 형태로 약제학적 조성물을 투여하는 것이 바람직하지만, 제제는 비경구, 정맥내, 근육내, 경피, 협측, 피하, 좌제 또는 다른 경로를 통해 투여될 수 있다. 정맥내 또는 근육내 제제는 바람직하게는 멸균 염수로 투여된다. 당업자라면 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 그의 치료 활성을 손상시키지 않으면서 다수의 제제를 특정 투여 경로에 제공하도록 명세서의 교시 범위내에서 제제를 변형시킬 수 있다. 특히, 예를 들어 물 또는 다른 비히클에 더 잘 용해되도록 하기 위해 목적하는 화 합물이 통상의 변형(염 형성, 에스테르화 등)에 의해 용이하게 변형될 수 있다.
특정의 약제학적 투여 형태에 있어서, 특히 본 화합물의 아실화(아세틸화 등) 및 에테르 유도체, 포스페이트 에스테르 및 다양한 염 형태를 포함한 화합물의 프로드럭 형태가 바람직하다. 당업자라면 숙주 유기체 또는 환자의 표적 부위에 활성 화합물의 전달이 용이하도록 하기 위해 본 화합물을 프로드럭 형태로 쉽게 변형할 수 있는 방법을 인지할 것이다. 당업자라면 또한 숙주 유기체 또는 환자의 표적 부위에 목적하는 화합물을 전달하여 플라비비리다에(HCV 포함), 오르토믹소피리다에(인플루엔자 A 및 B 포함), 파라믹소비리다에(RSV 포함) 감염 또는 비정상적인 세포 증식과 관련된 이상의 치료시 목적하는 화합물의 효과를 최대로 하기 위해 적용시 프로드럭 형태의 유리한 약물통태 파라미터를 이용할 것이다.
치료적으로 활성인 제제내 포함되는 본 발명에 따른 화합물의 양은 감염 또는 이상, 바람직한 구체예로 플라비비리다에(HCV 포함), 오르토믹소피리다에(인플루엔자 A 및 B 포함), 파라믹소비리다에(RSV 포함) 감염 또는 비정상적인 세포 증식과 관련된 이상의 치료에 유효한 양이다. 일반적으로, 약제학적 투여 형태에서 본 화합물의 치료적 유효량의 범위는 사용할 화합물, 치료할 이상 또는 감염 및 투여 경로에 따라 통상 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 또는 그 이상이다. 본 발명의 목적을 위해, 본 발명에 따른 조성물의 예방적(prophylactically 또는 preventively) 유효량은 치료적 유효량에 대하여 상술된 바와 동일한 농도 범위내에 있으며, 통상 치료적 유효량과 동일하다.
활성 화합물은 연속 투여(정맥내 점적)에서 일일 수회 경구 투여(예를 들어, Q.I.D., B.I.D., 등)까지 투여될 수 있고, 다른 투여 경로중에서 경구, 국소, 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투강화제를 포함할 수 있음), 협측 및 좌제 투여를 포함할 수 있다. 장용피복 경구용 정제가 또한 경구 투여경로로부터 화합물의 안정성 및 생이용성(bioavailability)을 향상시키는데 사용될 수 있다. 가장 효과적인 투여형태는 선택되는 특정 약제의 약물동태 및 환자의 질병 중증도에 따라 달라질 것이다. 투여의 용이성 및 예기되는 유리한 환자 순응성 때문에, 경구 투여 형태가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 약을 생성하기 위한 통상의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된다. 담체는 예를 들어 경구 또는 비경구 투여에 맞는 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 약제학적 조성물을 경구 투여 형태로 제조할 경우, 임의의 통상의 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 즉, 현탁액, 에릭시르제 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 착향제, 방부제, 착색제 등을 포함한 적합한 담체 및 첨가제가 사용될 수 있다. 산제, 정제, 캅셀제와 같은 고체 경구 제제 및 좌제와 같은 고체 제제의 경우, 전분, 당 담체, 이를테면 덱스트로스, 만니톨, 락토스 및 관련 담체, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한 적합한 담체 및 첨가제가 사용될 수 있다. 적합하다면, 정제 또는 캡슐제는 서방성을 위해 표준 기술에 의해 장용피복될 수 있다. 이들 투여 형태를 사용함으로써 환자의 화합물의 생이용성에 유의적으로 영향을 줄 수 있다.
비경구 제제의 경우, 분산을 조장하는 것들을 포함한 다른 성분이 또한 포함될 수 있지만, 담체는 주로 멸균수 또는 염화나트륨 수용액을 함유할 것이다. 멸균수가 사용되고 멸균제로서 유지되는 경우, 조성물 및 담체는 또한 멸균될 수 있다. 적합한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 경우, 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있다.
리포좀 현탁액(바이러스성 항원에 대한 표적 리포좀 포함)이 또한 약제학적으로 허용되는 담체를 생성하기 위한 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이것은 본 발명에 따른 뉴클레오사이드 화합물의 유리 뉴클레오사이드, 아실 뉴클레오사이드 또는 포스페이트 에스테르 프로드럭 형태에 적합할 수 있다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 구체예에 있어서, 화합물 및 조성물은 플라비비리다에(HCV 포함), 오르토믹소피리다에(인플루엔자 A 및 B 포함), 파라믹소비리다에(RSV 포함) 감염 또는 비정상적인 세포 증식과 관련된 이상의 발병을 치료, 예방 또는 지연하는데 사용된다. 바람직하게도, 감염 또는 이상의 발병을 치료, 예방 또는 지연시키기 위해, 본 조성물은 약 250 ㎍ 내지 약 1 g 또는 그 이상의 양으로 일일 적어도 한번, 바람직하게는 일일 4 회 이하 경구 투여 형태로 투여될 것이다. 본 화합물은 바람직하게는 경구적으로 투여되지만, 비경구적으로, 국소적으로 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다.
특정한 경우 숙주 세포에 대한 그의 낮은 독성 때문에, 본 발명의 따른 화합물은 유리하게는 플라비비리다에(HCV 포함), 오르토믹소피리다에(인플루엔자 A 및 B 포함), 파라믹소비리다에(RSV 포함) 감염 또는 비정상적인 세포 증식과 관련된 이상을 예방하거나 바이러스 감염 또는 이상과 관련된 임상적인 증상의 발생을 예방하기 위해 예방적으로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명은 또한 바이러스 감염 및 특히 플라비비리다에(HCV 포함), 오르토믹소피리다에(인플루엔자 A 및 B 포함), 파라믹소비리다에(RSV 포함) 감염 또는 비정상적인 세포 증식과 관련된 이상의 예방적 치료 방법을 포함한다. 이러한 측면에서, 본 발명에 따라 본 조성물은 플라비비리다에(HCV 포함), 오르토믹소피리다에(인플루엔자 A 및 B 포함), 파라믹소비리다에 (RSV 포함) 감염 또는 비정상적인 세포 증식과 관련된 이상의 발병을 예방하거나 지연시키는데 사용된다. 이런 예방적 방법은 치료가 필요한 환자 또는 이상 또는 바이러스 발달의 위험이 있는 환자에게 바이러스 감염 또는 이상의 발병을 완화, 예방 또는 지연시키는데 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 예방적 치료에서, 사용되는 항바이러스성 또는 항증식성 화합물은 환자에 대하여 저독성, 바람직하게는 비독성이어야 함이 바람직하다. 본 발명의 이러한 관점에서, 사용되는 화합물은 바이러스 또는 이상에 대해서는 최대로 효과적이어야 하며 환자에 대해서는 최소의 독성을 나타내어야 함이 특히 바람직하다. 플라비비리다에(HCV 포함), 오르토믹소피리다에(인플루엔자 A 및 B 포함), 파라믹소비리다에(RSV 포함) 감염 또는 비정상적인 세포 증식과 관련된 이상의 경우, 이들 질병 상태를 치료하는데 사용될 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 플라비비리다에(HCV 포함), 오르토믹소피리다에(인플루엔자 A 및 B 포함), 파라믹소비리다에(RSV 포함) 감염 또는 비정상적인 세포 증식과 관련된 이상의 증식을 예방하거나, 다르게는 임상적인 증상이 나타나는 플라비비리다에(HCV 포함), 오르토 믹소피리다에 (인플루엔자 A 및 B 포함), 파라믹소비리다에(RSV 포함) 감염 또는 비정상적인 세포 증식과 관련된 이상의 발병을 지연시키기 위해 예방제로서 치료학적 치료에 대한 동일한 투여 범위(즉, 경구 투여 형태의 경우 약 250 ㎍ 내지 약 1 g 또는 그 이상 일일 1 내지 4 회)내에서 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 본 발명의 다른 화합물을 포함하여 하나 이상의 항바이러스, 항-HBV, 항-HCV 또는 항헤르페스 제제 또는 인터페론, 항암제 또는 항균제와 함께 또는 교대로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 특정 화합물은 다른 화합물의 대사작용, 이화작용 또는 비활성화작용을 감소시킴으로써 본 발명에 따른 특정 제제의 생물학적 활성을 증가시키는데 효과적일 수 있고, 그 자체는 이와 같은 목적하는 효과를 위해 공투여된다.
본 발명은 또한 다음 섹션에서 설명될 것이다. 실험적인 설명 섹션 및 거기에 포함된 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 기술된다. 이 섹션은 이후 청구범위에 기술된 발명을 어떤 방식으로 제한하고자 의도된 것이 아니며 그와 같이 해석되어서도 안된다.
VI. 플라비비리다에 ( Flaviviridae ) 감염 치료법
항바이러스제를 사용한 장기간 치료 후 HCV의 약물-내성 변이체가 출현할 수 있다고 인지되었다. 약물 내성은 가장 전형적으로는 바이러스 복제에 사용되는 효소, 가장 전형적으로 HCV의 경우 RNA-의존-RNA 폴리머라제를 코딩하는 유전자의 돌연변이화에 의해 발생한다. 성분 약물에 의해 유발된 것과 상이한 돌연변이를 유도하는 제 2, 및 가능하면 제 3의 항바이러스성 화합물과 배합하거나 교대로 화합물 을 투여하여 바이러스 감염에 대한 약물의 효능을 연장, 증진 또는 수복시킬 수 있다는 것이 입증되었다. 또한, 약물의 약동학, 생물학적 분포(biodistribution), 또는 다른 파라미터는 상기의 병용 요법 또는 교대 요법에 의해 변형될 수 있다. 통상, 병용 요법이 바이러스상에서 다중의 스트레스를 동시에 유도하기 때문에 교대 요법보다 바람직하다.
C형 간염 바이러스에 대하여 활성인 것으로 확인됨으로써 하나 이상의 일반식(I)- (XXIII)의 뉴클레오시드와 병용 또는 교대로 사용될 수 있는 약제의 예는
(a) 인터페론 및 리바비린(Battaglia, A. M. el al. Ann. Pharmacother. 2000,34, 487; Berenguer, M. et al. antivir. Ther. 1998, 3 (Suppl. 3), 125);
(b) α케토아미드 및 하이드라지노우레아를 포함하는 기질-기초 NS3 프로테아제 저해제(Attwood et al. PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al. antivirus Chemistry and Chemotherapy 1999,10,259,;Attwood et al. German Patent Publication DE 19914474 ; Tung et al. PCT WO 98/17679), 및 보론산 또는 포스페이트와 같은 친전자체로 끝나는 저해제(Llinas-Brunet et al, Hepatis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734);
(c) 아미드상에서 14 개의 탄소 쇄로 치환된 RD3-4082 및 파라-페녹시페닐 그룹을 갖는 RD3-4078을 포함하는, 2,4,6-트리하이드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체(Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; Sudo K. et al. antivirus Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186)와 같은 비-기질-기초 저해제;
(d) NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용하는 역상 HPLC 분석에서 관련된 저해성을 보이는 티아졸리딘 유도체(Sudo K. et al., 항바이러스 Research, 1996, 32, 9-18), 특히, 긴 알킬 쇄로 치환된 융합된 신나모일 부위를 갖는 화합물 RD-1-6250, RD4 6205 및 RD4 6193;
(e) Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246에서 확인된 티아졸리딘 및 벤즈아닐리드;
(f) SDS PAGE 및 오토라디오그래피 분석에서 스트렙토마이세스 종(Streptomyces sp.), Sch 68631의 발효 배양액으로부터 분리된 프로테아제(Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232), 및 섬광 근접 분석에서 진균 페니실리움 그리스코풀럼(Penicillium griscofuluum), Sch 351633으로부터 분리된 프로테아제(Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949)에 대하여 활성을 갖는 페난-트레네퀴논;
(g) 거머리로부터 분리된, 매크로분자 에글린 c(eglin c)에 기초한 선택적 NS3 저해제(Qasim M. A. et al., Biochemistry, 1997, 36, 1598);
(h) HCV 헬리카아제 저해제(Diana G. D. et al., U. S. Patent No. 5,633,358 and Diana G. D. et al. PCT WO 97/36554) ;
(i) 뉴클레오타이드 유사체, 글리오톡신(Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649), 및 천연 세루레닌(Lohmann V. et al., Virology, 1998, 249, 108)과 같은 폴리머라아제 저해제;
(j) 바이러스의 5' 비-코딩 영역(NCR)에서 서열 스트레치에 상보적인 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드(S-ODN)(Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707), 또는 NCR의 3' 말단을 포함하는 뉴클레오타이드 326-348 또는 HCV RNA의 코어 코딩 영역에 위치하는 뉴클레오타이드 371-388(Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589; Galderisi U. et al., Journal of cellular Physiology, 1999, 181, 2151);
(k) IRES-의존 해독 저해제(Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatis C, 일본특허 공개 JP-08268890; Kai Y. et al. Prevention and treatment of virus diseases, 일본특허 공개 JP-10101591);
(l) 뉴클레아제-내성 라이보자임(Maccjak D. J. et al., Hepatology, 1999, 30, 초록 995);
(m) 아만타딘, 예로서 리만타딘(Smith, Abstratct from Annual Meeting of the American Gastoenterological Association and AASLD, 1996);
(n) 퀴놀론, 예로서 오플록사신, 시프로플록사신 및 레보플록사신(AASLD Abstratcts, Hepatology, Oct. 1994, Program Issue, 20 (4), pt. 2, abstract no. 293);
(o) 2'-데옥시-L-뉴클레오시드 (Watanabe et al. WO 01/34618), 및 1-(β -L-리보푸라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드 (레보비린TM) (Tam WO 01/46212) 을 포함하는 뉴클레오시드 유사체 (Ismaili et al. WO 01/60315 ; Storer WO 01/32153); 및
(p) 1-아미노-알킬사이클로헥산(미국특허 제6,034,134호, Gold et al.), 알킬 리피드(미국특허 제5,922,757호, Chojkier et al.), 비타민 E 및 다른 항산화제(미국특허 제5,922,757호, Chojkier et al.), 스쿠알렌, 아만타딘, 담즙산(미국특허 제5,846,964호, Ozeki et al), N-(포스포노아세틸)-1-아스파트산(미국특허 제5,830,905호, Diana et al.), 벤젠디카복스아미드(미국특허 제5,633,388호, Diana et al.), 폴리아데닐산 유도체(미국특허 제5,496,546호, Wang et al.), 2',3'-디데옥시이노신(미국특허 제5,026,687호, Yarchoan et al.), 및 벤즈이미다졸(미국특허 제5,891,874호, Colacino et al.), 글루카민 (Mueller et al. WO 01/08672), 치환된-1, 5-이미노-D-글루시톨 화합물(Mueller et al. WO 00/47198)을 포함하는 여러 다른 화합물을 포함한다.
VII. 오르토믹소비리다에 ( Orthomyxoviridae ) 감염 치료법
항바이러스제를 사용한 장기간 치료 후 인플루엔자의 약물-내성 변이체가 출현할 수 있다고 인지되었다. 약물 내성은 가장 전형적으로는 바이러스 복제에 사용되는 효소를 코딩하는 유전자의 돌연변이화하여 항원변이 또는 소폭변이에 의해 발생한다. 성분 약물에 의해 유발된 것과 상이한 돌연변이를 유도하는 제 2, 및 가능하면 제 3의 항바이러스성 화합물과 배합하거나 교대로 화합물을 투여하여 인플루엔자 감염에 대한 약물의 효능을 연장, 증진 또는 수복시킬 수 있다는 것이 입증되었다. 또한, 약물의 약동학, 생물학적 분포(biodistribution), 또는 다른 파라미터는 상기의 병용 요법 또는 교대 요법에 의해 변형될 수 있다. 통상, 병용 요법이 바이러스상에서 다중의 스트레스를 동시에 유도하기 때문에 교대 요법보다 바람직하다.
인플루엔자 간염 바이러스에 대하여 활성인 것으로 확인됨으로써 하나 이상의 일반식(I)- (XXIII)의 뉴클레오시드와 병용 또는 교대로 사용될 수 있는 약제의 예는
(a) 액토마이신 D (Barry, R. D. et al."Participation of deoxyribonucleic acid in the multiplication of influenza virus "Nature, 1962,194,1139-1140);
(b) 아만타딘 (Van Voris, L. P. et al."antiviruss for the chemoprophylaxis and treatment of influenza "Semin Respir Infect, 1992,7,61-70);
(c) 4-아미노- 또는 4-구아니디노-2-데옥시-2,3-디데하이드로-D-N-아세틸뉴로아민산-4- 아미노- 또는 4-구아니디노-Neu 5 Ac2en (von Itzstein, M. et al."Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus replication"Nature, 1993,363, 418-423);
(d) 리바비린(Van Voris, L. P. et al."antiviruss for the chemoprophylaxis and treatment of influenzainfluenza"Semin Respir Infect, 1992,7,61-70);
(e) 인터페론(Came, P. E. et al."Antiviral activity of an interfelon-inducing synthetic polymer"Proc Soc Exp Biol Med, 1969,131,443-446; Gerone, P. J. et al. "Inhibition of respiratory virus infections of mice with aeresols of synthetic doble stranded ribonucleic acid"Infect Immun, 1971,3,323-327; Takano, K. et al."Passive interfelon protection in mouse influenza"J Infect Dis, 1991,164,969-972);
(f) 불활성화된 인플루엔자 A 및 B 바이러스 백신 ("Clinical studies on influenza vaccine -1978"Rev Infect Dis, 1983,5,721-764; Galasso, G. T. et al."Clinical studies on influenza vaccine-1976"J Infect Dis, 1977,136 (suppl), S341-S746 ; Jennings, R. et al."Responses of volunteers to inactivated influenza virus vaccines"J Hyg, 1981,86,1-16; Kilbourne, E. D."Inactivated influenza vaccine"In: Plothin SA, Mortimer EA, eds. Vaccines Philadelphia: Saunders, 1988, 420-434; Meyer, H. M., Jr. et al."Review of existion vaccines for influenza"Am J Clin Pathol, 1978,70,146-152; "Mortality and Morbidity Weekly Report. Prevention and control of influeza : Part I, Vaccines. Recommendations of the Advisory Committee on Immunication Practices (ACIP)"MMWR, 1993,42 (RR-6), 1-14; Palache, A. M. et al."antibody response after influenza immunization with various vaccine doses: A double-blind, placebo-controlled, multi-centre, dose-response study in elderly nursing-home residents and young volunteers"Vaccine, 1993,11,3-9; Potter, C. W."Inactivated influenza virus vaccine"In : Beare AS, ed. Basic and applied influeza research, Boca Raton, FL: CRC Press, 1982,119-158)을 포함한다.
VIII. 파라믹소비리다에 ( Paramyxoviridae ) 감염 치료법
항바이러스제를 사용한 장기간 치료 후 RSV의 약물-내성 변이체가 출현할 수 있다고 인지되었다. 약물 내성은 가장 전형적으로는 바이러스 복제에 사용되는 효소를 코딩하는 유전자의 돌연변이화에 의해 발생한다. 성분 약물에 의해 유발된 것과 상이한 돌연변이를 유도하는 제 2, 및 가능하면 제 3의 항바이러스성 화합물과 배합하거나 교대로 화합물을 투여하여 RSV 감염에 대한 약물의 효능을 연장, 증진 또는 수복시킬 수 있다는 것이 입증되었다. 또한, 약물의 약동학, 생물학적 분포, 또는 다른 파라미터는 상기의 병용 요법 또는 교대 요법에 의해 변형될 수 있다. 통상, 병용 요법이 바이러스상에서 다중의 스트레스를 동시에 유도하기 때문에 교대 요법보다 바람직하다.
RSV에 대하여 활성인 것으로 확인됨으로써 하나 이상의 일반식(I)- (XXIII)의 뉴클레오시드와 병용 또는 교대로 사용될 수 있는 약제의 예는
(a) 리바비린 (Hruska, J. F. et al."In vivo Inhibition of respiratory syncytial virus by ribavirin"antimicrob Agents Chemother, 1982, 21, 125-130); 및
(b) 정제된 인간 정맥내 IgG-IVIG (Prince, G. A. et al."effectiveness of topically administered neutralizing antibodies in experimental immunotherapy of respiratory syncytial virus infection in cotton rats"J Virol, 1987,61,1851-1954; Prince, G. A. et al."Immunoprophylaxis and immunotherapy of respiratory syncytial virus infection in cotton rats"Infect Immun, 1982, 42, 81-87)을 포함한다.
IX. 비정상적인 세포 증식 치료법
비정상적이 세포 증식에 대하여 활성이고, 따라서 화학식(I)-(XXIII)의 하나 이상의 뉴클레오시드와 함께 병용 또는 교대로 사용될 수 있는 제제의 예는 하기를 포함한다:
알킬화제
질소 머스타드(nitrogen Mustards): 메클로르에타민(호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종), 사이클로포스포아미드, 이포스프아미드 (급성 및 만성 림프구백혈병, 호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종, 다발골수종, 신경모세포종, 유방, 난소, 폐, 윌름즈종양, 자궁목, 고환, 연조직육종), 멜팔란(1-사르코라이신) (다발골수종, 유방, 난소), 클로르암부실(만성 림프성백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증, 호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종).
에틸렌이민 및 메틸멜라민: 헥사메틸멜라민 (난소), 티오테파 (방광, 유방, 난소).
알킬 설포네이트 : 부술판 (만성 골수백혈병).
니트로소우레아: 카르무스틴(BCNU) (호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종, 원발성 뇌종양, 다발골수종, 악성 흑색종), 로무스틴(CCNU) (호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종, 원발성 뇌종양, 소세포 폐), 세무스틴 (메틸-CCNU) (원발성 뇌종양, 위, 결장), 스트렙토조신(STR) (악성 췌장 인슐린종, 악성 종양).
트리아젠 : 다카바진 (DTIC; 디메틸트리아제노이미다졸-카복스아미드) (악성 흑색종, 호즈킨병, 연조직육종).
항대사물질
폴산 유사체: 메토트렉세이트 (아메톱테린) (급성 림프구성 백혈병, 융모막암종, 균상식육종, 유방, 머리 및 목, 폐, 골육종).
피리미딘 유사체: 플루오로우라실 (5-플루오로우라실; 5-FU) 플록스우리딘 (플루오로데옥시우리딘; FUdR) (유방, 결장, 위, 췌장, 난소, 머리 및 목, 비뇨 방광, 전암성 피부 병변) (국소), 시타라빈(시토신 아라비노시드) (급성 골수백혈병 및 급성 림프구성 백혈병).
퓨린 유사체 및 관련된 저해제: 머캅토퓨린 (6-머캅토퓨린; 6-MP) (급성 림프구성, 급성 골수 및 만성 골수 백혈병), 티오구아닌 (6-티오구아닌: TG) (급성 골수, 급성 림프구성 및 만성 골수 백혈병), 펜토스타틴 (2'-데옥시시오포르마이신) (털세포백혈병, 균상식육종, 만성 림프구성 백혈병).
빈카 알칼로이드: 빈블라스틴 (VLB) (호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종, 유방, 고환), 빈크리스틴 (급성 림프구성 백혈병, 신경모세포종, 윌름즈종양, 횡문근육종, 호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종, 소세포 폐).
에피포도필로톡신: 에토포시드(고환, 소세포 폐 및 다른 폐, 유방, 호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종, 급성 골수 백혈병, 카포시육종), 테니포시드 (고환, 소세포폐 및 다른 폐, 유방, 호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종, 급성 골수 백혈병, 카포시육종).
천연물
항생제: 닥티노마이신 (액티노마이신 D) (융모막암종 , 윌름즈종양 횡문근육 종, 고환, 카포시육종), 다우노루비신 (다우노마이신; 루비도마이신) (급성 골수 및 급성 림프구성 백혈병), 독소루비신 (연조직, 골형성, 및 다른 육종; 호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종, 급성 백혈병, 유방, 비뇨생식성 갑상샘, 폐, 위, 신경모세포종), 블레오마이신(고환, 머리 및 목, 피부 및 식도, 폐, 및 비뇨생식관, 호즈킨병, 비-호즈킨성 림프종), 플리카마이신(미트라마이신) (고환, 악성 하이퍼칼세마((hypercalcema), 미토마이신 (미토마이신 C) (위, 자궁목, 결장, 유방, 췌장, 방광, 머리 및 목).
효소 : 1-아스파라기나제 (급성 림프구성 백혈병).
생물학적 반응 조절제 : 인터페론 (털모양 백혈병, 카포시육종, 흑색종, 유암종, 신세포, 난소, 방광, 비-호즈킨성 림프종, 균상식육종, 다발골수종, 만성 골수 백혈병).
기타 약제
백금배위결합복합체: 시스플라틴 (시스-DDP) 카보플라틴(고환, 난소, 방광, 머리 및 목, 폐, 갑상샘, 자궁목, 자궁내막, 신경모세포종, 골육종).
안트라센디온: 믹스토잔트론 (급성 골수 백혈병, 유방).
치환된 우레아 : 하이드록시우레아 (만성 골수 백혈병, 진성적혈구증가증, 본혈소판증가증, 악성 흑색종).
