CZ301182B6 - Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry - Google Patents

Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry Download PDF

Info

Publication number
CZ301182B6
CZ301182B6 CZ20024225A CZ20024225A CZ301182B6 CZ 301182 B6 CZ301182 B6 CZ 301182B6 CZ 20024225 A CZ20024225 A CZ 20024225A CZ 20024225 A CZ20024225 A CZ 20024225A CZ 301182 B6 CZ301182 B6 CZ 301182B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
group
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Application number
CZ20024225A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20024225A3 (cs
Inventor
Sommadossi@Jean-Pierre
Lacolla@Paolo
Original Assignee
Idenix (Cayman) Limited
Universita Degli Studi Di Cagliari
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26902464&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301182(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idenix (Cayman) Limited, Universita Degli Studi Di Cagliari filed Critical Idenix (Cayman) Limited
Publication of CZ20024225A3 publication Critical patent/CZ20024225A3/cs
Publication of CZ301182B6 publication Critical patent/CZ301182B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Použití 2'-C-rozvetvených nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení a prevenci infekce flaviviry nebo pestiviry.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použití skupiny nukleosidových derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení infekcí, vyvolaných flaviviiy a pestiviry.
Dosavadní stav techniky
Pestiviry a flaviviry náleží do Čeledi virů Flaviridae spolu s virem hepatitidy C. Rod pestivirus zahrnuje virus průjmu skotu (BVDV), klasický virus horečky vepřů (CSFV, označovaný také ís jako virus cholery vepřů a virus onemocnění ovcí BDV podle publikace Moennig, V. a další,
Adv. Vir. Res. 1992,41, 53-98. Infekce pestiviry u hospodářských zvířat, například skotu, vepřů a ovcí jsou příčinou významných ekonomických ztrát na celém světě. BVDV vyvolává onemocnění sliznic u skotu a má velký ekonomický význam podle publikací Meyers, G. A Thiel, H.-J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118, Moenning V. a další, Adv. Vir. Res. 1992, 41,
53-98.
Lidské pestiviry dosud nebyly tak podrobně zkoumány jako pestiviry jiných živočichů. Avšak podle serologických zkoušek pravděpodobně dochází k infekcím pestiviry ve značném měřítku také u lidí. Tyto infekce u člověka se předpokládají zejména u několika závažných infekcí, jako jsou kongenitální poškození mozku, gastroenteritidy u kojenců a chronické průjmy u lidí, pozitivních na HIV podle publikací M. Giangaspero a další, Arch. Virol. Suppl., 1993, 7, 53-62, M. Giangaspero a další, Int. J. Std. Aids, 1993,4 (5): 300-302.
Rod flavivirus zahrnuje více než 68 členů, rozdělených do několika skupin na základě své sérolo30 gické příbuznosti podle publikace Calisher a další, J. Gen. Virol. 1993, 70, 37-43. Klinické příznaky jsou proměnlivé a zahrnují horečnaté stavy, encefalitidy a hemoragické stavy podle publikací Fields Virology, Ed.: Fields, Β. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., LippincottRaven Publishers, Philadelphie, PA, 1996, kap. 31, 931-959. Flaviviry celosvětového významu, vyvolávající onemocnění u lidí jsou viry hemoragické horečky dengue DHF, virus žluté horečky, viry šokových syndromů a virus japonské encefalitidy podle publikací Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984,6,251-264, Halstead, S. B., Science, 239:476-^81, 1988, Monath, T. P„ New Eng. J. Med., 1988, 319, 641-643.
Dále budou uvedeny příklady protivirových látek, které je možno použít v kombinaci se slouče40 nínami podle vynálezu;
1. Interferon a/nebo ribavirin (Battaglia, A. M. a další, Ann. Pharmacother. 34: 487-494, 2000), Berenguer, M. a další, Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136,1998.
2. Inhibitory NS3 proteázy na bázi substrátu podle Attwood a další, Antiviral peptide derivatives, WO 98/22496, 1998, Attwood a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259-273, 1999, Attwood a další, Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, DE 19914474, Tung a další, Inhíbitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679 včetně α-ketoamidů a hydrazinomočovin a inhibitory, které končí elek50 trofílní skupinou, například zbytkem kyseliny borité nebo fosfonátů podle Llinas-Brunet a další, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, WO 99/07734.
3. Inhibitory, nezávislé na substrátu, například 2,4,6-trihydroxy-3-nitrobenzamÍdové deriváty podle Sudo K. a další, Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647,
1997, Sudo, K. a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9:186, 1998, včetně RD3-4082 a RD3-4078, první z těchto látek je substituovaný amid s řetězcem o 14 atomech uhlíku, druhá z těchto látek obsahuje p-fenoxyfenylovou skupinu.
4. Thiazolidinové deriváty, u nichž je možno prokázat inhibici při HPLC v reverzní fázi s fúz5 ním proteinem NS3/4A a substrátem NS5A/5B podle Sudo K. a další, Antiviral Research, 32: 918, 1996, specifickou sloučeninou je RD-1-6250, obsahující zbytek kyseliny skořicové, substituovaný dlouhým alkylovým řetězcem a také RD4 6205 a RD4 6193.
5. Thiazolídiny a benzanilidy podle publikací Kakiuchi N. a další, J. EBS Latters 421: ío 217-220, Takeshita N. a další, Analytical Biochemistry 247: 242-246, 1997.
6. Fenanthrenchinon s účinností proti HCV proteáze při SDS-PAGE a při autoradiografii, látka byla izolována z fermentačního prostředí Streptomyces sp. Sch 68631 podle Chu, M. a další, Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996 a Sch 351633, látka byla izolována zPenicillium is griseofulvum, je účinná při scintilační zkoušce podle Chu M. a další, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952.
7. Selektivní inhibitory NS3, založené na makromolekule elgin c, izolované sporu podle Qasim M. A, a další, Biochemistry 36: 1598-1607, 1997.
8. Inhibitory HCV helikázy podle Diana G. D. a další Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, US 563358, Diana G. D. a další Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, WO 97/36554.
9. Inhibitory HCV polymerázy, například analogy nukleotidů, gliotoxin podle Ferrari R. a další, Journal of Virology 73:1649-1654, 1999 a přírodní produkt cerulenin podle Lohmann V. a další, Virology 249:108-118,1998.
10. Antimediátorové fosfothioútové oligodeoxynukleotidy S-ODN, komplementární kprodlou30 žení sekvence v 5'-nekódové oblasti NCR viru HCV podle Alt M. a další, Hepatoloty 22:707717, 1995, nebo nukleotidy 326-348, obsahující 3'-zakončení NCR a nukleotidy 371 až 388, uložené v kódové oblasti jádra IICV RNA podle Alt M. a další, Archives of Virology 142:589599, 1997, Galderisi U. a další, Journal of Cellular Physiology 181:251-257, 1999.
11. Inhibice translace, závislé na IRES podle Ikeda N. a další, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, JP-08 268 890, Kai Y. a další, Prevention and treatment of viral diseases, JP-IO 101 591.
12. Ribozymy, odolné proti nukíeáze podle Maccjak, D. J. a další, Hepatology 30, abstract 995,
1999, a
13. Různé další látky, například l-aminoalkylcyklohexany podle US 6 034 134 (Gold a další), alkyllipidy podle US 5 922 757 (Chojkier a další), skvalen, amantadin, žlučové kyseliny podle US 5 846 964 (Ozeki a další), kyselina N-(fosfonoacetyl)-L-asparagová podle US 5 830 905 (Diana a další), benzendikarboxamidy podle US 5 633 388 (Diana a další), deriváty kyseliny polyadenylové podle US 5 496 546 (Wang a další), 2',3'-dideoxyinosin podle US 5 026 687 (Yarchoan a další) a benzimidazoly podle US 5 891 874 (Colacino a další).
Vzhledem k závažnosti onemocnění, vyvolaných pestiviry a flaviviry ajejich invazivnosti u člo50 věka i jiných živočichů si vynález klade za úkol navrhnout látky, které by bylo možno použít k léčení těchto infekcí.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití skupiny nukleosidů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry.
(XVII) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, kde:
i o báze je purinová nebo pyrimidinová báze;
R1 znamená nezávisle H; fosfát; nebo Ci-CiOacyl;
R6 je CrCiOalkyl, azido, kyano, C2-Ci0alkenyl, Cr-Cioalkynyl, Br-vinyl, nebo -C(O)O(C|15 Cioalkyl);
R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR1, hydroxy, NO2, NH2, nebo -NH(C]-CiOacyl);
Rlú jeH, C]-CJ0alkyl, chlor, brom nebo jód;
a
X je O nebo S;
při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného flavivirem nebo pestivirem.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití jak definováno výše, kde sloučeninou je:
nebo jej i farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
Podle dalšího provedení se vynález týká použiti definovaných výše, kde sloučeninou je:
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde sloučeninou je:
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde sloučeninou je:
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde sloučeninou je:
O
HO
O
OH OH nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde sloučeninou je:
HO
OH OH nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde sloučenina je ve formě dávkové jednotky.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití definovaného výše, kde dávková jednotka obsahuje 10 až 1500 mg sloučeniny.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde uvedená dávková jednotka je tableta nebo kapsle.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde báze je zvolena ze skupiny, kterou tvoří thymin, cytosin, 5-fluorcytosin, 5-methylcytosin, 6-aza-pyrimidin, přičemž zahrnuty jsou také 6-azacytosin, 2- a/nebo 4-merkaptopyrimidin, uracii, 5-halouracil, C5-alkylpyrímidiny, C5-benzylpyrimidiny, C5-halopyrimidiny, C5-vinylpyrimidin, C5-acetylenpyrimidin, C5-acylpyrimidin, C5-amidopyrimidin, C5-kyanopyrimidin, C-nitropyrimidin, a C5-aminopyrimidin.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde báze je purinová báze zvolená ze skupiny, kterou tvoří N6-alkylpuriny, N6-acylpuriny, hÚ-benzylpurin, N6-halopurin, N6-vinyIpurin, N6-acetylenpurin, N6-acyIpurin, N6-hydroxyalkylpurin, Nó-thioaikylpurin, N2-alkylpuriny, N2-alkyl-6-thiopuriny, 5-azacytidinyl, guanin, adenin, hypoxanthin, 2,6-diaminopurin, a 6-chlorpurin.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde R6 je C]~Cioalkyl.
Ve výhodném provedení R6 je methyl.
Ve výhodném provedení R7 je hydroxy.
Ve výhodném provedení R7 a R9 jsou každá hydroxy.
Ve výhodném provedení R10 je atom vodíku.
Ve výhodném provedení R1 je atom vodíku.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde sloučenina je z alespoň 90 % hmotnostních prostá β-L-izomeru.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde sloučenina je z alespoň 95 % hmotnostních prostá β-L-izomeru.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde hostitelem je člověk,
Podle dalšího provedení se vynález týká použití definovaných výše, kde farmaceutický prostředek dále obsahuje jeden nebo více dalších prostředků proti flavivirům nebo pestivirům.
Ve výhodném provedení další prostředek proti flavivirům nebo proti pestivirům je zvolený ze skupiny interferon, ribavirin, derivát thiazolidinu, inhibitor proteázy, inhibitor polymerázy, a inhibitor helikázy.
Ve výhodném provedení další prostředek proti flavivirům nebo pestivirům je inhibitor polymerázy.
Ve výhodném provedení další prostředek proti flavivirům nebo pestivirům je inhibitor helikázy. Ve výhodném provedení další prostředek proti flavivirům nebo pestivirům je interferon.
Ve výhodném provedení další prostředek proti flavivirům nebo pestivirům je ribavirin.
β-D- a β-L-nukIeosidy podle vynálezu jsou schopné vyvolat inhibicí HCV polymerázy. Tyto nukleosidy je možno podrobit zkouškám in vitro na ínhibici HCV polymerázy postupy, které budou dále uvedeny. Je možno určit spektrum účinnosti pro každou sloučeninu pomocí dále popsaných zkoušek.
Jedna možnost sledování účinkuje měření účinnosti sloučeniny podle koncentrace látky, která je nezbytná pro snížení počtu plaků in vitro na 50 %, jde tedy o EC5o pro uvedenou látku. Ve výhodném provedení mají sloučeniny hodnotu EC5q nižší než 25, 15, 10, 5 nebo I pmol.
Podle dalšího možného provedení je možno účinné látky podávat v kombinaci nebo střídavě s jinými látkami s účinností proti HCV. Při této kombinační léčbě se podává účinná látka dvou nebo většího počtu sloučenin společně, zatímco při střídavém léčení se tyto látky podávají střídavě, Dávky účinných látek budou záviset na rychlosti vstřebávání, inaktivace a vylučování a na dalších známých faktorech. Je zřejmé, že použitá dávka bude záviset také na závažnosti léčebného onemocnění. Je dále nutno uvést, že u jednotlivých nemocných je zapotřebí specifické dávky a způsoby jejich podávání v průběhu času upravit podle potřeb nemocného.
Dále budou uvedeny příklady protivirových látek, které je možno použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu:
1. Interferon a/nebo ribavirin (Battaglia, A. M. a další, Ann. Pharmacother. 34: 487-494,
2000), Berenguer, M. a další, Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998.
2. Inhibitory NS3 proteázy na bázi substrátu podle Attwood a další, Antiviral peptide derivatives, WO 98/22496,1998, Attwood a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259-273, 1999, Attwood a další, Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, io DE 1 99 14 474, Tung a další, Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679 včetně α-ketoamidů a hydrazinomočovin a inhibitory, které končí elektrofílní skupinou, například zbytkem kyseliny borité nebo fosfonátu podle Llinas-Brunet a další, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, WO 99/07734.
is 3. Inhibitory, nezávislé na substrátu, například 2,4,6_trihydroxy-3-nitrobenzamidové deriváty podle Sudo K. a další, Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647, 1997, Sudo, K. a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9:186, 1998, včetně RD3-4082 aRD3-4078, první z těchto látek je substituovaný amid s řetězcem o 14 atomech uhlíku, druhá z těchto látek obsahuje p-fenoxyfenylovou skupinu.
4. Thiazolidinové deriváty, u nichž je možno prokázat inhibici při HPLC v reverzní fázi s fuzním proteinem NS3/4A a substrátem NS5A/5B podle Sudo K. a další, Antiviral Research, 32: 918, 1996, specifickou sloučeninou je RD-1-6250, obsahující zbytek kyseliny skořicové, substituovaný dlouhým alkylovým řetězcem a také RD4 6205 a RD4 6193.
5. Thiazolidiny a benzanilidy podle publikací Kakiuchi N. a další, J. EBS Latters 421: 217-220, Takeshita N. a další, Analytical Biochemistry 247: 242-246, 1997.
6. Fenanthrenchinon s účinností proti HCV proteáze při SDS-PAGE a při autoradiografií, látka byla izolována z fermentačního prostředí Streptomyces sp. Sch 68631 podle Chu, M. a další,
Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996 a Sch 351633, látka byla izolována zPenicillium griseofulvum, je účinná při scintilační zkoušce podle Chu M. a další, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952.
7. Selektivní inhibitory NS3, založené na makromolekule elgin c, izolované sporu podle
Quasim M. A. a další, Biochemistry 36: 1598-1607,1997.
8. Inhibitory HCV helikázy podle Diana G. D. a další Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, US 5 633 358, Diana G. D. a další Piperidine derivatives, pharma40 ceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, WO 97/36554.
9. Inhibitory HCV polymerázy, například analogy nukleotidů, gliotoxin podle Ferrari R. a další, Journal of Virology 73:1649-1654, 1999 a přírodní produkt cerulenin podle Lohmann V. a další, Virology 249:108-118, 1998.
10. Antimediátorové fosfothioátové oligodeoxynukleotidy S-ODN, komplementární k prodloužení sekvence v 5'-nekódové oblasti NCR viru HCV podle Alt M. a další, Hepatoloty 22:707717, 1995, nebo nukleotidy 326-348, obsahující 3-zakončení NCR a nukleotidy 371 až 388, uložené v kódové oblasti jádra IICV RNA podle Alt M. a další, Archives of Virology 142:58950 599, 1997, Galderisi U. a další, Journal of Cellular Physiology 181:251-257, 1999.
11. Inhibice translace, závislé na IRES podle Ikeda N, a další, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, JP-08 268 890, Kai Y. a další, Prevention and treatment of viral diseases, JP-10 101 591.
. 7 .
12. Ribozymy, odolné proti nukleáze podle Maccjak, D. J. a další, Hepatology 30, abstract 995, 1999, a
13. Různé další látky, například 1-aminoalkylcyklohexany podle US 6 034 134 (Gold a další), 5 alkyllipidy podle US 5 922 757 (Chojkier a další), skvalen, amantadin, žlučové kyseliny podle
US 5 846 964 (Ozeki a další), kyselina N-(fbsfcnoacetyl)-L-asparagová podle US 5 830 905 (Diana a další), benzendikarboxamidy podle US 5 633 388 (Diana a další), deriváty kyseliny polyadenylové podle US 5 496 546 (Wang a další), 2',3'-dideoxyinosin podle US 5 026 687 (Yarchoan a další) a benzimidazoly podle US 5 891 874 (Colacino a další).
Praktické provedení vynálezu bude dále osvětleno přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech 15
Na obr. 1 je uvedena jako příklad struktura některých nukleosidů podle vynálezu a dalších známých nukleosidů FIAU a Ribavirinu, které jsou použity v textu přihlášky vynálezu pro srovnání.
Na obr. 2 je znázorněn graf pro koncentraci p-D-2'-CH3-riboG, podaný šesti opicím Cyno20 molgus v krevní plazmě v průběhu času od okamžiku podání.
Na obr. 3a a 3b jsou znázorněny grafy pro koncentraci P-D-2'-CH3-riboG v krevní plazmě po podání opicím Cynomolgus nitrožilně (3a) nebo perorálně (3b) v průběhu času od okamžiku podání.
Na obr. 4 je znázorněn graf, udávající výsledky pro ochranu buněk působením p-D-2'-ClbriboG proti BVDV.
Na obr. 5 je uveden graf, znázorňující výsledky zkoušek na ochranu buněk ribavirinem proti 30 BVDV.
Na obr. 6 jsou uvedeny grafy, znázorňující ochranu buněk působením p-D-2'-CH3-riboG, P-D-2'-CH3-riboC, p-D-2M2H3-riboU, p-D-2'-CH3-riboA nebo ribavirinu.
Na obr. 7 jsou znázorněny grafy pro snížení počtu plaků působením p-D-2'-CH3-riboU, β-D2'-CH3-riboC a (3-D-2'-CH3-riboG.
Na obr. 8 je znázorněno snížení počtu plaků v závislosti na zvyšující se koncentraci β-ϋ-2CH3-riboU.
Na obr. 9 je znázorněn graf, uvádějící snížení titrů viru působením p-D-2'-CH3-riboG, znázorněno je 4 log snížení při 9 μΜ.
Na obr. 10 je znázorněn graf pro snížení titrů viru v závislosti na zvyšující se koncentraci β-D45 2f-CH3-riboC.
Popisují se látky, které mají proti virový účinek nebojsou metabolizovány na látky s takovou účinností. Tyto látky je možno podávat v účinném množství nemocným s infekcí pestiviry a flaviviry. Jde zejména o β-D- nebo β-L-nukleosidy, tak, jak byly popsány svrchu a o jejich farma50 ceuticky přijatelné soli nebo prekurzory, podávané obvykle ve formě farmaceutického prostředku spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
CZ 301182 Bó
Popisují se tedy popisuje:
a) β-D- a β-L-nukleosidy, tak jak jsou popsány svrchu a jejich farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory,
b) β-D- a β-L-nukleosidy ajejich farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory pro použití pří léčení nebo profylaxi infekce flaviviry a pestiviry, zvláště u jednotlivců, u nichž již byla infekce diagnostikována nebo kteří jsou vystaveni nebezpečí této infekce, io c) použití uvedených nukleosidů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a prekurzorů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení infekce flaviviry a pestiviry,
d) farmaceutické prostředky, obsahující uvedené nukleosidy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem,
e) β-D- a β-L-nukleosidy, tak jak byly svrchu popsány, v podstatě prosté enanciomerů nebo v podstatě izolované od jiných chemických látek,
f) způsob výroby β-D- a β-L-nukleosidů, tak jak bude dále podrobněji popsán a
g) způsob výroby β-D- a β-L-nukleosidů v podstatě prostých enanciomerů nebo v podstatě izolovaných od jiných chemických látek.
Flaviviry, spadající do rozsahu vynálezu jsou uvedeny v publikaci Fields Virology, Ed.:
Fields, Β. N., Knipe, D. M,, and Howley, Ρ. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, kap. 31, 931-959. Specifické flaviviry zahrnují například následující viry: Absettarov, Alfuy, Apoi, Aroa, Bagaza, Banzi, Bouboui, Bussuquara, Cacipacore, Carey Island, Dakar bat, Dengue 1, Dengue 2, Dengue 3, Dengue 4, Edge Hill, Entebbe bat, Gadgets Gully, Hanzalova, Hypr, Ilheus, Israel turkey meningoencephalitis, Japanese encephalitis, Jugra, Jutiapa, Kadam,
Karshi, Kedougou, Kokobera, Koutango, Kumlinge, Kunjin, Kyasanur Forest disease, Langat, Louping ill, Meaban, Modoc, Montana myotis leukoencephalitis, Murray valley encephalitis, Naranjal, Negishi, Ntaya, Omsk hemorrhagic fever, Phnom-Penh bat, Powassan, Rio Bravo, Rocio, Royal Farm, Russian spring-summer encephalitis, Saboya, St. Louis encephalitis, Sal Vieja, San Perlita, Saumarez Reef, Sepik, Sokuluk, Spondweni, Stratford, Tembusu, Tyuleniy,
Uganda S, Usutu, Wesselsbron, West Nile, Yaounde, Yellow fever and Zika.
Pestiviry, zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu jsou obecně také uvedeny v publikaci Fields Virology, Ed.: Fields, Β. N., Knipe, D. M., and Howley, Ρ. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, kap. 33. Specifické pestiviry zahrnují například virus průjmu skotu BVDV, klasický virus horečky vepřů CSFV, označovaný také jako virus cholery vepřů a virus ovcí BDV.
Λ
1. Účinné látky ajejich fyziologicky přijatelné soli a prekurzory Použitelné podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo ary laiky lsulfony lových skupin, jako je ío methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u ary lově skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1,
R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acyiové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Ve výhodném provedení jsou použitelné sloučeniny obecného vzorce I, v němž
Rl, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku,
X2 znamená atom vodíku nebo aminoskupinu a
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle druhého provedení se popisují sloučeniny sloučenina obecného vzorce II
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo ary laiky Isulfony lových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfo10 lipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R!, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxy alkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Ve výhodném provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce II, v němž
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku,
X2 znamená atom vodíku nebo aminoskupinu a
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
1
Podle třetího provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce III
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfo10 lipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SRs a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Ve výhodném provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce III, v němž
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku,
X2 znamená atom vodíku nebo aminoskupinu a
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle čtvrtého provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce IV
kde f
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším poětem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfoí o lipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o j inou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž Rl,
R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
2ú R4 a Rs nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylová skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Ve výhodném provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce IV, v němž
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X* znamená atom vodíku nebo methyl,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
. 1 1 _
Podle pátého provedení se popisují sloučenina sloučeniny obecného vzorce V
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo ary laiky Isu Ifony lových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolo lipidu, zbytek aminokyseliny, uhiohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1,
R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
Xf a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Ve výhodném provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce V, v němž
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku nebo methyl,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
CZ 301182 Bó
Podle šestého provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce VI
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfo10 lipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SRs a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Ve výhodném provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce VI, v němž
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku nebo methyl,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
£
Podle sedmého provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce VII, Vlil a IX
kde bází je purinová nebo pyrimidinová báze, tak, jak je definována,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfo10 lipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, 15 kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-Br-ethyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl),
-O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyí)2, -N(acyl)2 a
X znamená O, S, SO2 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory.