메틸하이드라진 유도체: 프로카바진 (N-메틸하이드라진, MIH) (호즈킨병).
부신피질 억제제: 미토탄(o, p'-DDD) (부신피질), 아미노글루테티미드 (유방).
아드레노티코스테로이드: 프레드니손 (급성 및 만성 림프구성 백혈병, 비-호즈킨성 림프종, 호즈킨병, 유방).
프로게스틴: 하이드록스프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트 (자궁내막, 유방)
항혈관형성제
엔지오스타틴, 엔도스타틴
호르몬 및 길항제
에스트로겐 : 디에틸스티베스트롤 에티닐 에스트라디올(유방, 전립샘)
안티에스트론게 : 타목시펜 (유방)
안드로겐: 테스토스테론 프로피오네이트 플룩스마이에스테론(유방).
안티안드로겐: 플루트아미드 (전립샘).
생식샘자극호르몬분비호르몬 유사체 : 류프로리드 (전립샘).
X. 합성 프로토콜
화학식 (I)- (XXIII)의 화합물은 본 분야에 공지된 어느 방법에 의해 합성될 수 있다. 특히, 본 화합물은 3개의 별개의 경로: 예비형성된 뉴클레오시드, (b) 변형된 당 또는 변형되지 않은 리보오스와 퓨린 또는 피리미딘과의 축합, 및 (c) 드 경로의 조합에 의해 제조될 수 있다. 3-데옥시-D-에리트로펜토푸라노스 구조가 클레오시드 항생제, 크로디펩신에서 발견되었기 때문에, 이 항생제의 다수의 전체 합성법이 1960년동안 보고되었다(참조 Lee, W. W. et al. J. Am. Chem. Soc., 1961,83,1906; Walton, E. et al. J. Am. Chem. Soc., 1964,86,2952; Suhadolnik, R. J. et al. Carbohydr. Res., 1968,61,545; Ikehara, M. et al. Chem. Pharm. Bull., 1967,15,94; Kaneko, M. et al. Chem. Pharm. Bull. 1972,20,63). 본 발명에서 바람직한 일면으로, 미리 형성된 뉴클레오시드로부터의 3'-데옥시 뉴클레오시드 제조는 하기 방법에서 수행된다.
A. Ia -c형 및 IIIa -c의 화합물
( i ) 미리 형성된 뉴클레오시드의 합성
[Maruroto, R et al., Chem. Pharm. Bull. 1974, 22, 128]의 교시로부터, N4-아세틸시티딘을 아세틸 브로마이드로 처리하여 2',5'-di-O-아세틸-3'-브로모-3'-데옥시-β-D-크실로푸라소닐-시티딘(2, R=Ac)를 수득하는, N4-보호된-시티딘 뉴클레오시드를 도식 1에 나타낸 바와 같이 피리미딘 뉴클레오시드로부터 유도할 수 있다.
도식 1
Figure 112009000018215-pat00089
N4-보호된 D-시티딘 뉴클레오시드 1을 산 할라이드, 예로서 아세틸 브로마이드로 처리하여 상응하는 3'-할로-크실로-뉴클레오시드 2를 수득할수 있다. 2의 3으로의 탈아세틸화, 이어서 환원적 탈수소화하여 원하는 3'-데옥시시티딘 유도체 4를 수득한다. 2를 산, 바람직하게 끓는 수성 아세트산으로 처리하여 상응하는 보호된 우라실 뉴클레오시드 5를 수득하고, 용이하게 유리 3'브로모-크실로 뉴클레오시드 6a로 전환시키고, 이로부터 환원적 탈브롬화에 의해 3'-데옥시우리딘 유도체 6b를 수득할 수 있다. 유사한 방법으로, N4-보호된-1-시티딘, 4 및 6의 1-에난티오머 (III-a)를 합성할 수 있다.
뉴클레오시드 I-a 제조를 위한 다른 일면으로, 리보뉴클레오시드의 2', 5'-디-O- 트리틸화하여 7 (R2 = R5 = Tr)를 수득하고 3'-O-메실레이트 8 (도식 2)로 전환시킨다. 8을 희석된 수산화칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리하여 무수뉴클레오시드 9를 거쳐 상응하는 크실로 유도체 10를 수득한 후, 탈-O-트리틸화하여 12를 수득한다. 10을 메실화한 후, 탈-O-트리틸화하여 3'-O-메실 크실로-뉴클레오시드를 수득한다. 8을 리튬 브로마이드 또는 소듐 요오다이드로 처리할 때, 상응하는 3'-데옥시-3'-할로게노 유도체 11이 9를 거쳐 형성되고, 탈-O-트리틸화 후, 이어서 수소화분해하여 원하는 3'데옥시우리딘 유도체 6b로 전환된다. 유사한 방법으로, 1-리보뉴클레오시드로부터 출발하여, 4 및 6의 L-뉴클레오시드 (III-a) 카운터파트를 합성한다.
도식 2
Figure 112009000018215-pat00090
I-b형 화합물, 퓨린 뉴클레오시드 제조에 대한 예는 3'-데옥시퓨린 뉴클레오시드의 합성이다(도식 3). 리보뉴클레오시드 13을 2-메톡시이소부티릴 할라이드 (X = Cl 또는 Br)로 처리하여 3'-할로게노-크실로-푸라노실 및 2'-할로게노-아라비노푸라노실 유도체 (14 및 15)의 혼합물을 수득한다. 가수소분해 후, 크로마토그래피 분리하여 상응하는 3'-데옥시뉴클레오시드 17과 함께 2'-데옥시뉴클레오시드 16을 수득한다. 17을 비누화하여 원하는 3'-데옥시뉴클레오시드 20을 수득한다. 14 및 15의 반응 혼합물을 염기로 처리하여 양적 수율로 단일 에폭시드 18을 수득하고, 암모늄 또는 소듐 요오다이드로 처리하여 3'-크실로-요오다이드 19만을 수득한다. 19를 수소화분해하여 20을 수득한다. 18을 환원제, 예로서 레이니 니켈, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드로 환원시켜 20을 수득한다.
유사한 방법으로, 퓨린 1-리보뉴클레오시드로부터 출발하여, III-b에 속하는 20의 L-뉴클레오시드 카운터파트를 합성할 수 있다.
도식 3
Figure 112009000018215-pat00091
화학식 (I-c)의 화합물의 합성을 위해 출발 물질은 5-니트로피리미딘 또는 피리딘 뉴클레오시드 (도식 4)이다. 20℃ 내지 100℃, 바람직하게 25℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 5-니트로우리딘 (21, 상기)을 용매 예로서 알콜 또는 디메틸포름아미드중 아지드 이온으로 처리. 21의 C-6에서 아지드 이온의 친핵성 어택(attack)에 의해 aci-니트로 염 22를 형성하고 23으로 폐환화한다. 23을 중화시켜 바이사이클릭 뉴클레오시드 24를 수득한다.
도식 4
Figure 112009000018215-pat00092
( ii ) 적절한 당의 염기와의 축합에 의한 합성
적절한 당 유도체는 선별된 염기와의 축합을 위해 제조되어야 한다. 3-데옥시-D-에리트로펜토푸라노오스 (3-데옥시-D-리보푸라노오스) 유도체 합성법은 수개 있지만 (참조 Lee, W. W. et al. J. Am Chem. Soc., 1961,83,1906; Walton, E. et al. J. Am. Chem. Soc., 1964,86,2952; Lin, T.S. et al. J. Med. Chem., 1991, 34, 693; Ozols, A. M. et al. Synthesis, 1980, 557), 도식 5에 나타낸 바와 같은 본 발명에 대하여 신규한 방법이 개발되었다.
도식 5
Figure 112009000018215-pat00093
1,2-O-이소프로필리덴-5-O-메톡시카보닐-α-D-크실로-푸라노오스 (25)를 상응하는 3-티오카보닐 유도체 26으로 전환시키고, 예로서 2,2'-아조비스이소부티론니트릴과 같은 라디칼 개시제(initiator)의 존재하에 트리알킬틴 하이드라이드를 사용하여 유리 라디칼 탈산소화한다. 탈산소화된 산물 27을 아세트산, 아세트산 무수물 및 황산 혼합물로 아실화하여 28을 수득한 후, Vorbruggen 방법(참조 Niedballa, U. et al. J. Org. Chem., 1976, 41, 2084; Vorbruggen, H. et al. Chem. Ber., 1981,114,1234; Kazinierczuk, Z. et al. J. Am. Chem. Soc., 1984,106,6379)을 사용하여 실리화된 염기로 축합하여 피리미딘 뉴클레오시드 29 (Type I-a) 또는 관련된 퓨린 뉴클레오시드 (Type I-b)를 수득한다. 5-OH 그룹은 다른 아실 그룹, 예로서 벤조일, p-니트로벤조일, p-클로로벤조일 또는 p- 메톡시벤조일 및 다른 실릴 그룹, 예로서 t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐 그룹으로 다르게 보호될 수 있다. 유사하게, L-크실로스는 25의 L-당 카운터파트로 전환될 수 있고, 추가로 유도화되어 30의 L-뉴클레오시드를 수득할 수 있다.
다르게, 도식 6에 나타낸 바와 같이, 1,2-O-이소프로필리덴-5-O-(t-부틸디페닐실릴)-α-D-크실로푸라노오스 (31)를 피리딘중 메실 클로라이드, 토실 클로라이드 또는 트리실 클로라이드로 설포닐화하여 32를 수득할 수 있다. 32를 메탄분해한 후 메틸 크실로시드 33을 염기, 예로서 메탄올중 소듐 메톡시드로 처리하여 리보-에폭시드 34를 수득할 수 있다. 에폭시드 34를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 오픈하여 입체선택적으로 3-데옥시 당 36을 제조한다. 34를 아세톤 또는 2-부타논중 리튬 브로마이드 또는 소듐 요오다이드로 처리하여 3-할로게노-3-데옥시 크실로시드 35를 수득한다. 35을 환원적 탈할로겐화하여 36을 수득한다. 5'-실릴 보호 그룹을 플루오라이드 이온 공급원(공급원), 예로서 트리-n-부틸암모늄 플루오라이드 테트라하이드로푸란중 또는 트리에틸암모늄 수소 플루오라이드로 제거하여 37을 수득한다. 37을 황산의 존재하에 아세트산 무수물 및 아세트산으로 아실화하여 트리-O-아세틸-3-데옥시-D-리보푸라노오스 38을 수득한다. 또한, 플루오라이드 처리하여 33을 39로 전환시키고, 아세틸화하여 40을 수득한다. 이 아세킬화된 당 38 및 40 을 Vorbrueggen 방법을 사용하여 퍼트리메틸실릴화된 피리미딘 또는 퓨린 염기와 축합시켜 3'-변형된뉴클레오시드를 수득할 수 있다. t-부틸디페닐실릴 보호 그룹은 t-부틸디메틸실릴 그룹으로 대체될 수 있다.
도식 6
Figure 112009000018215-pat00094
(iii) 합성 후 변형 (1-6)
(a) 피리미딘 뉴클레오시드의 C-4에서의 변형 (I-a 및 III-a)
우라실 또는 5-치환된 우라실로 28 또는 38을 축합한 후, 보호된 3'-데옥시우리딘 유도체 (29, R5'=CH30CO, R2'=Ac 또는 R5'=R2'=Ac )를 피리딘중 포스포러스 펜타설피드 또는 톨루엔중 Lawesson 시약으로 처리하여 4-티오우라실 뉴클레오시드 41을 수득하고 암모니아로 처리하여 3'-데옥시시티딘 (43, R1=R2=H)으로 전환시킨다. 다르게는, 41을 염기중 디메틸설페이트 또는 메틸요오다이드로 메틸화하여 4-S-메틸 유도체 42를 수득한다. 42의 4-S-메틸 그룹을 다양한 친핵제로 대체하여 상응하는 N4-치환된 3'-데옥시시티딘 43을 수득한다. 또한, 29를 4- (트리아졸-2-일) 유도체 44로 전환시킬 수 있고, 이는 암모니아 또는 다양한 아민과 반응하여 43을 수득할 수 있다. 다르게는, 44를 다양한 알코올 또는 페놀로 처리하여 상응하는 4-0-치환된-3'-데옥시우리딘을 수득한다.
도식 7
Figure 112009000018215-pat00095
다르게는, 우라실 뉴클레오시드, 예로서 당-보호된 우리딘 45 (R = H)를 4-(메틸이미다졸륨) 46 (도식 8) 또는 4-0- (2, 4,6트리이소프로필벤젠설포닐) 중간체 47로 전환시킨 후 친핵제, 예로서 하이드록실아민으로 처리하여 상응하는 C-4 변형된 뉴클레오시드, 예로서 N4-하이드록시시티딘 (48, R = H)를 수득한다.
도식 8
Figure 112009000018215-pat00096
유사한 방법으로 L-뉴클레오시드 카운터파트로부터 출발하여 상응하는 III-a 뉴클레오시드를 제조한다.
(b) 피리미딘 뉴클레오시드 (I-a and III-a)의 c-5에서의 변형
(i) 할로겐화 (도식 9)
3'-데옥시우리딘 (6, R= H)은 불소화제(비제한적인 예로서 아세트산 중 불소, 불활성 용매 또는 용매들중 셀렉트플루오르 예로서 알코올중 테트라하이드로푸란 또는 세슘 플루오르옥심설페이트를 포함한다)로 불소화하여(참조 Stovber, S. et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1983,563) 5-플루오로-3'-데옥시우리딘 (49)를 수득할 수 있다. 5-클로로, 5-브로모 및 5-요오도우리딘 유도체 (50-52)는 적절한 N-할로게노숙신이미드를 사용하여 수득한다. 6을 산화제, 예로서 질산의 존재하 에 물중 브롬 또는 아세트산중 요오드로 처리하여 각각 5-브로모- 또는 5-요오도-우라실 뉴클레오시드를 수득한다. 시토신 유도체 43 (R=H)은 또한 상응하는 5-할로게노 유도체 (44-56)로 전환될 수 있다. 5-플루오로-3'-데옥시시티딘 (53, R = H) 28 또는 38을 5-플루오로시토신과 축합하고, 비누화하여 제조한다.
도식 9
Figure 112009000018215-pat00097
유사한 방법으로, L-뉴클레오시드 카운터파트로부터 출발하여 상응하는 III-a 뉴클레오시드를 제조한다. 도식 10은 중탄산나트륨 용액으로 처리하여 브롬화된 화합물 51을 5-하이드록시-3'-데옥시우리딘 (63)으로 전환시키는 것을 도시한다. 염기와 함께 알킬 요오다이드로 55를 알킬화하여 62을 수득한다. 알칼리 금속 시아나이드로 51을 지연 반응시켜 5-시아노-우라실 유도체 57을 수득하고, 5-카복스아미드 58 및 5-카복실산 59로 수화시킬 수 있다. 59를 알킬 에스테르 60으로 전환시킨 후, 소듐 보로하이드라이드로 환원시켜 5-하이드록시메틸 유도체 61을 수득한다. 다르게는 화합물 60을 디하이드로피란 및 촉매량의 산, 예로서, 염산, 황산 또는 p-톨루엔설폰산으로 처리하여 2', 5'-디-O-보호된 뉴클레오시드 64을 수득할 수 있다. 64를 소듐 보로하이드라이드 환원하여 65를 수득한다. 65의 알릴성 특성에 의해 메실 클로라이드 또는 토실 클로라이드로 처리하여 5-클로로메틸-우라실 유도체 66을 수득한다. 66의 알콕시드 처리 후, 탈보호화하여 상응하는 5-알콕시메틸-3'-데옥시우리딘 (69)을 수득한다. 유사하게, 다양한 아민과 66의 반응으로 67을 수득하고 완만한 산 가수분해로 68로 전환시킨다. 66 및 티오우레아 반응으로 머캅토메틸 유도체 (70, R=H)를 수득하고, 소듐 머캅티드 처리로 티오알킬 유도체 70 (R=알킬)을 수득하고, 수소 퍼옥시드로 산화시켜 상응하는 설폰 (71)을 수득한다. 유사한 방법으로, L-뉴클레오시드 카운터파트로부터 출발하여 상응하는 III-a 뉴클레오시드를 제조한다.
도식10
Figure 112009000018215-pat00098
(ii) 니트로화 (도식 11)
우리딘 6을 설포란중 니트로늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여(참조 Huang, G.-F. et al. J. Org. Chem., 1977,42,3821; Huang, G.-F. et al. J. Carbohyd. nucleosides nucleotides, 1978, 5, 317) 상응하는 5-니트로 유도체 72를 수득한다. 니트로-뉴클레오시드 72의 촉매적 수호화하여 상응하는 5-아미노 유도체 73을 수득한다. 73을 아질산으로 디아조화하여 5-디아조-3'-데옥시우리딘 (74)을 수득하고 가수분해하여 1,2,3-트리아졸 75로 전환시킬 수 있다. 5-아미노우 리딘의 리보실릴트리아졸로의 유사한 전환이 보고되어 있다(참조 Roberts, M. et al. J. Am Chem. Soc., 1952,74,668; Thurber, T. C. et al. J. Am. Chem. Soc., 1973,95,3081; J. Org. Chem., 1976,41,1041). 디메틸포름아미드중 소듐 아지드와 72의 반응에 의해 트리아졸로피리미딘 (8-아자퓨린) 뉴클레오시드 76를 수득한다.
유사한 방법으로, L-뉴클레오시드 카운터파트로부터 출발하여 상응하는 III-a 뉴클레오시드를 제조한다.
도식 11
Figure 112009000018215-pat00099
유사한 순서의 반응을 도식 12에 나타내고, 3'-데옥시시티딘 4로부터 출발하여 5-니트로-3'-데옥시시티딘 (77), 이어서 5-아미노-3'데옥시시티딘 (78)을 수득한다. 그러나, 78을 아질산으로 처리하여 또다른 8-아자퓨린 뉴클레오시드 79를 형성한다. 동일한 순서의 반응을 상응하는 L-뉴클레오시드 III-a에 적용시킬 수 있다.
도식 12
Figure 112009000018215-pat00100
(iii) 하이드록시메틸화
도식 13에 나타낸 바와 같이, 염기 예로서 수성 수산화칼륨 또는 수산화나트륨중 포름알데히드로 6(R=H, R5 =R3' = R3'' H)을 처리하여 5-하이드록시메틸-3'-데옥시우리딘 (80)을 수득하고 에탄올 수소 클로라이드로 처리하여 5-에톡시메틸-3'-데옥시우리딘 (81, X = OCH2CH3)으로 전환시킨다. 화합물 80 (R5' = R3' = TBDPS)은 티민 유도체 6 (R = CH3, R5' = R3' =TBDPS)로부터 광화학적 브롬화에 의해 81(X=Br) 제조된 후 가수분해된다(Matulic- Adamic, J. et al. Chem. Pharm. Bull., 1988,36,1554). 화합물 80은 염산의 작용에 의해 5-클로로메틸 유도체 (81, X = Cl) 또는 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (DAST)에 의해 5-플루오로메틸 유도체 (81, X = F)로 전환된다. 이산화망간으로 80(R5' = R2' = TBDPS, R3 "= H)을 산화시켜 5-포르밀 유도체 82를 수득하고 이는 비티히(Wittig), 비티히-오너(Wittig-Horner), 그리나드 또는 레포르마츠키반응을 포함하는 다양한 반응을 위한 우수한 기질이다. 예를 들면, 82를 에톡시메틸렌 트리페닐포스포란 [EtOC (=O) CH=PPh3] 으 로 처리하여 5-(2- 에톡시카보닐) 에틸렌-3'-데옥시우리딘 유도체 (83)을 수득하고, 5-(에틸렌-2-카복실산) 유도체 84을 거쳐 5-에틸렌-, 5- (2-클로로에틸렌)- 또는 5- (2-브로모에틸렌)-3'-데옥시우리딘 유도체 (85)으로 전환시킬 수 있다. 5-디플루오로메틸 유도체 86은 82를 DAST로 처리하여 수득할 수 있다. 이 합성 경로를 도식 13에 나타낸다.
동일한 순서의 반응을 상응하는 L-뉴클레오시드 III-a에 적용시킬 수 있다.
도식 13
Figure 112009000018215-pat00101
(iv) 금속화
수성 완충제중, 6 또는 4를 수은 아세테이트, 이어서 소듐 클로라이드로 처리하여 상응하는 5-클로로수은 유도체 87 또는 91을 측량정 수율로 각각 수득할 수 있다(도식 14). 에탄올중 요오드와 87 또는 91의 반응으로 5-요오도 유도체 52 또는 56을 각각 수득한다. 화합물 52를 구리 요오다이드 및 트리에틸아민의 존재하에 알킨 및 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 클로라이드 (Ph3P)2PdCl2과의 반응에 의해 5-에티닐 유도체 88로 전환시킬 수 있다. 한편, 트리플루오로요오도메탄 및 구리 분말로 처리하여 52를 5트리플루오로메틸-3'-데옥시우리딘 89로 전환시킨다. 87 을 리튬 팔라듐 클로라이드 (Li2PdCl4) 및 알릴 클로라이드로 처리하여 5-알릴-3'-데옥시우리딘 (90)을 수득한다. 메틸 아크릴레이트를 Li2PdCl2의 존재하에 87 또는 91과 반응시켜 5- (E)- (2-메톡시-카보닐) 비닐-3'데옥시우리딘 (83) 또는 -시티딘 (92)을 각각 수득한다. 83을 84로 비누화한 후 N-할로게노숙신이미드에 이어서 5- (E)-할로게노비닐우라실 뉴클레오시드 85 (X=Cl, Br 또는 I)을 수득한다. 84의 열적 탈카르복시화로 5-비닐우라실 유도체 85 (X=H)를 수득한다. 화합물 85 (X = H)는 또한 52를 팔라듐 아세테이트-트리페닐포스핀 컴플렉스의 존재하에 비닐 아세테이트로 처리하여 제조될 수 있다. 유사하게, 91은 상응하는 아크릴레이트 유도체 92로 전환될 수 있고, 93으로 가수분해된 후, N-할로게노숙신이미드와 반응하여 5-(E)-(2-할로게노비닐) 3'-데옥시시티딘 (94)을 수득한다. 5-비닐 유도체의 촉매적 수소화로 상응하는 5-에틸-피리미딘 뉴클레오시드를 수득한다는 것을 주시하여야 한다. 5-에티닐-3'-데옥시우리딘 (88, R = H)을 묽은 황산으로 수화시켜 고수율로 5-아세틸-3'-데옥시우리딘을 수득한다.
L-뉴클레오시드 카운터파트로부터 출발하는 것을 제외한 유사한 방법으로 상응하는 III-a 뉴클레오시드를 제조한다.
도식 14
Figure 112009000018215-pat00102
(c) 피리미딘 뉴클레오시드 (I-a 및 III-a)의 C-6에서의 변형
실온에서 5-브로모-3'-데옥시우리딘 (51, 도식 15)을 디메틸포름아미드중 소듐 또는 칼륨 시아나이드로 처리하여 6-시아노-3'-데옥시우리딘 (95)을 고수율로 수득한다. 추가로 승온에서 처리하여 95를 5-시아노 이성체 59로 전환시킨다. 95를 가수분해하여 3'-데옥시오로티딘 96을 수득한다. 95을 메탄올분해하여 메틸 에스테르 97를 수득하고, 아민첨가반응시켜 98(여기에서, R'은 C1 내지 C6의 저급 알킬 또는 벤질 또는 페닐 그룹이다)으로 전환된다. 97을 소듐 보로하이드라이드로 환원시켜 6-하이드록시메틸 유도체 99를 수득하고 염산의 작용에 의해 6-클로로메틸우라실 뉴클레오시드 100으로 전환시킨다. 다양한 아민과 반응시켜, 100을 상응하는 6- 아미노메틸-3'-데옥시우리딘 (101)으로 전환시킨다. 3'-데옥시시티딘 (55)로부터 출발하여 유사한 반응 순서로 6-시아노 중간체 102를 거쳐 3'-데옥시시티딘-6-일- 카복실산 (103) 또는 그의 메틸 에스테르 104를 수득한다. 다양한 6-카복스-아미도시토신 뉴클레오시드 105는 104를 상응하는 아민으로 처리하여 수득할 수 있다. 104의 보로하이드라이드 환원으로 6-하이드록시메틸 유도체 104을 수득하고 염산의 작용에 의해 6-클로로메틸-3'-데옥시시티딘 107로 전환시킬 수 있다. 화합물 107은 다양한 아민과의 반응에 의해 상응하는 6-아미노메틸-3'-데옥시시티딘 (108)으로 전환될 수 있다. 동일한 순서의 반응을 상응하는 L-뉴클레오시드 III-a에 적용시킬 수 있다.
도식 15
Figure 112009000018215-pat00103
추가의 유도화를 도식 16에 나타낸다. 우라실 및 시토신 뉴클레오시드의 리티에이션화(lithiation)는 C-6(참조 Tanaka, H. et al. Tetrahedron Lett., 1979,4755; Sergueeva, Z. A. et al. nucleosides nucleotides Nucleic Acids, 2000,19,275)에서 발생한다. 따라서, -45℃에서 전체적으로 트리메틸실릴화된 3'-데옥시시티딘 (109, R3' = R3 " = H)을 n- 부틸리튬으로 처리한 후, 메틸 요오다이드 또는 이산화탄소로 처리하여 6-메틸-3'-데옥시시티딘 (110) 또는 3'-데옥시시티딘-6-카복실산 (103)을 각각 수득한다. L-뉴클레오시드 카운터파트로부터 출발하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 상응하는 III-a 뉴클레오시드를 제조한다.
도식 16
Figure 112009000018215-pat00104
-78℃에서 2',5'-디-O- (테트라하이드로피란-2-일)-3'-데옥시우리딘 (6, R2' = R5' = THP, R3' = R3'' = H)을 테트라하이드로푸란중 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 후 연속하여 알킬 할라이드와 반응시켜 6-알킬-3'-데옥시우리딘 (111)을 형성한다. 111 (n = 0)을 셀레늄 디옥사이드로 산화하여 3'-데옥시우리딘-6-카복스알데히드(112)를 수득하고, 염기 존재하에 니트로메탄으로 처리하여 니트로알켄 113을 수득한다. 화합물 112를 다양한 Wittig 시약과 반응시켜 상응하는 올레핀 114-117을 수득한다. 또한, 112를 그리나드로 처리하여 6-하이드록시알킬 유도체 121를 수득한다. 121을 산화하여 상응하는 6-아실 유도체 120 (R = 알킬)을 수득한다. 한 편, 리티에이트된 6 (R5' = R2'= THP, R3' = R3 " = H)을 벤즈알데히드로 6-하이드록시벤질 유도체 119를 수득하고 완만한 산화에 의해 6-벤조일-3'데옥시우리딘 (120, R=Ph)로 전환시킨다. 또한, 도식 17에 나타낸 바와 같이, 리티에이트된 6을 디페닐디설파이드와 반응시켜 6-페닐티오-3'-데옥시우리딘 118을 수득한다.
L-뉴클레오시드 카운터파트로부터 출발하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 상응하는 III-a 뉴클레오시드를 제조한다.
도식 17
Figure 112009000018215-pat00105
(d) 퓨린 뉴클레오시드 (I-b 및 III-b)의 C-6에서의 변형
아세트산중 수소 클로라이드 또는 수소 브로마이드 또는 디클로로메탄중 수소 브로마이드로 처리하여 화합물 28 또는 38을 할로게나제 122 (도식 18)로 전환시키고, 아세토니트릴중 소디오(sodio) 방법에 의해 6-클로로퓨린과 축합하여 3'-데옥시뉴클레오시드 123을 수득한다. 123을 메탄올중 소듐 메톡시드로 처리하여 3'-데옥시이노신 (124)을 수득한다. 123을 메탄올중 소듐 메톡시드로 처리하여 6- O-메틸-3'-데옥시이노신 (125)을 수득한다. 123을 완만하게 비누화한 후 수소화분해하여 3'-데옥시네부라린(126)을 수득한다. 티오우레아를 123과 반응시켜 6-티오퓨린 뉴클레오시드 127를 수득하고 S-알킬화하여 128을 수득한다. 화합물 123,127 및 128을 용이하게 다양한 아민하이드록실아민, 하이드라진 및 아미노알코올과 반응시켜 3'-데옥시아데노신 유사체 129-133을 수득한다. 123을 소듐 아지드로 처리하여 6-아지도퓨린 뉴클레오시드 134를 수득한다.
동일한 순서의 반응을 상응하는 L-뉴클레오시드 III-b에 적용시킬 수 있다.
도식 18
Figure 112009000018215-pat00106
이 화합물은 6-하이드라지도퓨린 뉴클레오시드 130을 아질산 처리하여 합성할 수 있다. 129,130 또는 134의 환원으로 3'-데옥시아데노신 (즉, 코르디세핀)을 수득한다. 화합물 125 또는 코르디세핀은 생체내에서 아데노신 데아민아제의 작용에 의해 124로 전환되는 것을 예상된다. 6-비치환된 퓨린 뉴클레오시드 126은 생체내에서 124로 산화될 수 있다.
122의 2-치환된-6-클로로퓨린과의 축합으로 123의 2-치환된 유사체를 수득한다. 6-클로로 작용기는 친핵성 치환 반응에 의해 다양한 작용 그룹으로 전환될 수 있다. 따라서, 2-아미노-6-클로로퓨린은 135 (도식 19)으로 전환되고, 다양한 2-아미노퓨린 뉴클레오시드 (136-147)로 전환될 수 있다. 2,6-디아미노- (141) 및 2-아미노-퓨린 (138) 뉴클레오시드가 3'-데옥시-구아노신 (136)에 대한 유효한 전구체임을 주시하여야 한다. L-뉴클레오시드 카운터파트로부터 출발하는 것을 제외하고 유사한 방법으로 상응하는 III-b 뉴클레오시드를 제조한다.
도식 19
Figure 112009000018215-pat00107
유사한 방법으로, 2-옥소-, 2-메톡시-, 2-티오-, 2-알킬머캅토-, 2-메틸-, 2메틸-아미노- 또는 2-디메틸아미노-퓨린 뉴클레오시드 (148-154)를 합성한다(도식 20). 또한, 상응하는 L-뉴클레오시드를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법으로, III-b의 화합물을 제조한다.
도식 20
Figure 112009000018215-pat00108
(e) 퓨린 뉴클레오시드 (I-b 및 III-b)의 C-2에서의 변형
다양한 알카노일 또는 아로일 할라이드로 아실화하여 135-147의 2-아미노 그룹을 변형하여 155 (도식 21)를 수득할 수 있다. 이후, 155는 추가로 보란-아민 컴플렉스로 환원되어 상응하는 2-알킬아미노 또는 2-아릴아미노 유도체 156으로 유도될 수 있다(Sergueeva, Z. A. et al. nucleosides nucleotides Nucleic Acids, 2000,19, 275). 다르게는, 화합물 135의 2-아미노 그룹은 Schiemann 반응하고, 플루오로보레이트의 존재하에 디아조화되어 치환된 후 열분해되어 2-플루오로-6-클로로퓨린 뉴클레오시드 157을 수득할 수 있다. 또한, 이 뉴클레오시드의 6-클로로 ㅌ치환체는 상기 기재된 바와 같은 다양한 친핵성 물질로 대체될 수 있다. 2-플루오로 치환체의 존재가 아데노신 데아미나제 공격으로부터 6-아미노 그룹을 보호한다는 것을 주시하여야 한다.
도식 21
Figure 112009000018215-pat00109
(f) 퓨린 뉴클레오시드 (I-b)의 C-8에서의 변형
8번 위치에서 치환이 뉴클레오시드의 바람직한 구조를 유사한 것으로 변형시킬 수 있기 때문에 퓨린 뉴클레오시드의 8번 위치의 변형은 중요한 것으로 주시되어야 한다.
코르디세핀 (158, R3' = R3 " = H), 3'-데옥시이노신 (124,R3' = R3 " = H) 및 3'데옥시구아노신 (136,R3' = R3 " = H)은 아세트산나트륨의 존재하에 아세트산중 브롬 처리에 의해 C-8에서 브롬화되어 159-161 (도식 22)될 수 있다. 159-161중 C-8 브롬 치환체는 티오우레아의 작용에 의해 황으로 대체되어 162-164이 수득되고, 염기, 예로서 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재하에 극성 용매, 예로서 물, 알코올 또는 디메틸포름아미드중 알킬 또는 아르알킬 할라이드로 알킬화 또는 아르알킬화하여 165-167이 수득된다. 메틸머캅토 유도체 165-167 (R = 메틸)을 상응하는 설폰 168-170로 산화시킬 수 있다. 이들 설폰을 다양한 아민으로 처리하여 상응하는 8-아미노 유도체 171-173를 수득한다. 다수의 8-아미노 유도체는 159-161을 아민으로 처리하여 직접 수득될 수 있다. 또한, 159는 아세트산 무수물중 아세트산나트륨으로 처리한 후 가수분해하여 8-옥소 유도체 174로 전환될 수 있다. 174를 트리에틸 옥소늄 플루오로보레이트로 O-알킬화하여 8-에톡시코르디세핀 175을 수득한다.
도식 22
Figure 112009000018215-pat00110
8-알킬 유도체 176 (도식 23)을 -70℃ 이하에서 테트라하이드로푸란중 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 후, 알킬 할라이드 처리하여 123 (R5' = R2' = THP)로부터 제조한다. 이 방법은 다른 리보뉴클레오시드에도 순차적으로 사용되지만(Tanaka, H. et al. Chem. Pharm. Bull., 1983,31,787) 3'-데옥시뉴클레오시드에는 적용되지 않는다. 이산화탄소가 알킬 할라이드를 대신하는 경우, 퓨린 뉴클레오시드 8-카복실산 177을 수득한다. 178로 에스테르화한 후 아민첨가반응하여 아미드 181을 수득하고 8-시아노퓨린 뉴클레오시드 182로 탈수화시킨다. 178을 보란-디메틸설파이드로 환원하여 알코올 179를 수득한다. 디메틸설폭시드 및 옥살 클로라이드로 완만히 산화시켜 알데히드 180을 수득한다. 화합물 179 및 180은 다양한 변형에 대한 가변성(versatile) 중간체이다.
도식 23
Figure 112009000018215-pat00111
B. IIa -c 및 IVa -c형 화합물.
(i) 미리 형성된 뉴클레오시드로부터의 합성 :
수개의 방법을 사용하여 2', 3'-비포화를 미리 형성된 뉴클레오시드에 도입한다. 일례는 도식 24에 나타낸다.
0℃ 내지 80℃ 바람직하게 실온에서 염기, 바람직하게 피리딘중 바람직하게 t-부틸디메틸실릴 할라이드 또는 t-부틸디페닐실릴 할라이드로 뉴클레오시드 7을 선택적으로 O-실릴화한 후, 0℃ 내지 80℃ 바람직하게 실온에서 염기, 바람직하게 피리딘중 바람직하게 메실 클로라이드 또는 토실 클로라이드로 설포닐화하여 고수율로 8을 수득하고, 염리로 처리하여 릭소-에폭시드 183으로 용이하게 전환시킬 수 있다. 183과 할라이드 이온, 바람직하게 요오다이드 이온과의 반응, 예로서 아세톤 또는 메틸에틸케톤중 소듐 요오다이드으로 처리하여 트랜스-요오도하이드린 184, X = I)만을 수득한다. 184를 메실화하여 185를 경유하여 고수율로 올레핀 186을 수득 한다. 단시간 후 저수율로 화합물 185를 분리할 수 있다. 186을 플루오라이드, 예로서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 탈-O-실릴화하여 고수율로 원하는 올레핀 187, 유형 II-a 뉴클레오시드을 수득한다.
도식 24
Figure 112009000018215-pat00112
2'-데옥시 뉴클레오시드, 예: 188 (도식 25)로서 출발하여, II-a형 올레핀 당 뉴클레오시드 또한 제조될 수 있다. 0℃ 내지 80℃ 바람직하게 실온에서 188을 바람직하게 피리딘 중 메실 클로라이드로 설포닐화하여 디-O-메실레이트 189를 수득하고 수산화나트륨 용액과 같은 수성 염기로 처리하여 3', 5'-무수당 뉴클레오시드 190를 수득한다. 후자의 뉴클레오시드는 0℃ 내지 80℃ 바람직하게 실온에서 10분 내지 밤새도록, 바람직하게 1.5 내지 3시간동안 예로서 디메틸설폭시드중 포타륨 t-부톡시드와 같은 무수 강염기로 처리하여 고수율로 용이하게 원하는 187로 전환될 수 있다.
도식 25
Figure 112009000018215-pat00113
II-a형의 2'-치환된 올레핀 당 뉴클레오시드의 제조예를 도식 26에 나타낸다. 1- (2'-데옥시-2'-플루오로-β-D-아라비노푸라노실) 티민 (191)은 바람직하게 피리딘중 트리틸 클로라이드 또는 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 또는 t-부틸디페닐실릴 클로라이드로 선택적으로 보호화하여 192를 수득한다. 192를 바람직하게 피리딘중 메실 클로라이드로 설포닐화하여 메실레이트 193을 수득하고 비친핵성 염기, 예로서 무수 불활성 용매, 예로서 메틸렌 클로라이드중 DBU 또는 DBN로 처리하여 2,3'-무수 뉴클레오시드 194를 수득한다. 이 화합물은 디메틸설폭시드중 칼륨 t-부톡시드 처리시 용이하게 2'-플루오로-올레핀 당 뉴클레오시드 195로 전환된다. 195의 탈보호화를 통해 원하는 2'-불소화된 II-a형 뉴클레오시드 196을 수득한다. 5'-O-실릴 보호화하여 트리틸 보호화보다 더욱 우수한 수율을 얻는다.
도식 26
Figure 112009000018215-pat00114
이 모든 반응을 IV-a형 뉴클레오시드 제조를 위해 상응하는 피리미딘 L-뉴클레오시드에 적용시킬 수 있다.
II-b형 뉴클레오시드는 197로부터 용이하게 제조될 수 있다(도식 27). 예로서 t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴 그룹으로 5번 위치에서 197을 선택적으로 보호화하여 198을 수득한다. 예로서 피리딘중 염기중 토실 할라이드 또는 메실 할라이드로 설포닐화하여 보호된 올레핀 뉴클레오시드 199를 수득한다. 플루오라이드, 예로서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 199를 탈-0-실릴화하여 고수율로 원하는 올레핀 200, II-b형 뉴클레오시드를 수득한다.
다르게는, 크롬 아세테이트로 15를 처리한 후(도식 3) 염기로 탈보호화한 후우수한 수득율로 200을 수득한다.
도식 27
Figure 112009000018215-pat00115
퓨린 L-뉴클레오시드를 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법에 의해, IV-b형의 상응하는 올레핀 당 L-뉴클레오시드를 수득할 수 있다.
(ii) 염기 및 비포화 당 유도체의 축합에 의해 합성
상업적으로 이용가능한 4-하이드록시메틸-2-펜테논(201, 도식 28)을 바람직하게 염기 바람직하게 피리딘중 t-부틸디메틸실릴 할라이드로 실릴화하여 202를 수득하고 보로하이드라이드로 환원하여 203을 수득한다. 아세틸화한 후, 산물 204를 실릴화된 염기, 예로서 5-치환된 우라실과 축합한다. 아노머 뉴클레오시드 (205)가 주요 성분이 혼합된 혼합물을 수득한다. 아노머 206 및 207을 크로마토그래피 분리한 후, 각 아노머를 탈실릴화하여 β-뉴클레오시드 208 (II-a형) 및 α-뉴클레오시드 209 (XVIII-c형)를 각각 수득한다.
도식 28
Figure 112009000018215-pat00116
또다른 일례를 도식 29에 나타낸다. 2-플루오로-락톤 212는 알데히드 210를 Ph3P-CFCO2Et로 Wittig 축합하여 제조할 수 있다. 산물의 실릴 보호화 및 DIBAH 환원, 이어서 아세틸화하여 213을 수득한다. 213을 불활성 용매, 예로서 메틸렌 또는 에틸렌 클로라이드중 루이스산, 예로서 트리메틸실릴 트리플레이트 또는 틴 테트라클로라이드 존재하에 실릴화된 퓨린, 예로서 6-클로로퓨린과 축합하여 아노머 혼합물 214를 수득한다. 이 아노머를 실리카겔 칼럼상에서 분리한다. 각 성분의 탈실릴화후, 상응하는 β-뉴클레오시드 215 (II-b형) 및 α-뉴클레오시드 216 (XVIII-d형)을 수득할 수 있다.
도식 29
Figure 112009000018215-pat00117
C. 카바-당 뉴클레오시드 (V-X)의 합성
자연적으로 발견되는 유일한 카바-뉴클레오시드는 아데닌 뉴클레오시드, 즉, 아리스테로마이신 및 네플라노신이고, 이는 극도로 비싸거나 상업적으로 이용할 수 없다. 따라서 이러한 형태의 뉴클레오시드는 전분으로부터 상업적으로 합성된다. 카바-당 유도체가 우선 제조된 후 헤테로사이클릭 아글리콘이 당위에 구성되어 카바-당 뉴클레오시드를 제조하거나 퓨린 뉴클레오시드의 경우, 염기는 직접 카바-당과 축합된다.
도식 30은 5-플루오로-카바-시티딘 (227, V-a형)의 합성을 설명한다. 카바-당 중간체 219는 본 분야의 공지된 모든 방법에 의해 합성될 수 있다. Ali et al. (Tetrahedron Letters, 1990,31,1509)에 의해 D-리보노락톤 217은 펜타논 중간체 218로 전환된다고 기술되어 있다. 이어서 케톤 218는 바람직하게 1시간동안 0℃에서 공지된 환원제, 메탄올중 소듐 보로하이드라이드에 의해 환원되어 알코올 219를 수득한다. 219를 바람직하게 2시간동안 0℃에서 트리에틸아민의 존재하에 메틸렌 클로라이드중 메실 클로라이드로 설포닐화하여 220을 수득한 후 밤새도록 140℃에서 DMF중 소듐 아지드로 처리하여 221을 수득한다. 아지드 221을 공지된 환원제, 예로서 Ph3P (Staudinger procedure)로 환원시키거나 바람직하게 탄소상의 팔라듐상에서 촉매적 수소화분해할 수 있다. 생성된 아민 222를 DMF중 p-메톡시아크릴로일이소시아네이트과 Warrener-Shaw 반응시킨 후 수산화암모늄 처리하여 선형 중간체 중간체 223를 거쳐 보호된 카바-우리딘 224를 수득한다. 보호된 5-플루오로-카바-우리딘 (225)을 불소화제로 224를 불소화하여 수득할 수 있다. 바람직하게, 불소화제는 아세트산중 불소이다. 염기, 바람직하게 트리에틸아민로 반응을 종결시킨다. 우라실 뉴클레오시드 225를 보호된 카바-5-플루오로시티딘 (226)으로의 전환은 도식 7에 기술된 바와 유사한 방법으로 수행할 수 있다. 226 그룹의 보호 그룹은 산, 바람직하게 트리플루오로아세트산/물 (2: 1 v/v)로 50℃에서 3시간동안 제거하여 227을 수득한다.
트리에틸아민의 존재하에 메틸렌 클로라이드중 트리플릴 클로라이드로 219로 설포닐화하여 플리플레이트를 수득하고, 퓨린 염기, 예로서 아데닌, 및 불활성 용매, 예로서 아세토니트릴 또는 DMF중 소듐 하이드라이드와 반응으로 직접 상응하는 퓨린 뉴클레오시드 (V-b형)를 수득한다.
1-리보노락톤으로부터 출발하는 것을 제외하고 동일한 방법으로, 상응하는 L-뉴클레오시드 카운터파트 (VIII형 뉴클레오시드)를 수득할 수 있다.
도식 30
Figure 112009000018215-pat00118
다르게는, 상업적으로 이용가능한 (1R)-(-)-아자바이사이클로 [2.2.1] 헵트-5-엔-3-온(228, 도식 31)은 오스뮴 테트록시드 산화에 의해 2,3-디하이드록시-락탐 229로 전환된다. 229를 메탄올 수소 클로라이드로 메탄올분해한 후, 산물 230 을 아세톤중 2,2-디메톡시프로판 또는 사이클로헥사놀중 1,1-디메톡시사이클로헥산 으로 처리하여 케탈, 예로서 231을 수득하고 소듐 보로하이드라이드로 232로 환원시킨다. 아미노알코올 232는 β-메톡시아크릴로일이소시아네이트와 반응시킨 후, 암모니아 처리하여 2', 3'-O-사이클로헥실리덴-카바-우리딘으로 전환된다. 바람직하게 메탄올중 트리플루오로아세트산으로 산 처리하여 카바-우리딘 (233)을 수득한 다. 카바-5-플루오로시티딘 (227)을 본 분야에 공지된 방법에 의해 223으로부터 용이하게 수득할 수 있다.
도식 31
Figure 112009000018215-pat00119
다른 광학 이성체로부터 출발하는 것을 제외하고 유사한 반응 순서로 (1R)- (+)-아자바이사이클로 [2.2.1] 헵트-5-엔-3-온, 상응하는 L-뉴클레오시드 유사체(VIII형)를 수득할 수 있다.
VI형 뉴클레오시드는 V형 뉴클레오시드로부터 제조된다. 예를 도식 32에 나타낸다. 아리스테로마이신 (234) 또는 카바-리보뉴클레오시드는 DMF중 디메틸포름아미드 디메틸아세탈로 처리한 후, 트리틸화하여 상응하는 N-[(디메틸아미노) 메틸렌]-5'-O-트리틸 유도체 235로 전환된다. 235과 티오카보닐디이미다졸와 반응으로 2', 3'-O-티오카보네이트 236을 수득하고, 2, 2'-아조비스 (2-메틸프로피오니트릴)의 존재하에 트리-n-부틸틴 하이드라이드으로 라디칼 환원하여 올레핀 237과 함께 3'-데옥시- 및 2'-데옥시-아리스테로마이신 유도체 238 및 239를 각각 수득한다. 이 산물을 실리카겔 칼럼상에서 용이하게 분리할 수 있다. 이는 각각 산 처리시 상응하는 유리 뉴클레오시드, 240, 241 및 242를 형성한다. 이 방법을 특히 단시간동안 선별하기 위한 소량의 뉴클레오시드의 제조에 적절하다.
V형을 대신하여 VIII형 뉴클레오시드를 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법으로 IX형의 상응하는 L-뉴클레오시드를 수득할 수 있다.
도식 32
Figure 112009000018215-pat00120
V형에서 VI형으로의 입체선택적 전환 또한 도식 33에 나타낸 바와 같이 가능하다. 5-플루오로-카바-우리딘 (233)은 5'-O-트리틸-2', 3'-디-O- 메실 유도체 243로 전환된다. 243을 수성 염기로 처리하여 2,2'-무수 뉴클레오시드 중간체 244를 거쳐 릭소 에폭시드 245를 수득한다. 아세톤 또는 부타논중 소듐 요오다이드로 에 폭시드 환-개방하여 트랜스 요오도하이드린 246을 수득하고 메실화하여 247을 거쳐 올레핀 248을 수득한다. 247을 탈-O-트리틸화하여 249를 수득한다. 5'-O-트리틸 보호화 대신, t-부틸디메틸실릴로 실릴 보호화 또는 t-부틸디페닐실릴 보호화를 사용할 수 있다. 또한, 메실화 대신 다른 제제, 예로서 토실 클로라이드, 트리플릴 클로라이드 또는 트리플릴 안하이드라이드를 사용하여 설포닐화할 수 있다.
V형 뉴클레오시드를 대신하여 VIII형 뉴클레오시드를 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법에 의해 IX형의 상응하는 L-뉴클레오시드를 수득할 수 있다.
도식 33
Figure 112009000018215-pat00121
또한, VI-b형 뉴클레오시드는 2-사이클로펜텐-1- 온 (250, 도식 34)으로부터 출발하여 합성할 수 있다. t-부톡시메틸리튬쿠프레이트[(t-BuOCH2)2CuLi]를 250에 마이클 첨가하여 어덕트 251을 수득한다. Wilson 등 (Synthesis, 1995,1465)에 따라 251의 페닐셀렌화는 주로 t-부톡시메틸 그룹에 대하여 트랜스로 발생하여 252를 수득한다. 입체선택적 방법으로 DIBAH 환원으로 카보닐 그룹을 하이드록실 그룹으 로 환원시켜 253을 수득한다. 바람직하게 염기중 트리플릴 클로라이드 또는 트리플 안하이드라이드로 254로 설포닐화한 후 불활성 용매 예로서 아세토니트릴 소디오-퓨린, 제조된 예로서 아데닌 및 NaH와 축합하여 입체선택적 방법으로 255를 수득한다. 피리미딘중 수소 퍼옥시드로 셀레니드 255를 산화하여 완만하게 255를 올레핀 256으로 전환시킨다. 256을 완만하게 산 철히하여 유리 뉴클레오시드 240을 수득한다.
다르게는, 253를 아세틸화한 후, 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트의 존재하에 실릴화된 피리미딘, 예로서 트리스 (트리메틸실릴)-5-플루오로시토신과 축합하여 고수율의 상응하는 피리미딘 뉴클레오시드를 수득하고, 이로부터 산물의 산화 및 t-부틸 그룹의 산 제거에 의해 VI-a형 뉴클레오시드를 용이하게 제조할 수 있다.
V형 뉴클레오시드 대신 VIII형 뉴클레오시드를 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 IX형의 상응하는 L-뉴클레오시드를 수득할 수 있다.
도식 34
Figure 112009000018215-pat00122
추가로, 2', 3'-비포화 뉴클레오시드의 라세미 카바 유사체는 다단계로 에틸 사이클로펜텐-4-카복실레이트로부터 라세미 시스-3, 4-에폭시-사이클로펜탄메탄올 257을 제조한 Shi 등의 방법(J. Med. Chem., 1999,42,859)(도식 35)에 의해 제조될 수 있다. 에폭시드를 디페닐디셀레니드로 개방하여 258를 수득하고 아세틸화한 후퍼옥시드로 처리하여 디아세테이트 259를 수득한다. 259를 불활성 용매, 예로서 테트라하이드로푸란중 Pd (PPh3)4 존재하에서 디메틸설폭시드중 NaH와 우리실 또는 시토신 유도체와의 반응에 의해 제조된 소디오피리미딘으로 처리하고, 산물을 탈아세틸화하여 10-70%의 고수율로 260을 수득한다.
도식 35
Figure 112009000018215-pat00123
도식 36은 VII형 3,4-비포화 카바 뉴클레오시드의 합성을 나타낸다. Wolfe 등(J. Org. Chem., 1990,55,4712)은 D-리보노락톤으로부터 261을 제조하였다. 설피닐 클로라이드를 사용하여 (261, 도식 36)로 t-부톡시메틸 그룹의 마이클 첨가를 종결시킨 후, 탄산칼슘과 함께 산물을 가열하여 사이클로펜테논 262을 수득한다. 262를 DIBAH로 환원시킨 후 설포닐화하여 263을 수득한다. 263 (바람직하게 R = CF3)을 상기 기술된 바와 같이 NaH와 함께 퓨린 염기로 축합하여 퓨린 뉴클레오시드 VII-b, 예로서 네플라노신 A (264)를 수득한다. 263 (바람직하게 R = Me)을 NaN3 으로 처리하여 265을 수득하고 도식 30에 기술된 방법에 의해 266을 포함하는 다양한 피리미딘 뉴클레오시드 (VII-a)로 용이하게 전환시킬 수 있다.