Podle prvního výhodného provedení sedmého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce VII, VIII nebo IX, kde báze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová báze,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Ró znamená alkyl,
X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzoiy těchto látek.
Podle druhého výhodného provedení sedmého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce VII, VIII nebo IX, kde báze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová báze, Rl, R2 a R3 znamenají atom vodíku,
R? znamená alkyl,
X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení sedmého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce VII, VIII nebo IX, kde báze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová báze,
R*, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl,
X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle osmého provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce X, XI a XII
Base (XI) (ΧΠ), kde bází je purinová nebo pyrimidinová báze, tak jakje definována,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo tri fosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), ~O(aIkyI), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alky 1)2, -N(acyl)2,
R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -<(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), —O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyly -N(acyl)2 a
X znamená O, S, SO2 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory.
_ 17 _
CZ 301182 Bó
Podle prvního výhodného provedení osmého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce X, XI nebo XII, kde báze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová báze,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl a ιο X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle druhého výhodného provedení sedmého hlavního provedení se popisuji sloučeniny obecné15 ho vzorce X, ΧΪ nebo XII, kde báze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová báze,
R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku,
R6 znamená alkyl a X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož í farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení sedmého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce X, XI nebo XII, kde báze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová báze,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl a
X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle ještě dalšího výhodného provedení osmého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XI
(XD kde báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, popřípadě substituovanou aminoskupinou nebo cyklopropylovou skupinou (jde tedy například o 2-amino-,
2,6-diamino- nebo cyklopropylguanosin) a
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfo10 lipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu.
Podle devátého provedení vynálezu se popisují sloučeniny obecného vzorce XIII, XIV a XV
OR3 OR? OR3 pOG) (XIV) (XV} kde bází je purinová nebo pyrimidinová báze, tak, jak je definována,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž Rl,
R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nížší acyl), -O(alkyl), ™O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, so NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a X znamená O, S, SO2 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory.
Podle prvního výhodného provedení devátého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XIII, XIV nebo XV, kde báze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová báze,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl a
X znamená O, S, SO2 nebo CH2,
IA jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle druhého výhodného provedení devátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny 5 obecného vzorce XIII, XIV nebo XV, kde báze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinova báze,
R1, R2 a R? znamenají atom vodíku,
R6 znamená alkyl a X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení devátého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XIII, XIV nebo XV, kde báze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová báze,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl a
X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle desátého provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVI
(xvi) kde bází je purinová nebo pyrimidinová báze, tak, jakje definována,
Rl a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu 35 a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo ary laiky Isulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceu40 ticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyI), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl),
-O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nížší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu,
NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyly, -Nfacylh a
R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové 5 skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), —O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, 10 bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
X znamená O, S, SO2 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory.
Podle prvního výhodného provedení desátého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) Rl znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 nezávisle znamenají OR2, alkyl, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, jodu, NO2j aminoskupinu, nižší alkylaminoskupínu nebo di(nižší)alkylatninoskupinu, (5) R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle druhého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, Oalkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, iodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupínu nebo di(nižší)alky1aminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení desátého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabi50 lizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znaΠ 1 mená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, Oalkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 nezávisle znamenají OR2, alkyl, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku, (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle čtvrtého výhodného provedení desátého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo ary lalkyl sul fony lových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) RĎ znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, alkyl, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 a R10 znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle pátého výhodného provedení desátého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle
OR1, (5) R8 a R10 znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle šestého výhodného provedení desátého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecné40 ho vzorce XVI, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, alkyl, (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 a Rlff znamenají nezávisle atom vodíku a (6) X znamená O, S, SO2, nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle sedmého výhodného provedení desátého hlavního provedení se popisují sloučeniny obec55 ného vzorce XVI, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeCZ 301182 B6 ném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetné mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž Rl znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, alkyl, (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkenyl, atom chloru, io bromu, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 a R10 znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle osmého výhodného provedení desátého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methan20 sulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 a R10 znamenají nezávisle atom vodíku a (6) X znamená O, S, SO2, nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle devátého výhodného provedení desátého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 a R10 znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle desátého výhodného provedení desátého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny),
alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)5 alkylaminoskupinu, (5) R8 a R10 znamenají nezávisle atom vodíku a (6) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle jedenáctého výhodného provedení desátého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu io uvedeném významu, (2) R1 nezávisle znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 nezávisle znamenají OR2, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku a X znamená
O, S, SO2, nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle dvanáctého výhodného provedení desátého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 nezávisle znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 nezávisle znamenají OR2, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku a (6) X znamená
O, S, SO2, nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle třináctého výhodného provedení desátého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 nezávisle znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 nezávisle znamenají OR2, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, S, SO2, nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle čtrnáctého výhodného provedení desátého hlavního provedení se popisují sloučeniny obec30 ného vzorce XVI, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 nezávisle znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 nezávisle znamenají OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Brvinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku a X zname35 ná O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle dalších výhodnějších provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVI, kde:
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a RIoje atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je guanin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je cytosin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je thymin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je uráčil, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) R1 je zbytek fosfátu, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je ethyl, (4) R7 a R9jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je propyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je butyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) házeje adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 je atom vodíku a R9 je hydroxylová skupina, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, 15 (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je S.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je SO2.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R'° je atom vodíku a (6) X je CH2.
Podle jedenáctého provedení vynálezu se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII
(XVH) kde bází je purinová nebo pyrimidinová báze, tak, jak je definována,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo aiylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jakje popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -T2(O)O( nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2í -NH(nižŠí alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl}?, -N(acyl)2 a
R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alky 1E -N(acyl)2,
TC
Ri0 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
X znamená O, S, SO2 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory.
Podle prvního výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purínovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R* znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, Oalkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, S, SO2 nebo
CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle druhého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purínovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo tri30 fosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceu35 ticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purínovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvede45 ném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfo50 lipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezá55 visle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, OCZ 301182 B6 alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)aíkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle Čtvrtého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) Rl znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně ío nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo ary laiky lsulfony lových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R‘° znamená atom vodíku a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle pátého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) Rl znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nížší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle šestého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceu45 ticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O50 alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo dt(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle sedmého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu . 07 .
uvedeném významu, (2) Rl znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo ary laiky lsu lfony lových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u ary lové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) Ró znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoio skupinu, nižší alky lam inoskup inu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle osmého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny is obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4)
R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle devátého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkvlaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R19 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle desátého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, S, SO2 nebo
CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle dalších výhodnějších provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVII, kde:
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R'° je atom vodíku a (6) X je O.
(1) házeje guanin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) báze je cytosin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) báze je thymin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) báze je uracii, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) báze je adenin, (2) R1 je zbytek fosfátu, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je ethyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je propyl, (4) R7 a R9jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je butyl, (4) R7 a R9jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je O.
io (1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) X je S.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, 15 (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je SO2.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je CH2.
kde bází je purinová nebo pyrimidinová báze, tak, jak je definována,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu 25 a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceu30 ticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž Rl nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl),
-O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyly, -N(acyl)2,
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupína),
R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a _
X znamená O, S, SO2 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory.
Podle prvního výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimídinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší io alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo ary lal kyl sulfonyl o vých skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jakje popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 is znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl,
O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle druhého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimídinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceu30 ticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž Rl znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimídinovou bázi ve svrchu uvede40 ném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jakje popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipt45 du, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R* znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, Oalkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle čtvrtého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znaío mená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupínu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, Oalkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylamino$kupinu, (5) R8 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle pátého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obec20 ného vzorce XVIII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, amino30 skupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, S, SO? nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle šestého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) Rl znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, (5) R8 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzoty těchto látek.
Podle sedmého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo . Ί1 _ větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O~ alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, jakož i farmaio ceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle osmého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle devátého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) Rl znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle desátého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) báze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 znamená atom vodíku a (6) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory těchto látek.
Podle dalších výhodnějších provedení se popisují sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde:
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) báze je guanin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8je atom vodíku a (6) X je O.
(1) báze je cytosin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) báze je thymin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je uráčil, (2) Rl je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) Rl je zbytek fosfátu, (3) Ró je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) báze je adenin, (2) Rl je atom vodíku, (3) R6 je ethyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) Rl je atom vodíku, (3) R6 je propyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) Xje O.
(1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je butyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) házeje adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je S.
ίο (1) báze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) Xje SO2.
(1) báze je adenin, (2) Rl je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je CH2.
β-D- a β-L-nukleosidy podle vynálezu mají schopnost vyvolávat inhibicí polymerázy flavivirů nebo pestivirů. Tyto nukleosidy je možno podrobit zkouškám na uvedenou schopnost in vitro dále uvedenými postupy. Je možno stanovit spektrum účinnosti ve srovnání se známými látkami.
Podle jednoho z možných provedení se účinnost uvedených látek měří na základě koncentrace sloučeniny, již je zapotřebí ke snížení počtu plaků viru in vitro o 50 %, jde tedy o hodnotu EC50 pro uvedenou látku. Ve výhodných provedeních mají sloučeniny hodnotu EC50 nižší než 15 nebo 10 pmol.
HCV náleží do skupiny Flaviviridae. Avšak v současné době byl přesunut do nového monotypního rodu, označovaného hepacivirus. Z tohoto důvodu se pod pojmem flavivirus nebo pestivirus nerozumí HCV.
Účinné látky je možno podávat ve formě jakékoliv soli nebo prekurzoru, z nichž se přímo nebo nepřímo po podání uvolní účinná látka, neboje možno použít přímo účinnou látku. Jako příklady je možno uvést farmaceuticky přijatelné soli a jako prekurzor sloučeninu, která byla alkylována nebo acylována v poloze 5' purinové nebo pyrimidinové báze, jde o farmaceuticky přijatelný prekurzor. Uvedené modifikace mohou ovlivnit biologickou účinnost sloučeniny a v některých případech dokonce tuto účinnost zvýšit. Tyto skutečnosti je možno snadno prokázat přípravou soli nebo prekurzoru a následnými zkouškami s těmito látkami na protivirovou účinnost popsaným způsobem nebo jiným známým způsobem.
II. Definice
Pojem alkyl, jak je v průběhu přihlášky užíván, znamená nasycený primární, sekundární nebo terciární uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, obsahující typicky 1 až 10 atomu uhlíku, specificky jde o methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, butyl, isobutyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyí, cyklohexyl, cyklohexyImethy 1, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl a 2,3-dimethylbutyl. Pojem zahrnuje substituované i nesubstituované alkylové skupiny. Ze skupin, jimiž mohou být alkylové skupiny substituovány je možno uvést hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, aiylaminoskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, zbytek kyseliny sulfonové, sulfátu, kyseliny fosfonové, fosfátu nebo fosfonátu, přičemž tyto skupiny mohou být popřípadě opatřeny ochrannou skupinou, například způsobem podle publikace Greene a další, Protec50 tive Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Nižší alkyl znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě cyklický alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný. Pokud není výslovně uvedeno jinak, v případě, že alkyl je vhodnou použitelnou skupinou, je výhodnější nižší alkyl. Podobně v přípa dě, kdy alkyl nebo nižší alkyl je vhodnou skupinou, je výhodnější nesubstituovaný alkyl nebo nižší alkyl.
Alkylaminoskupina nebo arylaminoskupina znamená aminoskupinu, která má 1 nebo 2 alkylové nebo arylové substituenty. Ochranná skupina je skupina, která se váže na atom kyslíku, dusíku nebo fosforu k zabraně další reakce nebo k jinému účelu. Je známa Široká škála ochranných skupin, zejména pro atomy kyslíku a dusíku účely organické syntézy.
Pojem aryl, pokud není výslovně uvedeno jinak, znamená fenyl, bifenyl nebo naftyl, s výhodou io fenyl. Pojem zahrnuje nesubstituované i substituované skupiny. Arylová skupina může být substituována jednou nebo větším počtem skupin, které se volí ze skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, zbytek kyseliny sulfonové, sulfátu, kyseliny fosfonové, fosfátu nebo fosfonátů, skupiny mohou popřípadě být opatřeny ochrannou skupinou, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Pojem alkaryl nebo alkylaryl znamená alkylové skupiny s arylovými substituenty. Pojem aralkyl nebo ary laiky 1 zahrnuje arylové skupiny s alkylovými substituenty.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom chloru, bromu, jodu a fluoru.
Pojem purinové nebo pyrimidinové báze zahrnuje například N6-alkylpuriny, N6-acylpuriny (v nichž acyl znamená C(O) (alkyl, aryl, alkylaryl nebo arylalkyi), Nó-benzylpurin, N6-halogenpurin, N6-vinylpurin, N6-acetylenpurin, Nó-acylpurin, N6-hydroxyalkylpurin, N6-thioalkylpurin,
N2-alkylpuriny, N2-alkyl-6-thiopuriny, thymin, cytosin, 5-fluorcytosin, 5-methylcytosin, 6azapyrimidin včetně 6-azacytosinu, 2- a/nebo 4-merkaptopyrimidin, uráčil, 5-halogenuracil včetně 5-fluoruracilu, C5-alkylpyrimidiny, C5-benzylpyrimidiny, C5-halogenpyrimidiny, C5vinylpyrimidiny, C5~acetylenpyrimidiny, C5-acyIpyrimidiny, C5-hydroxyalkyIpurin, C5-amidopyrimidin, C5-kyanopyrimidin, ť-nitropyrimidin, C5-aminopyrimidm, N-alkylpuriny, N230 alkyl-6-thiopuriny, 5-azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyridyl, imidazolopyridyl, pyrrolopyrimidinyl a pyrazolopyrimidiny. Purinové báze zahrnují například guanin, adenin, hypoxanthin, 2,6-diaminopurin a 6-chlorpurin. Funkční atomy kyslíku a dusíku v těchto bázích je v případě potřeby mohlo opatřit ochrannými skupinami. Vhodné ochranné skupiny jsou obecně známé a zahrnují například trimethylsily 1, dimethylhexylsilyl, Zerc-butyldimethylsilyl a terč-butyldi35 fenylsilyl, trityl, alkylové skupiny a acylové skupiny, jako acetyl, propionyl, methansulfonyl a ptoluensulfonyl.
Acyl znamená ester karboxylové kyseliny, v němž skupina, netvořící karbonyl je zvolena ze skupiny přímý, rozvětvený a cyklický alkyl nebo nižší alkyl, alkoxyalkyl včetně methoxy40 methylové skupiny, aralkyl, například benzyl, aryloxyalkyl, jako fenoxymethyl, aryl, například fenyl, popřípadě substituovaný atomem chloru, bromu, fluoru, jodu, alkyl nebo alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, sulfonát, jako alkyl- nebo aralkyl sulfonyl včetně methansulfonylové skupiny, mono-, di- nebo trifosfát, trityl nebo monomethoxytrityl, substituovaný benzyl, trialky 1silyl jako dimethyl-Zerc-butylsilyl nebo difenylmethyl sily 1. Výhodným významem arylové skupiny v těchto esterech je fenyl. Nižší acyl znamená acylovou skupinu, obsahující nižší alkylovou skupinu.
Pod pojmem „v podstatě prostý“ se rozumí nukleosid, který obsahuje 85 až 90, s výhodou 95 až 98 a zvláště 99 až 100% hmotnostních uváděného enanciomeru tohoto nukleosidu. Ve výhod50 ném provedení jsou sloučeniny podle vynálezu v podstatě prosté enanciomeru.
Pod pojmem „izolovaný“ se rozumí nukleosid, který obsahuje alespoň 85 až 90, s výhodou 95 až 98 a zvláště 99 až 100 % hmotnostních nukleosidů, zbytek tvoří jiné chemické látky nebo enanciomery.
Pod pojmem „nezávisle“ se rozumí, že uváděný substituent nebo skupina se užívají nezávisle pro jednotlivé použití. To znamená, že například ve sloučenině RXYR, kde R nezávisle znamená atom uhlíku nebo dusíku, mohou znamenat oba symboly R atom uhlíku nebo dusíku nebo znamená jeden z nich atom uhlíku a druhý atom dusíku.
Pod pojmem hostitel se v průběhu přihlášky rozumí jednobuněčný nebo více buněčný organismus, v němž může docházet k replikaci viru, včetně buněčných linií a živočichů včetně člověka. Hostitel může nést část genomu viru hepatitidy C, přičemž replikace nebo funkce tohoto genomu může být pozměněna působením sloučenin podle vynálezu. Pod pojem hostitele zvláště spadají infikované buňky, buňky po transfekci celým genomem HCV nebo částí tohoto genomu a živočichové, zvláště primáti včetně Šimpanzů a také člověk. Ve většině případů je hostitelem člověk. Předpokládají se i veterinární aplikace, například v případě Šimpanzů.
Pod pojmem „farmaceuticky přijatelná sůl nebo prekurzor“ se v průběhu přihlášky rozumí jaká15 koliv farmaceuticky přijatelná forma (například ester, fosfát, sůl esteru nebo příbuzná skupina) nukleosidové sloučeniny, z níž se po podání nemocnému uvolní nukleosidová sloučenina. Farmaceuticky přijatelné soli mohou být odvozeny od farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických bází a kyselin. Jde například o soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a hořečnaté, které se běžně ve farmacii používa20 jí. Farmaceuticky přijatelné prekurzory jsou sloučeniny, které jsou v organismu hostitele metabolizovány, například hydrolyzovány nebo oxidovány za vzniku sloučeniny podle vynálezu. Typickými příklady prekurzorů jsou látky, které nesou biologicky labilní ochrannou skupinu na funkční skupině účinné látky. Jde tedy o látky, které je možno podrobit oxidaci, redukci, aminaci, deaminaci, hydroxylaci, dehydroxylaci, hydrolýze, dehydrolýze, alkylaci, dealkylaci, acylaci, deacylaci, fosforylací nebo defosforylaci za vzniku účinné sloučeniny. Volné látky podle vynálezu mají protivirovou účinnost proti HCV nebo jsou metabolizovány na látky, které mají tuto účinnost.
III. Použití solí nebo prekurzorů nukleotidů
V případech, kdy sloučeniny jsou dostatečně alkalické nebo kyselé pro tvorbu stálých netoxických solí s kyselinami nebo bázemi, může být nejvhodnější podávání těchto látek ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést adiční soli s organickými kyselinami, poskytujícími fyziologicky přijatelný anion, jde například o tosylát, methansulfonát, soli s kyselinou octovou, citrónovou, malonovou, vinnou, jantarovou, benzoovou, askorbovou, α-ketoglutarovou a α-glycerofosforečnou. Je také možno tvořit soli s anorganickými kyselinami, jako sírany, dusičnany, hydrogenuhličítany a uhličitany.
Farmaceuticky přijatelné soli je možno připravit při použití běžných postupů, které jsou v oboru známé, například tak, že se alkalická sloučenina, jako amin, nechá reagovat s vhodnou kyselinou s fyziologicky přijatelným aniontem. Je také možno vytvořit soli karboxylových kyselin s alkalickými kovy, například soli sodné, draselné nebo lithrté nebo s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté.
Kterýkoliv ze svrchu popsaných nukleosidů může být podáván jako nukleotidový prekurzor ke zvýšení účinnosti, biologické dostupnosti, stálosti nebo k dosažení jiné změny vlastností nukleosidu. Je známa celá řada ligandů pro tvorbu těchto prekurzorů. Například stálost nukleotidů je možno zvýšit alkylací, acylací nebo jinou lipofilní modifikací mono-, di- nebo trifosfátové skupiny nukleosidů. Příkladem substituentů, jimiž je možno nahradit jeden nebo větší počet atomů vodíku na fosfátové skupině, může být alkyl, aryl, steroidní skupiny, zbytky uhlohydrátů včetně cukrů, 1,2-diacylglycerol a alkoholy. Řada těchto látek je popsána v publikaci R. Jones aN. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995), 1-17. Jakoukoliv z těchto skupin je možno použít v kombinaci s nukleosidy k dosažení požadovaného účinku.
Účinné nukleosidy mohou mít také formu 5 -fosfoetheru lipidu nebo 5'-etheru ligandu, jak je popsáno v publikacích Kučera, L. S., N. lyer, E. Leake, A. Raben, Modet Ε. K., D. L. W., a C. Piantadosi, 1990, Novel membrane-interactíve ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation, AIDS Res. Hum. Retro Víruses, 6:
491-501, Piantadosi, C„ J. Marasco, C.J., S, L. Morris-Natschke, K. L. Meyer, F. Gumus,
J. R. Surles, K. S., Ishaq, L. S. Kučera, N. lyer, C, A. Wallen, S. Piantadosi a E. J. Modest. 1991, Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity, J. Med. Chem. 34: 1408-1414, Hosteller, K. Y., D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. m. T. van Wijk, a H. van den Bosch. 1992, Greatly enhanced inhibition of human immunoio deficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3'-deoxythymidine, Antimicrob. Agents Chemother. 36: 2025-2029, Hosetler, K. Y., L. M. Stuhmiller, Η, B. Lenting, H. van den Bosch, and D. D. Richman, 1990. Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides. J. Biol. Chem. 265: 61127,
Jako příklady patentových dokumentů, v nichž se popisují vhodné lipofilní substituenty, které je možno kovalentně vázat na nukleosid, s výhodou do polohy 5'-OH je možno uvést US 5 149 794 z 22. září 1992 (Yatvin a další), US 5 194 654 ze 16. března 1993 (Hostetler a další), US 5 223 263 z 29. června 1993 (Hostetler a další), US 5 256 641 z 26. října 1993 (Yatvin a další), US 5 411947 z 2. května 1995 (Hostetler a další), US 5 463 092 z 31. října 1995 (Hostetler a další), US 5 543 389 ze 6. srpna 1996 (Yatvin a další), US 5 543 390 ze 6. srpna 1996 (Yatvin a další), US 5 543 391 ze 6. srpna 1996 (Yatvin a další) a US 5 554 728 z 10. září 1996 (Basava a další). Lipofilní substituenty, které je možno navázat na nukleosidy podle vynálezu a výsledné produkty jsou popsány v mezinárodních přihláškách WO 89/02733,
WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 350 287, EP 93917054.4 a WO 91/19721.
IV. Kombinační a altemační léčení
Bylo prokázáno, že po delším léčení protivirovými látkami mohou vzniknout varianty, které jsou odolné proti působení těchto látek. V typických případech k této odolnosti dochází mutací kódového genu pro enzym, účastnící se replikace viru. Účinnost látek proti viru je možno prodloužit, zvýšit nebo regenerovat podáváním takových látek v kombinaci s druhou a popřípadě třetí proti virovou látkou nebo střídavým podáváním s takovou látkou, která vyvolává jiný typ mutace. Kombinačním nebo altemačním léčením je také možno měnit farmakokinetiku účinných látek, jejich biologickou distribuci nebo jiné parametry těchto látek. Obecně je kombinační léčení výhodnější než altemační vzhledem k tomu, že dochází k současnému poškození viru na dvou místech.
Jako neomezující příklady protivirových látek, které je možno použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, je možno uvést následující skupiny látek:
1. Interferon a/nebo ribavirin podle publikací (Battaglia, A. M, a další, Ann. Pharmacother, 34: 487-494, 2000), Berenguer, M. a další, Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136,1998.
2. Inhibitory NS3 proteázy na bázi substrátu podle Attwood a další, Antiviral peptide derivatives, WO 98/22496, 1998, Attwood a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259—273, 1999, Attwood a další, Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, DE 1 99 14 474, Tung a další, Inhibitors of serine proteases, paricularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679 včetně α-ketoamidů a hydrazinomočovin a inhibitory, které končí elektrofilní skupinou, například zbytkem kyseliny borité nebo fosfonátu podle Llinas-Brunet a další, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, WO 99/07734,
3. Inhibitory, nezávislé na substrátu, například 2,4,6-trihydroxy-3-nitrobenzamidové deriváty podle Sudo K. a další, Bíochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647,
1997, Sudo, K. a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9:186, 1998, včetně RD3-4082 a RD3^4078, první z těchto látek je substituovaný amid s řetězcem o 14 atomech uhlíku, druhá z těchto látek obsahuje p-fenoxyfenylovou skupinu.
4. Thiazolidinové deriváty, u nichž je možno prokázat inhibici při HPLC v reverzní fázi s fúzním proteinem NS3/4A a substrátem NS5A/5B podle Sudo K. a další, Antiviral Research, 32: 9-18, 1996, specifickou sloučeninou je RD-1-6250, obsahující zbytek kyseliny skořicové, substituovaný dlouhým alkylovým řetězcem a také RD4 6205 a RD4 6193.
io 5. Thiazolidiny a benzanilidy podle publikací KakiuchiN. a další, J. EBS Latters 421: 217220, Takeshita N. a další, Analytical Biochemistry 247: 242-246,1997.
6. Fenanthrenchinon s účinností proti proteáze při SDS-PAGE a při autoradiografii, látka byla izolována z fermentačního prostředí Streptomyces sp. Sch 68631 podle Chu, M. a další, Tetra15 hedron Letters 37: 7229-7237, 1996 a Sch 351633, látka byla izolována z Penicillium griseofulvum, je účinná při scintilační zkoušce podle Chu M. a další, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952.
7. Selektivní inhibitory NS3, založené na makromolekule elginc, izolované spóru podle
Quasim M. A. a další, Biochemistry 36: 1598-1607,1997.
8. Inhibitory helikázy podle Diana G. D. a další Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, US 5 633 358, Diana G. D. a další Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, WO 97/36554.
9. Inhibitory polymerázy, například analogy nukleotidů, gliotoxin podle Ferrari R. a další, Journal of Virology 73:1649-1654, 1999 a přírodní produkt cerulenin podle Lohmann V. a další, Virology 249:108-118, 1998.
10. Antimediátorové fosfothioátové oligodeoxynukleotidy S-ODN, komplementární k prodloužení sekvence v 5-nekódové oblasti NCR viru podle AltM. a další, Hepatology 22:707-717, 1995, nebo nukleotidy 326-348, obsahující 3-zakončení NCR a nukleotidy 371 až 388, uložené v kódové oblasti jádra IICV RNA podle Alt M. a další, Archives of Virology 142:589-599,1997, Galderísi U. a další, Journal of Cellular Physiology 181:251-257, 1999.
11. Inhibice translace, závislé na IRES podle Ikeda N. a další, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, JP-08 268 890, Kai Y. a další, Prevention and treatment of viral diseases, JP—10 101 591.
12. Ribozymy, odolné proti nukleáze podle Maccjak, D. J. a další, Hepatology 30, abstract 995,
1999, a
13. Různé další látky, například 1-aminoalkylcyklohexany podle US 6 034 134 (Gold a další), alkyllipidy podle US 5 922 757 (Chojkier a další), skvalen, amantadin, žlučové kyseliny podle
US 5 846 964 (Ozeki a další), kyselina N-(fosfonoacetyl)-L-asparagová podle US 5 830 905 (Diana a další), benzendikarboxamidy podle US 5 633 388 (Diana a další), deriváty kyseliny polyadenylové podle US 5 496 546 (Wang a další), 2',3'-dideoxyinosin podle US 5 026 687 (Yarchoan a další) a benzimidazoly podle US 5 891 874 (Colacino a další).
so V. Farmaceutické prostředky
Hostitel, infikovaný flavivirem nebo pestivirem nebo fragmentem jeho genu, může být léčen tak, že se podává účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzoru spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Obvyklým hostitelem je člověk. ÚčinCZ 301182 B6 né materiály je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně, parenterálně, nitrožilně, intradermálně, podkožně nebo místně v kapalné nebo pevné formě.
Výhodná dávka účinné látky se bude pohybovat v rozmezí 1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti den5 ně, s výhodou půjde o dávku 1 až 20 mg/kg a zvláště 0,1 až 100 mg/kg. Účinnou dávku farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzoru je možno vypočítat v závislosti na molekulové hmotnosti nukleosidu. V případě, že je sůl nebo prekurzor sám o sobě účinný, je možno účinnou látku stanovit na základě hmotnosti soli nebo prekurzoru nebo jiným běžně užívaným způsobem.
ío Účinné látky se podávají ve vhodných lékových formách, které mohou obsahovat 7 až 3000, s výhodou 70 až 1400 mg účinné látky v jednotlivé dávce. Obvykle se podává perorální dávka 50 až 1000 mg.
V ideálním případě by měla být účinná látka podávána tak, aby bylo dosaženo její nejvyšší koncentrace v krevní plasmě v rozmezí 0,2 až 70, s výhodou 1,0 až 10 μΜ. Toho je možno dosáhnout například nitrožilním podáním 0,1 až 5% roztoku účinné látky, popřípadě ve fyziologickém roztoku chloridu sodného.
Koncentrace účinné látky ve farmaceutickém prostředku bude záviset na rychlosti jejího vstřebá20 vání, její ínaktivace a jejího vylučování a na dalších známých faktorech. Je třeba uvést, že dávky budou také záviset na závažnosti léčeného onemocnění. Je také nutno zdůraznit, že pro jednotlivého nemocného je nutno upravit specifické dávky v průběhu času podle jeho potřeby, takže uvedené dávky byly uvedeny jenom jako příklad a neznamenají žádné omezení při praktickém používání sloučenin podle vynálezu. Účinnou látku je možno podat najednou v celodenní dávce neboje možno tuto dávku rozdělit na dílčí dávky, podávané v různých intervalech v průběhu dne.
Výhodným způsobem podávání účinných látek je perorální podávání. Při perorálním podávání se obvykle jako nosič užívá inertní ředidlo nebo jiný požívatelný nosič. Výsledným prostředkem může být želatinová kapsle nebo lisovaná tableta. Pro perorální podávání se tedy účinná látka smísí s pomocnými látkami a pak se lisuje na tablety nebo se plní do kapslí. Je možno přidávat vhodná pojivá a/nebo jiné pomocné látky.
Tablety, pilulky, kapsle a podobně mohou obsahovat následující pomocné látky: pojivá, například mikrokrystalickou celulózu, tragakantovou gumu nebo želatinu, plnivo, jako škrob nebo laktózu, desintegrační činidlo, například kyselinu alginovou, Primogel nebo kukuřičný škrob, kluzné látky, jako stearan horečnatý, Sterotes nebo koloidní oxid křemičitý, sladidla, například sacharózu nebo sacharin a látky pro úpravu chuti, jako mentol, methylsalicylát nebo pomerančovou příchuť. V případě kapsle může tato kapsle navíc obsahovat kapalný nosič, například olej. Mimoto mohou tyto lékové formy obsahovat další materiály, které mění jejich fyzikální formu, například povlaky z cukru, šelaku nebo jiné enterosolventní látky.
Účinné látky je také možno podávat ve formě elixíru, suspenze, sirupu, oplatky, žvýkací gumy a podobně. Sirup může obsahovat jako sladidlo sacharózu a mimoto může obsahovat konzervační prostředky, barviva a různé látky pro úpravu chuti.
45
Účinnou látku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo prekurzor je také možno mísit s dalšími účinnými látkami, které nenarušují požadovaný účinek nebo s materiály, které mohou tento účinek doplnit, jako jsou antibiotika, antiftmgální látky, protizánětlivé látky nebo další protivirové látky včetně jiných nukleosidů. Roztoky nebo suspenze pro parenterální, intradermální, pod50 kožní nebo místní podání mohou obsahovat následující složky: sterilní ředidlo, například vodu pro injekční podání, fyziologický roztok chloridu sodného, fixované oleje, polyethylenglykoly, glycerol, polyethylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální látky, jako benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační látky, jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný, chelatační činidla, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová, pufry, jako acetáty, citráty nebo fosfáty a látky pro úpravu osmotického tlaku, jako je chlorid sodný nebo dextróza.
Prostředky pro parenterální podání mohou být uloženy do ampulí nebo může jít o předem naplněné injekční stříkačky nebo o skleněné nebo plastové lahvičky s obsahem většího počtu jednotlivých dávek.
V případě nítrožilního podání je výhodným nosičem fyziologický roztok chloridu sodného, popřípadě s fosfátovým pufrem, PBS.
Ve výhodném provedení se farmaceutické prostředky s obsahem účinných látek připravují tak, aby účinná látka byla chráněna před rychlým vyloučením z organismu, jde tedy například o pro10 středky s řízeným uvolňováním účinné látky včetně implantátů a mikrokapslí. Biologicky degradovatelné biologicky kompatibilní polymery je rovněž možno použít. Jde například o ethylenvinylacetát, polyanhydridy, polyglykolové kyseliny, kolagen, polyorthoestery a kyselinu polymléčnou. Způsoby výroby takových prostředků jsou známé. Uvedené materiály je také možno běžně získat od Alza Corporation.
Výhodným farmaceuticky přijatelným nosičem jsou také liposomální suspenze, které obsahují liposomy, zacílené na infikované buňky pomocí monoklonálních protilátek proti virovým antigenům. Tyto liposomální suspenze je možno připravit známým způsobem, například podle US 4 522 811. Je možno postupovat například tak, že se příslušné lipidy, jako stearoylfosfatidy 120 ethanolamin, stearoylfosfatidylcholin arachidoylfosfatidylcholin nebo cholesterol rozpustí v anorganickém rozpouštědle, které se pak odpaří a zanechá na povrchu tenký film sušeného lipidu. Pak se do nádobky, opatřené uvnitř takovým povlakem přidá vodný roztok účinné látky nebo jejího monofosfátu, difosfátu a/nebo trifosfátu. Nádobka se pak ručně protřepává, čímž se lipidový materiál uvolní ze stěn nádobky a disperguje za vzniku suspenze liposomů.
VI. Způsob výroby účinných látek
Nukleosidy podle vynálezu je možno syntetizovat jakýmkoliv známým způsobem. Může jít například o alkylaci příslušně modifikovaného cukru s následnou glykosylací nebo o glykosylaci s následnou alkylaci. Dále budou uvedena některá výhodná obecná provedení způsobů pro získání nukleosidů podle vynálezu.
A. Syntéza 1'-C-rozvětvených nukleosidů
Tyto látky j e možno vyjádřit následuj ící strukturou:
kde
BASE znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu,
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyI), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2?
R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a Ri0 popřípadě tvoří pí-vazbu a
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jakje popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R! nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, io
R6 znamená alkyl, chloralkyl, bromalkyl, fluoralkyl nebo jodalkyl, například CF3, alkenyl nebo alkinyl (allyl) a
X znamená O, S, SO2 nebo CH2.
1. Příprava výsledné látky z laktonu
Klíčovým výchozím materiálem tohoto postupu je příslušně substituovaný lakton. Tyto laktony se běžně dodávají nebo je možno je připravit jakýmkoliv známým způsobem včetně standardní epimerace, substituce a cyklizace. Lakton je možno chránit vhodnými ochrannými skupinami, s výhodou acylovou nebo silylovou skupinou známým způsobem podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991. Chráněný lakton je pak možno navázat na vhodné vazné činidlo, například na organokovovou nukleofilní látku na bázi uhlíku, jako je Grignardovo reakční činidlo, organické sloučeniny lithia, dialkyl25 měďnaté sloučeniny lithia nebo R6-SiMe3 v TBAF v přítomnosti vhodného neprotického rozpouštědla při vhodné teplotě, získá se 1 '-alkylovaný cukr.
Případně aktivovaný cukr je pak možno navázat na bázi známým způsobem, například podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Například je možno navázat acylovaný cukr na silylovanou bázi při použití Lewisovy kyseliny, například chloridu cíničitého, chloridu titaničitého nebo trimethyIsilyItriflátu v příslušném rozpouštědle při vhodné teplotě.
Nukleosid je pak možno zbavit ochranných skupin známým způsobem, například podle publikace
Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Ve specifickém provedení může být požadován 1'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 1. Může také být požadován deoxyribonukleosid.
K získání těchto nukleosidů je možno vytvořený ribonukleosid popřípadě chránit známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak je možno skupinu 2'-OH redukovat vhodným redukčním činidlem. Popřípadě je možno 2-hydroxylovou skupinu aktivovat k usnadnění redukce, jde například o tak zvanou Bartoňovu redukci.
CZ 301182 Bó
Schéma 1
aktivace
1) vazba
2) případná deprotekce
V
BASE 1) případná ochrana
2) případná redukce 'ň
OH Otí
BASE ί případná ; deprotekce t
I
2. Alternativní postup pro přípravu 1 r-C-rozvětvených nukleosidů
Klíčovým výchozím materiálem pro tento postup je příslušné substituovaná hexóza. Tyto látky se dodávají neboje možno je připravit známým způsobem včetně standardní epimerace, například působením zásady, substitucí a vazbou. Hexózu je možno selektivně chránit za vzniku příslušné hexafuranózy podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994.
T-hydroxylovou skupinu je popřípadě možno aktivovat na vhodnou odštěpitelnou skupinu, například na acylovou skupinu nebo atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu acylací nebo halogenací. Případně aktivovaný cukr je pak možno navázat na bázi známým způsobem podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Acy lovaný cukr je is například možno navázat na silylovanou bázi při použití Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo trimethylsilyltriflát ve vhodném rozpouštědle při vhodné teplotě.
Halogenovaný cukr je možno navázat na silylovanou bázi v přítomnosti trimethylsilyltriflátu.
V případě, že skupina T-CH2-OH je chráněna, je možno ji selektivně zbavit ochranné skupiny známým způsobem. Výslednou primární hydroxy lovou skupinu je pak možno substituovat, čímž je možno získat různé C-rozvětvené nukleosidy. Například je možno primární hydroxylovou skupinu redukovat na methylovou skupinu pri použití vhodného redukčního činidla. Hydroxylovou skupinu je možno před redukcí aktivovat k usnadnění této reakce, tato reakce se pak označuje jako Bartoňova redukce. Primární hydroxylovou skupinu je také možno oxidovat na aldehyd a výsledný produkt pak vázat na nukleofílní sloučeninu, jako je Grignardovo reakční činidlo, organolithná sloučenina, dialkylměďnatá sloučenina lithia nebo R6-SiMe3 v TBAF při použití příslušného neprotického rozpouštědla pri vhodné teplotě.
Ve specifickém provedení může být požadován Γ-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této 30 látky je znázorněna v následujícím schématu 2. Může být požadován také deoxyribonukleosid.
A 1
V tomto případě je možno vytvořený ribonukleosid popřípadě chránit známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak je možno redukovat skupinu 2'-OH vhodným redukčním činidlem. Popřípadě je 2-hydroxyskupinu možno aktivovat k usnadnění redukce.
Schéma 2
Způsobem podle reakčních schémat 1 nebo 2 je možno připravit také L-enanciomery, odpovídaio jící sloučeninám podle vynálezu, přičemž se vychází z odpovídajícího L-cukru nebo L-enanciomeru nukleosidů.
B. Obecná syntéza 2'-C-rozvětvených nukleosidů
Tyto látky je možno vyjádřit následující strukturou:
kde
BASE znamená purinovou nebo pyrimidinovou bází ve svrchu uvedeném významu,
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nížší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižŠí alkyl), -NH(acyl), -N(nižsí alkyl)2, -N(acyl)2,
R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu 30 a stabilizovaného prekurzoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceu35 ticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl, chloralkyl, bromalkyl, fluoralkyl nebo jodalkyl, například CF3, alkenyl nebo alkinyl (allyl) a
X znamená O, S, SO2 nebo CH2.
1. Glykosylace báze příslušně modifikovaným cukrem
Klíčovým výchozím materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný cukr s 2'-OH a 2'-H, s příslušnou odštěpitelnou skupinou LG, například acylovou skupinou nebo atomem chloru, ig bromu, fluoru nebo jodu. Cukry se běžně dodávají, nebo je možno je připravit známým způsobem, například standardní epimerací, substitucí, oxidací a redukcí. Substituovaný cukr je pak možno oxidovat vhodným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě, čímž vznikne 2-modifikovaný cukr. Použitelným oxidačním činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové), Collinsovo reakční činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman), pyridiniumdichroman, dichromová kyselina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, nebo je možno použít katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrOr-CAN, NaOCl v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan palladia, Meerwin-Pondorf20 Verleyovo činidlo (Zerc-butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcinimid.
Vazbou organokovové uhlíkové nukleofilní sloučeniny, jako je Grignardovo reakční činidlo, organolithná sloučenina, dialkylměďnata sloučenina lithia nebo R6-SiMe3 v TBAF na keton v příslušném neprotickém rozpouštědle při vhodné teplotě se získá 2-alkylovaný cukr. Tento alkylovaný cukr je možno popřípadě chránit při použití příslušné ochranné skupiny, s výhodou acylové nebo silylové skupiny známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Popřípadě chráněný cukr se pak naváže na bázi známým způsobem, například podle publikace
Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Postupuje se například tak, že se acylovaný cukr naváže na silylovanou bázi při použití Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo trimethyIsilyltriflát ve vhodném rozpouštědle při výhodné teplotě. Halogenovaný cukr je možno navázat na silylovanou bázi v přítomnosti trimethylsilyltriflátu.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Ve specifickém provedení může být požadován 2'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 3. V případě, že je požadován deoxyribonukleosid, je možno vytvořený ribonukleosid chránit, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak redukovat skupinu 2'-OH vhodným redukčním činidlem. 2-hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění reakce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
rf Ί
Schéma 3
OH OH
2. Modifikace předem vytvořeného nukleosidu
Klíčovým materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný nukleosid se skupinami 2'-OH a 2'-H. Tyto nukleosídy se dodávají neboje možno je připravit standardními postupy. Nukleosid může být chráněn vhodnými ochrannými skupinami, s výhodou acylovými nebo silylovými skupinami známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Příslušně chráněný nukleosid je pak možno oxidovat příslušným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě, čímž se získá 2-modifikovaný cukr. Použitelným oxidačním činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové), Collinsovo reakční činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridinium15 chlorchroman), pyridiniumdichroman, dichromová kyselina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, nebo je možno použít katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrO2-CAN, NaOCl v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan palladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (tórc-butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcinimid.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Ve specifickém provedení může být požadován 2'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna na schématu 4. V případě, že je požadován deoxy ribonukleosid, postupuje se tak, že se vytvořený ribonukleosid popřípadě chrání známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání,
1991, načež je možno 2'-OH redukovat vhodným redukčním Činidlem. 2'-hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění redukce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
Schéma 4
HO.
BASE
O-
OH připadlá RjO ochrana oh 2) oxidace
BASE
O-
OR' O
Rá-M
OR2 OH
BASE případná deprotekce
RO
BASE
R4
OR2
1) případná ochrana
2) případná redukce
OH OH
BASE případná deprotekce
BASE
Podle dalšího možného provedení mohou být požadovány L-enanciomery, které odpovídají sloučeninám podle vynálezu. Tyto látky je možno připravit stejnými obecnými postupy až na to, že se jako výchozí látky použijí odpovídající L-cukry nebo L-enantiomery nukleosidů.
C. Obecná syntéza 3'-C-rozvětvených nukleosidů
Tyto látky je možno vyjádřit následující strukturou:
, BASE
Ry R7 kde
BASE znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu,
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší
Λ C alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyly, -N(acyl)2,
R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekurzorů fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je io methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak, jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl, chloralky 1, bromalkyl, fluoralkyl nebo jodalkyl, například CF3, alkenyl nebo alkinyl (ally 1) a
X znamená O, S, SO2 nebo CH2.
I. Glykosylace báze příslušně modifikovaným cukrem
Klíčovým výchozím materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný cukr s 3'-OH a 3'-H, s příslušnou odštěpitelnou skupinou LG, například acylovou skupinou nebo atomem chloru, bromu, fluoru nebo jodu. Tento cukr se dodává nebo je možno jej připravit známými způsoby, jako jsou epimerace, substituce, oxidace a redukce. Substituovaný cukr je pak možno oxidovat příslušným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě za vzniku 3modifikovaného cukru. Použitelným oxidačním činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové), Collinsovo reakční činidlo (dipyridinoxid chromový),
Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman), pyridiniumdichroman, dichromová kyselina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, nebo je možno použít katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrO2-CAN, NaOCl v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan palladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (/erc-butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcinimid.
Vazbou organokovové uhlíkové nukleofilní sloučeniny, jako je Grignardovo reakční Činidlo, organolithná sloučenina, dialkylměďnatá sloučenina lithia nebo R6-SiMe3 v TBAF na keton v příslušném neprotickém rozpouštědle při vhodné teplotě se získá 3'-C-rozvětvený cukr. Tento cukr je možno popřípadě chránit při použití příslušné ochranné skupiny, s výhodou acylové nebo silylové skupiny známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Popřípadě chráněný cukr se pak naváže na bázi známým způsobem, například podle publikace
Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Postupuje se například tak, že se acylovaný cukr naváže na silylovanou bázi při použití Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo trimethylsilyltriflát ve vhodném rozpouštědle při vhodné teplotě. Halogenovaný cukr je možno navázat na silylovanou bázi v přítomnosti trimethy lsily 1triflátu.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Ve specifickém provedení může být požadován 3'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 5. V případě, že je požadován deoxyribonukleosid, je možno vytvořený ribonukleosid chránit, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and SOns, druhé vydání, 1991 a pak redukovat skupinu
2'-OH vhodným redukčním Činidlem. 2-hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění reakce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
Schéma 5
1)R6’M Rl
2) případná ochrana . EASE 1) případná R Rť I ochrana
OR2
2) případná redukce připadlá deprotekce a
OH
BASE
OR2 OR3
1) vazba
2) připadlá deprotekce
OH OH
BASE
2. Modifikace předem vytvořeného nukleosidu
Klíčovým materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný nukleosíd se skupinami 3'-OH a 3'-H. Tyto nukleosidy se dodávají neboje možno je připravit standardními postupy. Nukleosíd může být chráněn vhodnými ochrannými skupinami, s výhodou acylovými nebo silylovými skupinami známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wtley and Sons, druhé vydání, 1991.