1-리보노락톤으로부터 출발하여, 상응하는 L-뉴클레오시드 카운터파트 (X-a 및 X-b)을 용이하게 제조할 수 있다.
도식 36
Figure 112009000018215-pat00124
D. XI형 및 XII형 뉴클레오시드 합성.
이 형태의 뉴클레오시드의 합성을 위한 수개의 방법이 이용가능하고, 본 발명에서 사용되는 일부 뉴클레오시드는 주로 하기 방법에 의해 제조된다. 2,2-디메톡시아세트산의 1-멘틸에스테르(267, 도식 37)는 티오글리콜산과 축합하여 디아스테레오머 혼합물 268을 수득하고, 이는 실리카겔 칼럼상에서 용이하게 분리될 수 있다. 268을 에탄올중 NaBH4으로 환원시킨 후 아세틸화하여 269을 수득하고, 주석 테트라클로라이드의 존재하에 실릴화된 염기와 축합한다. 주로 원하는 보호된 (3- 뉴클레오시드가 수득되고 크로마토그래피에 의해 정제된다. 탈-O-아세틸화하여 상응하는 비보호된 뉴클레오시드 270을 수득한다. 또한, N-t-Boc-L-프롤린의 2,2-디메톡시에틸 에스테르로부터 출발하여 270을 수득한다.이 화합물을 MgSO4 및 CAS의 존재하에 메틸렌 클로라이드중 3당량의 티오글리콜산으로 처리하여 271을 디아스테레오머 혼합물로서 수득하고, 크로마토그래피로 분리한다. 271의 각 디아스테레오머를 테트라하이드로푸란중 Li(t-Bu0)3AlH로 환원시킨 후 연속하여 아세틸화하여 272를 수득하고 실릴화된 염기와 축합한 후 산물을 탈보호화하여 270을 수득한다.
도식 37
Figure 112009000018215-pat00125
본 발명에서 사용되는 XIII형 뉴클레오시드를 본 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조한다. 바람직한 일례로, XIII-a 형 뉴클레오시드는 (Nucleic Acid Chem., 1978,1,272 and 343)에 보고된 1 또는 2단계 합성으로 설포닐화에 의해 5'-OH를 활성화시킨 후,염기 처리하거나 Ph3P 및 디에틸 디아조카복실레이트로 비보호 뉴클레오시드를 직접 처리하여 제조한다.
본 발명에서 사용되는 XIV형 뉴클레오시드의 제조는 Duschinsky et al. (J. Med. Chem., 1967, 10, 47)에 의한 상응하는 5-플루오로데옥시우리딘 어덕트의 합성을 위해 사용되는 것과 다소 유사한 방법에 의해 합성된다. 일부 예를 5-플루오로우리딘 (273)을 사용하여 도식 38에 나타낸다. C-5에 강하게 전자를 끌어드리는 치환체를 포함하는 피리미딘 뉴클레오시드는 유사하게 어덕트를 형성한다. 273을 메탄올중 브롬으로 처리하여 어덕트 274르 수득하고 촉매적 수소화하여 275으로 환원시킬 수 있다. 물로 처리하여 브로모하이드린 277을 수득하고 아세트산 무수물의 존재하에 아세트산중 브롬의 작용에 의해 276을 수득한다. 상응하는 다른 어덕트를 다른 하이포할라이트, 예로서 하이포클로라이트를 사용하여 278을 제조할 수 있다. 이들 각각의 어덕트는 디아스테레오머 혼합물이고 선별을 위해 사용된다.
도식 38
Figure 112009000018215-pat00126
E. XV - XVII 형 뉴클레오시드.
본 발명에서 사용되는 뉴클레오시드는 본 분야에 잘 공지된 방법에 따라 4- 티오우리딘 및 6-티오이노신 유도체의 산화에 의해 제조된다. XVI형 화합물은 C-뉴클레오시드이다. XVI-a 뉴클레오시드는 φ-우리딘으로 본 분야에 공지되 방법(Watanabe,"The Chemistry of C-nucleosides", Townsend, L. B., Ed., In ; Chemistry of nucleosides and nucleotides", Plenum, Publ., New York, Vol., 3,421,1994)에 의해 합성되거나, 방향족 화합물을 보호된 리보노락톤으로 축합한 후 산물을 조작하여(e. g., Kabat et al., J. Med. Chem., 1987,30, 924) 합성된다. 뉴클레오시드 XVI-b 및 XVI-c는 Pankiewicz et al., (Carbohydr. Res., 1984,127,227; nucleosides nucleotides, 1991,10,1333)에 의해 개발된 변형된 방법에 따라 제조된다. 퓨린-형 XVI-d C-뉴클레오시드는 Chu et al., (J. Heterocycl. Chem., 1980,17,1435)에 의해 보고된 방법에 따라 합성된다. 본 발명에서 사용되는 XVII형 뉴클레오시드는 4'-포르밀 뉴클레오시드을 포름알데히드와 교차-알돌 반응시키거나 염기와 미리 형성된 당을 축합하여 합성한다. 일부의 XVIII형 뉴클레오시드 제조는 앞서 논의한 바 있다.
하기 실시예는 본 발명의 방법의 추가의 이해를 위해 제공된다. 이 예는 설명하기 위한 목적이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 동일한, 유사한 또는 적절한 용매, 시약 또는 반응 조건은 본 방법의 통상의 범위를 벗어나지 않는 한 특정 용매, 시약 또는 반응 조건으로 치환될 수 있다.
융점은 전열 디지트 융점 기기상에서 오픈 모세관에서 측정되었고 보정되지 않았다. UV 흡광 스펙트럼은 에탄올중 Uvikon 931 (KONTRON) 분광광도계에서 기록 되었다. 1H-NMR 스펙트럼은 실온에서 Varian Unity Plus 400 분광계로 진행되었다. 화학적 시프트는 참조로서 내부 테트라메틸실란으로부터 다운필드(ppm)으로 주어진다. 중수소 교환, 분리 시험 또는 2D-COSY을 수행하여 양자 할당을 확인하였다. 시그날 다중도는 s(단일), d (이중), dd (이중의 이중), t (삼중), q (사중), br (광범위), m (다중)으로 나타내었다. 모든 J-값은 Hz이다. FAB 질량 스펙트럼은 양- (FAB > 0) 또는 음- (FAB < 0) 이온 모드로 JEOL DX 300 질량 분광계상에서 기록하였다. 매트릭스는 3-니트로벤질 알코올 (NBA) 또는 글리세롤 및 티오글리세롤(GT)의 혼합물(50: 50, v/v)이었다. 특정 로테이션을 Perkin-Elmer 241 분광 편광계 (폭 길이 1 cm)상에서 측정하고 10-1degcm2g-1의 단위로 주어진다. 원자 분석은 Atlantic Microlab Inc. (Norcross,GA)에 의해 수행되었다. 작용 원소의 기호를 언급하는 분석은 이론치의 ± 0.4%내이다. 박층 크로마토그래피를 Whatman PK5F 실리카겔 플레이트상에서 수행하고, UV 흡수 이어서 10% 에탄올 황산과 함께 까맣게 태우고 가열하여 산물을 가시화하였다. 칼럼 크로마토그래피를 대기하에 Silica Gel (Fisher, S733-1)에서 수행하였다.
실시예 1
1-(2,5-디-O-아세틸-3- 브로모 -3- 데옥시 -β-D- 크실로푸라노실 )- N 4 - 아세틸시토신 (2, R = H).
아세토니트릴 (300 mL)중 N4-아세틸시티딘 (5.7 g, 0.02 mol) 현탁액에 환류 하에 30분에 걸쳐 아세틸 브로마이드 (15 mL, 0.2 mol)를 가하였다. 혼합물을 4시간동안 환류시키고 진공에서 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (150 mL)에 용해시키고 물(150 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2S04), 증발시키고 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 1-(2, 5-디-O- 아세틸-3-브로모-3-데옥시-β -D-크실로푸라노실)-N4-아세틸시토신 (2, R = H, 3.4 g, 40%), mp 179-180 ℃을 수득하였다.
Figure 112009000018215-pat00127
상응하는 N-아실화된 시티딘사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸-5-플루오로시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸-5-클로로시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸-5-브로모시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸-5-요오도시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸-5-메틸시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸-5-에틸시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸-5-n-프로필시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸-5-i-프로필시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸-5-비닐시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸-5-(2클로로비닐) 시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸-5-(2- 브로모비닐) 시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸-5-(2- 요오도비닐) 시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸-5-(2- 메톡시카보닐-비닐)-시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸-5-(2- 하이드록시카보닐-비닐)-시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸-5-페닐시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸-5-벤질시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일-5-플루오로시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일-5-클로로시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일-5-브로모시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일-5-요오도시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일-5-메틸시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일-5-에틸시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일-5-n-프로필시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일-5-i-프로필시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일-5-비닐시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일-5-(2- 클로로비닐) 시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일-5-(2- 브로모비닐) 시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일-5- (2- 요오도비닐) 시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일-5-(2 메톡시카보닐-비닐) 시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일-5-(2- 하이드록시카보닐-비닐) 시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일-5-페닐시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-벤조일-5-벤질시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-안니소일시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-안니소일-5-플루오로시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-안니소일-5-클로로시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실) -N4-안니소일-5-브로모시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-안니소일-5-요오도시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-안니소일-5-메틸시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-안니소일-5-에틸시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시 -β-D-크실로푸라노실)-N4-안니소일-5-n-프로필시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-안니소일-5-i-프로필시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-안니소일-5-비닐시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-안니실-5-(2클로로비닐) 시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-안니실-5-(2브로모비닐) 시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-안니소일-5- (2- 요오도비닐) 시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-안니소일-5-(2 메톡시카보닐비닐)-시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-안니소일-5-(2- 하이드록시카보닐-비닐)-시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-안니실-5-페닐시토신, 및
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-안니소일-5-벤질시토신.
실시예 2
1-(2, 5-디-O-아세틸-3- 데옥시 -β-D- 에리트로펜토푸라노실 )- N 4 - 아세틸시토신.
50% 수성 메탄올 (100 mL)중 1- (2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸시토신 (2.15 g, 5 mmol)을 초기 압력 45 psi에서 탄산 칼륨 분말(1 g) 및 Pd-BaSO4 촉매 (0.5 g)의 존재하에 Parr 기기에서 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D- 에리트로펜토푸라노실)-N4-아세틸시토신 (3, R = H, 1.06 g, 60%), mp 174-177 ℃을 수득하였다.
Figure 112009000018215-pat00128
상응하는 3'-브로모-크실로 뉴클레오시드사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-N4-벤조일시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-N4-벤조일-5-메틸시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-N4-벤조일-5-에틸시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-N4-벤조일-5-n-프로필시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-N4-벤조일-5-i-프 로필시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-D-D-에리트로펜토푸라노실)-N4-벤조일-5-페닐시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-N4-벤조일-5-벤질시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-N4-안니소일시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-N4-안니소일-5-메틸시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-D-D-에리트로펜토푸라노실)-N4-안니소일-5-에틸시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-N4-안니소일-5-n-프로필시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-0-D-에리트로펜토푸라노실)-N4-안니소일-5-프로필시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-N4-안니소일-5-페닐시토신 및
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-N4-안니소일-5-벤질시토신.
실시예 3
1-(3- 브로모 -3- 데옥시 -β-D- 크실로푸라노실 )시토신 (3, R = H).
1-(2,5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸시토신 (4.31 g, 0.01 mol)을 30분동안 0℃에서 포화된 메탄올 암모니아 (100 mL)로 처리한 후 35℃ 이하에서 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여 1-(3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실) 시토신 (3, R= H)을 수득하였다. UV 및 1H NMR (D20)가 크실로 구조와 일치하였다.
상응하는 N-아실화된 시티딘을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-플루오로시토신,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-클로로시토신,
1-(3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-브로모시토신,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-요오도시토신,
1-(3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-메틸시토신,
1-(3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-에틸시토신,
1-(3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-n-프로필시토신,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-i-프로필시토신,
1-(3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-비닐시토신,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-클로로비닐) 시토신,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-브로모비닐) 시토신,
1-(3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-요오도비닐)시토신,
1-(3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-아미노카보닐비닐) 시토신,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-하이드록시카보닐비닐) 시토신,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-페닐시토신 및
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-벤질시토신.
실시예 4
3'- 데옥시시티딘 (4, R = H).
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-N4-아세틸시토신 (3, R= H, 700 mg, 2 mmol)을 메탄올 암모니아 (20 mL, 0℃에서 포화)에 용해시키고 용액을 밤새도록 실온에 유지시켰다. 용매를 진공에서 증발하여 제거하고, 잔류물을 에탄올 (20 mL)에 용해시킨 후 용액의 pH를 2N 황산을 사용하여 3으로 조절하였다. 침전물을 회수하고 물-에탄올로부터 결정화하여 3'-데옥시시티딘 (4)를 헤미설페이트(408 mg, 74%)로서 수득하였다. Mp 202-203 ℃ (분해).
Figure 112009000018215-pat00129
상응하는 아실화된 3'-데옥시뉴클레오시드을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
3'-데옥시-5-메틸시티딘, 3'-데옥시-5-에틸시티딘, 3'-데옥시-5-n-프로필시티딘, 3'-데옥시-5-i-프로필시티딘, 3'데옥시-5-페닐시티딘, 및 3'-데옥시-5-벤질시티딘.
실시예 5
2', 5'-디-O-아세틸-3'- 데옥시우리딘 .
2', 5'-디-O-아세틸-3-데옥시-N4-아세틸시티딘 (1.06 g, 3 mol)을 70% 아세트산에 용해시키고 용액을 밤새도록 완만하게 환류시켰다. 진공에서 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 2', 5'-디-O-아세틸-3'- 데옥시우리딘 (660 mg, 96%)을 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼은 두개의 아세틸 그룹, 두개의 메틸렌 그룹 및 두개의 올레핀 양자를 포함한다.
상응하는 3'-데옥시시티딘 (4)사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 2', 5'-디-O-아세틸-3'-데옥시우리딘 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다: 2', 5'디-O-아세틸-3-데옥시-5-메틸우리딘, 2', S'-디-O-아세틸-3-데옥시-5-에틸우리딘, 2', 5'-디-O-아세틸-3-데옥시-5-n-프로필우리딘, 2', 5'-디-O-아세틸-3-데옥시-5-i-프로필우리딘, 2', 5'디-O-아세틸-3-데옥시-5-페닐우리딘 및 2', 5'-디-O-아 세틸-3-데옥시-5-벤질우리딘.
상응하는 3'-데옥시 시토신 뉴클레오시드 (2)를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 우라실 뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
2', 5'-디-O-아세틸-3-데옥시5-플루오로우리딘,
2', 5'-디-O-아세틸-3-데옥시-5-클로로우리딘,
2', 5'-디-O-아세틸-3-데옥시-5-브로모우리딘,
2', 5'-디-O-아세틸-3-데옥시-5-요오도우리딘,
2',5'-디-O-아세틸-3-데옥시-5-메틸우리딘,
2', 5'-디-0-아세틸-3-데옥시-5-에틸우리딘,
2', 5'-디-O-아세틸-3-데옥시-5-n-프로필우리딘,
2', 5'-디-O-아세틸-3-데옥시-5-i-프로필우리딘,
2', 5'-디-O-아세틸-3-데옥시-5-비닐우리딘,
2',5'-디-O-아세틸-3-데옥시-5-(2-클로로비닐)우리딘,
2',5'-디-O-아세틸-3-데옥시-5-(2-브로모비닐)우리딘,
2', 5'-디-O-아세틸-3-데옥시-5-(2-요오도비닐) 우리딘,
2', 5'-디-O-아세틸-3-데옥시-5-(2-메톡시카보닐비닐) 우리딘,
2', 5'-디-O-아세틸-3-데옥시-5- (2-하이드록시카보닐비닐) 우리딘,
2', 5'-디-O-아세틸-3-데옥시-5-페닐우리딘 및
2', 5'-디-O-아세틸-3-데옥시-5-벤질우리딘.
실시예 6
1-(2,5-디-O-아세틸-3- 브로모 -3- 데옥시 -β-D- 크실로푸라노실 ) 우라실 (5, R = H).
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-N4-아세틸시토신 (2, R = H, R'= CH3) (4.31 g, 0.01 mol)을 70% 아세트산에 용해시키고, 용액을 4시간동안 완만하게 환류시켰다.
진공에서 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 2', 5'-디-O-아세틸-3'-브로모-3'-데옥시우리딘 (5,2.80 g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼은 두개의 아세틸 그룹, 두개의 메틸렌 그룹 및 두개의 올레핀 양성자를 포함하는 것으로 나타났다.
상응하는 2', 5'-디-O-아세틸-3'-브로모-3'- 데옥시-N4-아실시티딘 (2)사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 1, 5-디-O-아세틸-3'-브로모-3'-데옥시우리딘 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-플루오로우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-클로로우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-브로모우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-요오도우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-메틸우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-에틸우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-n-프로필우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-i-프로필우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-비닐우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-클로로비닐) 우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-브로모비닐)우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-요오도비닐) 우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-메톡시카보닐비닐) 우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-하이드록시카보닐비닐) 우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-페닐우라실 및
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-벤질우라실.
실시예 7
3'- 데옥시우리딘 (6b, R = H).
2', 5'-디-O-아세틸-3'-데옥시우리딘 (1.06 g, 3 mol)을 메탄올 암모니아 (10 mL, 0℃에서 포화) 밤새도록 용해시켰다. 진공에서 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 3'-데옥시우리딘 (6b, 660 mg, 96%)을 수득하였다.
상응하는 아실화된 3'-데옥시-우라실 뉴클레오시드 (6b) 또는 그의 L-카운터파트를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 뉴클레오시드를 사용하였다: 3-데옥시 5-메틸우리딘, 3-데옥시-5-에틸우리딘, 3-데옥시-5-n-프로필우리딘, 3-데옥시-5-i-프로필- 우리딘, 3-데옥시-5-페닐우리딘, 및 3-데옥시-5-벤질우리딘.
실시예 8
1- (3- 브로모 -3- 데옥시 -β-D- 크실로푸라노실 ) 우라실 (6a, R = H).
1- (2', 5'-디-O-아세틸-3'-브로모-3'-데옥시-β-D-크실로푸라노실) 우라실 (5, R = H)을 메탄올 암모니아 (10 mL, 0℃에서 포화)에 용해시켰다. 0℃에서 1시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 3'브로모-3'-데옥시우리딘 (6a, 660 mg, 96)을 수득하였다. UV 및 1H NMR이 구조와 일치하였다.
상응하는 아실화된 3'-브로모-크실로실우라실을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-플루오로우라실,
1- (3-브로모-3-데옥시- (3-D-크실로푸라노실)-5-클로로우라실,
1-(3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-브로모우라실,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-요오도우라실,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-메틸우라실,
1-(3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-에틸우라실,
1- 푸라노실)-5-n-프로필우라실,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-i-프로필우라실,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-비닐우라실,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-클로로비닐) 우라실,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-브로모비닐) 우라실,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-요오도비닐) 우라실,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-아미노카보닐비닐) 우라실,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-하이드록시카보닐비닐) 우라실,
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-페닐우라실 및
1- (3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-5-벤질우라실.
실시예 9
2', 5'-디-O- 트리페닐메틸우리딘 (7, R = H).
무수 피리딘 (250 mL)중 우리딘 (24.4 g, 0.1 mol) 및 트리페닐클로로메탄 (83.5 g, 0.3 mol) 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고, 4시간동안 환류시켰다. 실온에서 냉각시킨 후, 활발하게 교반하면서 혼합물을 물에 부었다. 경사분리하여 물을 제거하고, 고무성 잔류물을 물로 처리하고, 교반하고 물을 경사분리하였다. 이 공정을 수회 반복하고, 이후 잔류물을 온수(500 mL)로 처리하고, 교반하고 물을 경사분리하였다. 이 공정을 2회 반복하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시 키고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 벤젠에 용해시키고 에틸 에테르를 사용하여 혼탁해질 때까지 용액을 희석하고, 혼합물을 15℃에서 밤새도록 방치하였다. 침전물을 회수하고 벤젠-에틸 에테르로부터 재결정하여 7 (R = H) (22.8 g, 31%), mp 224-225℃)을 수득하였다. 혼합된 여액을 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 메틸렌 클로라이드-에탄올 (99: 1 v/v), (98: 2 v/v) 및 (97: 3 v/v)을 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 7(10 g, 14%)이 첫번째로 용출되고, 이후 3', 5'-디-O-트리페닐메틸우리딘 (31.0 g, 42.5%)이 용출되었다.
상응하는 뉴클레오시드를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 2', 5'- 디-O-보호된 및 3', 5'-디-O-보호된 뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트을 제조하였다:
2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-플루오로우리딘,
2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-클로로우리딘,
2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-브로모우리딘,
2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-요오도우리딘,
2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-메틸우리딘,
2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-에틸우리딘,
2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-n-프로필우리딘,
2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-i-프로필우리딘,
2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-비닐우리딘,
2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-에티닐우리딘,
2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-클로로비닐)우리딘,
2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-브로모비닐)우리딘,
2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-요오도비닐) 우리딘,
2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-메톡시카보닐비닐)우리딘,
2',5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-하이드록실카보닐비닐)우리딘,
2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-페닐우리딘,
2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-벤질우리딘,
3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-플루오로우리딘,
3',5'-디-O-트리페닐메틸-5-클로로우리딘,
3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-브로모우리딘,
3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-요오도우리딘,
3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-메틸우리딘,
3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-에틸우리딘,
3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-n-프로필우리딘,
3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-i-프로필우리딘,
3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-비닐우리딘,
3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-에티닐우리딘,
3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-클로로비닐) 우리딘,
3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-브로모비닐) 우리딘,
3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5- (2-요오도비닐) 우리딘,
3',5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-메톡시카보닐비닐)우리딘,
3',5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-하이드록시카보닐비닐)우리딘,
3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-페닐우리딘 및
3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-벤질우리딘.
실시예 10
3'-O-메실-2', 5'-디-O- 트리페닐메틸우리딘 (8, R = H).
피리딘 (100 mL)중 2', 5'-디-O-트리페닐메틸우리딘 (7, R = H, 7.28 g, 1 mmol) 냉각된 용액에 메실 클로라이드 (1 mL)을 적가하고 반응을 4℃에서 밤새도록 유지하였다. 에탄올 (5 mL)을 가하여 반응을 종결시켰다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (250 mL)로 연마하고 고체를 회수하고 에탄올로부터 재결정하여 8 (R = H) (7.45 g, 92%), mp 225-226℃을 수득하였다.
상응하는 뉴클레오시드를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 2', 5'디-O-트리페닐메틸화된 및 3', 5'-디-O-트리페닐메틸화된 뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-플루오로우리딘,
3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-클로로우리딘,
3'-O-메실-2', 5'-디-0-트리페닐메틸-5-브로모우리딘,
3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-요오도우리딘,
3'-O-메실-2', 5'-디-0-트리페닐메틸-5-메틸우리딘,
3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-에틸우리딘,
3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-n-프로필우리딘,
3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-i-프로필우리딘,
3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-비닐우리딘,
3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-에티닐우리딘,
3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5- (2-클로로비닐) 우리딘,
3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-브로모비닐)우리딘,
3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-요오도비닐)우리딘,
3'-O-메실-2',5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-메톡시카보닐비닐)우리딘,
3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5- (2-하이드록시카보닐비닐) 우리딘,
3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-페닐우리딘,
3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-벤질우리딘,
2'-O-메실-3',5'-디-O-트리페닐메틸-5-플루오로우리딘,
2'-O-메실-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-클로로우리딘,
2'-O-메실-3',5'-디-O-트리페닐메틸-5-브로모우리딘,
2'-O-메실-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-요오도우리딘,
2'-O-메실-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-메틸우리딘,
2'-O-메실-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-에틸우리딘,
2'-O-메실-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-n-프로필우리딘,
2'-O-메실-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-i-프로필우리딘,
2'-O-메실3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-비닐우리딘,
2'-O-메실-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-에티닐우리딘,
2'-O-메실-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-클로로비닐)우리딘,
2'-O-메실-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-브로모비닐)우리딘,
2'-O-메실-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-요오도비닐)우리딘,
2'-O-메실-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-메톡시카보닐비닐)우리딘,
2'-O-메실-3', 5'-디-0-트리페닐메틸-5- (2-하이드록시카보닐비닐) 우리딘,
2'-O-메실-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-페닐우리딘 및
2'-O-메실-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-벤질우리딘.
실시예 11
2, 3'- 안하이드로 -1- (2,5-디-O- 트리페닐메틸 -β-D- 크실로푸라노실 ) 우라실 (9, R = H, X' = OH).
디메틸포름아미드 (40 mL)중 3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸우리딘 (806 mg, 1 mmol), 소듐 벤조에이트(2 g) 혼합물을 밤새도록 130-140℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반하면서 1L 물에 부었다. 경사분리하여 침전물을 회수하고 에탄올 (100 mL)로 연마하여 3'-무수-1- (2, 5-디-O-리페닐메틸-D-크실로푸라노실) 우라실 (9, R = H, X'= OH), (500 mg, 75%), mp 237℃을 수득하였다.
상응하는 5-치환된 3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸우리딘 (8)을 사용하 는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 2,3'-무수-디-O-트리페닐메틸화된 뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
2,3'-안하이드로-1- (2, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-크실로푸라노실)-5-플루오로우라실.