Příslušně chráněný nukleosíd je pak možno oxidovat příslušným oxidačním činidlem v kompati20 bilním rozpouštědle při vhodné teplotě, čímž se získá 2-modifikovaný cukr. Použitelným oxidačním činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové), Collinsovo reakění činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman), pyridiniumdichroman, dichromová kyselina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteniěelý, nebo je možno použít katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrO^-CÁN, NaOCl v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan palladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (fórc-butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcinimid.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Ve specifickém provedení může být požadován 3'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této 5 látky je znázorněna na schématu 6. V případě, zeje požadován deoxyribonukleosid, postupuje se tak, že se vytvořený ribonukleosid popřípadě chrání známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání,
1991, načež je možno 2'-OH redukovat vhodným redukčním činidlem. 2'-hydroxy lovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění redukce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
io
Schéma 6
BASE
HO ÓH
případná deprotekce
OR2
BASE 1) případná ochrana R6 I
BASE
2) případná redakce
OH OH připadlá deprotekce
HO ,
OH
Podle dalšího možného provedení mohou být požadovány L-enanciomery, které odpovídají sloučeninám podle vynálezu. Tyto látky je možno připravit stejnými obecnými postupy až na to, že se jako výchozí látky použití odpovídající L-cukry nebo L-enanciomery nukleosidů.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1. Příprava Γ-C-methylriboadeninu pres 6-amino-9-(l-deoxy-p-D-psicofuranosyl)purin
Uvedenou sloučeninou je možno připravit také způsobem, uvedeným v publikacích J. Farkas aF. Sorm, Nucleic acid components and their analogues. XCIV. Synthesis of 6—amino-9-(lCZ 301182 B6 deoxy-P-D-psicoftiranosyl)purin, Collect. Czech, Chem. Commun. 1967,32,2663-2667, J. Farkas, Collect. Czech. Chem. Commun. 1966,31, 1535), schéma 7.
Schéma 7
Obdobným způsobem, avšak při použití příslušného cukru a příslušné pyrimidinové nebo purinové báze je možno připravit nukleosidy obecného vzorce I, uvedené v následující tabulce.
(D kde
R1 Ř3 R3 X1 X5 Y
H 1 H H H H H ’
H H H H H nh2
H H H H H NH-cyclopropyl
H H H H I H NH-methyl
H H H !H 1 H NH-ethyl
H H H H H NH-acetyl
H H H H I H OH
H H H H H OMe
H H H H H OEt
H H H H H O-cyclopropyl
H H H H H O-acetyl
H H ! H i 1 H H SH
H H H H H SMe
H H H H H SEt
H H H H H S-cyclopropyl
H H H H H F
H H H H H Cl
H H H H H Br
H H H H H I
monophosphate H H H H nh2
monophosphate H H H H NH-acetyl
monophosphate H H H I H NH-cyclopropyl
Ř1 R2 Ř* J yi i A x1— Y
monophosphate H H !H H NH-methyl
monophosphate H H H H NH-ethyl
monophosphate fí H H H OH
monophosphate H H H H O-acetyl
monophosphate H H jfí H OMe
monophosphate fí H |H P H OEt
monophosphate H H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H H SH
monophosphate H H jfí H SMe
monophosphate « fí fí lH H SEC
monophosphate H H iH H S-cyclopiopyl
monophosphate H H H H F
monophosphate H H P H Cl
monophosphate H H jH H Br
monophosphate H H jfí H I
diphosphate fí H H nh2
diphosphate H H H NH-acetyl
diphosphate H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H fí H H NH-methyl
diphosphate H H H fí ŇH-ethyl
diphosphate H H H H OH
diphosphate H H H H Ó-acetyl
diphosphate H H H ( H OMe
diphosphate H H i« H OEt
diphosphate H H H H O-cyclopropyl
diphosphate fí H H H SH
diphosphate H H H H SMe
diphosphate H H H H SEt
diphosphate H H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H H F
diphosphate fí H fí H Cl
Γ 1
Rl ΊΓ R3 ” X3— ~χΓ Y
. diphosphate H H H H Br
diphosphate H H H H I
triphosphate H H H H nh2
triphosphate H B H H NH-acetyl
triphosphate H H H H NH-cyclopropyl
triphosphaie H H H H NH-methyl
triphosphate H H H H NH-ethyl
triphosphate H H H H OH
triphosphate H H H H OMe
triphosphate H H H H OEt
triphosphate H H H H O-cycíopropyl
triphosphate H fí H H O-acetyl
triphosphate H H H H SH
triphosphate H fí H H SMe
triphosphate H H H H SEt
triphosphate H H H H S-cyclopropyl
triphosphate H H H H F
triphosphate H H H H Cl
triphosphate H H Η H Br
triphosphate H H H H I
monophosphate monophosphate monophosphate ! H H NHj
monophosphate monophosphate monophosphate H H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H fí OH
monophosphate monophosphate monophjosphaie H H F
monophosphate monophosphate monophosphate H H Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H H NHř
diphosphate diphosphate diphosphate H H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H H F
diphosphate diphosphate diphosphate H H Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H fí nh2
CZ 301182 Bó
R1 R2 R3 -χΓ— Ϋ!
triphosphate triphosphate triphosphate H H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H H F
triphosphate triphosphate triphosphate fí H ČI
H H H F fí NHa
H H H F H NH-cyclopropyl
H Ή H F H OH
H H H F H F
H H H F H Cl
H H H Cl H nh2
H fí H Cl fí NH-cyclopropyl
H H H α H OH
H H H Cl H F
H H H Cl H Cl
H H H Br H nh2
H H H Br H NH-cyclopropyl
H H H Br H OH
H H H Br H F
H H H Br H ČI
H H H nh2 H nh2
fí H H nh2 H NH-cyclopropyl
H H H nh2 H OH
H H H nh2 H F
H H H nh2 H Cl
H H H SH H nh2
H fí H .. SH H NH-cyclopropyl
H H H SH H OH
H H H SH H F
H H H SH H Cl
acetyl fí H H H nh2
acetyl H H H H NH-cyclopropyl
R1 R’ R3 IX1 X5— Ϋ
acetyl H 1 H !H H OH
acetyl H H ÍH H F
acetyl H H iH H Cl
acetyl H Η , !F H nh2
acetyl H H F H NH-cyclopropyl
acetyl H H 1 F i H OH
acetyl H H 1 tF H F
acetyl H Η í F H Cl
fí acetyl acetyl > H H nh2
H acetyl acetyl j H H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl , H H OH
H acetyl acetyl ; H H F
H acetyl acetyl H H Cl
acetyl acetyl acetyl j H H nh2
acetyl acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl ; H H OH
acetyl acetyl acetyl H H F
acetyl acetyl acetyl { H H Cl
monophosphate acetyl acetyl « H H nh2
monophosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H H OH
monophosphate acetyl acetyl j H H F
monophosphate acetyl acetyl . H H Cl
diphosphate acetyl acetyl j H H nh2
diphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H H OH
diphosphate acetyl acetyl j H H F
diphosphate acetyl acetyl j H H Cl
triphosphate acetyl acetyl j H H nh2
triphosphate acetyl acetyl ! H H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl j H H ÓH
R1 R3 R3 Ί?— x5— Y
triphosphatc acetyí acetyl H H F
tnphosphate acetyl acetyl H H Cl
H H H H ňh2 H
H H H H nh2 NHz
H H H H. NH2 NH-cyclopropyl
H H H H nh2 NH-methyl
H H 1 H H nh2 NH-ethyl
H H H H nh2 NH-acetyl
H H H H nh2 ÓH
H H H H ňh2 OMe
H H H H nh2 OEt
H ;h H H nh2 O-cyclopropyl
H H H H nh2 O-acetyl
H H H H ňh2 SH
H H H H NH2 SMe
H H H H ňh2 SEt
H H H H NH2 S-cyclopropyl
H H H H nh2 F
H H H H nh2 Cl
H H H H NHz Br
H H H ! H nh2 I
monophosphate H H H nh2 NHz
monophosphate H H H nh2 NH-acetyl
monophosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 NH-methyl
monophosphate H H H NHz NH-ethyl
monophosphate H H H NHz OH
monophosphate H H H nh2 O-acetyl
monophosphate H H H NHz OMe
monophosphate fí H H NHz OEt
monophosphate H H H NHz O-cyclopropyl
r r
R1 R3 T?- jX1 x2- Y
monophosphate H H H nh2 SH
monophosphate H H H nh2 SMe
monophosphate H i« H nh2 SEt
monophosphate H H H nh2 S-cyclopropyi
monophosphate H H H NH2 F
monophosphate H H H nh2 Cl
monophosphate H H H ŇHi Br
monophosphate H H H nh2 I
diphosphate H H H nh2 NHz
diphosphate H H H nh2 NH-acetyl
diphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate H H V nh2 NH-methyl
j diphosphate H H H nh2 NH-ethyl
diphosphate H H H nh2 OH
diphosphate H H ÍH nh2 O-acetyl
diphosphate H H H nh2 OMe
diphosphate H Η I |H νή2 OEt
diphosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 SH
diphosphate H H H nh2 SMe
diphosphate h 1 H i t H nh2 SEt
diphosphate Η i i H i H NHí S-cyclopropyl
diphosphate I H H H nh2 F
diphosphate — H H H nh2 Cí
diphosphate H H H j nh2 Br
diphosphate H H H NHí I
triphosphate H H H NHi nh2
triphosphate H H H nh2 NH-acetyl
triphosphate H H Ή nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate H H H NHí NH-methyl
triphosphate H H H nh2 NH-ethyl
R1 R* R3 ΊΡ— x1— Y
triphosphate H H H nh2 OH
triphosphate H H H nh2 OMe
triphosphate H H H ΝΗϊ OEt
triphosphate H H t NHí O-cyclopropyl
triphosphate H H . |H nh2 O-acetyl
triphosphate H H H nh2 ŠH
triphosphate H H H NHí SMe
triphosphate H H H nh2 SEt
triphosphate H H H NHi S-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 F
triphosphate H H ÍH i nh2 Cl
triphosphate H H H nh2 Br
triphosphate H H 1 |H nh2 I
monophosphate monophosphate monophosphate IH 1 NH: nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 ŇH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphaie H nh2 OH
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 F
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 Cl
j diphosphate ř diphosphate diphosphate H NHz NHz
diphosphate diphosphate t diphosphate H NHz NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 OH
diphosphate i diphosphate diphosphate H nh2 F
diphosphate diphosphate diphosphate H NH2 Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 NHz
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 ŇH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 OH
i triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 F
í triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 Cl
H H H F nh2 nh2
H H H F nh2 NH-cyclopropyl
H H H F nh2 OH
Cl cz 301182 B6
Τ- R2 RJ X1 Y
H 1 H H F NHj F
H H fí F NHj Cl
H H H Cl NHj NHj
H H H Cl NHj NH-cyclopropyl
H H H Cl NHj OH
H H H Cl nh2 F
H H H Cl NHj Cl
H H H Br NHj NHj
H H H Br NHj NH-cyclopropyl
H H H Br NHj OH
H H H Br NHj F
H H H Br NHj Ci
H H fí nh2 NHj NHj
H H H nh2 NHj NH-cyclopropyl
H H H nh2 nh2 OH
H H H NHj NHj F
H í ÍH H NHj NHj Cl
H H H SH NHj NHj
H H H SH NHj NH-cyclopropyl
H H H SH NHj OH
H H H SH NHj F
H H H SH NHj Cl
acetyl H H H NHj NHj
acetyl H H H NHj NH-cyclopropyl
acetyl H H H NHj OH
acetyl | H H H NHj F
acetyl H H H NHj Cl
acetyl H fí F NHj NHj
acetyl H H F NHj NH-cyclopropyl
acetyl H H F NHj OH
acetyl H H F NHj F
Rl R2 R* χ!— ~χΓ~ y
acetyl H H F nh2 Cl
H acetyl acetyl H nh2 I nh2
H acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H NHi OH
H acetyl acetyl H NH2 F
H acetyl acetyl Ξ NH2 Cl
acetyl acetyl acetyl H nh2 nh2
acetyl acetyl acetyl H NHj NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl 5 nh2 OH
acetyl acetyl acetyl H nh2 F
acetyl acetyl acetyl H ňh2 Cl
monophosphate acetyl acetyl H nh2 nh2
monopho sphate acetyl acetyl !H 1 nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl lH nh2 OH
monophosphate acetyl acetyi H nh2 F
monophosphate acetyl acetyl H ňh2 Cl
diphosphate acetyl acetyl H nh2
diphosphate acetyl acetyl H NHj NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl j H nh2 OH
diphosphate acetyl acetyl H nh2 F
diphosphate acetyl acetyl H nh2 cí
triphosphate acetyi acetyl H nh2 nh2
triphosphate acetyl acetyl H NHi NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H ňh2 OH
triphosphate acetyl acetyl H ňh2 F
triphosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
H H H H Cl H
H H H H Cl H
H H H H Cl nh2
H H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H H Cl NH-methyl
cn
Cl 301182 B6
1 R1 1 R2 RJ X1 Xz 1Y
Ή H H H Cl NH-ethyl
H H H H Cl NH-acetyl
ί H 1 H H H Cl OH
H H H fí Cl OMe
H H H H Cl OEt
fí H H H Cl O-cyclopropyl
H H H H Cl 0-acetyl
H H H H Cl SH
H H H fí Cl SMe
H H H H IC1 SEt
H H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl nh3
monophosphate H fí H Cl NH-acetyl
monophosphate fí H fí Cl NH-cyclopropyl
monophosphate H 1 fí H Cl NH-methyl
monophosphate H H H Cl NH-ethyl
monophosphate H H H Cl OH
monophosphate H fí fí Cl O-acecyl
monophosphate H fí fí Cl OMe
monophosphate H í fí H Cl OEt
monophosphate H 1 H H Cl O-cyclopropyl
monophosphate H | í H fí Cl SH
monophosphate H H H Cl SMe
monophosphate H H H Cl SEt
monophosphate fí fí H Cl S-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl nh2
diphosphate H H H Cl NH-acetyl
diphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate H H fí Cl NH-methyl
diphosphate H i 1 H H Cl NH-ethyl
diphosphate H H H Cl OH
i?“ R1 R* Y
diphosphate H H R Cl O-acetyl
diphosphate H H H Cl OMe
diphosphate H H H Cl OEt
diphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
diphosphate H H H Ci SH
diphosphate H H H Cl SMe
diphosphate H H H Cl SEt
diphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl nh2
triphosphate H H H Cl NH-acetyl
triphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl NH-methyl
triphosphate H H H Cl NH-ethyl
triphosphate H H H Cl OH
triphosphate H H H Cl OMe
triphosphate H H H Cl OEt
triphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl O-acetyl
triphosphate H H H ČI SH
triphosphate H H H Cl SMe
triphosphate H H H Cl ŠEt
triphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl ňh2
monophosphate | monophosphate monophosphate H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate | monophosphate monophosphate H Cl ÓH
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl NHa
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl ÓH
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl NHj
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl OH
Z 4
R1 R2 RT XJ Y
H H H Cl nh2
H H H |F Cl NH-cyclopropyl
H H H ÍF α OH
H H H iCi Cl NHz
H H H ; Cl Cl NH-cyclopropyl
H H H ici Cl OH
H H H t Br T CI NHz
H H H i Br Cl NH-cyclopropyl
H H H i Br Cl OH
H H H INHz Cl nh2
H H H :NHz 1 CL NH-cyclopropyl
H H H j NH2 Cl OH
H H H !SH 1 Cl NHz
H H H SH Cl NH-cyclopropyl
Ή H H ! SH Cl OH
acetyl H H lH Cl nh2
acetyl H H iH Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H !H Cl OH
acetyl H H !F Cl NH2
acetyl H H !F Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H jF Cl OH
H acetyl acetyl H CI NHz
H acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H Cl OH
acetyl acetyl acetyl H Cl NHz
acetyl acetyl acetyl lH Cl NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H Cl OH
monophosphate acetyl acetyl H Cl NHz
monophosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H ’ Cl OH
diphosphate acetyl acetyl H Cl NHz
R1 R2 |Br x1— Ί?— Y ]
diphosphate acetyl acetyl H a NH-cyclopropyl |
diphosphate acetyl j acetyl H Cl OH
triphosphate acetyl acetyl H Cl nh2
triphosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H Cl OH
H H H H Cl nh2
H H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H K Cl OH
lH H H H Br NHj
!H l H H H 1 |Br NH-cyclopropyl
|H 1 H H H Br OH
Pri použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce IV.
kde
Rl I? RJ i IX3' Y
H H H H H
H H 1 lH H NHt
H H E H NH-cyclopropyl
H H H H NH-methyl
H H H i JH NH-ethyl
H H H H NH-acetyl
íť R2 R3 jx1 γ 1
H H H H OH
H H H H OMe
H H H fí OEt
H H fí H O-cyclopropyl
H H fí H O-acetyl
H H H H SH
H H fí H SMe
1 H H H SEt
H H H H S-cyclopropyl
monophosphate Ě Η H Nfí2
monophosphate H H H NH-acetyl
monophosphate H H H NH-cyclopropyl
monophosphate H H H NH-methyl
monophosphate H H H NH-ethyl
monophosphate H H H ÓH
i monophosphate fí H H O-acetyl
! monophosphate i H H fí OMe
monophosphate H H H OEt
monophosphate H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H fí SH
monophosphate H H fí SMe
monophosphate H H H SEt
monophosphate H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2
diphosphate fí H H NH-acetyl
diphosphate H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H H NH-methyl
diphosphate H H H NH-ethyl
diphosphate H H H OH
diphosphate H H H O-acetyl
diphosphate H H H OMe
R1 RJ R3 1 Y i
diphosphate H H iH OEt
diphosphate H H IH f O-cyclopropyl
diphosphate H H iH SH
diphosphate H H H t SMe
diphosphate H H iH SEt
diphosphate H H ÍH S-cyclopropyí
triphosphate H H !H nh2
triphosphate H H iH NH-acetyi
triphosphate H H IH NH-cyclopropyl
triphosphate H H iH NH-methyl
triphosphate H H ' H NH-ethyl
triphosphate H H ;H OH
triphosphate H H íH ( OMe
triphosphate H H H OEt
triphosphate H H ;H t O-cyclopropyl
triphosphate H H IH O-acetyl
triphosphate H H H SH
triphosphate H H H SMe
triphosphate H H H ř SEt
triphosphate H H H S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate ÍH NH2
monophosphate monophosphate monophosphate IH 1 NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate OH
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2
diphosphate diphosphate diphosphate . iH 1 1 NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate | H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H OH
H H H F nh2
H H H F NH-cyclopropyl
zrr
R1 R* Rj x1— Ý
H H H F OH
H H H Cl NHí
H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H Cl OH
H H H Br nh2
H Ή H Br NH-cyclopropyl
H H H Br OH
H H H nh2 nh2
H H H nh2 NH-cyclopropyl
H H H nh2 OH
H H H SH nh2
H H H SH NH-cyclopropyl
H H H SH OH
acetyl H fí H NHí
acetyl H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H H OH
acetyl H H F nh2
acetyl H H F NH-cyclopropyl
acetyl H fí F OH
H acetyl aceryl H NH2
H acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H OH
í acetyl acetyl acetyl j H nh2
acetyl acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H OH
monophosphate acetyl acetyl H nh2
monophosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H OH
diphosphate acetyl acetyl H NH2
diphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H OH
pí? R1 í ÍR- X1 Y
triphosphate acetyl aceryi H nh7
triphosphate acetyl | 1 acetyl H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl j acetyl H OK
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce VIL
(VB) kde:
R1 R* R3 |Ré X Base
H H H c% í O 2,4-O- Diacetyluracil
H !H H CHj 0 Hypoxanthine
H H 1 H ch3 0 2,4-0- Diacetylthynúue
H iH ' ί 1 E ch3 0 Thymine
H H H CHj 0 Cytosine
H H H CHj 0 4-(N-mono- acetyljcytosine
H ;H E ch3 0 4-CN,N- diac*tyl)cyrosme
H H H ch3 0 Uráčil
H H Η I CHj 0 5-Fluorouracil
H H H 1 CHj s 2,4-O- Diacetyiuracil
H H H CHj s Hypoxanthine
£.n
R1 R1 R3 jR‘ X Base
fí H H ch3 s 2,4-0- Diactftylthymine
H H H čh3 s Thymine
H H Ξ ch3 s Cytosine
H H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
H H H ch3 s 4-(N^ diacetyl)cytosine
H H H ch3 s Uráčil
H H H ch3 s 5-Fluorouracíl
monophosphate H H íCH3 ! ř l 0 2,4-0- Diacetyluracil
monqphosphate ÍH H j CH3 0 Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthym
monophosphate H H ch3 o Thymine
monophosphate H H ! 1 ch3 0 Cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H CHj 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H i ch3 0 Uráčil
monophosphate H H i ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate H H i r CHj s 2,4-0- Diacctyluracil
monophosphate H H í ch3 s Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthymift
monophosphate H H ch3 s Thymine
monophosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
Rl !RI RJ R* X Base
monophosphate. H H CHj s 4<NJÍ- díacetyl)cytosíne
monophosphate H H CHj s Uráčil
monophosphate H H ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate H H CHj 0 2,4-0- Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 0 2,4-O- Diacetylthymine
diphosphaie H H ch3 0 Thymine
diphosphate H H CHj 0 Cytosine
diphosphate H H CHj 0 4-(N-mono- acctyl)cytosine
diphosphate H 1 H CHj 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
diphosphate H H ČHj 0 Uráčil
diphosphate H H ch3 o 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
diphosphate H H CHj s 2,4-0- Diacetylthynvn
diphosphate H H ch3 s Thymine
diphosphate H H CHj s Cytosine
triphosphate H H CHj 0 2,4-0- Diacetyluracil
triphosphate H H CHj 0 Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthymine
triphosphate H H CHj 0 Thymine
triphosphate H | H CHj --- 0 Cytosine
/η
1 R1 1 R* Έ- R6 X Base
triphosphate H H CHj 0 4-(N-mono- acetyí)cytosine
triphosphate ί [ 1 H H CHj o 4-(N^r- díacetyl)cytosine
triphosphate H H CHj 0 Uráčil
triphosphate H H CHj 0 5-Fluorouracil
triphosphate H H CHj s 2,4-0- Diacetyluracil
triphosphate H H CHj s Hypoxanthine
triphosphate H i H CHj S 2,4-0- Diacetylthymine
triphosphate H H CHj S Thymine
triphosphate H H CHj S Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj o 2,4-0- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 Thymine
monophosphate monophosphate monophosphate 'CFj 0 Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 4-(N-mono- acetvl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 5-Fluorouraoil
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s 2,4-0- Diacetylnracil
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s 2,4-0- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate ... CFj s Thymine
CZ 301182 Bó
R* R3 R3 Re X Base
monophosphate monophosphate monophosphaie CP3 s Cytosine
monophosphaie monophosphate i i CFj s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s 4-(N^r- diacetyl)cytosnie
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s 5-Fluorouracil
acetyl acetyl acetyl CFj 0 4-(N,N- diacetyl)eytosine
acetyl acetyl acetyl CFj s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 4-{NJÍ- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 1 s 4-(N,Ň- diacctypcytosine
H H H CHj 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
H H H i CHj 0 6-O-acetyl guanine
H H H ! CHj 0 8-fluoroguanine
H H H i t CHj 0 guanine
H H H j i CHj 0 6-(N,N-diacetyí)- adenine
H H H CHj 0 2-fluoroadenine
H H H i CHa 0 8-fluoroadcnine
H H H CHj 0 2,8-diíluoro“ adenine
H H H i ch3 0 adenine
H H H í ch3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
H H H CHj s 6-O-acetyl guanine
Rl R1 R3 R* X Base
H H H ch3 s 8-fluoroguanine
H H H ch3 s guanine
H H H ch3 s' 6-(N,N-diacetyl)- adenine
H H H CHj s 2-fluoroadenine
H H H CHj s 8-fhioroadenine
H H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
H H H ch3 s adenine
monophosphate H H CHj 0 2-(N,N-díacetyl)- guaníne
monophosphate H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H CHj 0 8-fluoroguanine
monophosphate H H CHj 0 guanine
monophosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate H i 1 iH t CHj 0 2-fluoroadenine
monophosphate H H CHj 0 8-fluoroadenine
monophosphate í t H H CHj 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H H CHj 0 adenine
monophosphate H H CHj s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H CHj s 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H CHj s 8-fluoroguanine
monophosphate H H čh3 s guanine
monophosphate H H CHj s 6-(N,N-diacetyI)- adenine
monophosphate H H i CHj s 2-fluoroadenine
monophosphate H H CHj s 8-fluoroadenine
R1 RJ R3 RB X Base
monophosphate H H ’c% s 2,8-difluoro- adeninfi
monophosphate H H ch3 S adenýne
diphosphate fí H ch3 0 2-(N,N-diacetyí)- guanine
diphosphate H H CHj 0 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H CHj 0 8-fluoroguanine
diphosphate H H CHj 0 guanine
diphosphate H H CH? 0 6-(N,N-diaceTyl)- adeuine
diphosphate H H ČHj 1° 2-fluoroadenme
diphosphate H H CHj 0 8-fluoroadenine
diphosphate H H CHj 0 2,8-difluoro- adenine
diphosphate H H CHj 0 adenine
diphosphate H H CHj s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
diphosphate H H 1 CHj s 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H CHj s 8-fluoroguanine
diphosphate H H CHj s guanine
diphosphate H H CH. s ó-(N,N-di acetyl)- adenine
diphosphate H fí CHj s 2-fluoroadenine
diphosphate H H CHj s 8-fluoroadenine
diphosphate H H CHj s 2,8-difluoro- adeninc
diphosphate H H CHj s adenine
triphosphate H H CHj 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
R1 R3- R3 R* X Base
triphosphate H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H ch3 0 8-fluoroguanine
triphosphate H H ch3 0 guanine
triphosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
triphosphate H H CHj 0 8-fluoroadenine
triphosphate H H CHj o 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H CHj 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
triphosphate H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H ch3 s 8-fluoroguanine
triphosphate H H CHj s guanine
triphosphate 1 H H ! CHj s 6-(N5N-díacetyi)- adenine
triphosphate H H CHj s 2-fiuoroadethne
triphosphate H H CHj s 8-fluoroadenine
| triphosphate H H 1 ch3 s 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H CHj s adenine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 2-(N',N-diacetyI)- guanine
monophosphate 1 monophosphate monophosphate cf3 o 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 i guanine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 6-(N,N<Iiacetyl)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 2-fluoroadenine
R1 R2 R3 Ř5 X Base
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 8-fluoro adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2,8-difluoro- adeninc
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 adenine
monophosphate monophosphate monophosphate CF; s 2-(N>r-diacetyl)- guanine
monophosphate monophosphate monophosphate CF3 s 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate j ' cf3 s 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate | cf3 s guanine
monophosphate monophosphate monophosphate | i I cf3 s ó-(N,N-diace:vl)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate l CF: s 2 -fluorů adenine
monophosphate monophosphate monophosphate ; cf3 s 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate CF: s 2,8-difluoro- adenme
monophosphate monophosphate monophosphate j CF, I s adenine
acetyl acetyl acetyl CFj i 0 guanine
acetyl acetyl acetyl | cf3 s guanine
acetyl acetyl acetyl ' 1 2-bromo- vinyl 0 1 guanine
acetyl acetyl | i aceryl j í 1 2-bromo- vinyl s guanine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce VIII.
kde:
R1 R1 R6 jx | Base !
H H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
H H ch3 0 | Hypoxanthine
H H ch3 i ° 2,4-O-Diacetylthymine
H H CHj 0 Thymíne t
H ÍH ČHj 0 Cytosine
H H CHj 0 j 4-(N-mono-acetyl)cytosine
H H CHj 0 4-(NíŇ-dxacetyl)cytosine
H H CHj 0 Uráčil
H H CHj 0 5-FluorouraciI
H H CHj S 2,4-O-Diacetyluracil
H H CHj s Hypoxanthine
H H CHj s 2,4-O-Diacetylthymine
H H CHj s Thymíne
H H CHj s Cytosine
H H CHj s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
H H CHj s 4-(N>N'-diacetyI)cytosine
H H CHj s Uráčil
H H CHj s 5-FluorouraciI
monophosphate H CH, 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H CHj 0 Hypoxanthine
monophosphate H CHj 0 Z^-O-Diacetyl thymíne
monophosphate H CH, j 0 Thymíne
monophosphate H CH, 0 Cytosine
monophosphate H CH, 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate H CHj 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate H CHj 0 Uráčil
monophosphate H CHj 0 5*Fluorouracil
monophosphate H CHj s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H CH, s Hypoxanthine
monophosphate H CHj s 2,4-O-Diacetylthymine
Rl R2 |R6 1 X Base
monophosphate H CH3 s Thymine
monophosphate H ch3 s Čytosine
monophosphate H ch3 s 4-(N-mono-acetyI)cytosine
monophosphate H CH3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate H ch3 s Uráčil
monophosphate H ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate H ds3 0 Hypoxanthine
diphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate H ch3 0 Thymine 1
diphosphate H CHj 0 Čytosine
diphosphate H ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate H ch3 0 4-(N,N-áizcetyl)cytosme
diphosphate H ch3 0 Uráčil
diphosphate H ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H CHj s 2,4-O-Diacetyltiracíl
diphosphate i H ch3 s Hypoxanthine
diphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate H ch3 s Thymine
diphosphate H ch3 s Čytosine
diphosphate H CHj s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate H CH3 S' 4-(N>N-diacetyl)cytosme
diphosphate H CH3 s Uráčil
diphosphate H CHj s 5-Fluorouracil
triphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate H ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate H ch3 0 2,4-O-diacethylthymine
triphosphate H ch3 0 Thymine
triphosphate H ch3 0 Čytosine
triphosphate H ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate H ch3 0 4riN^T-diacetyl)cytosine
ΊΊ
R1 R1 Ř6 X Base
triphosphate H ch3 0 Uráčil
triphosphate H ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate H CHj s 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate H CHj s Hypoxanthine
triphosphate H CHj s 2,4-O-Diacetylthyraine
triphosphate H CHj s Thymine
triphosphate H ch3 s' Cytosine
triphosphate H CHj s 4-{N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate H CHj s 4-(N,N-diac etyl)cytosine
triphosphate H CHj s Uráčil
triphosphate H CHj s 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphaie CFj 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate CFj 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate CFj 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate : CFj 0 Thymine
monophosphate monophosphate CFj 0 Cytosine
monophosphate monophosphate CFj 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate CFj 0 4-(N,N-diacetyl)cytosinc
monophosphate monophosphate ČFj 0 Uráčil
monophosphate monophosphate CFj 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate CFj s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate CFj s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate CFj s 2,4-O-Diacetylthymine f
monophosphate monophosphate CFj s Thymine
monophosphate monophosphate CFj s Cytosine
monophosphate monophosphate J CF, s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate CFj s 4-(N^N-diacetyl) cytosine
monophosphate monophosphate CFj s Uráčil
monophosphate monophosphate CFj s 5-Fluorouracil
acetyl acetyl CFj 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl CF, | s 4-(N,N-dí acetyl)cytosine
R1 R2 R5 X Base
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 4-{N,N-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H H ch3 0 2-(N^N''diacetyI)-guanine
H H ch3 0 6-0-acetyI guanine
H H CHj 0 8-fluoro guanine
H H CHj 0 guanine
H H CHj 0 64N,N-di acetyl)- ad enine
H H CHj 0 2-fluoroadenine
H H CHj 0 8-fluoroadenine
H H CHj 0 2,8-difluoro-ademne
H fí CHj 0 adenine
H H CHj s 2-{Ň,N-diacetyI)-guanine
H H CHj s 6-O-acetyl guanine
H H CHj s 8-fluoro guanine
H H ch, j s guanine
H H CHj s 6-(NJí-diacetyl)-adenine
H H CHj s 2-fluoroadenine
H H CHj s 8-fluoraadenine
H 1 H CHj 1 s 2,8-difluoro-adenine
H H CHj j s adenine
monophosphate H CHj 1 0 2-(N,N-diacetyl)-guanine
monophosphate H CHj 0 j 6-0-acetyl guanine
monophosphate H CHj i 1 0 8-fluoro guanine
monophosphate H CHj 1 0 guanine
monophosphate H CH, i 0 6-(N,N-diacetyl)-adenine
monophosphate H CH, i 0 2-fluoroadenine
monophosphate H CHj f í 0 8-fluoro adenine
monophosphate H CHj 0 2,8-difluon>adenine
monophosphate H CHj í 0 1 adenine
Rl R2 Ré X Base
monophosphate H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)-guanine
monophosphate H ch3 s 6-O-aceiyl trnanme
monophosphate H ch3 s 8-fluoro mlanme J
monophosphate H ch3 s guamne
monophosphate H ch3 s ó-(N,N-diacetyl)-ademne
monophosphate H ch3 s 2-fluoroadenine
monophosphate H ch3 s 8-fluoroadenine
monophosphate H f čh3 s 2,8-difluoro-adeniiie
monophosphate H ch3 s adenine
diphosphate H CHa 0 2-(N,N-diacetyl)-guanine
diphosphate H ch3 0 6-O-acetyl guanine
! diphosphate H ch3 o 3-fluoro guanine
diphosphate H ch3 0 guamne
diphosphate H 0 6-(Ndvdi acetyi)-adenine
i diphosphate H ch3 0 2-fluoroadenine
i diphosphate H ch3 0 i 8-fluoroadenine 1
j diphosphate j H ch3 0 2,8-difluoro-adenine
i diphosphate | H ch3 0 adenine
i diphosphate » . . . ~ . H ch3 i s 2-(N,N-diacetyl)-guanine
diphosphate H ch3 s 6-O-acetyl guanine
diphosphate | J H CH3 i s 8-fluoroguanine
diphosphate | H čh3 s guanine
diphosphate j H ch3 s 6-(N,N-diacetyI)-adenine
diphosphate ří ch3 s 2-fhioroadenine
diphosphate H ch3 s 8-íIuoroadenine
diphosphate H ch3 s 2,8-difluoro-adcnine
diphosphate H ch3 s adenine
triphosphate j H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)-guanine
triphosphate H ch3 0 6-O-acetyl guanine
triphosphate H ch3 0 8-fluoro guanine
triphosphate H ch3 0 guanine
R? R2 Rs X Base
triphosphate H ch3 0 6-{NJ4-diacetyl)-adenine
triphosphate H ch3 0 2-fluoroadenine
triphosphate H ch, 0 8-fluoroadenine
triphosphate H ch3 Ό 2,8-difluoro-adenine
triphosphate H ch3 0 adenine
triphosphate H CHj s 2-{N,N-díacetyl)-guaniae
triphosphate H ch3 s 6-O-acetyl guanine
triphosphate fí ch3 s 8-fluoroguanine
triphosphate H ch3 s guanine
triphosphate H ch3 s 6“(N,N-diacetyl)-adenine
triphosphate H ch3 s 2-fluoroadenine
triphosphate ÍH ch3 s 8-fluoroadenine
triphosphate H ch, s 2,8-difluoro-adenine
triphosphate H ch3 s adenine
monophosphate monophosphate cf, 0 2-(N,N-diacetyl)-guaoíne
monophosphaie monophosphate CFj 0 ó-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate cf3 0 8’fluoroguanine
monophosphate ; i monophosphate čf, 0 guanine
monophosphate monophosphate cf3 0 6-(N,N-diacetyi)-adenine
monophosphate monophosphate cf3 0 2-fluoroadeDine
monophosphate monophosphate CF-, 0 1 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate CFj 0 2,8-diřluoro-adenme
monophosphate monophosphate cf3 0 adenine
monophosphate monophosphate čf, s 2-(NjN-diacetyl)-guanme
monophosphate monophosphate CFj s 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate CF, s 8-fluoro guanine
monophosphate monophosphate cf3 s guanine
monophosphate monophosphate CFj s ó-(N,N-diacetyl)-adenine
monophosphate monophosphate cf3 s 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate cf, s 8-fluoToadenine
monophosphate monophosphate cf3 s 2,8-difluoro-adenine
O 1
- R‘ R4 X Base
monophosphate monophosphate 1 CFj i IS í j adenine
acetyl acetyl CFj 0 ' guanine
ί acetyl acetyl CFj 1 l-s guanine
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 i guanine
acetyl t 1 1 acetyl 2-bromo- vinyl s guanine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo sidy vzorce IX.
(DO kde:
RT- - 1 R4 i !x J Base
H CHj 0 2,4-O-Di acety luracil
H 1 CHj 1 0 Hypoxančine . .. .
H CHj 0 2.4-O-Diacetylthymine
H CHj 0 Thymine
H CHj 0 Cytosine
Š H 1 ČHj 0 4-(N-2ior.o-acetyi)cytosme
K CHj 0 i | —(N.X-áacetyl)cytosine
H CHj 0 Vracii
H CHj 0 5-F'uorouracil
H CHj s 2.—O-Dkcetyluiacil
H CHj s Hypoxanthine
H CHj S ί i 2.4-O'Diacetylthymine
u1 R6 JX Base
Ή CHj s Thymine
H CHj S Cytosine
tí ch3 S 4-(N-mono-acetyl) cytosine
H Cxi3 s 4-(N^<-díacetyl)cytosine
H CHj s Uráčil
H CHj s 5-Fluorouracil
monophosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluiacil
monophosphate ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate CHj 0 Thymine
monophosphate ch3 0 Cytosine
monophosphate CHj 0 4-(N-mono-acetyl)cytosme
monophosphate CHj 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate CHj 0 Uráčil
monophosphate CHj 0 1 5-Fluorouracil
monophosphate CHj S 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate CHj S Hypoxanthine
monophosphate CHj s 2,4-O-Diacetylthymme
monophosphate CHi s Thymine
monophosphate CHj s Cytosine
monophosphate CHj 3 i 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate CHj s i 4-(N,N-diacetyl)cytcs
monophosphate CHj s Uráčil
monophosphate CHj s 5-Fluorouracil
diphosphate CHj 0 2,4-0-Diacetyluracil
diphosphate CH3 0 Hypoxanthine
diphosphate CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate CH3 0 Thymine
diphosphate ch3 0 Cytosine
diphosphate CHj 0 4-{N-mono-ac etyl)cyto sine
diphosphate CHj 0 4-(NJ4-diacetyl)cytosine
η-ι
R1 R* X Base
diphosphate ch3 0 Uráčil
diphosphate ch3 0 5-FIuorouracil
diphosphate CHj s 2,4-O-Diacetyiuracíl
diphosphate ch3 s Hypoxanthine
diphosphate CHj s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate ch3 s Thymine
diphosphate ch3 s Cytosine
triphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate ch3 0 1 Hypoxanthine
triphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate ch3 0 Thymine
triphosphate ch3 0 Cytosine
triphosphate ch3 0 | 4-(N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate CHj 0 4-(N,N-di ac etyl)cytosine
triphosphate ch3 0 Uráčil
ϊ triphosphate 1 ch3 0 1 5-Fluorouracil 1
triphosphate CHj s 2,4-O-Diacetyiuracil
triphosphate ch3 s Hypoxanthine
triphospahate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
triphospahate ch3 s Thymine
triphospahate ch3 s Cytosine
monophosphate CFj 0 2,4-O-Diacetyiuracil
monophosphate CFj 0 Hypoxanthine
monophosphate CK3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate CFj 0 1 Thymine
monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate CFj o í 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate CFj 0 4-(N,N-diacetyl)cytos
monophosphate CFj 0 Uráčil
monophosphate CFj 0 5-Fluorouracil
monophosphate cf3 s 2,4-O-Diacetyluracil
CZ 301182 Bó
“ R1- Rto X Base
í monophosphate cf. s Hypoxanthine
monophosphate CFj s j 2,4-0-Diaceiylthymine
monophosphate CFj s Thymine
monophosphate CFj s Cytosine
monophosphate CFj s 4-(N-mono-acetyl) cytosine
monophosphate CFj s 4-(N^diacetyl)cytosine
monophosphate CF, s 1 Uradí 1
monophosphate CFj s 5-Fluorouradl
acetyl cf, 0 4-(N(N*diacetyl)cytosine
acetyl CF, s 4-(N,N-di acetyl) cytosine
acetyl 2-bromo-vinyl 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetvl | 2-bromo-vinvl $ 4-(N,N-diacetyl)cytosine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce XVI.
R* R7 (XVI)
Re kde:
Rl Rb R' Rá X Base
H CHj H H 0 2,4-0-Diacetyluracú OH Me
H CHj H H 0 Hypoxanthine OH Me
H CH, j iH H 0 2,4-O-Diacctylthymme OH Me
H CHj ! !H ! H 0 | Thymine OH Me
H CHj H H 0 Cytosine OH Me
fí ch3 H H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosme OH Me
H CHj H H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine OH Me
ŘT - ' R* RJ R1- X Base “Ř1^ v
H CHj H H 0 Uráčil OH Me
H CHj H H 0 i 5-Fluorouracil OH Me
H ch3 H H s 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
H CHj H H s Hypoxanthine OH Me
H CHj H H s 2,4-O-Diacetyfthymme OH Me
H CHj H H s Thymine OH Me
H CHj H H s Cytosine OH Me
H CHj H H s 4-(N-mono-acetyl)cytosme OH Me
H CHj H H s 4-(N,N-diacetyl)cytosine OH Me
H CHj H H s Uráčil OH Me |
H CHj H H s 5-Fluorouracil OH Me
monophosphate CHj H H 0 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
monophosphate CHj H Η 0 Hypoxanthine OH Me
monophosphate CHj H H 0 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
monophosphate CHj H H 0 Thymine OH Me
monophosphate CHj H H 0 Cytosine OH Me
monophosphate CHj H H 0 4-(N-mono- acetyl) cytosine OH Me
monophosphate CHj H H 0 4-(N,N-di acetyl) cytosine OH Me
monophosphate CHj H H I 0 Uráčil OH Me
monophosphate ch3 H H 0 5-FIuorouracil OH Me
monophosphate CHj H H s j 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
monophosphate CHj H H s Hypoxanthine OH Me
monophosphate CHj Ή H s 2,4-O-Diacetylthymme OH Me
monophosphate CHj H H s Thymin ft OH Me
monophosphate CHj H H s Cytosine OH Me
monophosphate CHj H H s 4-{N-mono-acetyl)cytosine OH Me
monophosphate CHj H H s 4-(N,N-diacetyl)cytosme OH Me
monophosphate CHj H H S | Uráčil OH Me
monophosphate CHj H H s i 5-Fluorouracil OH Me
diphosphate CHj H H 0 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
diphosphate CH3 H H 0 Hypoxanthine OH Me
R1 R* R7 X Base R1’ B?
diphosphate ch3 H H 0 2,4-O-Díacetylthymine OH Me
diphosphate ch3 H H 0 Thymine OH Me
diphosphate CHj H H 0 Čytosine OH Me
diphosphate CHj H H 0 4-(N-mono-acetyi)cytosine OH Me
diphosphate ch3 H H 0 4-(N,N-diacetyI)cytosÍne OH Me
diphosphate CHj H H 0 Uráčil OH Me
diphosphate CHj H H 0 5-Fluorouracil OH Me
diphosphate CHj H H s 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
diphosphate CHj H H s 1 Hypoxanthine OH Me
diphosphate CHj H H s 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
diphosphate CHj H H s Thymine OH Me
diphosphate CHj H H s Čytosine 1 OH Me
triphosphate CHj ! H H 0 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
triphosphate CHj H H 0 Hypoxanthine OH Me
triphosphate CHj H H 0 i 2,4-O-Diacetylthyxnine OH Me
triphosphate CHj H H 0 Thymine OH Me
triphosphate CHj H H 0 Čytosine OH Me
triphosphate CHj H H 0 i 4-(N-moaoacetyi)cytosme OH Me
triphosphate CHj H H 0 í | 4-(N,N-dtacety])cyto$ine OH Me
triphosphate CHj H ÍH 0 ; Uráčil OH Me
[ triphosphate CHj H H θ 1 J 15-Fluorouracil 1 ! . ! : OH Me
triphosphate CHj i H H s 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
triphosphate CHj H H s Hypoxanthine OH Me
triphosphate CHj H H s 2,4-O-Diacetylthymine J OH Me
triphosphate CHj H H s Thymine OH Me
triphosphate CHj I t H H s Čytosine OH Me
monophosphate CFj 1 H H 0 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
monophosphate CFj H H 0 Hypoxanthine OH Me
monophosphate CFj H H 0 2,4-O-Diacetylthynrine OH Me
monophosphate CFj H H 0 Thymine OH Me
monophosphate CFj H H 0 Čytosine OH Me
on
Rj R* R' R* X Base ΊΡ~ R*
monophosphate cf3 H H 0 i 4-(N-mono-acítyI)cytosme OH Me 1
monophosphate CFj H H 0 4-(NJ4-di acetyl) cytosine OH Me
monophosphate CFj H H 0 1 Uracil OH Me
monophosphate CFj H H 0 5-Fluorouracil OH Me
mo nophosphate CFj H H s 2,4-O-DiacetyIuracil OH Me
monophosphate CFj H H s Hypoxanthine OH Me
monophosphaie CFj H H s 2,4-O-Diacetyfthymine OH Me
monophosphaie CFj H H s Thymine OH Me
monophosphate CFj H H s Cytosine OH Me
monophosphate CFj H H s 4-(N-mono- acetyl) cytosine OH Me
monophosphate CFj H H s 4-(N,N-diacetyl)cytosine OH Me
monophosphate CFj H H s Uracil OH Me
monophosphate CFj H H s 5’Fluorouracil OH Me
! acetyl CHj H H 0 4-(N',N‘-diacetyl)cytosine H Br
acetyl CHj H H s 4-(N',N-diacetyl)cytosme H Br
[ acetyl ch3 OH H 0 4-(\^í’diaceryI)cytosine H Br
acetyl CHj j OH H s 4-(N,N-di acetyl) cytosine H Br
Příklad 2. Příprava 2'^C-methylriboadeninu
Sloučenina byla připravena podle publikace R. E. Harry-O'kuru a další, J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759, schéma 8.