2,3'-안하이드로-1- (2, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-크실로푸라노실)-5-클로로우리딘,
2, 3'-안하이드로-1-(2,5-디-O-트리페닐메틸-β-D-크실로푸라노실)-5-브로모우리딘,
2,3'-안하이드로-1- (2, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-크실로푸라노실)-5-요오도우리딘,
2,3'-안하이드로-1- (2, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-크실로푸라노실)-5-메틸우리딘,
2,3'-안하이드로-1-(2, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-크실로푸라노실)-5-에틸우리딘,
2, 3'-안하이드로-1-(2,5-디-O-트리페닐메틸-β-D-크실로푸라노실)-5-n-프로필우리딘,
2,3'-안하이드로-1-(2, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-크실로푸라노실)-5-i-프로필우리딘,
2,3'-안하이드로-1-(2, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-크실로푸라노실)-5-비닐우리딘,
2,3'-안하이드로-1-(2, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-크실로푸라노실)-5-에티닐우리딘,
2, 3'-안하이드로-1-(2,5-디-O-트리페닐메틸-β-D-크실로푸라노실)-5-n-(2-클로로비닐)우리딘,
2, 3'-안하이드로-1-(2,5-디-O-트리페닐메틸-β-D-크실로푸라노실)-5-n-(2-브로모비닐)우리딘,
2,3'-안하이드로-1- (2, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-요오도비닐) 우리딘,
2,3'-안하이드로-1- (2, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-크실로푸라노실)-5- (2 메톡시카보닐비닐)-우리딘,
2,3'-안하이드로-1- (2, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-크실로푸라노실)-5- (2 하이드록시카보닐비닐)-우리딘,
2,3'-안하이드로-1- (2, 5-디-O-트리페닐메틸- (β-D-크실로푸라노실)-5-페닐우리딘 및
2,3'-안하이드로-1- (2, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-크실로푸라노실)-5-벤질우리딘.
상응하는 5-치환된 2'-O-메실-3', 5'-디O-트리페닐메틸우리딘을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 2,2'-무수-3', 5'-디-O-트리페닐메틸화된 뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
2,2'-안하이드로-1-(3,5-디-O-트리페닐메틸-β-D-아라비노푸라노실)-5-플루 오로우라실,
2,2'-안하이드로-1-(3, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-아라비노푸라노실)-5-클로로우리딘,
2,2'-안하이드로-1-(3,5-디-O-트리페닐메틸-β-D-아라비노푸라노실)-5-브로모우리딘,
2,2'-안하이드로-1- (3, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-아라비노 푸라노실)-5-요오도우리딘,
2,2'-안하이드로-1-(3, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-아라비노푸라노실)-5-메틸우리딘,
2,2'-안하이드로-1-(3,5-디-O-트리페닐메틸-β-D-아라비노푸라노실)-5-에틸우리딘,
2,2'-안하이드로-1-(3,5-디-O-트리페닐메틸-β-D-아라비노푸라노실)-5-n-프로필우리딘,
2,2'-안하이드로-1- (3, 5-디-0-트리페닐메틸-β-D-아라비노푸라노실)-5-i-프로필우리딘,
2,2'-안하이드로-1-(3,5-디-O-트리페닐메틸-β-D-아라비노푸라노실)-5-비닐우리딘
2,2'-안하이드로-1-(3,5-디-O-트리페닐메틸-β-D-아라비노푸라노실)-5-에티닐우리딘,
2,2'-안하이드로-1-(3,5-디-O-트리페닐메틸-β-D-아라비노푸라노실)-5-(2 클 로로비닐) 우리딘,
2,2'-안하이드로-1-(3,5-디-O-트리페닐메틸-β-D-아라비노푸라노실)-5-(2 브로모비닐) 우리딘,
2,2'-안하이드로- 1- (3, 5-디-0-트리페닐메틸-β-D-아라비노푸라노실)-5- (2-요오도비닐) 우리딘,
2,2'-안하이드로-1-(3,5-디-O-트리페닐메틸-β-D-아라비노푸라노실)-5-(2 메톡시카보닐비닐)-우리딘,
2,2'-안하이드로-1-(3,5-디-O-트리페닐메틸-β-D-아라비노푸라노실)-5-(2 하이드록시카보닐비닐)-우리딘,
2,2'-안하이드로-1- (3, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-아라비노푸라노실)-5-페닐우리딘 및
2,2'-안하이드로-1-(3, 5-디-O-트리페닐메틸-β-D-아라비노이라노실)-5-벤질우리딘
실시예 12
3'- 데옥시 -3'- 요오도 -2', 5'-디-0- 트리페닐메틸우리딘 (1l, R = H, X =I, X'= OH).
1,2-디메톡시에탄 (40 mL)중 3'-O-메실-2', 5'-디-O-트리페닐메틸우리딘 (8, 1.61 g, 2 mmol), 요오드화나트륨(3 g, 20 mmol) 혼합물을 밤새도록 환류가열하였다. 용매를 진공에서 증발하여 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 용액을 연속하여 5% 소듐 티오설페이트 및 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 메틸렌 클로라이드-에틸 에테르 (3: 1 v/v)를 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 703 mg (42%)의 3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸우리딘 (11, R = H, X = I, X' = OH)을 수득하였다.
상응하는 5-치환된 3'-O-메실-2', 5'-디-0-트리페닐메틸우리딘 (8)을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 3'-요오도 유도체 및 그의 L 카운터파트를 제조하였다:
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-플루오로우리딘,
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-클로로우리딘,
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-브로모우리딘,
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-요오도우리딘,
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-메틸우리딘,
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-에틸우리딘,
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-n-프로필우리딘
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-i-프로필우리딘,
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-비닐우리딘,
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-에티닐우리딘,
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5- (2-클로로비닐) 우리딘,
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-브로모비닐)우리딘,
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-요오도비닐)우리딘,
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-메톡시카보닐비닐)우리딘,
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-하이드록시카보닐) 우리딘,
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-페닐우리딘 및
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-벤질우리딘.
상응하는 5-치환된 2'-O-메실-3', 5'-디- O-트리페닐메틸우리딘을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 2'-요오도 유도체 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-플루오로우리딘,
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-클로로우리딘,
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-브로모우리딘,
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-요오도우리딘,
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-메틸우리딘,
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-0-트리페닐메틸-5-에틸우리딘,
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-트리페닐메틸-5-n-프로필우리딘,
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-i-프로필우리딘,
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-비닐우리딘,
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-에티닐우리딘,
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-클로로비닐) 우리딘,
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-브로모비닐) 우리딘,
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-요오도비닐) 우리딘,
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5- (2-메톡시카보닐비닐) 우리딘,
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-(2-하이드록시카보닐비닐) 우리딘,
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-페닐우리딘 및
2'-데옥시-2'-요오도-3', 5'-디-O-트리페닐메틸-5-벤질우리딘.
실시예 13
3'- 요오도 -3'- 데옥시우리딘 .
3'-데옥시-3'-요오도-2', 5'-디-O-트리페닐메틸우리딘 (840 mg, 1 mmol) (11, R=H, X=I, X'= OH)을 메틸렌 클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 10: 1 의 혼합물(20 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 방치하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 에테르 (15 mL x 2)로 연마하였다. 에테르-불용성 잔류물을 메탄올 에테르로부터 결정화하여 3'-요오도-3'-데옥시우리딘 (312 mg, 88.1%)을 수득하였다.
상응하는 5-치환된 3'-데옥시-3'-요오도2', 5'-디-O-트리페닐메틸우리딘을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 3'-요오도우리딘 유도체 및 그의 L카운터파트를 제조하였다: 3'-데옥시-3'-요오도-5-플루오로우리딘, 3'-데옥시-3'-요오도-5- 클로로우리딘, 3'-데옥시-3'-요오도-5-브로모-우리딘, 3'-데옥시-3'-요 오도-5-요오도우리딘, 3'-데옥시-3'-요오도-5-메틸-우리딘, 3'-데옥시-3'-요오도-5-에틸우리딘, 3'-데옥시-3'-요오도-5-n- 프로필우리딘, 3'-데옥시-3'-요오도-5-i-프로필-우리딘, 3'-데옥시-3'-요오도-5-비닐우리딘, 3'데옥시-3'-요오도-5-에티닐우리딘, 3'데옥시-3'-요오도-5- (2-클로로-비닐)-우리딘, 3'-데옥시-3'요오도-5- (2-브로모비닐) 우리딘, 3'-데옥시-3'-요오도-5- (2-요오도비닐) 우리딘, 3'데옥시-3'-요오도 -5- (2-메톡시카보닐-비닐) 우리딘, 3'-데옥시-3'-요오도-5- (2-하이드록시-카보닐-비닐)우리딘, 3'-데옥시-3'-요오도-5-페닐우리딘, 및 3'-데옥시-3'-요오도-5-벤질-우리딘.
상응하는 5-치환된 2'-데옥시-2'-요오도- 3', 5'-디-O-트리페닐메틸우리딘을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 2'-요오도우리딘 유도체 및 그의 L카운터파트를 제조하였다: 2'-데옥시-2'-요오도-5-플루오로우리딘, 2'-데옥시-2'-요오도-5클로로우리딘, 2'-데옥시-2'-요오도-5-브로모-우리딘, 2'-데옥시-2'-요오도-5-요오도우리딘, 2'데옥시-2'-요오도-5-메틸-우리딘, 2'-데옥시-2'-요오도-5-에틸우리딘, 2'-데옥시-2'-요오도-5-n- 프로필우리딘, 2'-데옥시-2'-요오도-5-i-프로필-우리딘, 2'-데옥시-2'-요오도-5-비닐우리딘, 2'데옥시-2'-요오도-5-에티닐우리딘, 2'데옥시-2'-요오도-5- (2-클로로비닐)-우리딘, 2'-데옥시-2'요오도-5- (2-브로모비닐) 우리딘, 2'-데옥시-2'-요오도-5-(2-요오도비닐)우리딘, 2'-데옥시-2'요오도-5- (2-메톡시카보닐비닐) 우리딘, 2'-데옥시-2'-요오도-5- (2-하이드록시카보닐-비닐)- 우리딘, 2'-데옥시-2'-요오도-5-페닐우리딘, 및 2'-데옥시-2'-요오도-5-벤질우리딘.
실시예 14
9-(2-O-아세틸-3- 브로모 -3- 데옥시 -β-D- 크실로푸란노일 )아데닌 (14, R=H, X=Br, Y=NH2,Z=H).
화합물 14 (R=2, 5,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-온-2-일, X=Br, Y=NH2, Z=H, 500 mg, 1 mmol)을 10 mL의 메탄올에 3방울의 아세틸 클로라이드를 가하여 제조된메탄올 수소 클로라이드에 용해시켰다. 실온에서 30분후 3 mL의 중탄산나트륨 수용액을 가하고 혼합물을 진공에서 농축시켜 건조시켰다. 상층액이 260nm에서 현저한 UV 흡광도를 보이지 않을 때까지 잔류물을 에탄올로 연마하였다. 에탄올 추출물을 농축시키고 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여 원하는 14 (R=H, X=Br, Y-NH2, Z=H), 325 g (87%)을 수득하였다.
Figure 112009000018215-pat00130
상응하는 퓨린 뉴클레오시드를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 2'-O-아세틸-3'-브로모-3'-데옥시-D-크실로 뉴클레오시드 (14) 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
9-(2-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실) 구아닌,
9- (2-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-6-클로로퓨린,
9-(2-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D0크실로푸라노실)-2, 6-디클로로퓨린,
9- (2-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-2-아미노-6-클로로퓨린,
9-(2-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실)-6-메틸티오퓨린 및
9-(2-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-β-D-크실로푸라노실]-6-메톡시퓨린.
실시예 15
9-[2-O-아세틸-3- 브로모 -3- 데옥시 -5-O-(2,5,5- 트리메틸 -1,3- 디옥솔란 -4-온-2-일)-β-D-크실로푸라노실]아데닌 (14, R=2,5,5-트리메틸-1,3-디옥살란-2-온-2-일, X=Br, Y=NY2, Z=H).
아세토니트릴 (120 mL)중 아데노신 (13, Y = Nh2, Z = H, 10 g, 0.037 mol) 및 α-아세톡시-이소부티릴 브로마이드 (24 g, 0. 117 mol)의 혼합물을 45분동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여 6.5 g (35%)의 14 (X-Br, Y = NH2, Z = H), mp 169-170℃을 수득하였다.
Figure 112009000018215-pat00131
1H NMR에 의해 판단되는 바, 14의 결정화의 모체 액상은 2'-브로모-2'-데옥시-D- 아라비노실 이성체 15를 포함하였다.
상응하는 퓨린 뉴클레오시드를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 3'-브로모-3'-데옥시 유도체 (14) 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
9-[2-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-5-O-(2, 5,5-트리메틸-1, 3-디옥솔란-4-온-2-일)-β-D 크실로푸라노실]-구아닌,
9- [2-0-아세틸-3-브로모-3-데옥시-5-0- (2, 5,5-트리메틸-1, 3-디옥솔란-4-온-2-일)-β-D-크실로 푸라노실]-6-클로로퓨린,
9- [2-0-아세틸-3-브로모-3-데옥시-5-0- (2, 5,5-트리메틸-1, 3-디옥솔란-4-온-2-일)-β-D-크실로 푸라노실]-2, 6-디클로로퓨린,
9-[2-O-아세틸-3-브로모-3-데옥시-5-O-(2, 5,5-트리메틸-1, 3-디옥솔란-4-온-2-일)-β-D-크실로 푸라노실]-2-아미노-6-클로로퓨린,
9- [2-0-아세틸-3-브로모-3-데옥시-5-0- (2, 5,5-트리메틸-1, 3-디옥솔란-4-온-2-일)-β-D-크실로 푸라노실]-6-메틸티오퓨린,
9- [2-0-아세틸-3-브로모-3-데옥시-5-0- (2, 5,5-트리메틸-1, 3-디옥솔란-4-온-2-일)-β-D-크실로 푸라노실]-6-메톡시퓨린,
9- [3-0-아세틸-2-브로모-2-데옥시-5-0- (2, 5,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-온-2-일)-β-D 아라비노-푸라노실] 구아닌,
9- [3-0-아세틸-2-브로모-2-데옥시-5-0- (2, 5,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-온-2-일)- (β-D 아라비노-푸라노실]-6-클로로퓨린,
9- [3-0-아세틸-2-브로모-2-데옥시-5-0-(2, 5,5-트리메틸-1, 3-디옥솔란-4-온-2-일)-β-D 아라비노-푸라노실]-2, 6-디클로로퓨린,
9- [3-0-아세틸-2-브로모-2-데옥시-5-0- (2, 5,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-온-2-일)-β-D 아라비노-푸라노실]-2-아미노-6-클로로퓨린,
9- [3-0-아세틸-2-브로모-2-데옥시-5-0- (2, 5,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-온-2-일)-β-D 아라비노-푸라노실]-6-메틸티오퓨린 및
9-[3-O-아세틸-2-브로모-2-데옥시-5-O-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-온-2-일)-β-D-아라비노-푸라노실]-6-메톡시퓨린.
실시예 16
2',3'- 무수아데노신 (18, Y = NH 2 , Z = H).
9- [2-0-아세틸-3-브로모-3-데옥시-5-0- (2, 5,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-온-2-일)-β-D-크실로-푸라노실] 아데닌 14 (5.0 g, 0.01 mol)를 실온에서 1시간동안 메탄올 (20 mL)중 1M 소듐 메톡시드로 처리하였다. 혼합물을 빙초산으로 중화시키고, 밤새도록 냉장고에서 유지시켰다. 침전된 결정질 18을 여과하여 회수하고, 2.1 g (84%)을 수득하였다. 이 샘플의 1H NMR 스펙트럼은 Mendez, E. et al.[J. Virol. 1998, 72,4737]에 의한 다른 방법으로 제조된 것과 일치하였다. .
상응하는 퓨린 뉴클레오시드를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 2', 3'-무수-D-리보 유도체 (18) 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다: 2', 3'무수구아노신, 9- (2, 3-무수-β-D-리보푸라노실]-6-메틸머캅토퓨린, 및 9 (2,3-무수-β-D-리보-푸라노실]-2-아미노-6-메톡시퓨린.
실시예 17
9-(3- 데옥시 -3- 요오도 -β-D- 크실로푸라노실 )아데닌 (19, X = I, Y = NH 2 , Z = H).
부타논 (30 mL)중 18 (Y = NH2, Z = H, 1 g, 4 mmol), 소듐 요오다이드 (1.5 g, 10 mmol), 소듐 아세테이트 (100 mg) 및 아세트산 (5 mL)의 혼합물을 3시간동안 완만하게 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 물로 잔류물을 연마하여19 (X = I, Y = NH2, Z = H), 1.2 g (80%)을 수득하였다.
Figure 112009000018215-pat00132
상응하는 2', 3'-무수-D-리보 퓨린 뉴클레오시드 (14)를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 3'-데옥시-3'-요오도-D-크실로 뉴클레오시드 및 그의 L카운터파트를 제조하였다: 9- (3-데옥시-3-요오도- (3-D-크실로푸라노실) 구아닌, 9- (3-데옥시-3-요오도-β-D-크실로푸라노실)-6-메틸머캅토퓨린, 9- (3-데옥시-3-요오도-β-D-크실로푸라노실)-6-메톡시퓨린, 9-(3-데옥시-3-요오도-β-D-크실로푸라노실)-2-아미노-6-메틸머캅토퓨린 및 9- (3-데옥시-3-요오도-β-D-크실로푸라노실)-2-아미노-6-메톡시퓨린.
실시예 18
3'- 데옥시아데노신 (20, Y = NH 2 , Z = H).
메탄올 (75 mL)중 19 (Y = NH2, Z = H, 380 mg, 1 mmol) 용액을 5% Pd/BaSO4 촉매 (100 mg) 및 트리에틸아민 (1 mL)의 존재하에 수소 대기하에서 밤새도록 3atm 초기 기압에서 진탕시켰다. 촉매를 제거한 후, 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여 3'-데옥시아데노신 20 (Y = NH2, Z = H), 200 mg (80%)을 수득하였다. 이 샘플의 1H NMR 스펙트럼은 코르디세핀의 것과 일치하였다.
상응하는 3'-요오도-D-크실로 퓨린 뉴클레오시드 (19)를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 3'-데옥시-뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다: 9- (3- 데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실) 구아닌, 9- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)- 퓨린, 9- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-6-메톡시퓨린, 9- (3-데옥시-β-D- 에리트로펜토-푸라노실)-2-아미노-퓨린 및 9- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-2- 아미노-6-메톡시퓨린.
실시예 19
3- (β-D- 리보푸라노실 )-8- 아자크산틴 (24, X= OH, Y = N).
DMF (60 mL)중 5-니트로우리딘 (300 mg) 용액에 소듐 아지드 (100 mg)를 가하고 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 최소량의 온수에 용해시키고 묽은 염산을 사용하여 pH를 3-4로 조절하였다. 침전액을 물로부터 재결정하였다. mp 164-166℃(분해). C9H11N5O6H2O에 대한 계산치: C, 35.64; H, 4.29; N, 23.1. 측정치 C, 35.96; H, 4.01; N, 23.43.
실시예 20
1, 2-0- 이소프로필리덴 -5-0- 메톡시카보닐 -3-0- 페녹시티오카보닐 -α-D- 크실로 푸라노오스 (26, R=Ph).
건성 피리딘 (250 mL)중 1, 2-O-이소프로필리덴-5-O-메톡시카보닐-α-D-크실로푸라노오스 (25,25.0g, 0.1 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (25 g, 0.2 mol) 용액에 아세토니트릴 (100 mL)중 페닐 클로로티오노프로메이트 (50 g, 0.3 mol) 용액을 적가하고 반응 혼합물을 50-60℃에서 24시간동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 물에 분배하였다. 유기층을 물, 0. 1N 수산화나트륨, 물, 0. 1N 염산 및 물로 연속하여 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 시럽으로서 26 (R = Ph)(측량 (38.2 g))을 수득하였다. 이 시럽은 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 21
3- 데옥시 -1, 2-0- 이소프로필리덴 -5-0- 메톡시카보닐 -α-D- 에리트로펜토푸라노오스 (27).
톨루엔 (300 mL)중 트리-n-부틸틴 하이드라이드 (58 g, 0.2 mol) 용액을 톨루엔 (400 mL)중 상기의 26 (R = Ph)(19.2 g, 50 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(2.5 g, 15 mmol) 환류 용액에 3시간에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 아세토니트릴 (300 mL)에 용해시키고 용액을 페트롤륨 에테르 (4 x 100 mL)로 추출하여 트리-n-부틸틴 유도체를 제거하였다. 아세토니트릴 층을 농축시켰다. 잔류물의 박층 크로마토그래피는 하나의 주요 스팟을 보였고 1H NMR 스펙트럼은 3개의 메틸 그룹이 존재하고 방향족 양자는 존재하지 않았지만 소량의 부 틸틴 유도체는 오염되었음을 나타내었다. 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 상기 산물을 사용하였다.
실시예 22
1,2-디-O-아세틸-3- 데옥시 -5-0- 메톡시카보닐 -D- 에리트로펜토푸라노오스 (28).
온도를 15-25℃으로 유지시키는 속도로 빙냉시키면서 아세트산 무수물 (6 mL) 및 아세트산 (60 mL)의 혼합액중 23 (2.32 g, 0.01 mol)의 교반된 용액에 진한 황산(3 mL)을 적가하였다. 밤새도록 실온에서 방치한 후 얼음(250 g)을 용액에 가한 후 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 중탄산나트륨 포화 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 28 (2.8 g, 100%)을 방향족 혼합물로서 수득하였다. 이 화합물은 충분히 순수하여 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 23
1-(2-O-아세틸-3- 데옥시 -5-O- 메톡시카보닐 -3-D- 에리트로펜토푸라노실 )-S- 플루오로우라실 (29, X=OH, Z=F).
투명한 용액이 수득될 때까지 헥사메틸디실라잔 (15 mL)중 5-플루오로우라실 (2.6 g, 0.02 mol), 황산암모늄 (약 30 mg) 혼합물을 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (20 mL)에 용해시키고, 1,2-디클로로에탄 (20 mL)중 1,2-디-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-D-에리트로펜토푸라노오스 (28,5.5 g, 0.02 mol)을 가하였다. 용액에 틴 테트라클로라이드 (5.2 g, 0.02 mol) 를 가하고 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반한 후 3시간동안 40-50℃에서 가열하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 (40 mL)을 가하고 이산화탄소의 증발이 종결될 때까지 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 용액 (20 mL x 2) 및 물 (20 mL x 2)로 주의하여 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축건조시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 29 (4.3 g, 62%)을 수득하였다.
상응하는 피리미딘 염기를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 2', 5'-보호된 3'-데옥시-뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-0-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-클로로우라실,
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-0-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-브로모우라실,
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-0-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-요오도우라실,
1- (2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-시아노우라실,
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-0-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- 에톡시카보닐-우라실,
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-0-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- 아미노카보닐-우라실,
1- (2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-아세틸우라실,
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-0-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- 메틸우라실,
1- (2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-에틸우라실,
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-0-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-n- 프로필우라실,
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-0-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-i- 프로필우라실,
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-0-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-비닐우라실,
1- (2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-알릴우라실,
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-0-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- 에티닐우라실,
1- (2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2- 클로로비닐)-우라실,
1- (2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2- 브로모비닐)-우라실,
1- (2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2 요오도비닐)-우라실,
1- (2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2- 메톡시카보닐-비닐) 우라실,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2 하이드록시카보닐-비닐) 우라실,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- 페닐우라실,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-벤질우라실,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- 플루오로시토신,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- 클로로시토신,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5 브로모시토신,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5 요오도시토신,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5 시아노시토신,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- 에톡시카보닐-시토신,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5 아미노카보닐-시토신,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- 아세틸시토신,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- 메틸시토신,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5 에틸시토신,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-n 프로필시토신,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-i 프로필시토신,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- 비닐시토신,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5 알릴시토신,
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-0-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5 에티닐시토신,
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-0-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2- 클로로비닐)-시토신,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2 브로모비닐)-시토신,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2 요오도비닐)-시토신,
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-0-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2- 메톡실-카보닐비닐) 시토신,
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-0-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2-하이드록시 카보닐비닐) 시토신,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- 페닐시토신 및
1- (2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- 벤질시토신.
상응하는 피리미딘 및 퓨린 염기를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 2', 5'-디-O-아세틸 3'-데옥시-뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-클로로우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-브로모우라 실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-요오도우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-시아노우라실,
1- (2, 5-디-0-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-에톡시카보닐우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-아미노카보닐우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-아세틸우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-메틸우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-에틸우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-n-프로필우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-i-프로필우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-비닐우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-알릴우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-에티닐우라 실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2-클로로비닐) 우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2-브로모비닐) 우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2-요오도비닐) 우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2- 메톡시카보닐비닐) 우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2- 하이드록시카보닐비닐) 우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-페닐우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-벤질우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-플루오로시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-클로로시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-브로모시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-요오도시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-시아노시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-에톡시카보닐 사이토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-아미노카보닐시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-아세틸시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-메틸시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-에틸시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-n-프로필시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-i-프로필시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-비닐시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-알릴시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-에티닐시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2-클로로비닐) 시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2-브로모비닐)시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2-요오도비 닐) 시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2- 메톡실카보닐비닐) 시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2- 하이드록시카보닐비닐) 시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-페닐시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-벤질시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-N6-벤조일아데닌,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-6-클로로퓨린,
1- (2, 5-디-0-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-2, 6-디클로로퓨린,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-2-아세트아미도-6-클로로퓨린,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-2-아세트아미도-6-메톡시퓨린,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-6-메톡시퓨린 및
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-6-메틸머캅토퓨린.
실시예 24
1- (2-O-아세틸-3- 데옥시 -5-O- 메톡시카보닐 -β-D- 에리트로펜토푸라노실 )-6-클로로퓨린 (30, X=Cl, Y=H).