Schéma 8
OH OH BzO BzO (a) Dess-Martin jodistan, (b) MeMgBr/TiCl4, (c) BzCl, DMAP, Et3N, (d) bis(trimethylsilyl)acetamin, N6-benzoyladenin, TMSOTf, (e) NH2/MeOH.
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce IL
kde:
R1 T 1RÍ IX1 1 Ί?- Y
H H H lH H H
H H H H H NHj
H H fí H ! H NH-cyclopropyl
H H H H NH-methyl
H H H H NH-ethyl
H H H ;H H 1 j NH-acetyl
H H H iH 1 lH OH
H H H H fí OMe
H H H H H O£t
H H H j ίΗ H O-cyclopropyl
H H H H H O-aceryi
H H H H H SH
H H fí i fí H SMe
ΪΗ H H H H SEt
H H H H H S-cyclopropyl
H H H fí H F
H H H fí H Cl
on
Rl R2 R5 T— X2 Y
H H H !H H Br
H H H ífí H 1
monophosphate H H H H nh2
monophosphate H fí ÍH H NH-acetyl
monophosphate H H H H NH-cyclopropyl
monophosphate H H H H NH-methyl
monophosphate H H iH H NH-ethyl
monophosphate H H Ih H OH
monophosphate H H lH H Q-acetyl
monophosphate H fí H OMe
monophosphate H H !H H OEt
monophosphate H H H H O-cycIopropyi
monophosphate H fí |H H SH
monophosphate H H ÍH ) H SMe
monophosphate fí H H SEt
monophosphate H H H H S-cyclopiopyl
monophosphate fí H iH H F
monophosphate H H IH H Cl
monophosphate H H lH H Bl·
monophosphate fí fí ÍH H I
diphosphate H H ÍH i H nh2
diphosphate H H i !H H NH-acetyl
diphosphate H H ,H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H i H H NH-methyl
diphosphate H H ! H H NH-ethyl
diphosphate H fí H H OH
diphosphate fí H H H O-acetyl
diphosphate H H H H OMe
diphosphate H H H H OEt
diphosphate H H H H O-cyclopropyl
diphosphate fí fí H H SH
Rl R2 R3 Jx1 X5— Ý
diphosphate H H H H SMe
diphosphate H H H H SEt
diphosphate H H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H H F
diphosphate H H H H Cl
diphosphate H H H H Br
diphosphate H H H H I
triphosphate H H H H nh2
triphosphate H H H H NH-acetyl
triphosphate H H H H ŇH-cyclopropyl
triphosphate H H H H NH-methyl
triphosphate H H H H NH-ethyl
triphosphate H H H H OH
triphosphate H H H H OMe
triphosphate H H H H OEt
triphosphate H- H H H O-cyclopropyl
triphosphate H H H H O-acetyl
triphosphate H H H H SH
triphosphate H H H H SMe
triphosphate H H H H SEt
triphosphate H H H H S-cyclopropyl
triphosphate H H H H F
triphosphate H H H H Cl
triphosphate H H H H Br
triphosphate H H H H I
monophosphate monophosphate monophosphate H H ŇHa
monophosphate monophosphate monophosphate H H NH-cyclopropyi
monophosphate monophosphate monophosphate H H OH
monophosphate monophosphate monophosphate H H F
monophosphate monophosphate monophosphate H H Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H H NHz
Λ l
R1 Ř3 R3 X1 X5— Y
diphosphate diphosphate | diphosphate H H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H H F
diphosphate diphosphate diphosphate H H Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H H nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H H NH-cyclopropyi
triphosphate triphosphate triphosphate H H ÓH
triphosphate triphosphate triphosphate H H F
triphosphate triphosphate triphosphate H H Cl
H H H F H nh2
H H H F H NH-cyclopropyl
H H H F H OH
H 1 H H F H F
H H H F H Cl
H H H Cl H nh2
H H H Cl H NH-cyclopropyi
H H H Cl H OH
H H H Cl H F
H | i H H Cl H Cl
H H ,H Br H NH2
H H H Br H NH-cyclopropyl
H j H H Br H OH
H H H Br H F
H H H Br H Cl
H H H nh2 H nh2
H H H nh2 H NH-cyclopropyl
H H H NHa H OH
H H H NHz H F
H H H H Cl
H H H SH H nh2
H Ή H SH H NH-cyclopropyi
R1 R2 R?- xr X1- Y
H H H SH H OH
H H H - SH i H F
H H H ! SH H Cl
acetyl H H H H nh2
acetyl H H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H iH H ÓH
acetyl H H H H F
acetyl H H H H Cl
acetyl H H F H nh2
acetyl H H F H NH-cyclopropyi
acetyl lH H ÍF H OH
acetyl H H ÍF H F
acetyl H H F H Cl
H acetyl acetyl iH H nh2
H acetyl acetyl lH H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H H ÓH
H acetyl í acetyl H H F
H acetyl acetyl H H Cl
acetyl acetyl acetyl H H nh2
acetyl acetyl acetyl |H H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H H OH
acetyl acetyl acetyl H H F
acetyl acetyl acetyl H H ČI
monophosphate acetyl acetyl H H nh2
monophosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyí H H OH
monophosphate acetyl acetyl H H F
monophosphate acetyl acetyl H H ČI
diphosphate acetyl acetyl H H nh2
diphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H H OH
Λ7
CZ 301182 Bó
R1 R2 Iť X1 T— Y
diphosphate acetyl acetyl H H F
diphosphate acetyl acetyl H H Cl
triphosphate acetyl acetyl H H nh2
triphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H H OH
triphosphate acetyl acetyl H H F
triphosphate acetyl acetyl H H a
H H H H nh2 H
H H H H nh2 nh2
H H H H nh2 NH-cyclopropyl
H H H H ňh2 NH-methyl
H H H H nh2 NH-ethyl
H H H H nh2 NH-acetyl
H H H H nh2 OH
H H Ξ H nh2 OMe
H jfí H · H nh2 OEt
H H H H nh2 O-cyclopropyl
H H H H nh2 O-acetyl
H H H H nh2 SH
H H H H nh2 SMe
H H H H nh2 SEt
H H H H NHí S-cyclopropyl
H H H H nh2 F
H H H H nh2 Cl
H H H H nh2 Br
H H H H ňh2 I
monophosphate H H H nh2 nh2
monophosphate H H H nh2 NH-acetyl
monophosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 NH-methyl
monophosphate H H H nh2 NH-ethyl
R1 R1- R* p?—[x1— Y
monophosphate H H H nh2 OH
monophosphate H H H nh2 O-acetyl
monophosphate H H H nh2 OMe
monophosphate H H H NH2 OEt
monophosphate H H H NHj O-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 SH
monophosphate H H H nh2 SMe
monophosphate H H H nh2 SEt
monophosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
monophosphate Η H H nh2 F
monophosphate H H H nh2 Cl
monophosphate H H H nh2 Br
monophosphate H H H nh2 I
diphosphate H H H nh2 nh2
diphosphate H H H nh2 NH-acetyl
diphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate Ή H H nh2 NH-methyl
diphosphate H H H nh2 NH-ethyl
diphosphate H H H nh2 OH
diphosphate H H H nh2 O-acetyl
diphosphate H H H nh2 OMe
diphosphate H H H nh2 OEt
diphosphate H H H nh2 O-cycíopropyl
diphosphate H H H nh2 SH
diphosphate H H H NH2 SMe
diphosphate H H H nh2 SEt
diphosphate H H H NHi S-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 F
diphosphate H H H nh2 Cl
diphosphate H H H nh2 Br
diphosphate H H H nh2 I
Πί
-Rl--— R* R* X1 X1 Y
triphosphate H H iH nh2 NHj
triphosphate H H ÍH nh2 NH-acetyl
triphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 NH-methyl
triphosphate H H H nh2 NH-ethyl
triphosphate H H H ňh2 OH
triphosphate H H H nh2 OMe
triphosphate H H H NHj OEt
triphosphate H H H ŇHj Ó-cyclopropyl
triphosphate H H H NHj O-acetyl
triphosphate H H H NHj SH
triphosphate H H H nh2 SMe
triphosphate H H H nh2 SEt
triphosphate H H H NHj S-cyclopropyl
triphosphate H H H NHj F
triphosphate H H H NHj Cl
triphosphate H H H nh2 Br
triphosphate H H H nh2 1
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H NHj NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 OH
monophosphate monophosphate monophosphate H NHj F
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 NHj
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 OK
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 F
diphosphate diphosphate diphosphate H ňh2 Cl
triphosphate triphosphate tnphosphaíe H NHj NHj
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H NHj OH
R1 T? R3 x1— X1 Y
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 F
triphosphate triphosphate triphosphate H NHj ČI
H H H F nh2 NHj
H H H F nh2 NH-cyclopropyi
H H H F NHj OH
H H H F NHj F
H H H F NHj Cl
H H H Cl NHj NHj
H H H Cl NHj NH-cyclopropyl
H H H Cl nh2 OH
H H H Cl NHj F
H H H Cl nh2 Cl
H H H Br NHj NHj
H H H jBr NHj NH-cyclopropyl
H H H Br NHj OH
H H H Br NHj F
H H H Br nh2 Cl
H H H NHj NHj NHí
H H H i NHj NH-cyclopropyl
H H H nh2 nh2 OH
H H H NHj NHj F
H H H NHj NHj Cl
H H H SH NHi NHj
H H H SH NHj NH-cyclopropyl
H H H SH NH2 OH
H H H ŠH NHj F
H H H SH NHj Cl
acetyl H H H NHj NHj
acetyl H H H NHj NH-cyclopropyl
acetyl H H H nh2 OH
acetyl H H H NHj F
Rl R1 R3 X1 X5 Y
acetyl H H H NH2 Cl
acetyl H H F NHz NHz
acetyl H H F NHz NH-cyclopropyl
acetyl H H F NHz OH
acetyl H H F NHz F
acetyl H H F NHz Cl
H acetyl acetyl H NHz NHz
H acetyl acetyl H NHz NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H NHj OH
H acetyl acetyl H ŇHz F
H acetyl acetyl H NHz Cl
acetyl acetyl acetyl H NHz NHj
acetyl acetyl acetyl H ]nh2 NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H NHz OH
acetyl acetyl acetyl H NHz F
acetyl acetyl acetyl H NH2 Cl
monophosphate acetyl acetyl H NHz NHz
monophosphate acetyl acetyl H NHz NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H NHz OH
! monophosphate acetyl acetyl H NHz F
monophosphate acetyl acetyl H NH2 Či
diphosphate acetyl acetyl H NHz NH2
diphosphate acetyl acetyl H NHz NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H ŇHz OH
diphosphate acetyl acetyl H NHz F
diphosphate acetyl acetyl H NHz Cl
triphosphate acetyl acetyl H NHz NHz
triphosphate acetyl acetyl H NHz NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H NHz OH
triphosphate acetyl acetyl H NHz F
triphosphate acetyl acetyl H NHz Cl
R1 lRÍ 1 !Rj x1— X1— Y
Η H H H Cl H
Η H H H Cl H
Η H H H Cl NHz
Η H H H Cl NH-cyclopropyl
Η H H H Cl NH-methyl
Η H H H Cl NH-ethyl
Η H H H Cl NH-acetyi
Η H H H Cl OH
Η H H H Cl OMe
Η H H H CI OEt
Η H H H Čl O-cyclopropyl
Η H H H Cl O-acetyi
Η H H H C1 SH
Η H H H Cl SMe
Η H H H Cl SEt
Η H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl NH2
monophosphate H H H Cl NH-acctyl
monophosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
mon.oph.ospha.te H H H Cl NH-methyl
monophosphate H H H Cl NH-ethyl
monophosphate H H H Cl OH
monophosphate H H H Cl O-acetyl
monophosphate H H H Cl OMe
monophosphate H H H Cl OEt
monophosphate H H H Cl O-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl SH
monophosphate H H H CI ŠMe
monophosphate H H H Cl SEt
monophosphate H H H Cl S-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl NHz
ΛΛ
R1 r3 ř1- ' X3 X3 y J
diphosphate H H H Cl NH-acetyl
diphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl NH-methyl
diphosphate H H H Cl NH-ethyl
diphosphate H H H Cl OH
diphosphate H H H Cl O-acetyl
diphosphate H H H Cl OMe
diphosphaie H H H Cl OEt
diphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
diphosphate H r H H a SH
diphosphate H H H Cl SMe
diphosphate H H H a SEt
diphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl NHi
triphosphate H H H Cl NH-acetyl
triphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl NH-methyl
triphosphate H H H Cl NH-ethyl
triphosphate H H H Cl OH
triphosphate H H H Ci OMe
triphosphate H H H Cl OEt
triphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl O-acetyl
triphosphate H H H Cl SH
triphosphate H H H Cl SMe
triphosphate H H H Cl SEt
triphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl OH
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl nh2
Ί?- T- R3- -JT— X1 y
diphosphaie diphosphate diphosphate H Cl NH-cyclopropyi
diphosphaie diphosphate diphosphate H Cl OH
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl OH
H H H F Cl nh2
H H H F Cl NH-cyclopropyl
H H H F Cl OH
H H H Cl Cl NH2
H Η H Cl Cl NH-cyclopropyl
H H H Cl Cl OH
H H H Br Cl nh2
H H H Br Cl NH-cyclopropyl
H H H Br Cl OH
H H H nh2 Cl NHj
H H H nh2 Cl NH-cyclopropyl
H H H NHz Cl OH
H H H SH Cl nh2
H H H SH Cl NH-cyclopropyl
H :H H SH Cl OH
acetyl H H H Cl nh2
acetyl H H H Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H H Cl OH
acetyl H H F Cl nh2
acetyl H H F Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H F Cl OH
H acetyl acetyl H Cl nh2
H acetyi acetyl H Cl NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H Cl OH
acetyi acetyl acetyl H Cl nh2
acetyl acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
Λ 1
“Ř1 R* RJ x1— X5 Y
acetyl acetyl acetyl H Cl OH
monophosphate acetyl acetyl H Cl nh2
monophosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyi
monophosphate acetyl acetyl H Cl OH
diphosphate acetyl acetyl H Cl NHj
diphosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyi
diphosphate acetyl acetyl H Cl OH
triphosphate acetyl acetyl H Cl NHZ
triphosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate | | acetyl acetyl H 1 Cl OH
H H H H i Cl NH2
H H H IH C1 ! NH-cyclopropyi
H H H H Cl OH
H 1 H H ! H Br NHz
<K 1 H H H Br NH-cyclopropyl
H H H H Br OH
Při použití příslušných cukrů a pyrimídinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce V.
kde:
Rl R1 R5 X1— Y
H H H H H
H H H H nh2
R1 R1 R3 ΪΧ1— Y
H H H lH NH-cyclopropyl
H H fí ÍH NH-methyl
H H H ÍH 1 NH-ethyl
H H H :h i NH-acetyl
H H H H OH
H H H H OMe
H H H Η OEt
H H H |H O-cyclopropyl
H H H H Ó-acetyl
H H H H SH
H H H H SMe
H H H H SEt
H H H ÍH S-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2
monophosphaie !H H H NH-acetyl
monophosphate H H H NH-cyclopropyl
monophosphate H H H NH-methyl
monophosphate H H H NH-ethyl
monophosphate H H H OH
monophosphate H H H O-acetyl
monophosphate H H H OMe
monophosphate H H H OEt
monophosphate H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H SH
monophosphate H H H SMe
monophosphate H H H SEt
monophosphate H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H NHj
diphosphate H H H NH-acetyl
diphosphate H H H NH-cyclopropyi
diphosphate H H H NH-methyl
An
R1 R2 RJ x1— Y
diphosphate H H H NH-ethyl
diphosphate H H H OH
diphosphate H H H O-acetyl
diphosphate H H H OMe
diphosphate H H H OEt
diphosphate H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H SH
diphosphate H H H SMe
diphosphate H 1 H H SEt
diphosphate H H H S-cyclopropyl
triphosphate H H H NHi
triphosphate H H lH NH-acetyi
í triphosphate H H !H NH-cyclopropyl
triphosphate H H H NH-methyl
triphosphate H H H NH-ethyl
triphosphate fí H H OH
triphosphate H H H OMe
triphosphate H H H OEt
triphosphate H H i :H O-cyclopropyl
triphosphate H H H O-acetyl
triphosphate H H ! 1 H SH
triphosphate H H H SMe
triphosphate H H H SEt
triphosphate H H H S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate fí NH2
monophosphate monophosphate monophosphate H NH-cyclopropyí
monophosphate monophosphate monophosphate H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H NH2
diphosphate diphosphate diphosphate H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H NHi
R* R* Rj '*r~ Y
triphosphate triphosphate triphosphate H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H OH
H H H F nh2
H H H F NH-cyclopropyl
H H H F OH
H fí H a nh2
H H fí Cl NH-cyclopropyl
H H H Cl OH
H H H Bt nh2
H !H H Br NH-cyclopropyl
H 1 H H Br OH
H H H nh2 nh2
H H H nh2 NH-cyclopropyl
H H H nh2 OH
H |H H SH nh2
H H fí SH NH-cyclopropyl
H H H SH OH
acetyl H H í iH nh2
acetyl H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H H OH
acetyl H H F NHj
acetyl H fí F NH-cyclopropyl
acetyl H H F OH
H acetyl acetyl H NHj
H acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H OH
acetyl acetyl acetyl H nh2
acetyl acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H OH
monophosphate acetyl acetyl H NHj
monophosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
Af
Rr R2 RJ x1— Y
monophosphate acetyl acetyl H OH
diphosphate acetyl acetyl |H NHí
diphosphate acetyl 1 | acetyl H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H OH
triphosphate acetyl acetyl H NHt
triphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyi H OH
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo sidy vzorce X.
(X) kde:
• Rl í R' t R3 1 R* X ‘ Base
IH H H če3 0 2,4-0- Diaoetyiuracii
iH H 1 H CHj 0 Hypoxanthine
H 1 H E šH CHj 0 2,4-0- Diacetylthymine
jfí H iH ! CHj 0 ! j Thymine
H H H CHj 0 Cytosine
H i H í H CHj 0 4-(N-mono- acetvl)cytosine
H H H CHj 0 4-{RN- diacstyl)cytosine
H H H CH, 0 Uráčil
R1 R1 R3 R* X Base
Η H H CHj 0 5-FIuorouracil
Η H H CHj s 2,4-0- Diacetyluracií
Η H H CHj s Hypoxanthine
Η H H CHj s 2,4-0- Diacetylthymine
Η H H CHj s Thymine
Η H H CHj s Čytosine
Η H H CHj s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
Η H H CHj s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
Η H H CHj s Uráčil
Η H H CHj s 5-Fluorouracil
monophospbate H H CHj 0 2,4-O- Diacetyluracil
monophosphate H H CHj 0 Hypoxanthine
monophosphate H H CHj 0 2,4-0- Diacetylthymiří
monophosphate H H CHj 0 Thymine
monophosphate H H CHj 0 Čytosine
monophosphate H H CHj 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H CHj 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H CHj 0 Uráčil
monophosphate H H CHj 0 5-Fluorouracil
monophosphate H H CHj s 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate H H CHj s Hypoxanthine
monophosphate H H CHj s 2,4-0- Diacetylthymin
R1 R2 R3 R* íx Base
monophosphate H H ch3 s Thymine
monophosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate H H č% s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H CHj s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H CHj s Uráčil
monophosphate H H CHj s 5-Fluorouracil
diphosphate H H CHj 0 2,4-0- Diacetyluxacil
diphosphate H H CHj 0 Hypoxanthine
diphosphate H H CHj 0 2,4-0- Diacetylthymme
diphosphate H H CHj 0 Thymine
diphosphate H H CHj 0 Cytosine
diphosphate H H CHj 0 4-(N-mono- acetyl)cytosíne
diphosphate H H CHj 0 4-(N,N- di acetyl) cytosine
diphosphate H H CHj 0 Uráčil
diphosphate H H CHj 1 0 5-Fluorouracil
diphosphate H H CHj s 2,4-0- Diacetyluracíl
diphosphate H H CHj s Hypoxanthine
diphosphate H H CHj s 2,4-0- Di acetyl thymm
diphosphate H H CHj s Thymine
diphosphate H H CHj s Cytosine
triphosphate H H CHj 0 2,4-0- Diacetyhlracil
triphosphate H H CHj 0 Hypoxanthine
Ř1 Rz fi5- R4 X Base
triphosphaie H H CHj 0 2,4-0- Diacetylthyminc
triphosphate H H ch3 0 Thymine
triphosphate fí H CHj 0 Cytosine
triphosphate H H CHj 0 4-CN-mono- acetyl)cytosine
triphosphate H H CHj 0 4<N> diacetyl)cytosine
triphosphate H H CHj 0 Uráčil Ϊ
triphosphate H H CHj 0 j 5-Fluorouracil
triphosphate H H ch3 s i 2,4-0- ' Diacetyluracil 1
triphosphate H H CHj s Hypoxanthine
triphosphate H H CHj s i 2,4-0- i 1 J Diacetylthymine
triphosphate H H CHj s | Thymine
triphosphate i iH 1 H CHj s | Cytosine
monophosphate monophosphaie monophosphate CFj 0 2,4-O- Diacetyluracil
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 ί | Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 2,4-0- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 Thymine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 4-(N-mono- acetyl)cytosíne
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 4-ÍN.N- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 1 Uráčil l
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s 2,4-O- Diacetyluracil
»nn
CL 301182 B6
R1 R2 RJ R6 X Base
monophosphate monophosphaie monophosphate CFj S Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj S 2,4-O- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate CF, s Thymine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate Ch s Uracil
monophosphate monophosphate monophosphate CF, s 5-Fluorouracil
acetyl acetyl acetyl CFj 0 4-{N,N- diacetyi)cytosine
acetyl acetyl ř acetyl CF3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- , vinyl 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
H H H ch3 0 2-(N,N-díacetyl)- guanine
H H H CHj 0 6-O-acetyl guanine
H H H CHj 0 8-fluoroguanine
H H H CHj 0 guanine
H H H CHj 0 6-(N,N-diacetyl)- adeníne
H H H j CHj 0 2-fluoroadenine
H H H CHj 0 8-fluoroadenine
H H H ch3 0 2,8-difIuoro- adenine
H 1 H H CHj 0 adenine
R1 R1 R3 lR‘ X Base
Η Ή H J CH, s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
Η H H CHa s 6-O-acetyl guamne
Η H H ch3 s 8-fluoroguanine
Η H H j CHa s guanine
Η H H jCHj s 6-{NJ4-diacetyiy adenine
Η H H ch3 s 2-fluoroadenine
Η H H |CH3 s 8-fluoroadenine
Η H H 1 CHi s 2,8-difluoro- adenine
Η H H j CH; s , adenine
monophosphate H H 1 j C Hi 1 0 2-(N’,N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H i i t CHi i 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H í i CH3 d 8-flucroguamne
monophosphate H H i ČHS 0 guanine
monophosphate H H | 1 CH3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate H H ’ i CH-, 0 2-fluoroadenine
monophosphate H H I CHi 0 8-fluoroademne
monophosphate H H | CHi 0 2,S-difluoro- adenine
monophosphate H Η 1 ř CH3 0 adenine
monophosphate H H 1 CHj s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H i 1 CHi s 6-O-acetyl guanine
monophosphate H 2L·;l CHa s 8-fluoro guanine
monophosphate H H ] CHj s guanine
ί 1
R1 R2 R3 R5- X Base
monophosphate H H ch3 s 6-^NJWiacetylj- adeníne
monophosphaie H H ch3 s 2-fluoroadenine
monophosphate H H ch3 s 8-fluoroadenine
monophosphate H H čh3 s 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H H ch3 s adenine
diphosphate H H CH] 0 2<N,N-diacetyl)“ {manina
diphosphate S H čh3 0 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H ΟΪ3 0 8-fluoroguanine
diphosphate H H ch3 0 guanine
diphosphate H H ch3 o 6-(N,N-diacetyl)- adenine
diphosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 0 2,8-difluoio- adenine
diphosphate H H ch3 0 adenine
diphosphate H H : CH3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
diphosphate H H čh3 s 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H ch3 s 8-fluoroguanine
diphosphate H H ch3 s guanine
diphosphate fí H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
diphosphate H H ch3 s 2-fluoroadenme
diphosphate H H ch3 s 8-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 s 2,8-difíuoro- adenine
R1 Έ- R3 R* X Base
diphosphate H H ch3 s adenine
triphosphate H H CHj 0 2<NJ4-di acetyl)- guanine
triphosphate H H ch, 0 6-O-acetyi guanine
triphosphate H H ch3 0 8-fluoroguanine
triphosphate H H ch3 o guanine
triphosphate H H ch3 0 6-(NJNÍ-diacetyi)* adenine
triphosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
triphosphate H H CHj 0 8-fluoroadenine
triphosphate H H CHj 0 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H CHj 0 2-{N,N-diacetyl)- gttanine
triphosphate H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H CHj s 8-fluoroguanine
triphosphate H H CHj s guanine
triphosphate H H CHj s ó-^N^N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H CHj s 2-fluoroadenine
triphosphate H H CHj s 8-fíuoroadenine
triphosphate H H CHj s 2,8-difíuon>- adenine
triphosphate H H CHj s adenine
monophosphate monophosphate monophosphate CF, 0 2-(N,N-diacetyi)’ guanine
monophosphate monophosphate monophosphate CF, 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate CF, 0 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate CF3 0 guanine
1 τ
Ř1 RJ R3 R° X Base
monophosphate monophosphate | monophosphate CF: 0 ó-fN^-diacetyl)- adenine
monophosphate monophosphaie monophosphat· cf5 0 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphaie monophosphate CF, 0 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate CF: 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 adenine
monophosphate monophosphate monophosphate CF: s 2-(N,N-diacetyl}- guaniae
monophosphate monophosphate monophosphate , S CF-. i s 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate CF: s 1 8-fluoró guanine
monophosphate monophosphate monophosphete | CF: s guanine
monophosphate monophosphaie Ij •1' K 1 <► ! CFj s 6-(N,N-diacetyl)- adenine . i
monophosphate monophosphate monophosphaie j ř CF, s 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate i CF> š 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphaie monophosphate i i 1 CF, S | ί 2,8-difiuaro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate i Cr: s adenine
acetyl acetyl J acetyl CF: 0 1 guanine
acetyl acetyl acetvl ί 1 CF, s guanine
acetyl acetyl acetyl | 2-bromo- vinyl 01 i guanine
aceiyi acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s guanine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo sidy vzorce XI.
R’O.
Base
R* >
OR2 R7
PO) kde:
R1 R2 R7 R* X Base
H H H CHj 0 2,4-O-Diacetyhiracil
H H H CHj 0 Hypoxanthine
H H H CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
H H H CHj 0 Thymine
H H H CHj 0 Cytosine
H H H CHj 0 4-<N-mono- acetyl)cytosinc
H H H CHj 0 4-{NrN-diacetyl)cvtosme
H H H CHj 0 Uráčil
H H H ČHj 0 5-Fluorouracil
H H H CHj s 2,4-O-Diacetyluracil
H H H CHj s Hypoxanthine
H H H ČHj s 1 2,4-O-Díacetylthymine
H H H CHj s Thymine
H H H CHj s Cytosine
H H H CHj s 4-(N-mono-acetyI)cytosin
H H H CHj s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H H H CHj s Uráčil
H H H CHj s 5-Fluorouracil
CHj
monophosphate H H ČHj 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H H CHj 0 Hypoxanthine
monophosphate H H CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
i * e
R1 r2 RJ R6 X Base
monophosphate H H ch3 0 Thymine
monophosphate H H | CHj 0 Cytosine
monophosphate H fí ) ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-{NíN-diacetyl)cytosme
monophosphate H H ch3 0 Uráčil
monophosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate H H ch3 j s 2,4-0-Diacetyluracil
monophosphate H H ch3 s Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate H H CHj s Thymine
monophosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate H H CHj s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H CHj s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate H H CHj s Uráčil
monophosphate H H CHj s 5-Fluorouracil
diphosphate H H CHj 0 2,4-O-Diacetylurac
diphosphate H H CHj 0 Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate H H CHj 0 Thymine
diphosphate H H CHj 0 Cytosine
diphosphate H H CHj 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 4-(NíN’-diacetyl)cytosine
diphosphate H H CH; 0 Uráčil
diphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 s 2,4-O-Diacetyiuracil
diphosphate H H CHj s Hypoxanthine
diphosphate H H CHj s 2,4-O-Diacetylthym
diphosphate H H ch3 s Thymine
R1 R2 R7 R* X Base
diphosphate H H CHj s Cytosine
tnphosphate H H CHj 0 2,4-O-Diacetyluracil
tnphosphate H H CHj ÍO Hypoxanthine
tríphosphate H H CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate H H CHj 0 Thymine
tríphosphate H H CHj 0 Cytosine
triphosphate H H CHj 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
triphosphate H H CHj 0 4-{N,N~diacetyl)cytos
triphosphate ÍH H CHj 0 Uráčil
triphosphate H H CHj 1° 5-Fluorouracil
triphosphate H H CHj js 2,4-O-Diaceryluracil
triphosphate H H CHj is Hypoxanthine
triphosphate H h' CHj iS 2,4-Ó-Diacetylthym
triphosphate H H CHj iS Thymine
triphosphate H H CHj :S Cytosine
monophosphate monophosphate Br CFj 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate Br cf3 j 0 Hypoxanthine
monophosphaie monophosphate Br CFj j (0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate Br CFj 0 Thymine
monophosphate monophosphate Br CFj ! 0 Cytosine
monophosphate monophosphate Br CFj 0 4-(N-mono- acetypcytosine
monophosphate monophosphate Br CFj 1 0 4-(N,N‘-diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate Br CFj 0 Uráčil
monophosphate monophosphate Br CFj 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate Br CFj 1 1 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate Br CFj s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate Br CFj s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate Br CFj s Thymine
monophosphate monophosphate Br CFj s Cytosine
1 η
R1 R1 pr- R* |X |B«e
monophosphate monophosphate Br cf2 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate Br čf3 s 4-(N^s’-diacetyl)cytos
monophosphate monophosphate Br CF, s Uráčil
monophosphate monophosphate Br CFs s 5-FluorcuraciI
acetyl acetyl NO2 CFj 0 4-(N^Miacetyl)cytosúie
acetyl acetyl NO2 CFj s 4-(řT,N-diacetyi)cytosuie
aceryl acetyl NO2 cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosme
acetyl acetyl NO2 2-bromo- vinyl s 4-(N^N-diacetyl)cytosine
Pri použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce XII.
(ΧΠ) kde:
R1 [R4 X | Base
H 1 CHj 0 2,4-O-Diacetyluracil
Ή CHj 0 | Hypoxanthine
H CH; 0 | 2,4-O-Diacetylthymine
H CHj θ 1 | Thymine
H CHj 0 i | Cytosine
H CHj 0 1 1 t 4-{N-niono-acetyi)cytosine
H 1 i CHj 0 1 f 4-(N,N-díacstyl)cytosine
H CHj 0 Uráčil
H i CHj 0 5-Flnorouracíl
Rx R5 X Base
Η čh3 s 2,4-O-Diacetyluracil
Η CHj s Hypoxanthine
Η čh3 s 2,4-O-Diacetylthymine
Ξ CHj s Thymine
Η CHj s Cytosine
Η ch3 s 4-{N-mono-acetyl)cytosmc
Η ch3 s 4-(NJ^-dÍacetyl)cytosine
Η CHj s Uráčil
Η ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate CHj 0 2,4-Q-Diacetyluracil
monophosphate ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate CHj 0 2,4-Ó-Diacetylthymine
monophosphate CHj 0 Thymine
monophosphate CHj 0 Cytosine
monophosphate CHj 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate CHj 0 4-(N,N-di acetyl) cytosine
monophosphate CHj 0 Uráčil
monophosphate CHj 0 5-Fluorouracil
monophosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyiuracil
monophosphate CHj s Hypoxanthine
monophosphate CHj s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate CHj s Thymine
monophosphate CHj s Cytosine
monophosphate CHj s 4-(N-mono-acctyl)cyiosine
monophosphate CHj s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate CHj s Uráčil
monophosphate CHj s 5-FluorouraciI
diphosphate CHj 0 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate CH3 0 Hypoxanthine
diphosphate CHj 0 2,4-O-Diacetyíthymine
diphosphate CHj 0 Thymine
ΙΛ
R1 R6 X Base
diphosphate CHj 0 Cytosine
diphosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate CHj 0 4-(N^-diacetyl)cytosine
diphosphate ch3 0' Uráčil
diphosphate CHj 0 5-Fluorouracil
diphosphate CHj s 2,4-O-Diacetyhiracil
diphosphate CHj s Hypoxanthine
diphosphate CHj s 2,4-O-Diacetyithynnne
diphosphate CHj s Thymine
diphosphate CHj s Cytosine
triphosphate CHj 0 2,4-O-Diacetyluxacil
triphosphate CHj 0 Hypoxanthine
triphosphate CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate CHj 0 Thymine
triphosphate ch3 0 Cytosine
triphosphate CHj 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate CHj 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
triphosphate CHj 0 Uráčil
triphosphate CHj 0 5-Fluorouracií
triphosphate CHj s 2,4-O-Ďiacetyluracil
triphosphate CHj s Hypoxanthine
triphosphate CHj s 2,4-O-DiacetyÍthymine
triphosphate CHj s Thymine
triphosphate CHj s Cytosine
monophosphate CFj 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate C'F3 0 Hypoxanthine
monophosphate cf3 0 2,4-O-Ďiacetylthymine
monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate cf3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate CFj 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
R1 R* X Base
monophosphate CK3 0 Uráčil
monophosphate CFj 0 5-Fluorouracil
monophosphate cf3 S 2,4-O-Diacecyluracil í
monophosphate cf3 s Hypoxaníhme
monophosphate CFj s 2,4-O-Diacetylthyttune
monophosphate CFj s Thymine
monophosphate CFj s Cyiosine
monophosphate CFj s 1 4-{N-moiio-acetyl)cytosine
monophosphate CFj s 4-(\N-dÍacetyl)cytosme
monophosphate CFj 1 is 1 1 i Uráčil
monophosphate CFj s : 5-Fluorouracil
acetyl CFj 0 i ! 4-(N,N-diacecyl)cytosiae
acetyl | ! CFj s 4-(N^Í-<uacetyl)cytosme
acetyl 2-broniC'VÚiyl 0 4-(N ,N-diacetyl)cytosme
acetyl | 2-bromo-vinyI s 4-{N\N-macetyí)cytosíne
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo sidy vzorce XVIL
kde:
R1 Re l 1 X Í Base R* “S?~
H CHj i H | 10 ! 2,4-O-Ďiacetyluracil NHAc Me
H CH, H 0 j Hypoxanthine NH2 Me
H CHj H 0 j 2,4-O-Diacetylthymine NHAc Me
H CHj H 0 1 Thymine NH2 Me
Ί 1
R1 R6 R7 X Base R9
H ČHj H 0 Cytosine NH2 Me
H CHj H 0 j 4-(N-mono-acetyl)cytosme NHAc Me
H CHj H 0 4-(N,N-diacetyI) cytosine NHAc Me
H CHj H 0 Uráčil NH2 Me
H CHj H 0 5-Fluorouracil NH2 Me
H CHj H s 2,4-Q-Di acetyluracil NHAc Me
H CHj H s Hypoxanthine NH2 Me
H CHj H s 2,4-O-Diacetylthymine NHAc Me
H CHj H s Thymine NH2 Me
H CHj H s Cytosine NH2 Me
H CHj H s 4-(N-mono -acetyl)cytosíne NHAc Me
H CHj IH 1 s 4-(N,N-d:ac etyl)cytosine NHAc Me
H CHj H s Uráčil NH2 Me
H ČHj H s 5-Fluorouracil NH2 Me
monophosphate CHj H ó 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
monophosphate CHj H 0 Hypoxanthine NH2 Me
monophosphate CHj H 0 2,4-O-Diacetylthymine NHAc Me
monophosphate CHj H 0 Thymine NH2 Me
monophosphate ČHj H 0 Cytosine NH2 Me
monophosphate CHj H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosinc NHAC Me
monophosphate | CHj H 0 4-(N,N-di acetyl)cytosine NHAc Me
monophosphate CHj H 0 Uráčil NH2 Me
monophosphate CHj H 0 5-Fluorouracil NH2 Me
monophosphate CHj H s 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
monophosphate CHj H s Hypoxanthine NH2 Me
monophosphate CHj H s 2,4-O-Diacetylthymine NHAc Me
monophosphate CHj H s Thymine NH2 Me
monophosphate CHj H s Cytosine NH2 Me
monophosphate CHj H s 4-(N-mouo-acetyl) cytosine NHAc Me
monophosphate CHj H s 4-(N,N-díacctyl)cytosíne NHAc Me
monophosphate CHj H s Uráčil NH2 Me
R1 rš8 r’ X Base B?
monophosphate CHj H s 5-Fluorouracil NH2 Me
diphosphate CHj H 0 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
diphosphate CHj H 0 Hypoxanthine NH2 Me
diphosphate CHj H 0 2,4-O-Diacetylthymňie NH2 Me
diphosphate CHj H 0 Thymine NH2 Me
diphosphate CHj H ó Cytosine NH2 Me
diphosphate CHj H 0 4-(N-mono-acetyi)cytosme NHAc Me
diphosphate CHj H 0 4-(NJ4-di acetyl) cytos NHAc Me
diphosphate CHj H 0 Uráčil NH2 Me
diphosphate CHj H 0 5-Fluorouracil NH2 Me
diphosphate CHj H s 2,4-O-Diacetyluracil NH2 Me
diphosphate CHj H s Hypoxanthine NH2 Me
diphosphate CHj H s j 2,4-O-Diacetyithymine NHAc Me
diphosphate CHj H s Thymine NH2 Mc
diphosphate CHj H s Cytosine ŇH2 Me
triphosphate CHj H 0 | 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
triphosphate CHj H 0 Hypoxanthine NHAc Me
triphosphate CHj H 0 2,4-O-Diacetyithymine NHAc Me
triphosphate CHj 1 H l... 0 Thymine NH2 Me
triphosphate CHj H 0 Cytosine NH2 Me
triphosphate CHj H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine NHAc Me
triphosphate CHj H 0 4-(NJs-diacetyl)cytosine NH2 Me
triphosphate CHj fí 0 Uráčil NH2 Me
triphosphate CHj H 0 5-Fluorouracil ΝΉ2 Me
triphosphate CHj H s 2,4-O-Diacetyluracil NH2 Me
triphosphate CHj H s Hypoxanthine NH2 Me
triphosphate CHj H s' 2,4-Ó-Diacetylťhytnine NH2 Me
triphosphate CHj H s Thymine NH2 Me
triphosphate CHj H s Cytosine NH2 Me
monophosphate CFj H 0 i 2,4-O-Diacetyluracil NH2 Me
monophosphate CFj H 0 Hypoxanthine NH2 Me
Q1 301182 B6
R1 Ί< ’ R7 X Base R9
monophosphate cf3 H 0 | 2,4-0-DiaceryIthymine ΝΉ2 Me
monophosphate CFj H 0 Thymine ΝΞ2 Me
monophosphate CFj H 0 Cytosine NH2 Me
monophosphate CFj H 0 4-(N-mono-acetyi)cytosine NH2 Me
monophosphate CFj H 0 4-(N3^“diacetyl)cyto sine | NH2 ( Me
monophosphate CFj H 0 Uráčil NH2 Me
monophosphate CFj Ξ 0 5’Fluorouracil NH2 Me
monophosphaie CFj H s 2,4-O-DiacetyIuraciÍ ΝΉ2 Me
monophosphate CFj H s Hypoxanthine NH2 Me
monophosphate ί CFj H s 2,4-O-Diac etyl thymine NH2 Me
monophosphate |CT3 1 ! H s Thymine ŇH2 Me
monophosphate ; 1 CFj 1 i 1 H s Cytosine NH2 Me
monophosphate CFj H s 4-(N-mono - acetyl) cytosine NH2 Me
monophosphate CFj H s --(XN-áiaccryl)cyto sine ΝΉ2 Me
monophosphate ! CFj H s Uráčil NH2 Me
monophosphate CFj H s 5-Fluorouracil NH2 Me
acetyl CHj H | 0 4-(N,N“diacetyl)cytosine H Br
acetyl CHj H s 4-(N^í-diacetyl)cytosine Η ί 1 Br
acetyl CEj OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosme H Br
acetyl CHj OH j s ^-(N.N-diacety^cytosine H Br
Příklad 3. Příprava 3'-C-methylriboadeninu
Sloučenina se připraví podle publikace R. F. Nutt, M. J. Dickinson, F. W. Holly, a E. Walton, Branched-chain sugar nucleosides. III. 3'-C-methyladenine, J. Org. Chem. 1968, 33, 1789— 1795, schéma 9.
Schéma 9
OCH3 (a) RuO2/NaIO4, (b) MeMgl/TiCU (c) HCl/MeOH/H2O, (d) BzCI/pyridin, (e) AcBr, HBr/AcOH, (f) chlorměďnatý derivát 6-benzamidopurinu, (g) NH3/MeOH.
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce III.
kde:
R1 ř5 : RJ X1 X* Y
H H H IH i 1 1 H H
fí H H H H NHz
H K H iH H NH-cyclopropyl
H H [H H H NH-methyl
H H H H H NH-ethyl
H H H H H NH-acetvL
H H Η 1 1 IH H OH
R1 R2 R3 X1 ~xT~ Y
H H H H H OMe
H H H H H OEt
H H H H H O-cyclopropyl
H H fí H H O-acetyl
H H H H H SH
H H H H H SMe
H H H H H SEt
H H H H H S-cyclopropyl
H H H H H F
H H fí |H í H Cl
H H H H H Br
H H H iH H I
monophosphate H H H H nh2
monophosphate H H H H NH-acetyl
monophosphate H H H H Nfí-cyciopropyl
monophosphate H H H H NH-methyl
monophosphate H H H H NH-ethyl
monophosphate H H H H 1 OH ..
monophosphate H H H H 0-acetyl
monophosphate H H H H OMe
monophosphate H H H H OEt
monophosphate H H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H H SH
monophosphate H H H H SMe
monophosphate H H H H SEt
monophosphate H H H H S-cyclopropyl
monophosphare H H fí H F
monophosphate H H H H Cl
monophosphate H H H H Br
monophosphate H H H H I
diphosphate H H H H nh2
R1 Ř3 Rj x1— X3 Y
diphosphate H H H H NH-acetyi
diphosphate H fí H H NH-cvclopropyl
diphosphate Ξ H H fí NH-methyl
diphosphate H H H H NH-ethyl
diphosphate fí H H H OH
diphosphate H H H H 0- accryl
diphosphate H H fí H OMe
diphosphate H H H H OEt
diphosphate H H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H H SH
diphosphate H H fí H SMe
diphosphate H H H H SEt
diphosphate H H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H H F
díphosphate H H H fí Cl
diphosphaie H H t H H Br
díphosphate H H H H I
triphosphate H H H H nh2
triphosphate H H H H NH-acetyl
triphosphate H H fí H NH-cyclopropyl
triphosphate H H H H NH-methyl
triphosphate H H H H NH-ethyl
triphosphate H H fí H OH
triphosphate H H H H OMe
triphosphate H H H H OEt
triphosphate H H H H O-cyclopropyl
triphosphate H H H H O-acetyi
triphosphate fí H H H SH
triphosphate H H H H ŠMe
triphosphate H H fí H SEt
triphosphate H H H H S-cycIopropyi
·Λ*-Τ
R1 R* Ř9----- jX1 Ίχ2 Y
triphosphate H H H H F
triphosphate H H H H Cl
triphosphate H H H H Br
triphosphate H H !H 1 H Ϊ
monophosphate monophosphate monophosphaie !H H nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H H ÓH
monophosphate monophosphate monophosphaie ÍH H F
monophosphate monophosphate monophosphate ÍH H Cl
diphosphate diphosphate diphosphate )H H ňh2
diphosphate diphosphate diphosphate iH H NH-cyclopropyl
| diphosphate diphosphate diphosphate Ή l· H OH
diphosphate diphosphate diphosphate ÍH H F
diphosphate diphosphate diphosphate H H Cl
triphosphate triphosphate triphosphate Ή H NHz
triphosphate | triphosphaie triphosphate H H NH-cyclopropyl
triphosphate | triphosphate í 1 triphosphate H H OH
triphosphaie triphosphaie triphosphate H H F .....