투명한 용액을 수득할 때까지 헥사메틸디실라잔 (25 mL)중 6-클로로퓨린 (3.1 g, 0.02 mol), 황산암모늄 (약 30 mg) 혼합물을 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (30 mL)에 용해시키고 1,2-디클로로에탄 (20 mL)중 1,2-디O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-D-에리트로펜토푸라노오스 (28, 5.5 g, 0.02 mol)를 가하였다. 이 용액에 틴 테트라클로라이드 (5.2 g, 0.02 mol)을 가하고 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반한 후 3시간동안 40-50℃에서 가열하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 (50 mL)을 가하고 이산화탄소의 증발이 종결될 때까지 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 용액 (30 mL x 2) 및 물 (30 mL x 2)로 주의하여 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축건조시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 30 (4.3 g, 62%)을 수득하였다
상응하는 퓨린 염기를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 2', 5'보호된 3'-데옥시-뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-D-에리트로펜토푸라노실)-N6- 벤조일아데닌,
1- (2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-6- 클로로퓨린,
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-0-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-2, 6 디클로로퓨린,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-2-아세트아미도- 6-클로로퓨린,
1-(2-O-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토이라노실)-2-아세트아미도- 6-메톡시퓨린,
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-O-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-6- 메톡시퓨린 및
1- (2-0-아세틸-3-데옥시-5-0-메톡시카보닐-β-D-에리트로펜토푸라노실)-6- 메틸머캅토-퓨린.
실시예 25
1, 2-O- 이소프로필리덴 -5-O-t- 부틸디페닐실릴 -α-D- 크실로푸라노오스 (31).
N, N-디메틸- 포름아미드 (50 mL)중 1,2-0-이소프로필리덴-α-D-크실로푸라노오스 (38.0 g, 0.2 mol), t-부틸디페닐클로로실란 (70 g, 0.25 mol) 및 이미다졸 (21.5 g, 0.4 mol) 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 L)에 용해시키고 물 (300 mL x 2) 및 염수(300 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축건조시켜 조 31 (86 g, 100%)을 수득하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 26
1, 2-O- 이소프로필리덴 -3-O-메실-5-O-t- 부틸디페닐실릴 -α-D- 크실로푸라노오스 (32, R = Ms).
메실 클로라이드 (17 g, 0.15 mol)를 피리딘 (100 mL)중 조 31 (43 g, 0.1 mol) 용액에 적가하고 혼합물을 밤새도록 실온에서 방치하였다. 얼음 조각 (1 L)을 혼합물에 가하고 산물을 메틸렌 클로라이드 (300 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 혼합하고 물 (300 mL x 2) 및 염수(300 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 건조시켰다. 미량의 피리딘을 톨루엔과 함께 공비 증류를 반복하여 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (500 mL)에 용해시키고0. 1N 염산 (250 mL x 2) 및 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 조 32 (R = Ms), 50.1 g (99%)을 수득하였다. 이 물질의 1H NMR 스펙트럼은 충분히 순수하여 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 27
메틸 3-0-메실-S-O-t- 부틸디페닐실릴 -D- 크실로푸라노시드 (33, R = Ms).
1% 무수 메탄올 수소 클로라이드 (1L)중 조 32 (50 g, 0.1 mol) 용액을 실온에서 밤새도록 유지시킨 후, 진공에서 증발시켜 시럽을 수득하고 물 (100 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (150 mL)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 33, 48 g (100%)의 시럽을 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용되었다.
실시예 28
메틸 2, 3-무수-5-O-t- 부틸디페닐실릴 -D- 리보푸라노시드 (34).
조 33 (48 g, 0.1 mol)을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)에 용해시키고 2M 메탄올 소듐 메톡시드 (60 mL)로 처리하고 2시간동안 환류시켰다. 불용성 염을 여과에 의해 제거하고 여액을 진공에서 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (150 mL)에 용해시키고, 물 (100 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축건조시켜 조 30 (38 g, 100 %)을 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 29
메틸 3- 데옥시 -3- 요오도 -5-0-t- 부틸디페닐실릴 -D- 리보푸라노시드 (35, X = I).
아세톤 (500 mL)중 34 (38 g, 0.1 mol), 소듐 요오다이드 (60 g, 0.4 mol), 소듐 아세테이트 (0.6 g) 및 아세트산 (70 mL) 혼합물을 환류하여 8시간동안 가열하였다. 아세톤을 진공에서 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (500 mL) 및 물 (250 mL)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 각 250 mL의 물, 0.1 M 소듐 티오설페이트 용액, 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 31 g (60.5 %)의 35 (X = I)를 수득하였다.
실시예 30
메틸 3- 데옥시 -5-O-t- 부틸디페닐실릴 -D- 에리트로펜토푸라노시드 (37, 35로부터).
화합물 35 (X = I, 25.6 g, 0.05 mol)를 목탁상의 5% 팔라듐(2 g)으로 에틸 아세테이트 (250 mL)중 수소화하였다. 수소가 다 소진된 후, 혼합물을 여과하고 여액을 물 (150 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축건조시켜 조 37 (19 g, 측량)을 수득하고 충분히 순수하여 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 31
메틸 3- 데옥시 -5-O-t- 부틸디페닐실릴 -D- 에리트로펜토푸라노시드 (36, 34로부터).
건성 에틸 에테르 (220 mL)중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (8.4 g, 0.2 mol) 현탁액을 질소 대기하에서 교반하고 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 이 현탁액에 건성 테트라하이드로푸란 (250 mL)중 34 (19 g, 0.05 mol) 용액을 온도가 25℃ 이하로 유지되는 속도로 적가하였다. 2시간후, 추가의 1 g의 리튬 알루미늄 하이드라이드 를 채우고, 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 교반된 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 이소프로판올(100 mL), 이어서 아세톤 (50 mL)을 적가하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸 에테르 (250 mL) 및 물 (150 mL)에 분배하였다. 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에테르로 세척하였다. 에테르층을 분리하고 0.2N 염산 (150 mL x 2) 및 물 (150 mL x 2)로 연속하여 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후 농축건소시켜 조 36 (16.5 g, 87%)을 수득하였다.
실시예 32
메틸 3- 데옥시 -D- 에리트로펜토푸라노시드 (38).
테트라하이드로푸란 (320 mL) 중 조 36 (13 g, 0.03 mol) 용액에 1M의 트리 에틸암모늄 수소 플루오라이드 (100 mL) 용액을 적가하고 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 물 (200 mL)에 용해시켰다. 탄산칼슘 분말(20 g)을 가하고 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고 여과하였다. 여액을 진공에서 시럽으로 농축시키고 클로로포름(200 mL)에 용해시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 조 38 (4.5 g, 100%)을 수득하였다.
실시예 33
1, 2,5-트리-O-아세틸-3- 데옥시 -D- 에리트로펜토푸라노오스 (38).
조 메틸 3-데옥시-D-에리트로펜토푸라노시드 37 (4.5 g, 0.03 mol) 및 아세트산 (80 mL)의 활발하게 교반된 용액에 아세트산 무수물 (40 mL), 이어서 황산 (4 mL)을 가하고 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (150 mL) 및 빙수 (400 mL)에 분배하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드 (100 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 동량의 중탄산나트륨 포화 용액으로 2회, 물로 1회 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축건조시켰다. 미량의 아세트산을 톨루엔과 함께 공비증류하여 제거하여 조 38 (5.1 g, 66%)을 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼은 이 산물의 주요 성분이 3 아세틸 그룹 및 β-아노모를 포함하는 것을 보여준다.
실시예 34
1-(3- 데옥시 -β-D- 에리트로펜토푸라노실 )-5- 플루오로우라실 (3'- 데옥시 -5- 플 루오로우리딘, 6b, X =OH, R = F).
메탄올 (100 mL)중 39의 아세틸 유도체 (X = OH, Z = F, 3.3 g, 0.01 mol) 및 트리에틸아민 (3 mL) 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축건조시키고 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 3'-데옥시-5-플루오로우리딘을 얻었다(2.0 g, 83%), mp 169-171℃. 1H NMR (D6-DMSO) 8 :11.7 (bs, 1H, N3-H, 교환가능), 8.44 (d, 1H, H-6, J6, F = 7.1 Hz), 5.7 (d, 1H, 2'-OH, 교환가능), 5.5 (narrow m, 1H, H-1'), 5.3 (t, 1H, 5'-OH, 교환가능), 4.1-4.5 (m, 2H, H-2' 및 H-4'), 3.5-3.9 (m, 2H, H-5', 5"), 1.6-2.2 (m, 2H, H-3', 3").
상응하는 2', 5'-디-O-아세틸 피리미딘 및 퓨린 뉴클레오시드를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 3'-데옥시-뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-클로로우라실,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-브로모우라실,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-요오도우라실,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-시아노우라실,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-에톡시카보닐우라실,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-아미노카보닐우라실,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-아세틸우라실,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-메틸우라실,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-에틸우라실,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-n-프로필우라실,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-i-프로필우라실,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-비닐우라실,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-알릴우라실,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-에티닐우라실,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2-클로로비닐) 우라실,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2-브로모비닐) 우라실,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2-요오도비닐) 우라실,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2-메톡시카보닐비닐) 우라실,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2-하이드록시카보닐비닐)우라실,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-페닐우라실,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-벤질우라실,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실) 시토신,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-플루오로시토신,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-클로로시토신,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-브로모시토신,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-요오도시토신,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-시아노시토신,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-에톡시카보닐시토신,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-아미노카보닐시토신,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-아세틸시토신,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-메틸시토신,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-에틸시토신,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-n-프로필시토신,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-i-프로필시토신,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-비닐시토신,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-알릴시토신,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-에티닐시토신,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2-클로로비닐) 시토신,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2-브로모비닐) 시토신,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2-요오도비닐)시토신,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2-메톡시카보닐비닐)시토신,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2-하이드록시카보닐비닐)시토신,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-페닐시토신,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-벤질시토신,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-2-클로로아데닌,
I- 3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-6-클로로퓨린,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-2, 6-디클로로퓨린,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-2-아세트아미도-6-클로로퓨린,
1-(3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-2-아세트아미도-6-메톡시퓨린,
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-6-메톡시퓨린 및
1- (3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-6-메틸머캅토퓨린.
실시예 35
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-0-메실-β-D- 크실로푸라노실 )-5- 플루오로우라실 .
투명한 용액을 수득할 때까지 헥사메틸디실라잔 (15 mL)중 5-플루오로우라실 (0.02 mol), 황산암모늄 (약 30 mg) 혼합물을 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (20 mL)에 용해시키고 1,2-디클로로에탄 (20 mL)중 1,2,5트리-O-아세틸-3-O-메실-D-크실로푸라노오스 (5.5 g, 0.02 mol)을 가하였다. 이 용액을 틴 테트라클로라이드 (5.2 g, 0.02 mol)에 가하고 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반한 후 3시간동안 40-50℃에서 가열하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 (40 mL)을 가하고 이산화탄소가 모두 증발될 때까지 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 용액 (20 mL x 2) 및 물 (20 mL x 2)로 주의하여 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축건조시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 (62%)을 수득하였다. 이 샘플의 1H NMR 스펙트럼은 언급된 구조와 일치한다.
상응하는 피리미딘 및 퓨린 염기를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 2', 5'-디-O-아세틸 3'-치환된 크실로-뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-클로로우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-0-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-브로모우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-0-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-요오도우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-시아노우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-에톡시카보닐우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-아미노카보닐우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-아세틸우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-메틸우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-에틸우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-n-프로필우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-i-프로필우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-비닐우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-알릴우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-에티닐우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-클로로비닐) 우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-브로모비닐) 우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-요오도비닐) 우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-메톡시카보닐비닐) 우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-하이드록시카보닐비닐) 우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-페닐우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-벤질우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-플루오로시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-클로로시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-브로모시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-요오도시토신,
1- (2, 5-디-0-아세틸-3-0-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-시아노시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-에톡시카보닐시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-아미노카보닐시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-아세틸시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-메틸시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-에틸시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-n-프로필시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-i-프로필시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-비닐시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-알릴시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-에티닐시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-클로로비닐) 시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로 푸라노실)-5-(2-브로모비닐) 시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-요오도비닐) 시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-메톡시카보닐비닐)시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-0-메실-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-하이드록시카보닐비닐) 시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-페닐시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-벤질시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-N6-벤조일아데닌,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-6-클로로퓨린,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-2,6-디클로로퓨린,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-2-아세트아미도-6-클로로퓨린,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-2-아세트아미도-6-메톡시퓨린,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-6-메톡시퓨린,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-0-메실-β-D-크실로푸라노실)-6-메틸머캅토퓨린,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-클로로우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-브로모우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-요오도우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-시아노우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-에톡시카보닐우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-아미노카보닐우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-아세틸우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-메틸우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-에틸우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-n-프로필우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-i-프로필우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-비닐우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-알릴우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-에티닐우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-클로로비닐) 우라실,
1- (2, 5-디-0-아세틸-3-0-토실-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-브로모비닐) 우라실,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-요오도비닐) 우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-메톡시카보닐비닐) 우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-하이드록시카보닐비닐) 우라실,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-페닐우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-벤질우라실,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-플루오로시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실- (β-D-크실로푸라노실)-5-클로로시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-브로모시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-요오도시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-시아노시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-에톡시카보닐시토 신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-아미노카보닐시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-아세틸시토신,
1- (2, 5-디-0-아세틸-3-0-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-메틸시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-에틸시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-n-프로필시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-i-프로필시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-비닐시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-알릴시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-에티닐시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-클로로비닐) 시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-브로모비닐) 시토신,
1- (2, 5-디-0-아세틸-3-0-토실-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-요오도비닐) 시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-메톡시카보닐비닐) 시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-하이드록시카보닐비닐) 시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-페닐시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-5-벤질시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-N6-벤조일아데닌,
1- (2, 5-디-0-아세틸-3-0-토실-β-D-크실로푸라노실)-6-클로로퓨린,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-2, 6-디클로로퓨린,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-0-토실-β-D-크실로푸라노실)-2-아세트아미도-6-클로로퓨린,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-2-아세트아미도-6-메톡시퓨린,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-6-메톡시퓨린 및
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-토실-β-D-크실로푸라노실)-6-메틸머캅토퓨린.
실시예 36
1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D- 크실로푸라노실 )티민.
투명한 용액을 수득할 때까지 헥사메틸디실라잔 (15 mL)중 티민 (0.02 mol), 황산암모늄 (약 30 mg) 혼합물을 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (20 mL)에 용해시키고, 1,2-디클로로에탄 (20 mL)중 1,2,3,5트리-O-아세틸-D-크실로푸라노오스 (5.5 g, 0.02 mol)을 가하였다. 이 용액에 틴 테트라클로라이드 (5.2 g, 0.02 mol)를 가하고, 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반한 후, 40-50℃에서 3시간동안 가열하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 (40 mL)을 가하고 이산화탄소가 모두 증발될 때까지 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다.. 유기층을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 용액 (20 mL x 2) 및 물 (20 mL x 2)로 주의하여 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축건조시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 산물 (4.3 g, 62%)을 수득하였다. 이 샘플의 1H NMR 스펙트럼은 언급된 구조와 일치한다.
상응하는 피리미딘 및 퓨린 염기를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 2', 5'-디-O-아세틸 3'-치환된 크실로-뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-플루오로우라실,
1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-클로로우라실,
1-(2 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-브로모우라실,
1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-요오도우라실,
I- (2, 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-시아노우라실,
1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-에톡시카보닐우라실,
1- (2, 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-아미노카보닐우라실,
1- (2, 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-아세틸우라실,
1-(2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-메틸우라실,
1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-에틸우라실,
1- (2, 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-n-프로필우라실,
1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-i-프로필우라실,
1-(2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-비닐우라실,
1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-알릴우라실,
1- (2, 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-에티닐우라실,
1-(2, 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-클로로비닐) 우라실,
1-(2, 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-브로모비닐) 우라실,
1-(2, 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-요오도비닐) 우라실,
1-(2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-메톡시카보닐비닐)우라실,
1-(2, 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-하이드록시카보닐비닐) 우라실,
1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-페닐우라실,
1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-벤질우라실,
1- (2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-플루오로시토신,
1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-클로로시토신,
1- (2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-브로모시토신,
1- (2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-요오도시토신,
1- (2, 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-시아노시토신,
1-(2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-5-에톡시카보닐시토신,
1-(2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-아미노카보닐시토신,
1-(2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-아세틸시토신,
1-(2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-메틸시토신,
1-(2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-에틸시토신,
1-(2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-n-프로필시토신,
1-(2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-i-프로필시토신,
1-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-비닐시토신,
1-(2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-알릴시토신,
1-(2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-에티닐시토신,
1-(2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-클로로비닐)시토신,
1-(2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-브로모비닐) 시토신,
1- (2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5
1- (2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-메톡시카보닐비닐) 시토신,
1-(2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-페닐시토신,
1- (2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-N6-벤조일아데닌,
1- (2, 3, 5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-6-클로로퓨린,
1- (2, 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-2, 6-디클로로퓨린,
1- (2, 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-2-아세트아미도-6-클로로퓨린,
1- (2, 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로펜토푸라노실)-2-아세트아미도-6-메톡시퓨린,
1-(2, 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로펜토푸라노실)-6-메톡시퓨린 및
1- (2, 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-6-메틸머캅토퓨린.
실시예 37
1-(3- 데옥시 -3-0-메실-β-D- 크실로푸라노실 )-5- 플루오로우라실 .
메탄올 암모니아 (100 mL)중 1-(2, 5-디-O-아세틸-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-플루오로우라실 (4.24 g, 0.01 mol) 혼합물을 30 분동안 0 ℃에서 교반하고, 진공에서 농축건조시키고, 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 1-(3-데옥시-3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-플루오로우라실 (2.82 g, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (D6-DMSO)는 분자내 아세틸 그룹은 존재하지 않고 하나의 메실 그룹이 존재함을 보였다.
상응하는 2', 5'-디-O-아세틸 피리미딘 및 퓨린 뉴클레오시드를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 3'-O-메실-뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-클로로우라실, 1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-브로모우라실,
1- (3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-요오도우라실,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-시아노우라실,
1- (3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-에톡시카보닐우라실,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-아미노카보닐우라실,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-아세틸우라실,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-메틸우라실,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-에틸우라실,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-n-프로필우라실,
1- (3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-i-프로필우라실,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-비닐우라실,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-알릴우라실,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-에티닐우라실,
1- (3-O-메실- (β-D-크실로푸라노실)-5- (2-클로로비닐) 우라실,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-브로모비닐) 우라실,
1- (3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-요오도비닐) 우라실,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-메톡시카보닐비닐) 우라실,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-하이드록시카보닐비닐)우라실,
1- (3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-페닐우라실,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-벤질우라실,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실) 시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-플루오로시토신,
1- (3-0-메실- β-D-크실로푸라노실)-5-클로로시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-브로모시토신,
1- (3-0-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-요오도시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-시아노시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-에톡시카보닐시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-아미노카보닐시토신,
1- (3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-아세틸시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-메틸시토신,
1- (3-0-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-에틸시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-n-프로필시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-i-프로필시토신,
1- (3-0-메실- β-D-크실로푸라노실)-5-비닐시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-알릴시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-에티닐시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-클로로비닐)시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-브로모비닐) 시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-요오도비닐)시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-(2-메톡시카보닐비닐)시토신,
1- (3-0-메실-β-D-크실로푸라노실)-5- (2-하이드록시카보닐비닐) 시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-페닐시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-5-벤질시토신,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-2-클로로아데닌,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-6-클로로퓨린,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-2, 6-디클로로퓨린,
1- (3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-2-아세트아미도-6-클로로퓨린,
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-2-아세트아미도-6-메톡시퓨린,
1- (3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-6-메톡시퓨린 및
1-(3-O-메실-β-D-크실로푸라노실)-6-메틸머캅토퓨린,
실시예 38
1- (β-D- 크실로푸라노실 )-5 플루오로우라실 .
메탄올 (100 mL)중 1-(2, 3,5-트리-O-아세틸-β-D-크실로푸라노실)-5-플루오로우라실 (3.88 g, 0.01 mol) 및 트리에틸아민 (3 mL) 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축건조시키고, 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 1-(β-D-크실로-푸라노실)-5-플루오로우라실 (2.0 g, 76%)을 수득하였다. 이 샘플의 UV 및 1H NMR (Me2SO-d6) 스펙트럼은 산물 구조와 일치하였다.
상응하는 2', 5'-디-O-아세틸 피리미딘 및 퓨린 염기를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 크실로-뉴클레오시드 및 그의 L-카운터파트를 제조하였다:
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-클로로우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-브로모우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-요오도우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-시아노우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-에톡시카보닐우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-아미노카보닐우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-아세틸우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-메틸우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-에틸우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-n-프로필우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-i-프로필우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-비닐우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-알릴우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-에티닐우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-(2-클로로비닐)우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-(2-브로모비닐) 우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-(2-요오도비닐) 우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-(2-메톡시카보닐비닐) 우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-(2-하이드록시카보닐비닐)우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-페닐우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-벤질우라실,
1-(β-D-크실로푸라노실) 시토신,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-플루오로시토신,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-클로로시토신,
1- (β-D-크실로푸라노실)-5-브로모시토신,
1- (β-D-크실로푸라노실)-5-요오도시토신,
1- (β-D-크실로푸라노실)-5-시아노시토신,
1- (β-D-크실로푸라노실)-5-에톡시카보닐시토신,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-아미노카보닐시토신,
I- (β-D-크실로푸라노실)-5-아세틸시토신,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-메틸시토신,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-에틸시토신,
1- (β-D-크실로푸라노실)-5-n-프로필시토신,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-i-프로필시토신,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-비닐시토신,
1- (β-D-크실로푸라노실)-5-알릴시토신,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-에티닐시토신,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-(2-클로로비닐) 시토신,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-(2-브로모비닐)시토신,
1- (β-D-크실로푸라노실)-5- (2-요오도비닐) 시토신,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-(2-메톡시카보닐비닐)시토신,
I- (β-D-크실로푸라노실)-5- (2-하이드록시카보닐비닐) 시토신,
1-(β-D-크실로푸라노실)-5-페닐시토신,
1- (β-D-크실로푸라노실)-5-벤질시토신,
1- (β-D-크실로푸라노실)-2-클로로아데닌,
1-(β-D-크실로푸라노실)-6-클로로퓨린,
1-(β-D-크실로푸라노실)-2, 6-디클로로퓨린,
1-(β-D-크실로푸라노실)-2-아세트아미도-6-클로로퓨린,
1-(β-D-크실로푸라노실)-2-아세트아미도-6-메톡시퓨린,
1-(β-D-크실로푸라노실)-6-메톡시퓨린 및
1-(β-D-크실로푸라노실)-6-메틸머캅토퓨린.
실시예 39
2', 3'-O- 이소프로필리덴 -5'-O- 트리페닐메틸 - N 4 - 하이드록시시티딘 .
50 mL의 무수 아세토니트릴 및 트리에틸아민 (0.76 g)중 2', 3'-O-이소프로필리덴-5-O-트리페닐메틸우리딘 (1 g) 교반된 용액에 0℃에서 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드 (1.15 g) 및 DMAP (232 mg)을 가하고 반응 혼합물을 1일동안 실온에서 교반하였다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (263 mg)를 가하고, 혼합물을 1일동안 실온에서 추가로 교반하였다. 물을 가하고 반응을 종결시키고 산물을 클로로포름(200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgS04상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3중 5% MeOH)에 의해 정제하여 2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리틸-N4-하이드록시-시티딘 (723 mg, 70 %)을 백색 고체로서 수득하였다. Mp: 99-101℃
Figure 112009000018215-pat00133
상응하는 5-치환된 우라실 뉴클레오시드를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 N4-하이드록시-2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸시티딘 유도체를 합성하였다:
2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-플루오로-N4-하이드록시시티딘,
2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-클로로-N4-하이드록시시티딘,
2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-브로모-N4-하이드록시시티딘,
2',3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-요오도-N4-하이드록시시티딘,
2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-메틸-N4-하이드록시시티딘,
2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-에틸-N4-하이드록시시티딘,
2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-n-프로필-N4-하이드록시시티딘,
2',3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-i-프로필-N4-하이드록시시티딘,
2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-비닐-N4-하이드록시시티딘,
2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-에티닐-N4-하이드록시시티딘,
2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-(2-클로로비닐)-N4-하이드록시시티딘,
2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-(2-브로모비닐)-N4-하이드록시시티딘,
2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-(2-요오도비닐)-N4-하이드록시시티딘,
2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-(2-메톡시카보닐비닐)-N4- 하이드록시시티딘,
2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-(2-하이드록시카보닐비닐)-N4- 하이드록시시티딘,
2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-페닐-N4-하이드록시시티딘 및
2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리페닐메틸-5-벤질-N4-하이드록시시티딘.
상응하는 5-치환된 2', 5'-디-O-아세틸-3'데옥시우리딘을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 N4-하이드록시-2', 5'-디-O-아세틸-3'-데옥시시티딘 유도체를 합성하였다:
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-N4-하이드록시시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-플루오로-N4-하이드록시시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-클로로-N4-하이드록시시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-브로모-N4-하이드록시시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-요오도-N4-하이드록시시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-시아노-N4-하이드록시시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-에톡시카보닐-N4-하이드록시시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-아미노카보닐-N4-하이드록시시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-아세틸-N4-하이드록시시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-메틸-N4-하이드록시시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-에틸-N4-하이드록시시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-n-프로필-N4-하이드록시시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-i-프로필-N4-하이드록시시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-비닐-N4-하이드록시시토신,
1-(2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-알릴-N4-하이드록시시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-에티닐-N4-하이드록시시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2-클로로비닐)-N4-하이드록시시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2-브로모비닐)-N4-하이드록시시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2-요오도비닐)-N4-하이드록시시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5- (2-메톡시카보닐비닐)-N4- 하이드록시시토신,
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-(2-하이드록시카보닐비닐)-N4-하이드록시시토신,
1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-페닐-N4-하이드록시시토신 및
1-(2,5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로펜토푸라노실)-5-벤질-N4-하이드록시시토신,
상응하는 5-치환된 3', 5'-디-O-아세틸-2'- 데옥시우리딘을 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 N4-하이드록시-3', 5'-디-O-아세틸-N4-하이드록시-2'-데옥시시티딘 유도체를 합성하였다:
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-플루오로-N4-하이드록시시티딘,
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-클로로-N4-하이드록시시티딘,
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-브로모-N4-하이드록시시티딘,
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-요오도-N4-하이드록시시토신,
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-시아노-N4-하이드록시시티딘,
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-에톡시카보닐-N4-하이드록시시티딘,
3',5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-아미노카보닐-N4-하이드록시시티딘,
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-아세틸-N4-하이드록시시티딘)
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-메틸-N4-하이드록시시티딘,
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-에틸-N4-하이드록시시토신,
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-n-프로필-N4-하이드록시시티딘,
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-i-프로필-N4-하이드록시시티딘,
3',5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-비닐-N4-하이드록시시티딘,
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-알릴-N4-하이드록시시티딘,
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-에티닐-N4-하이드록시시티딘,
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-(2-클로로비닐)-N4-하이드록시시티딘,
3',5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-(2-브로모비닐)-N4-하이드록시시티딘,
3',5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-(2-요오도비닐)-N4-하이드록시시티딘,
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-(2-메톡시카보닐비닐)-N4-하이드록시시티딘,
3',5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-(2-하이드록시카보닐비닐)-N4-하이드록시시티딘,
3',5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-페닐-N4-하이드록시시티딘 및
3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-5-벤질-N4-하이드록시시티딘.
실시예 40
N 4 - 하이드록시시티딘 .
2', 3'-O-이소프로필리덴-5'-O-트리틸-N4-하이드록시시티딘 (500 mg, 0.92 mmol)을 50 mL의 트리플루오로아세트산 및 물 (2: 1, v/v) 혼합물에 용해시키고용액을 3시간동안 50 ℃에서 교반하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 용매를 증발시켜 제거하고 에탄올 (3 x 20 mL)과 함께 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3중 20% MeOH)에 의해 정제하여 N4-하이드록시시티딘 (215 mg)을 백색 고체로서 수득하고 뜨거운 에탄올로부터 재결정하였다; mp.173-176℃.'H NMR (DMSO-d6) 5 3.66-3.71 (m, 2H), 3.93 (br s, 1H), 4.08-4.15 (m, 2H), 5.17-5.23 (m, 2H, D20 교환가능), 5.43 (d, J = 6.00 Hz, 1H, D20 교환가능), 5.73 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H, D20 교환가능), 10.15 (s, 1H, D20 교환가능). C9H13N306에 대한 분석치 : C, 41.70; H, 5.05; N, 16.21. 측정치 C, 41.85; H, 5.14; N, 16.34.
상응하는 5-치환된 2', 3'-O- 이소프로필리덴-5-O-트리페닐메틸-N4-하이드록시시티딘 뉴클레오시드를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 N4하이드록시-5-치환된 시티딘를 합성하였다:
5-플루오로-N4-하이드록시시티딘,
5-클로로-N4-하이드록시시티딘,
5-브로모-N4-하이드록시시티딘,
5-요오도-N4-하이드록시시티딘,
5-메틸-N4-하이드록시시티딘,
5-에틸-N4-하이드록시시티딘,
5-n-프로필-N4-하이드록시시티딘,
5-i-프로필-N4-하이드록시시티딘,
5-비닐-N4-하이드록시시티딘,
5-에티닐-N4-하이드록시시티딘,
5-(2-클로로비닐)-N4-하이드록시시티딘,
5-(2-브로모비닐)-N4-하이드록시시티딘,
5-(2-요오도비닐)-N4-하이드록시시티딘,
5- (2-메톡시카보닐비닐)-N4-하이드록시시티딘,
5-(2-하이드록시카보닐비닐)-N4-하이드록시시티딘,
5-페닐-N4-하이드록시시티딘 및
5-벤질-N4-하이드록시시티딘.
트리플루오로아세트산 대신 메탄올 암모니아 및 상응하는 5-치환된 1- (2, 5-디-O-아세틸-3-데옥시-β-D-에리트로-펜토- 푸라노실)-N4-하이드록시시토신 뉴클레오시드를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 N4-하이드록시-5-치환된 3'데옥시시티딘를 합성하였다:
5-플루오로-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-클로로-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-브로모-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-요오도-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-메틸-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-에틸-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-n-프로필-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-i-프로필-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-비닐-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-에티닐-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-(2-클로로비닐)-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-(2-브로모비닐)-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-(2-요오도비닐)-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-(2-메톡시카보닐비닐)-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-(2-하이드록시카보닐비닐)-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-페닐-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘 및
5-벤질-3'-데옥시-N4-하이드록시시티딘.
트리플루오로아세트산 대신 메탄올 암모니아 및 상응하는 5-치환된 3', 5'-디-O-아세틸-2'-데옥시-N4-하이드록시시토신 뉴클레오시드를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 N4-하이드록시-5-치환된 2'-데옥시시티딘를 합성하였다:
5-플루오로-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-클로로-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-브로모-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-요오도-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-메틸-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-에틸-2'데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-n-프로필-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-i-프로필-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-비닐-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-에티닐-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-(2-클로로비닐)-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-(2-요오도비닐)-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-(2-메톡시카보닐비닐)-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5- (2-하이드록시카보닐비닐)-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘,
5-페닐-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘 및
5-벤질-2'-데옥시-N4-하이드록시시티딘.
실시예 41
2, 3'- 안하이드로 -1-(2- 데옥시 -2- 플루오로 -5-O- 트리틸 -β-D- 릭소푸라노실 )티민 (194, R = Tr).
메틸렌 클로라이드 (50 mL)중 1- (2-데옥시-2-플루오로-3-0-메실-5-0-트리페닐메틸-β-D-아라비노- 푸라노실) 티민 (193, R= Tr, 6.0 g) 및 DBU (3.0 mL) 용액을 16시간동안 환류 가열하였다. 진공에서 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 용리제 로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하고 메탄올로부터 재결정하여 4.4 g의 2,3'-무수-1- (2'-데옥시-2'-플루오로-5-O-트리틸-β-D-릭소푸라노실) 티민 (194, R = Tr), mp 252-255℃을 수득하였다.
Figure 112009000018215-pat00134
실시예 42
1-(2,3- 디데옥시 -2'- 플루오로 -5'-O- 트리틸 -β-D- 글리세로 - 펜토 -2- 에노푸라노실)-티민 (195, R = Tr).
DMSO (10 mL)중 194 (646 mg) 및 t-BuOK (270 mg)의 현탁액을 실온에서 2시간동안 교반하고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(CHCl3/MeOH, 49: 1 v/v) 600 mg의 195, mp. 176-180 ℃ (EtOH으로부터)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 8 1.27 (s, 3H, Me), 3.21 (m, 2H, H-5,5"), 4.98 (m, 1H, H-4'), 6.17 (t, 1H, H-1', J1', 2' = Jl', F = 1.5 Hz), 6.81 (m, 1H, H-3'), 7.32 (m, 16H, H-6, Tr), 11.52 (s, 1H, NH 교환가능).
실시예 43
1-(2,3- 디데옥시 -2- 플루오로 -β-D- 글리세로 -2- 에노푸라노실 )티민 (196).
80% 수성 아세트산 (10 mL)중 195 (600 mg) 용액을 20 분동안 환류하에 가열하고 진공에서 농축건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래 피(CHCl3/MeOH, 9: 1 v/v)하여 100 mg의 196, mp 154-159℃ (EtOH-H20로부터)을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d,) # 1.76 (s, 3H, Me), 3.61 (m, 2H, H-5', 5"), 4.79 (m, 1H, H-4'), 5.15 (t, 1H, 5'-OH, 교환가능), 5.99 (m, 1H, H-1'), 6.76 (m, 1H, H-3'), 7.88 (s, 1H, H-6), 11.43 (s, 1H, NH, 교환가능).
실시예 44
(1S, 2S, 3R, 4R)-4-(t- 부톡시메틸 )-2, 3-( 이소프로필리덴디옥시사이클로펜탄-1-올 (219).
메탄올 (80 mL)중 4- (t-부톡시메틸) 사이클로펜탄-2, 3-디올 (218, 5 g) 및 CeCl3'·7H20 (7.69 g) 용액에 0 ℃에서 NaBH4 (1.01 g)을 가하고 혼합물을 1시간동안 0 ℃에서 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종결시키고 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 물(2 x 200 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (n-헥산중 30% 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 219 (4.8 g, 95%)을 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009000018215-pat00135
실시예 45
(1S, 2S, 3R, 4R)-4-(t- 부톡시메틸 )-2, 3-( 이소프로필리덴디옥시 )-1- 메실옥시사이클로펜탄 (220).
메틸렌 클로라이드 (170 mL)중 219 (6.50 g) 및 트리에틸아민 (7.3 g) 용액에 메실 클로라이드 (4.73 g)를 0 ℃에서 적가하였다. 45분 후, 물 (270 mL)을 가하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수(2 x 200 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 220를 수득하고, 이는 충분히 순수하여 다음 단계에 직접 사용할 수 있다.
실시예 46
(1R,2S,3R,4R)-1- 아지도 -4-(t- 부톡시메틸 )-2,3-( 이소프로필리덴디옥시 ) 사이클로펜탄 (221).
DMF (300 mL)중 앞서 수득한 220 및 소듐 아지드 (17.3 g) 혼합물을 교반하면서 140℃에서 밤새도록 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (50 mL)에 분배하였다. 유기층을 Na2S04상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피(1-4% 구배, n-헥산중 에틸 아세테이트)하여 221 (5.9 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009000018215-pat00136
실시예 47
(1R, 2S, 3R, 4R)-4- (t- 부톡시메틸 )-2, 3-( 이소프로필리덴디옥시 )-1- 사이클 로펜틸아민 (222).
무수 에탄올 (140 mL) 중 221 (4.0 g) 및 10% Pd/C (1.0 g) 현탁액을 5시간동안 20 psi의 H2하에 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 조 222 (3.6 g, 측량), 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009000018215-pat00137
실시예 48
N-{[1R,2S,3R,4R)-4-(t- 부톡시메틸 )-2,3-( 이소프로필리덴디옥시 ) 사이클로펜틸] 아미노카보닐]-3-메톡시-2-프로펜아미드(223).
무수 벤젠 (30 mL)중 은 시아네이트 (7. 60 g, 100 ℃에서 3시간동안 암실에서 포스포러스펜톡시드상에서 진공하에 건조됨), p-메톡시아크릴로일 클로라이드 (2.64 g) 혼합물을 30 분동안 환류하에 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 침전시킨 후, β- 메톡시아크릴로일 이소시아네이트를 포함하는 22.5 mL의 상층액을 15분동안 건성 DMF (50 mL)중 222 (3.0 g) 용액에 -15 내지 -20 ℃에서 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 질소하에 2시간동안 -15℃ 이어서 실온에서 추가의 10시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축시키고 톨루엔 (2 x 20 mL)과 함께 공증발시킨 후, 산물 223를 고형화하였다(4.0 g).
Figure 112009000018215-pat00138
실시예 49
(1'R, 2'S, 3'R, 4'R)-1-[4- (t- 부톡시메틸 )-2, 3- 이소프로필리덴디옥시 ) 사이클로펜탄-1-일]우라실 (5'-t-부틸-2', 3'-O-이소프로필리덴-카바-우리딘, 224).
에탄올 (25 mL) 및 암모늄 하이드록시드(30% 11 mL)중 223 (4.2 g) 용액을 12시간동안 강철 용기(steel bomb)에서 100 ℃에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여(에틸아세테이트-n-헥산, 1: 1 v/v) 백색 기포로서 224 (3.21 g)를 수득하였다. UV(MeOH)λmax 266.0nm
Figure 112009000018215-pat00139
실시예 50
(1'R,2'S,3'R,4'R)-1-[4-(t- 부톡시메틸 )-2,3- 이소프로필리덴디옥시 ) 사이클로펜탄-1-일]-5-플루오르우라실 (5'-O-t-부틸-2',3'-O-이소프로필리덴-카바-5-플루오로우리딘, 225).
5%의 불소를 포함하는 불소-질소 혼합물을 실온에서 30분동안 아세트산 (600 mL)중 224 (2.50 g) 용액내로 버블링하였다. TLC 플레이트상에서 UV 흡광도가 검출 되지 않을 때까지 혼합물을 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세트산 (20 mL)과 함께 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 1.5시간동안 50 ℃에서 트리에틸아민으로 처리한 후 진공에서 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트-n-헥산, 1: 1 v/v)하여 225 (1.31 g)을 백색 기포로서 수득하였다. UV(MeOH)λmax 271.5nm
Figure 112009000018215-pat00140
실시예 51
(1'R, 2'S, 3'R, 4'R)-1-[4-(t- 부톡시메틸 )-2,3- 이소프로필리덴디옥시 ) 사이클로펜탄-1-일]-5플루오로시토신 (226). (5'-O-t-부틸-2', 3'-O-이소프로필리덴-카바-5-플루오로시티딘)
아세토니트릴 (50 mL)중 225 (350 mg), 트리에틸아민 (190 mg), 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드 (590 mg) 및 DMAP (230 mg) 혼합물을 실온에서 1일동안 교반하였다. 수산화암모늄 용액 (30%, 15 mL)을 가하고, 혼합물을 추가로 5시간동안 교반하였다. 클로로포름 (250 mL) 및 물 (10 mL)을 가하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3중 5% MeOH, v/v)로 정제하여 226 (205 mg), mp 128-130 ℃을 수득하였다. UV(MeOH)λmax 286.5 nm
Figure 112009000018215-pat00141
실시예 52
(1'R, 2'S, 3'R, 4'R)-1-[2,3- 디하이드록시 -4- ( 하이드록시메틸 ) 사이클로펜탄-1-일]-5-플루오로시토신 (카바-5-플루오로시티딘, 227).
트리플루오로아세트산 및 물 (40 mL)의 2: 1 (v/v)의 혼합물중 226 (180 mg) 용액을 3시간동안 50 ℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에탄올 (2 x 30 mL)과 함께 증발시키고, 실리카겔 칼럼 (MeOH- CHCl3, 1: 5 v/v)에 의해 정제하여 227 (47.5 mg)을 기포로서 수득하였다. UV (H20) kma,, 284 nm (s 5,876, pH 7), 293.5 nm (s 7,440, pH 2), 284 5 nm (s 5,883, pH 11).
UV (H20) λmax 284 nm (ε 5,876, pH 7), 293.5 nm (ε 7,440, pH 2), 284 5 nm (ε 5,883, pH 11).1H NMR (DMSO-d6) 8 1.19 (m, 1H, 5'a-H), 1.92 (m, 1H, 4'a-H), 2.00 (ddd, J = 8. 3,8.7,12.5 Hz, 1H, 5'b-H), 3.42 (m, 2H, 6'ab-H), 3.70 (dd, J = 2.9,5.3 Hz, 1H, 3'b-H), 3.98 (dd, J = 5.2,9.0 Hz, 1H, 2'-H), 4.10 (d, J = 4.5,1H, OH, 교환가능), 4.51 (br s, 1H, OH, 교환가능), 4.60 (dd, J = 9.0,18.2 Hz, 1H, 1'-H), 4.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH, 교환가능), 7.33 (bs, 1H, 교환가능), 7.55 (bs, 1H, 교환가능), 7.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H, 6-H). HR-FAB MS C17H26FN304에 대한 관측치; m/z 260.1054. 계산치 : m/z 260.1047 (M + 1)+.
상응하는 5-치환된 유도체를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로, 하기 5-치환된 카바-뉴클레오시드를 제조하였다:
5-클로로-카바-우리딘,
5-브로모-카바-우리딘,
5-요오도-카바-우리딘,
5-시아노-카바-우리딘,
카바-우리딘-5-카복실산,
5-에톡시카보닐-카바-우리딘,
카바-우리딘-5-카복스아미드,
5-하이드록시메틸-카바-우리딘,
5-니트로-카바-우리딘,
5-아미노-카바-우리딘
5-클로로-카바-시티딘,
5-브로모-카바-시티딘,
5-요오도-카바-시티딘,
5-시아노-카바-시티딘,
카바-시티딘-5-카복실산,
5-에톡시카보닐-카바-시티딘,
카바-시티딘-5-카복스아미드,
5-하이드록시메틸-카바-시티딘,
5-니트로-카바-시티딘 및
5-아미노-카바-시티딘.
XI. 생물학적 방법
본 발명은 실시간 중합효소 연쇄 반응("Q-RT-PCR")을 사용하여 숙주내 바이러스 적재량을 측량하는 유효 방법을 제공한다. 본 방법은 표적 바이러스 DNA 또는 RNA에 혼성화될 수 있는 소광된 형광 프로브 분자의 사용을 포함한다. 따라서, 외핵분해성 분해시, 검출가능한 형광 시그날을 관찰할 수 있다. 따라서, 이 기술을 사용하여, RT-PCR 증폭된 DNA 또는 RNA은 형광 시그날의 존재를 관찰하여 실시간으로 검출될 수 있다.
본 발명의 구체적인 일면으로, 플라비비리다에(Flaviviridae)의 바이러스 적재량을 측량하기 위한 RT-PCR의 용도를 제공한다.
본 발명의 더욱 구체적인 일면으로, 숙주 세포에서 또는 MDBK 세포주에서 바이러스 적재량을 측량하기 위한 RT-PCR의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 일면으로, 외핵분해성 분해시 발광하고 BVDV NADL NS5B 영역에 상보적이도록 고안된 프로브 분자을 제공한다.
본 발명의더욱 구체적인 일면으로, 5'-6-fam-AAATCCTCCTAACAAGCGGGTTCCAGG-tamara-3' (서열번호 1)의 서열을 갖는 프로브 및 센스: 5'- AGCCTTCAGTTTCTTGCTGATGT-3' (서열번호 2) 및 안티센스: 5'-TGTTGCGAAAGCACCAACAG-3' (서열번호 번호 3)의 서열을 갖는 프라이머를 제공한다.
본 발명의 구체적인 일면으로, 실시간으로 숙주로부터 유래된 샘플 또는 세포주에서 HCV의 바이러스 적재량을 측량하기 위한 RT-PCR의 용도를 제공한다.
본 발명의 더욱 구체적인 일면으로, 외핵분해성 분해시 발광하고 HCV 게놈에 상보적이도록 고안된 프로브 분자, RT-PCR의 용도를 제공한다.
본 발명의 구체적인 일면으로, 외핵분해성 분해시 발광하고 HCV 5' 비해독 영역에 상보적이도록 고안된 프로브 분자, RT-PCR의 용도를 제공한다.
본 발명의 구체적인 일면으로, 5'-6-fam-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC- tamara-3' (서열번호 4)의 서열을 갖는 프로브 및 센스: 5'-AGCCATGGCGTTAGTA (T/C) GAGTGT-3' (서열번호 5) 및 안티센스: 5'-TTGCGCAGACCACTATGG-3' (서열번호 6)의 서열을 갖는 프라이머를 제공한다.
A. RNA 분리 및 RT- PCR 측량 분석
실시간 중합효소 연쇄 반응("RT-PCR")을 사용하여 숙주내 바이러스 적재량을 측량하는 유효 방법이 하기에 제공된다. 본 방법은 표적 바이러스 DNA 또는 RNA에 혼성화될 수 있는 소광된 형광 프로브 분자의 사용을 포함한다. 외핵분해성 분해시, 검출가능한 형광 시그날을 관찰할 수 있다. 이 기술을 사용하여, RT-PCR 증폭된 DNA 또는 RNA은 형광 시그날의 존재를 관찰하여 실시간으로 검출될 수 있다.
이 방법의 한 설명으로, MDBK 세포중 BVDV인 경우, 1단계에서 바이러스 RNA를 상업적으로 이용가능한 칼럼(바이러스 RNA 추출 키트, QiaGen, CA)을 사용하여 40㎕의 세포 배양액 상층액으로부터 분리하였다. 이후 바이러스 RNA를 칼럼으로부터 용출하여 총량 60㎕을 수득하고, 연속하여 BVDV NADL 균주를 위한 적절한 프로마이를 사용하여 측량 RT-PCR 프로토콜로 증폭시켰다. 소광된 형광 프로브 분자를 BVDV DNA와 혼성화시킨 후 외핵분해성 분해하여 검출가능한 형광 시그날을 얻었다. 따라서, RT-PCR 증폭된 DNA을 형광 시그날의 존재를 관찰하여 실시간으로 검출하였다. TaqMan 프로브 분자 (5'-6-fam-AAATCCTCCTAACAAGCGGGTTCCAGG-tamara 3' [서열번호 1] 및 프라이머 (센스: 5'-AGCCTTCAGTTTCTTGCTGATGT-3' [서열번호 2]; 및 안티센스: 5'-TGTTGCGAAAGCACCAACAG-3' [서열번호 3])을 BVDV NADL NS5B 영역에 상보적이도록 Primer Express software (PE-Applied Biosystems)의 도움으로 작제하였다. 총 10㎕L의 RNA을 50㎕ RT-PCR 혼합물에서 분석하였다. 측량 PCR에서 사용되는 시약 및 조건을 PE-Applied Biosystems으로부터 구입하였다. 희석되지 않은 접종물 바이러스를 사용하여 제작된 표준 곡선의 범위는 RT-PCR 혼합물당 6000 플라크형성 단위(PFU) 내지 0.6 PFU 였다. 통상 4-로그 이상의 선형 범위를 수득하였다.
임상 샘플 또는 조직 배양액 샘플에서 다른 플라비비리다에(Flaviviridae)(더욱 중요하게 HCV, YFV, 뎅기, West Nile Virus 등)의 양을 측정하기 위한 유사한 접근법을 수행할 수 있다. 예를 들면, 하기 프라이머 (5'-TTCCGCAGACCACTATGG-3' [서열번호. 4] 및 5'-AGCCATGGCGTTAGTATGAGTGT-3' [서열번호. 5]) 및 프로브 (5'-6-fam-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-tamara-3' [서열번호 6])을 사용하는 실시간 RT-PCR로 HCV RNA 정제의 조합법으로 7-로그 선형 범위의 바이러스 적재량을 검출하였다.
B. 세포/바이러스 재료
페스티바이러스 속중 가장 특징있는 구성원중 하나는 BVDV이다. BVDV 및 HCV는 적어도 3개의 공통된 성질을 공유한다: (1) IRES-매개 해독되고; (2) 그들의 NS3 세린 프로테아제는 NS4A 조보 인자를 필요하고; (3) 비-구조 영역, 특히, NS5A 및 NS5B 결합부위내에서 유하산 폴리프로테인 프로세싱된다.
BVDV 복제 시스템을 사용하여 항-플라비비리다에(Flaviviridae) 화합물을 발견하였다. 본 명세서에 기술된 화합물은 페프트바이러스, 헤파시바이러스 및/또는 플라비바이러스에 대하여 활성이다.
Maldin-Darby 소 신장(MDBK) 세포을 배양하고 10% 열 불활성화된 말 혈청이 보충된 모디파이드 이글 배지(DMEM/F12 ; GibcoBRL)중 습윤, 5% CO2, 인큐베이터내에 37℃에서 유지시켰다.
소의 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV), 균주 NADL는 이들 세포의 감염후 세포병변 현상 (CPE)을 유발하였다.
C. 항바이러스 분석
DMEM/F12-10% 말 혈청 (HS)에서 배양된 MDBK-세포트립신-EDTA를 사용하여 표준 기술법에 의해 분리하였다. 세포를 시험 화합물 (농도 20 마이크로몰 (μM))과 함께 96-웰 플레이트에 5x104 세포/웰로 시딩하여 총량을 100 마이크로리터(㎕)가 되게 하였다. 1시간 후, 배지를 제거하고 45분동안 세포를 총량 50㎕중 0.02 또는 0.002의 감염다중도(MOI)로 감염시켰다. 이후, 바이러스를 제거하고 세포를 100㎕ 의 분석 배지로 2회 세척하였다. 최종적으로 감염된 세포를 10,40 또는 100μM 농도로 시험 화합물을 포함하는 총량 100㎕중에서 인큐베이션시켰다. 22시간후, 저속 원심분리에 의해 세포 조각을 제거하여 세포 상층액을 회수하고 연속하여 측량법으로 바이러스의 존재를 시험하였다.
D. 항- 플라비비리다에 ( Flaviviridae ) 화합물의 독성 세포 시험
본 명세서에서 수행하는 세포독성 시험은 표준 기술법이다. 간략하게, 세포를 96-웰 플레이트에 다양한 농도(세포 유형, 분석 시간에 따라), 전형적으로 웰당 5x103 세포로 시험 화합물의 농도를 증가시켜(0,1,3,10,33, 및 100μM) 시딩하였다. 3일동안 인큐베이션한 후, MTS-염료 (Promega)를 가한 후 3시간동안 인큐베이션하여 세포 생육성 및 미토콘드리아 활성을 측정하였다. 이후 염료를 포함하는 플레이트를 490nm에서 판독하였다. 상기 방법은 잘 기술되어 있고 제조사(Promega)로부터 이용가능하다.
실시예 53
BVDVRT-PCR 측량 표준 곡선
표준 BVDV 바이러스 저장액은 일반 플라크 분석(Mendez, E. et al. J. Virol. 1998, 72,4737)에서 측정된 바와 같은 2X106 PFU/mL을 포함하였다. 바이러스 RNA를 140㎕의 접종물질로부터 추출하고 60㎕의 용출 완충제를 사용하여 칼럼으로부터 용출시켰다. 이 정제된 RNA 물질을 10-1 내지 10-5으로 단계적으로 희석하였다. 실시간 RT-PCR 증폭 기술을 사용하여, 각 희석액의 10㎕를 테스트하였다. 이 시험으로부터, 이 기술로 4-로그의 바이러스(증폭 혼합물중 6000 내지 0.6PFU/투입량(input))이상의 확실하게 측정할 수 있음을 확인하였다. 이 시험에서 검출 하한은 0.6PFU 또는 -0.22 로그 PFU였다. 따라서, 시험 화합물의 실시간 RT-PCR 측량값이 이 검출 하한 이하인 것은 신뢰할 수 없었다.
실시예 54
MDBK 세포에서 BVDV 복제 사이클
MDBK 세포에서 BVDV 생산을 측정하고 특정 기간중 최적의 수획 시간을 결정하기 위하여 세포를 5x104 세포/웰로 시딩하고 MOI = 0.02 또는 MOI = 0. 002로 감염시켰다. 감염 후, 접종물을 제거하고 세포를 배양 배지로 2회 세척하였다. 상이한 시점에 세포 상층액을 수획하고 바이러스 양을 측정하고 원 접종물 및 세포 세정액과 비교하였다. 접종물 바이러스를 제거하기 위해 적어도 2단계가 요구되었다. 감염 22시간 후 생산된 바이러스 양은 세포를 접종하기 위하여 사용된 바이러스의 양과 거의 동일하였다. 이 결과에 기초하여, MDBK 세포중 BVDV의 1회의 복제 사이클을 위해 요구되는 시간은 22시간이었다. 이 시험에서 검출 수준 세트는 표준 곡선에 의해 측정된 바와 같은 하한에 기초하였다.
실시예 55
RT-PCR을 사용한 항바이러스 화합물의 평가
MDBK 세포를 5x104 세포/웰로 시딩하고 0.02과 동일한 다중감염도(MOI)로 BVDV로 감염시키고 22시간동안 시험 화합물의 존재하에 배양하였다. 시험 화합물로 처리하지 않은 세포를 음성 대조군으로 하고, 리바비린을 양성 대조군으로 하였다. 바이러스 RNA를 추출하고 실시간 RT-PCR로 분석하였다. 통상의 시험으로 음성 대조군 및 대다수의 처리된 세포가 유사한 양의 바이러스(1.5 및 2 로그 PFU/투입량)을 생산함을 입증되었고, 유효하게 시험 화합물이 비활성임을 보였다. 그러나, 양성 대조군,리바비린 (RIB) 또는 5-하이드록시우리딘 (β-D-CL)으로 처리된 세포는 바이러스 RNA가 거의 완전히 존재하지 않음을 보였다. RIB 및 β-D-CL는 22 시간의 번식 기간동안 대략 2 로그 PFU, 또는 99%으로 바이러스 생산을 감소시켰다. 이 시험의 검출 한도는 -0.22 로그 PFU로 세팅되고 언급된 시험 조건하에 단 1회의 바이러스 복제가 발생하였기 때문에 이들 화합물의 정확한 효능을 이러한 종류의 시험으로부터 유추할 수 없었다.
항-BVDV 화합물의 효능 또는 바이러스 생산을 50% 또는 90% (각각 EC50 또는 EC90 값)으로 저재하는 화합물의 유효 농도을 시험 화합물의 농도를 넓게 하여(0,1,3,10,33,100μM) 유사한 시험 세팅으로 측정하였다. EC90 값은 22시간 기간동안 바이러스 생산을 1-로그 감소시키기 위해 요구되는 농도를 언급한다. 강력한 항바이러스 활성을 보이는 화합물을 표 21에 열거한다. 이 표는 감염 22시간 후 주어진 농도에서 관찰된 바이러스 적재량의 최대 감소량을 나타낸다.
표 21: 감염 22시간 후 BVDV 바이러스 적재량
Figure 112009000018215-pat00142
Figure 112009000018215-pat00143
실시예 56
항바이러스 활성을 측정하기 위한 교대 세포 배양 시스템
세포 시스템 및 바이러스 병원균을 바꿔 상기 기술된 분석을 플라비비리다에(Flaviviridae)의 다른 구성원에 대하여 적용시켰다. 이들 항바이러스 화합물의 효능을 측정하기 위한 방법은 Holbrook, MR et al. Virus Res. 2000,69 (1), 31; Markland, W et al. antimicrob. Agents. Chemother. 2000,44 (4), 859; Diamond, MS et al, J. Virol. 2000,74 (17), 7814; Jordan, I. et al, J. Infect. Dis. 2000,182,1214; Sreenivasan, V. et al. J. Virol.Methods 1993,45 (1), 1; or Baginski, SG et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2000,97 (14), 7981)에 의해 기술된 표준 기술의 변형 또는 실시간 RT-PCR 기술을 포함한다. 특히, HuH7 세포중 HCV 리플리콘 시스템(Lohmann, V et al., Science, 1999,285 (5424), 110) 또는 그의 변형 (Rice et al., 2000, abstract Xth International Symposium for virus Hepatitis and Liver Disease, Atlanta, GA)를 사용하였다.
실시예 57
후보 물질의 세포독성 시험
본 명세서에서 수행하는 세포독성 시험은 표준 기술법이다. 간략하게, 세포를 96-웰 플레이트에 다양한 농도(세포 유형, 분석 시간에 따라), 전형적으로 웰당 5x103 세포로 시험 화합물의 농도를 증가시켜(0,1,3,10,33, 및 100μM) 시딩하였다. 3일(Vero 세포), 또는 4일(CEM 세포), 또는 5일(PBM 세포)동안 인큐베이션한 후, MTS-염료 (Promega)를 가한 후 8시간동안 인큐베이션하여 세포 생육성 및 미토콘드리아 활성을 측정하였다. 스톱-용액(stop-solution) 이어서 추가의 8시간 인큐베이션하여 염료를 포함하는 플레이트를 고정시켰다. 최종적으로 흡광도를 570nm에서 판독하였다. 상기 방법은 잘 기술되어 있고 제조사(Promega)로부터 이용가능하다.
이 방법으로 시험된 화합물의 관련 목록을 표 22에 열거한다. 시험된 화합물이 비독성인 반면, 화합물 β-D-GA는 CEM 세포에 대하여 선택적으로 세포변병 현상을 보였다.
표 22: V-a 및 VIIIa 의 세포 독성
Figure 112009000018215-pat00144
*IC50 (μM) (100μM에서 저해율(%))
실시예 58
호흡 바이러스에 대한 후보물질의 항바이러스성 시험
이들 시험을 하는 동안 일반식(I)의 화합물을 상부 기도를 감염시키는 바이러스 세트에 대한 항바이러스 활성을 시험하였다. 이 목적을 위해 사용된 방법이 잘 기술되어 있다. 하기 프로토콜은 Virology Branch, Division of Microbiology and Infectious Diseases, NIAID, NIH로부터 입수한 표준 작동 방법이다.
A. 1차 선별에 사용된 바이러스 및 세포주
(i) 인플루엔자 A 및 B
바이러스 균주: A/Beijing/262/95 (H1N1) (공급원 CDC) ; A/Sydney/05/97 (H3N2) (공급원 CDC) ; B/Beijing/184/93 (공급원: CDC).
세포주: Maldin Darby Canine Kidney (MDCK)
(ii) 호흡기세포융합 바이러스 (RSV)
바이러스 균주 A2 (공급원: ATCC).
세포주: African Green Monkey kidney (MA-104) 세포
(iii) 파라인플루엔자 3형 바이러스
바이러스 균주: 14702 (공급원: 단리물 5/95 Boivin, Montreal Canada)
세포주: African Green Monkey kidney (MA-104) 세포
B. 항바이러스 활성에 대한 방법
(i) 바이러스 세포병변 현상( CPE ) 저해
이 시험을 96-웰 마이크로-역가 플레이트에서 진행하였다. 이 CPE 저해 시험에서, 각 시험 화합물의 4 log10의 희석액을 5분내 세포 모노레이어를 포함하는 3 컵에 가하고, 바이러스를 가하고 플레이트를 봉하고, 37℃에서 인큐베이션하고 비처리된 감염 대조군이 3 내지 4+ CPE (대략 72 내지 120시간) 전개되었을 때 CPE를 현미경으로 판독하였다. 이 시험에서 공지된 양성 대조군 약물을 시험 화합물과 함께 평가하였다. 이 약물을 인플루엔자, 홍역, RSV 및 파라-인플루엔자용 리바비린이었다.
(ii) 뉴트럴레드 ( NR ) 시약 흡수 증가
초기 시험에서 나타낸 CPE 저해를 확인하기 위하여 본 시험을 진행하고 CPE 판독 후 동일한 96-웰 마이크로-플레이트를 사용하였다. 뉴트럴레드를 배지에 가하고; 바이러스에 의해 손상되지 않은 세포는 다량의 염료를 흡수하였고, 이를 전산화된 마이크로-플레이트 판독기로 판독하였다. McManus (Appl. Environment.Microbiol. 31: 35-38,1976)에 의해 기술된 방법을 사용하였다. EC50 을 이 염료 흡수로부터 측정하였다.
(iii) 확인 시험 : CPE -가시적 분석 및 바이러스 산출 분석
CPE 저해 및 NR 염료 흡수에 활성인 것을 판단되는 화합물을 CPE 저해 및 바이러스 산출량 감소에 대한 효능에 대하여 재시험하였다. 초기 시험으로부터의 회수된 용출물 감수성 세포의 모노레이어층상에서 일련의 희석에 의해 바이러스 역가에 대하여 분석하였다. 이들 세포에서 CPE 전개는 감염 바이러스의 존재를 나타낸다. 바이러스 생산을 1-로그 저해하는 약물 EC90을 이 데이타로부터 결정하였다.
표 23은 항바이러스 시험 일부를 요약한다. β-D-BS는 강력한 항-플라비비리다에(flaviviridae) 활성 및 인플루엔자 A 및 B에 대하여 시험관내에서 항바이러스능 및, RSV에 대항 일부 활성을 갖는다. 파라인플루엔자 3형 바이러스에 대하여는 활성을 보이지 않고, 이는 이 화합물이 모두가 아니라 특정 부류의 RNA 바이러스에 대하여만 특정 항바이러스 효능을 발휘하는 것을 설명한다.
추가로, 화합물 β-D-CL은 150의 선택성 지수를 갖는 강력한 시험관내 항-RSV 화합물이다.
표 23: 호흡바이러스에 대한 항바이러스 효능
초기 시험, CPE 저해(가시적)에 의한 호흡 바이러스를 사용한 항바이러스 선별
Figure 112009000018215-pat00145
초기 시험, 뉴트럴레드에 의한 호흡 바이러스를 사용한 항바이러스 선별
Figure 112009000018215-pat00146
초기 시험, 뉴트럴레드에 의한 호흡 바이러스를 사용한 항바이러스 선별
Figure 112009000018215-pat00147
확인 시험, 가시(EC50)에 의한 호흡 바이러스를 사용한 항바이러스 선별
Figure 112009000018215-pat00148
확인 시험, 산출량(EC90)에 의한 호흡 바이러스를 사용한 항바이러스 선별
Figure 112009000018215-pat00149
*RSV: 호흡기세포융합바이러스 A
**SI : 선택성 지수(IC50/EC90)
실시예 59
플라비비리다에(Flaviviridae)에 대한 후보 물질의 항바이러스성 시험
A. Huh7 세포에서 HCV 리플리콘 시스템.
HCV 리플리콘을 포함(harboring)하는 Huh7 세포를 10% 우태아 혈청, 1X 비필수아미노산, Pen-Strep-Glu (각각 100 유니트/리터, 100 마이크로그램/리터, 및 2.92 mg/리터) 및 500 내지 1000 마이크로그램/밀리리터 G418를 포함하는 DMEM 배지(글루코스 다량, 피루베이트 없음)에서 배양할 수 있다. 항바이러스 선별 분석은 G418이 없는 동일한 배지에서 하기와 같이 수행하였다: 세포를 대수증식기로 유지하기 위하여 저밀도, 예로서 웰당 1000 세포로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 시딩한 후 즉시 시험 화합물을 가하고 37℃에서 3 내지 7일동안 인큐베이션에서 인큐베이션시켰다. 이후 배지를 제거하고 전체 핵산(리플리콘 RNA 및 숙주 RNA) 추출을 위해 세포를 준비하였다. 리플리콘 RNA를 Q-RT-PCR 프로토콜로 증폭시키고 정략하였다. 리플리콘 RNA 정량의 관찰된 차이가 시험 화합물의 항바이러스 효능을 표현하는 방식이다. 통상의 시험을 통해 음성 대조군 및 비활성 화합물-세팅에서 유사한 양의 리플리콘이 생산되었음을 확인하였다. 양 세팅에서 HCV RT-PCR에 대하여 측정된 역치-사이클이 서로 유사하기 때문인 것으로 결론지을 수 있었다. 상기 시험에서 화합물의 항바이러스 효능을 나타내는 한 방식은 시험 화합물의 역치 RT-PCR 사이클로부터 음성 대조군의 평균 역치 RT-PCR 사이클을 감산하는 것이다.이 값을 DeltΔCt (ΔCt 또는 DCt)로 칭한다. 3.3의 ΔCt는 리플리콘 생산에서 1-로그 감소(EC90과 동일)와 동일하다. 2 ΔCt(리플리콘 RNA의 75% 감소) 초과의 HCV RNA 수준으로 감소시키는 화합물이 항바이러스 요법을 위한 후보물질이다. 상기 후보물질이 화학식 (I)- (XXIII)를 갖는 구조에 속한다. 표 24는 표적 화합물을 96시간동안 기재된 방법으로 인큐베이션된 경우 수득될 수 있는 평균 ΔCt 값(N=시험한 횟수)을 나타낸다. 양성 대조군으로서 재조합 인터페론 α-2a((Roferon-A, Hoffmann-Roche, New Jersey, USA)를 함께 사용하였다.
그러나, 이 HCV ΔCt 값은 바이러스 RNA-의존 RNA 폴리머라제에 의해 코딩된 리플리콘에 대한 특정 파라미터는 포함하지 않는다. 통상의 세팅에서, 화합물을 숙주 RNA 폴리머라제 활성 및 리플리콘-코딩 폴리머라제 활성을 저하시킬 수 있다. 따라서, rRNA (또는 다른 숙주 RNA 폴리머라제 I 산물) 또는 β-액틴 mRNA (또는 다른 숙주 RNA 폴리머라제 II)의 측량값 및 비약물 대조군의 RNA 수준 비교값은 숙주 RNA 폴리머라제에 대한 시험 화합물의 효능의 상대적인 측량값이다. 표 24는 또한 시험 화합물의 rRNA에 대한 ΔCt 값을 나타낸다.
HCV ΔCt 데이타 및 rRNA ΔCt를 이용하기 위하여, 특정 파라미터가 도입될 수 있다. 이 파라미터는 서로로부터 ΔCt 값을 감산하여 수득한다. 이로서 Delta-DeltCt 값(ΔΔCt 또는 DDCt)을 얻는다; 0 초과의 값은 폴리머라제를 코딩하는 리플리콘에 대하여 더욱 저해성임을 의미하고, 0 미만의 ΔCt 값은 숙주 rRNA 수준이 리플리콘 수준보다 더욱 영향을 받는다는 것을 의미한다. ΔCt 값으로 나타낸 시험화합물의 항바이러스 활성은 표 24에 나타낸다. 일반적으로 2 초과의 ΔΔCt 값은 비약물 처리 대조군과 현저하게 상이하고, 따라서 현저한 항바이러스 활성을 보이는 것으로 판단하였다. 그러나, 2 미만의 ΔΔCt 값을 갖는 화합물은 제한된 분자성 세포독성 데이타(rRNA ΔCt 0 내지 2)를 보이지만, 이 또한 가능한 활성 화합물이다.
또다른 전형적인 세팅에서, 화합물은 숙주 DNA 폴리머라제 활성이 아닌 숙주 RNA 폴리머라제 활성을 저하시킬 수 있다. 따라서, rDNA 또는 β-액틴 DNA (또는 다른 숙주 DNA 단편)의 측량값 및 비약물 대조군의 DNA 수준과의 비교값은 세포 DNA 폴리머라제에 대한 시험 화합물의 저해적 효능의 상대적인 측량값이다. 표 25는 시험 화합물의 rDNA에 대한 ΔCt 값을 나타낸다.
HCV ΔCt 데이타 및 rRNA ΔCt를 이용하기 위하여, 특정 파라미터가 도입될 수 있다. 이 파라미터는 서로로부터 ΔCt 값을 감산하여 수득한다. 이로서 ΔΔCt 값을 얻는다; 0 초과의 값은 폴리머라제를 코딩하는 리플리콘에 대하여 더욱 저해성임을 의미하고, 0 미만의 ΔCt 값은 숙주 rRNA 수준이 리플리콘 수준보다 더욱 영향을 받는다는 것을 의미한다. ΔCt 값으로 나타낸 시험화합물의 항바이러스 활성은 표 25에 나타낸다. 일반적으로 2 초과의 ΔΔCt 값은 비약물 처리 대조군과 현저하게 상이하고, 따라서 추가의 평가를 위한 관심의 대상이 되는 화합물인 것으로 판단되었다. 그러나, 2 미만의 ΔΔCt 값을 갖는 화합물은 제한된 분자성 세포독성 데이타(rRNA ΔCt 0 내지 2)를 보이지만, 이 또한 바람직할 수 있다.
세포 RNA 및/또는 DNA 수준의 감소로 제한하지 않고, HCV 리플리콘 RNA 수준을 선택적으로 감소시키는 화합물이 항바이러스 요법에서 후보물질이다. 화학식 그룹 (I)- (XXIII)에 속하는 후보물질 화합물을 플라비비리다에(Flaviviridae) RNA (BVDV 및 HCV 포함)를 감소시키는 그의 선택적 능력에 대하여 평가하고, 효능이 있는 화합물을 검출하였다(표 21,24 및 25).
표 24
Figure 112009000018215-pat00150
Figure 112009000018215-pat00151
Figure 112009000018215-pat00152
표 25
Figure 112009000018215-pat00153
Figure 112009000018215-pat00154
Figure 112009000018215-pat00155
실시예 60
β-D-GA의 독성 프로파일
본 명세서에서 수행된 세포독성은 표준 기술법이다. 간략하게, 세포를 96-웰 플레이트에 다양한 농도(세포 유형, 분석 시간에 따라), 전형적으로 웰당 5x103 세포로 시험 화합물의 농도를 증가시켜(0,1,3,10,33, 및 100μM) 시딩하였다. 세포 유형에 따라 시험 화합물과의 인큐베이션은 시간적으로 다양할 수 있지만, 통상 3 내지 5일 범위내이다. MTS-염료 (Promega)를 가한 후 8시간동안 인큐베이션하여 세 포 생육성 및 미토콘드리아 활성을 측정하였다. 스톱-용액(stop-solution) 이어서 추가의 8시간 인큐베이션하여 염료를 포함하는 플레이트를 고정시켰다. 최종적으로 흡광도를 570nm에서 판독하였다. 상기 방법은 잘 기술되어 있고 제조사(Promega)로부터 이용가능하다.
시험 화합물은 통상 비독성이고, 놀랍게도 β-D- GA는 CEM 세포에 대하여 선택적인 세포독성 효능 (표 21)을 보였다. 이 화합물의 완전한 효능을 조사하기 위하여 한 세트의 인간 악성 T 및 B 세포 및 다양한 종양 세포주를 다양한 농도의 β-D-GA와 인큐베이션시키고 흡광도를 판독한 후, IC50 값을 산출하였다. 대조군으로서, Ara-C, 5FU, 및 사이클로헥스이미드를 함께 사용하였다(표 26).
표 26: 다양한 종양 세포주에 대한 β-D-GA의 독성 프로파일( IC 50 , pM) *
Figure 112009000018215-pat00156
* MTT 분석 (인큐베이션 시간 3-5일)
PBM: 인간 말초혈액 단핵 세포
Vero: African green 원숭이 신장 세포주
CEM: 인간 T-세포 림프종 세포주
SUDHL-1 : 인간 역형성 거대 T-세포 림프종 세포주
SupT1 : 인간 T-세포 림프모구 세포주
H9: 인간 T-세포 림프모구 세포주
JY : 인간 B-세포 림프종 세포주 (EBV로 형질전환됨)
BL41 : 인간 B-세포 림프종 세포주
LNCap: 인간 전립선선암종 세포주
SK-MES-1: 인간 폐 편평암종 세포주
SK-MEL-28 : 인간 흑색종 세포주
HEPG2: 인간 간 암종 세포주
MCF-7 : 인간 유방 암종 세포주
자연 발생 뉴클레오시드를 가하여 CEM 세포 (인간 T-세포 림프종) 및 SUDHL-1 세포 (인간 역형성 거대 T-세포 림프종 세포주)에서 β-D-GA-관련 세포독성 저해에 대하여 연구하였다. β-D-GA의 농도를 증가시키면서 50μM의 자연발생 뉴클레오시드을 배지에 가하여 시험을 개시하였다. CEM 세포를 웰당 2500 세포로 시딩하고, 4일동안 인큐베이션시켰다(= ~ 1.3일의 배가시간으로 빠른 성장을 하는 세포주 ). SUDHL-1 세포를 10,000세포/웰로 시딩하고, 3일동안 인큐베이션시켰다(= 느린 성장 세포주, 배가시간 ~ 3일). 시티딘 및 우리딘이 SUDHL-1 세포 및 CEM 세포 (유사한 플랏, 나타내지 않음)에서 β-D-GA 독성을 현저하게 저해한다. 2'-데옥시시티딘은 적절한 저해 활성 효능을 갖는다. 이 데이타를 통해 β-D-GA는 느린 성장의 SUDHL-1 세포 및 빠른 성장의 GEM 세포에 대하여 동일하게 유효하며 시티딘 및 우리딘은 두개의 세포주에서 화합물과 관련되는 독성을 저해한다고 결론지을 수 있다. β-D-GA의 작용은 DNA가 아닌 숙주 RNA의 합성 및 작용과 관련될 수 있다.
본 발명은 다양한 특정 및 바람직한 일례 및 기술을 참고로 하여 기술되었다. 그러나, 본 발명의 상세한 설명으로부터 본 분야의 기술자에게 다양한 변형 및 수정이 자명하고 본 발명의 범위 및 정신내에서 시행될 수 있음을 이해하여야 한다.
<110> Pharmasset Limited <120> MODIFIED NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS AND ABNORMAL CELLULAR PROLIFERATION <130> PHAR1020-08841-105025 <140> PCT US01/46113 <141> 2001-10-18 <160> 6 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 29 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> probe molecule <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> s=fam <220> <221> misc_feature <222> (29)..(29) <223> n=tamara <400> 1 saaatcctcc taacaagcgg gttccaggn 29 <210> 2 <211> 23 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Primer: sense <400> 2 agccttcagt ttcttgctga tgt 23 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Primer: antisense <400> 3 tgttgcgaaa gcaccaacag 20 <210> 4 <211> 22 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Probe <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> s=fam <220> <221> misc_feature <222> (22)..(22) <223> n=tamara <400> 4 scctccagga ccccccctcc cn 22 <210> 5 <211> 23 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Primer: sense <220> <221> misc_feature <222> (18)..(18) <223> n= c or t <220> <221> misc_feature <222> (17)..(17) <223> n= c or t <400> 5 agccatggcg ttagtangag tgt 23 <210> 6 <211> 18 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Primer: antisense <400> 6 ttccgcagac cactatgg 18

Claims (52)

  1. 하기 화학식 (II-a), (II-b) 또는 (II-c)의 화합물 또는 그의 β-L 에난티오머 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 플라비비리다에(Flaviviridae) 바이러스 감염을 보이는 숙주를 치료하거나 그를 예방하기 위한 약제학적 조성물:
    Figure 112009048828856-pat00208
    상기 식에서,
    각 D는 수소, C1-C4알킬, C1-C4아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 모노포스페이트 에스테르, 디포스페이트 에스테르, 트리포스페이트 에스테르, 포스포리피드 또는 아미노산이고;
    각 Wl 및 W2은 독립적으로 CH 또는 N이며;
    각 X1 및 X2는 독립적으로 수소, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), NH2, NHR4, NR4R4', NHOR4, NR4NR4'R4", OH, OR4, SH 또는 SR4이며;
    각 Y1는 0, S 또는 Se이고;
    각 Z는 CH2 또는 NH이며;
    각 R1 및 R1'는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C6아릴, C1-C4알킬C6아릴, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), NH2, NHR5, NR5R5', NHOR5, NR5NHR5', NR5NR5'R5", OH, OR5, SH, SR5, NO2, NO, CH2OH, CH2OR5, C02H, CO2R5, CONH2, CONHR5, CONR5R5' 또는 CN이고;
    각 R2 는 수소, Cl, Br, I, OH, SH, OCH3, SCH3, NH2, NHCH3, CH=CH2, CN, CH2NH2, CH20H 또는 CO2H이고;
    각 R3 는 수소, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), OH, SH, OCH3, SCH3, NH2, NHCH3, C2H5, CH=CH2, CN, CH2NH2, CH2OH 또는 CO2H이며;
    각 R4, R4', R4", R5, R5' 및 R5"은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C6아릴, 또는 C6아릴C1-C4알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식(II-a)의 화합물이 하기 β-D 뉴클레오시드 중에서 선택된 하나, 또는 그의 β-L 에난티오머 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    Figure 112009048828856-pat00209
  3. 제1항에 있어서, 화학식(II-b)의 화합물이 하기 β-D 뉴클레오시드 중에서 선택된 하나, 또는 그의 β-L 에난티오머 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    Figure 112009048828856-pat00210
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는, 숙주에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는, 플라비비리다에(Flaviviridae) 바이러스 감염 치료용 약제.
  6. 플라비비리다에(Flaviviridae) 바이러스 감염 치료용 약제의 제조에 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 사용하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 독립적으로 각 R4, R4', R4", R5, R5' 및 R5" 중 적어도 하나가 치환되지 않거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 하이드록실, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스페이트, 포스포네이트, 알킬, 할로알킬, 카복실, 아실, 아실옥시, 아미도, 디알킬아미노, 티올, 이민, 설포닐, 설파닐, 설피닐, 설파모일, 에스테르, 카복실산, 아미드, 포스폰산, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 안하이드라이드, 옥심, 하이드라진 및 카바메이트로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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