triphosphate triphosphate triphosphate iH H Cl
H H H F H NH2
H H H iF H NH-cyclopropyl
H H H 1 lF H OH
H H H F H F
H H H F H Cl
H H H Cl H NH2
H H H Cl H NH-cyclopropyl
H H H Cl H OH
H H H Cl H F
H H H Cl H Cl
H H H Br H NHz
H H H Br H NH-cyclopropyl
Ř1 R* R* X1 x1— Y
Η H H Br H OH
Η . H H Br H F
Κ H H Br H Cl
Η H H NHí H nh2
Η H H NH2 H NH-cyclopropyl
Η H H NH2 H OH
Η H H NHí H F
Η H H NHí H Cl
Η H H SH H NH2
Η H H SH H NH-cyclopropyl
Η H H SH H OH
Η H H SH H F
Η H H SH |H Cl
acetyl H H H H NHj
acetyl H H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H H h‘ OH
acetyl H H H H F
acetyl H H H H Cl
acetyl H Ή F H NHí
acetyl H H F H NH-cyclopropyi
acetyl H H F H OH
acetyl H H j F H F
acetyl H H F H α
H 1 acetyl acetyl H H NHí
H j acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H H OH
H acetyl acetyl H H F
H acetyl acetyl H H Cl
acetyl acetyl acetyl H H NHj
acetyl acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H Ή OH
R1 R2 1?- X2“ Y
acetyl acetyl acetyl H fí F
acetyl acetyl acetyl |H H Cl
monophosphate acetyl acetyl H H NHz
monophosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl ÍH I H OH
monophosphate acetyl acetyl H H F
monophosphate acetyl acetyl H H Cl
diphosphate acetyl acetyl H H NH2
diphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl jfí H OH
diphosphate acetyl acetyl fí fí F
diphosphate i acetyl acetyl H H Cl
í triphosphate acetyl acetyl H H NHz
tnphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H H OH
triphosphate acetyl acetyl H H F
triphosphate acetyl acetyl H H Cl
H H H H nh2 H
H H H H nh2 nh2
H H H H ňh2 NH-cyclopropyl
H H H H nh2 NH-methyl
H H H H nh2 NH-ethyl
H H H H NH2 NH-acetyl
H 1_ H fí H NHz OH
H fí fí H NHz OMe
H fí H H NHz OEt
H H H fí NHZ O-cyclopropyl
H H H H NHz O-acetyl
fí fí H H nh2 SH
Š H H H NHz SMe
H H H H NHz SEt
R1 RJ R* X1' X1— Y
H H H H NH, S-cyclopropyl
H H H Ή nh2 F
H H H H nh2 Cl
H H H H nh2 Br
H H H H nh2 I
monophosphate H H H nh2 NH2
monophosphate H H H nh2 NH-acetyl
monophosphate H H ÍH nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 NH-methyl
monophosphate H H H nh2 NH-ethyl
monophosphate H H |H NHi OH
monophosphate H H jH nh2 O-acetyl
monophosphate H H :H 1 nh2 OMe
monophosphate H H H nh2 OEt
monophosphate H H nh2 O-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 SH
monophosphate H H i nh2 SMe
monophosphate H H H nh2 SEt
monophosphate H H H NHz S-cyclopropyl
monophosphate H H ! iH nh2 F
monophosphate H H nh2 Cl
monophosphate H H | H nh2 Br
monophosphate H H H NH2 I
diphosphate r H H H NH2 nh2
diphosphate H H H ňh2 NH-acetyl
diphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 NH-methyl
diphosphate H H H nh2 ^NH-ethyl
diphosphate H H H ňh2 OH
diphosphate H H H nh2 O-acetyl
diphosphate H H H nh2 OMe
-> 1
CL 301182 B6
R1 Rz R3 x1— X1 Y
diphosphate H H H nh2 OEt
diphosphate H jH H nh2 O-cyciopropyl
diphosphate H í H H NHj SH
diphosphate H H H NHj SMe
diphosphate H H H NHj SEt
diphosphate H H H NHj Š-cyclopropyl
diphosphate H H H NHj F
diphosphate H H H NHj 1 °
diphosphate H H H NHj Br
diphosphate H H H NHj I
triphosphate H H H NHj NHj
Ϊ triphosphate H H H NHj NH-acetyl
triphosphate H H H NHj NH-cyclopropyl
triphosphate H H H NHj NH-methyl
triphosphate H H H NHj NH-ethyl
triphosphate H H H NHj OH
triphosphate H H H NHj OMe
triphosphate H r H H nh2 OEt
triphosphate H H H NHj O-cyclopropyl
triphosphate 1 iH H H NHj O-acetyl
triphosphate H H H NHj SH
triphosphate H H H NHj SMe
triphosphate | i H H H NHj SEt
triphosphate H H H NHj S-cyclopropyl
triphosphate H H H NHj F
triphosphate H H H NHj Cl
triphosphate H H H NHj Br
triphosphate H H H NHj I
monophosphate monophosphate monophosphate H NHj NHj
monophosphate monophosphate monophosphate H NHj NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H NHj OH
Rl R2 R1 X1 X1 Y
monophosphate monophosphate monophosphate H NHj F
monophosphate monophosphate monophosphate H NHj Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H NHj NHj
diphosphate diphosphate diphosphate H NHj NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H NHj OH
diphosphate diphosphate diphosphate H NHj F
diphosphate diphosphate diphosphate H NHj Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 NHj
triphosphate triphosphate triphosphate H NHj NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H NHj OH
triphosphate triphosphate triphosphate H NHj F
triphosphate triphosphate triphosphate H NHj Cl
H H H F ŇHj NHj
H H H F | NH2 NH-cyclopropyl
H H H F NHj OH
H H H F NHj F
H H H F NHj Cí
H H H Cl 1 NHj 1 NHj
H H H Cl NHj NH-cyclopropyi
H H H Cl nh2 OH
H H H Cl NHj F
H H H Cl NHj Cl
H H H Br NHj NHj
H H H Br NHj NH-cyclopropyl
H H H Br NHj OH
H H H Br NHj F
H H H Br NHj Cl
H H H nh2 NHj NHj
H H H nh2 NHj NH-cyclopropyl
H H H nh2 NHj OH
H H H nh2 NHj F
R1 R2 RJ X1 Y
H H H NHz NH2 Cl
H H H SH NHz nh2
H H H SH nh2 NH-cyclopropyl
H H H ŠH NHz OH
H H H SH NHz F
H H H SH NHz Cl
acetyl H H H NHř NHz
acetyl H H H NHz NH-cyclopropyl
acetyl H H H NHz OH
acetyl H Η H NHz F
acetyl H H H NHz Cl
acetyl H H F NHz NHz
acetyl H H F NHz NH-cyclopropyl
acetyl H H F NHz OH
acetyl H H F NHz F
acetyl H H F NHz Cl
H acetyl acetyi H NHz NHj
H acetyi acetyl H NHz NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H NHz OH
H acetyl acetyl ) H NH2 F
H acetyl acetyl H NHz Cl
acetyl acetyl acetyl H NHz NHz
acetyl acetyl acetyl H NHz NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H NH: OH
acetyl acetyi acetyl H NHj F
acetyl acetyl acetyl H NHz Cl
monophosphate acetyl acetyl H NHz NHz
monophosphate acetyl acetyl H NHj NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H NHz OH
monophosphate acetyl acetyl H NHz F
monophosphate acetyl acetyl H NHz Cl
Rl R1 H3- X1 x1— Y
diphosphate acetyl acetyl H nh2 NHa
diphosphate acetyl acetyl H nb2 NH-cyclopropyl
diphosphaie acetyl acetyl Ή nh2 OH
diphosphate acetyl acetyl H nh2 F
diphosphate acetyl acetyl fí nh2 Cl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 NH2
triphosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
triphosphate acetyl acetyl H nh2 F
triphosphate acetyl acetyl H νϊϊ2 Cl
H H H H Cl H
H H H H Cl H
H H H fi Cl nh2
H H H Cl NH-cyclopropyl
H ÍH H H Cl NH-methyl
H H H H Cl NH-ethyl
H 1 !H H H Cl NH-acetyl
H H H 1 H Cl OH
H H H H rčl OMe
H i lH h 1 Cl OEt
H H H H Cl Ó-cyclopropyl
H H H H Cl O-acetyl
H H H H Cl SH
H H H H Cl SMe
H H H H Cl SEt
H H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl nh2
monophosphate H H H Cl NH-acetyl
monophosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate H H ! H Cl NH-methyl
monophosphate H H H Cl NH-ethyl
i ->r
R‘ R2 R1 lx* x1— Y
monophosphate H H H Cl OH
monophosphate H H H Čl O-acetyl
monophosphate H H H Cl OMe
monophosphate H H H a OEt
monophosphate H H H Cl O-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl SH
monopha sphate H H H a SMe
monophosphate H H H a SEt
monophosphate H H H Cl S-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl NH2
diphosphate H H H Cl NH-acetyl
diphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl NH-methyl
diphosphate H H |H Cl NH-ethyl
diphosphate H H iH CI OH
diphosphate H H H Cl O-acetyl
diphosphate H H iH Cl OMe
diphosphate H H ! jH Cl OEt
diphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
diphosphate H H 1 H Ci SH
diphosphate H H H Cl SMe
diphosphate H H H Cl SEt
diphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
triphosphate H H H Ci Nfib
triphosphate H H H Cl NH-acetyl
triphosphate H fí H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl NH-methyl
triphosphate H H H Cl NH-ethyl
triphosphate H H H Cl OH
triphosphate H H H Cl OMe
triphosphate Ξ H H Cl OEt
R1 R* RJ X1 X1 Y
triphosphate H i H H CI O-cyclopropyl
triphosphate H H H CI O-acetyi
triphosphate H H H CI SH
triphosphate H H H Cl SMe
triphosphate H H H ČI SEt“
triphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H CI OH
ďiphosphate diphosphate diphosphate H Cl NHj
diphosphate diphosphate diphosphate H Ci NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl OH
triphosphaie triphosphate triphosphate H Cl nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl ÓH
H H H F Cl nh2
H Η 1 H F Cl NH-cyclopropyl
H H H F Cl OH
H H H Cl Cl nh2
H H H a Cl NH-cyclopropyl
H ,H H Cl ČI OH
H H H Br Cl NHj
H H H Br Cl NH-cyclopropyl
H H H Br Cl ÓH
H H H 1 nh2 Cl NHj
H H H | ŇHZ Cl NH-cyclopropyl
H H H ! NHj Cl OH
H H H SH Cl
H H H ŠH či NH-cyclopropyi
H H H SH Cl OH
acetyl H H H Či NHj
^*7
Rr R2 RJ — X1— x5— Ϋ
acetyl H Ή |H Cl NH-cyclopropyl
acetví H ...... H í ~ i Cl ÓH
acetyl } H H F Cl nh2
acetyl H H ÍF Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H F Cl OH
H acetyl acetyl iH Cl nh2
H acetyl acetyl !K ď NH-cyclopropyl
H acetví acetyl ] H Cl OH
acetyl acetyl acetyl Cl NHz
acetyl acetyl acetyl Cl | NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl ; h Cl OH
; monophosphate acetyl acetyl : H ČI NHz
1 monophosphate acetyl acetyl Cl NH-cyclopropyl
1 monophosphate acetyl acetyl . H Cl OH
diphosphate acetyl acetyl tfi Ci NHz
diphosphate acetyl acetyl Cl NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl 1 acetyi Cl OH
triphosphate acetyl acetyl :H I Cl NHz
triphosphate acetyl acetyl ;H Cl NH-cyclopropyl
(triphosphate acetyl acetyl :H Cl OH
H H H H Cl NH,
|H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H iK Cl OH
H H H ‘H 1 Br j NHz
H H H Ή í Br NH-cyclopropyl j
H 1 H H i H Br OH
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce VL
kde:
R1 R2 R3 X1 Y
H H H H H
H H fí H ňh2
H H H fí NH-cyclopropyl
H H H H NH-methyl
H H H H NH-ethyl
H H H H NH-acetyl
H H fí fí OH
H H H lH OMe
fí H H ÍH OEt
H H H ! !H O-cyclopropyl
H H H H O-acetyl
H H fí i H SH
H H H í ; H SMe
H H H H SEt
H H H 1 H S-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2
monophosphate H H H NH-acetyl
monophosphate H H H NH-cyclopropyl
monDphosphate H H H NH-methyl
monophosphate H H H NH-ethyl
monophosphate H H H OH
monophosphate H H H O-acetyl
» ΊΡΙ
R1 R2 RJ Ί?— Y
monophosphaie H H H OMe
monophosphate H H H OEt
monophosphate H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H SH
monophosphate H H H SMe
monophosphate H H H SEt
monophosphate H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2
diphosphate H H H NH-acetyl
diphosphate H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H H NH-methyl
diphosphate H H H NH-ethyl
diphosphate H H H OH
diphosphate H H H O-acetyl
diphosphate i H H OMe
diphosphate H H H OEt
diphosphate H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H SH
diphosphate H H i 1 » H SMe
diphosphate H H ! H SEt
diphosphate H 1 H S-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2
triphosphate H H | ( H NH-acetyl
triphosphate H H H NH-cyclopropyl
triphosphate | fí H H NH-methyl
triphosphate H H H NH-ethyl
triphosphate Ή H H OH
triphosphate H H 1 H ÓMe
triphosphate fí H fí OEt
triphosphate H H H G-cycloptopyl
triphosphate | fí H H O-acetyl
R? R1 R3 X1 Y
triphosphate H H H i SH
triphosphate H H H SMe
triphosphate H H H SEt
triphosphate H H H S^yciopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate fí NH2
monophosphate monophosphate monophosphate H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H NH2
diphosphate diphosphate diphosphate H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate !H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H ňh2
triphosphate triphosphate triphosphate H NH-cycíopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H OH
H H H F nh2
H H H F NH-cyclopropyl
H H H F OH
H H H H Cl nh2
H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H CI OH
H H H Br NHz
H H H Br NH-cyclopropyl
H H H » Br OH
H H H NHZ nh2
H H H NHz NH-cyclopropyl
H H H ŇHz ÓH
H H H SH nh2
H H H SH NH-cyclopropyl
H H 1 H SH OH
acetyl H H H nh2
acetyl H fí H NH-cyclopropyl
acetyl H H H OH
Λ 1
Cl 301182 B6
R1 RJ IX1 Y
acetyl H H F nh2
acetyl H ÍH i ÍF NH-cyclopropyl
acetyl H H !F OH
H acetyl acetyl IH 1 nh2
H acetyl acetyl [H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H OH
acetyl acetyl I acetyl 1 1 1 IH nh2
acetyl acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl 1 acetyl | 1 H OH
monophosphate acetyl acetyl H NH:
monophosphate acetyl acetyl | H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl j H OK
j diphosphate acetyl acetyl j H NH:
diphosphate aceřyi acetyl j H NH-cyclopropyl
diphosphate j acetyl acecyl J H OH
triphosphate acetvi acetyl ί H NH:
triphosphate acetyl j acetyl J H NH-cyclopropyl
L triphosphate acetyl acetyl j H ÓK
Při použití příslušných cukrů a pyrimídinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo sidy vzorce XIII.
OR- OR?
cxm kde:
R1 IR1 R3 i Ra 1 X Base
H H H j CH3 1 0 2,4-O- Diacetyluracil
H H H I CH} 0 Hypoxanthine
Cl 301182 B6
R1 p? R3 R* X Base |
H H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthymine
H H H CH, 0 Thymine
H H H ch3 0 Cytosine
H H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
H H H ch3 0 diacetyl)cytosine
ří H H CHj 0 Uráčil
H H H CHj 0 5-Fhiorouracil
H H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluraci
H H H CHj s Hypoxanthine
H í H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthymine
H H H CHj s Thymine
H H H CHj s Cytosine
H 1 i H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
H H H ch3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
H H H ch3 s Uráčil
H H H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate H H CHj 0 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate H H CHj 0 Hypoxanthine
monophosphate H H CHj 0 2,4-0- Diacetylthym
monopho sphate H H 1 ch3 0 Thymine
monophosphate | H H CHj 0 Cytosine
monophosphate j H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
t Λ*?
R1 R2 R* X Base
monophosphate H H CHj 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 Uráčil
monophosphate H H CHj 0 5-Fluorouracil
monophosphate H H ch3 s 2,4-O- Diacetyluracil
monophosphate H H ch3 s Hypoxanthine
monophosphate H Ή čh3 ' s 2,4-0- Diacetylthymífi
monophosphate H H CHí s Thymine
monophosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate H H CHj s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H ch. s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 s Uráčil
monophosphate H H CHj s 5-Fluorouracil
diphosphate H H CHj 0 2,4-O- Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H H CH, o 2,4-O- Diacetylthymine
diphosphate H H ch3 0 Thymine
diphosphate H H ch3 0 Cytosine
diphosphate H H CHj o 4-(N-mono- acetyl)cytosine
diphosphate H H CH, 0 4-(N,N- diacetyi)cytosine
diphosphate H H i CHj 0 Uráčil
diphosphate H H CHj 0 5-FIuorouracii
diphosphate H H CHj s 2,4-O- Diacetyluracil
Ř1 R3 R3 R4 X Base
diphosphate H H CHj s Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthym
diphosphate H H čh3 s Thymine
diphosphate H H j CH3 s Cytosine
triphosphate H H CHj 0 2,4-0- Diaeetyluracil
triphosphate H H CHj 0 Hypoxanthine
triphosphate H H ČHj 0 2,4-0- Diacetylthymioe
triphosphate H H | CHj 0 Thymine
triphosphate H H CHj 0 Cytosine
triphosphate H H CHj í0 4-{N-mono- acetyi)cytosine
triphosphate H H CHj 0 diacetyl)cytosine
triphosphate H H i CHj t 0 Uráčil
triphosphate H H CH3 0 5-Fluorouracil
triphosphate H H CHj s 2,4-O- Diacetyluracil
triphosphate fí H CHj I 1 s Hypoxanthine
triphosphate H H CHj s 2,4-0- Diacetylthyminc
triphosphate H H CHj s Thymine
( triphosphate H H CHj s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate | 1 monophosphate monophosphate CFj 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 2,4-0- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 Thymine.
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 Cytosine
I ΊΓ
R1 R2 Ř3- TF ' X Base
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 o 4-(N-mono- acetyl) cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 o 4-(N,N- diacetyl)cytosíne
monophosphate monophosphate monophospbate CFj 0 Uracii
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2,4-O- Diacetyluracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2,4-0- Diacetylthymmc
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Thymine
monophosphate I monophosphate monophosphate cf3 s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate i cf3 s 4-(N,N- di acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Uracii |
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 5-Fluorouracil
acetyl acetyl acetyl cf3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl 1 acetyl acetyl cf3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl i 2-bromo- vinyl 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s 4-(N,N- diacetyi)cytosme
H H H ch3 0 2-(N,N-diacetyi)- guanine
H H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
H H H čh3 0 8-fluoroguanine
R* R2 Ř3 pŘ5 X Base
H H H j CH, 0 gnannift
H H H ch3 0 6-(NJí-díacetyl)- adenine
H H H ch3 0 2-fluoroadecine
H H H ch3 0 8-fluoroadenme
H H H CHj 0 2,8-difhioro- adenine
H H H CHj 0 adenine
H H H CHj s 2’(N^í-diacetyl)- guanine
H H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
r« H H CHj s 8-fluoro guanine
H K [CHj s guanine
H H H ch3 s 6-<N,N-diacetyl)- aricmna
H H Η i CHj s 2-fluoroadenine
H H H j CH3 s 8-fluoroadenine
H H Η 1 I i CHj s 2,8-difluoio- adenine
H H Η | ch3 s adenine
monophosphate H H i i CHj 0 2-(N,N*diacetyl)- guanine
monophosphate H H 1 r i 1 CHj 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H ! ch3 0 8-flúoroguanine
monophosphate H H i CHj 0 guanine
monophosphate H Η í ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate H H í i CHj 0 2-fluoroadenine
monophosphate H 1 Η 1 i CHj 0 8-fluoroadenine
1
R2 R3 R3 R* X Base
monophosphate H H CHj 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H H CHj 0 adenine
monophosphate H H CHj s 2-{N>N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H CHj s 8-fluoroguanine
monophosphate H H CHj s guanine
monophosphate H H CHj s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate H H CHj s 2-fluoroadenine
monophosphate H H CHj s 8-fluoroadenine
monophosphate H H CHj s 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H H i 1 CHj s adenine
diphosphate H H CHj 0 2-(N,N-diaceryl)- guanine
diphosphate H H CHj 0 6-O-acetyl guanine
| diphosphate H H 1 CHj o 8-fluoroguanine
diphosphate H H i CHj 0 : guanine
diphosphate H H CHj 0 6 -(Ν,Ν-diacetyI)- adenine
diphosphate H H ! CHj 0 2-fluoroadenine
diphosphate H H CHj 0 1 8-fluoroadenine
diphosphate H H CHj o 2,8-difluoro- adenine
diphosphate H H CHj 0 adenine
diphosphate H H CHj s 2-<NN-diacetyl)~ guanine
R1 R1 Ř3 R* X Base
diphosphate H fí ch3 s 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H ch3 s 8-fluoroguanine
diphosphate H H CHa s guanine
diphosphate H H ch3 s 6-{N,N-diacetyl)~ adenine
diphosphate H H CHj s 2-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 s 8-fluoroadcnme
diphosphate H H ch3 s 2,8-difluoio- adecine
diphosphate H H ch3 s adenine
triphosphate H H CHa 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
tnphosphate H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H ch3 0 8-fluoroguanine
triphosphate H H ch3 0 guanine
triphosphate H H ch3 0 6<N,N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 o 8-fluoroadenine
triphosphate H H CH3 0 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H ch3 0 2-{N,N’diacetyl)- guanine
triphosphate H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H ch3 s 8-fluoroguanine
triphosphate H H CHa s guanine
triphosphate H H ch3 s ó/N.N-diacctyl)- adenine
triphosphate H H CH3 s 2-fluoro adenine
ΛΓΪ
R1 R2 R3- R* X Base
triphosphaie H H ! CH, 1 s j 8-fluoroadenine
triphosphate H H CHj i s 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H | CHj s adenine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate monophosphate monophosphaie j CFj 0 6-Ó-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate | CFj 0 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate ! CFj 1 0 j guanine
monophosphate monophosphate monophosphatí t CFj 0 6riN,N-diaoetyI}- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate I CFj 0 2-fluoroadenine 1
monophosphate monophosphate monophosphate | CFj 0 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj 0 adenine i
monophosphate 1 monophosphate monophosphate CF3 P s 2-(N,N-diacetyi)- guanine
monophosphate .. monophosphate monophosphate CFj s 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate j CFj s 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphaie j CFj s guanine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphaie 1 monophosphaie | monophosphate CFj s 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphaie CFj s 2,8-difluoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate CFj s adenine
acetyl acetyl acetyl CFj 0 guanine
acetyl acetyl acetyl CFj s , guanine
K1 R2 R3 R6 X Base
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 1 guanine 1
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s guanine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo sidy vzorce XIV.
OP?
(XTV) kde:
i R1 ř Rz ,R‘ X Base
H i H i ČH, 0 2,4-0-Diacetyluracil
Ή 1 H CHj 0 | Hypoxanthine
IH H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
H H CHj 0 1 j Thymine
H H CHj 0 Cytosine
H H CHj 0 ! | 4-(N-mono-acetyl)cytosine
H H CHj 0 4-(NfN’-diacetyl)cvtosine
H H CHj 0 Uracil
H H CHj 0 5-Fluorouracil
H H CHj s 2,4-O-DiacetyluraciÍ
H lfí CHj S 1 ! Hypoxanthine
H fí CHj 3 j 2,4-O-Diacetylthymine
H ÍH CH, 3 í Thymine
H H CHj s ! Cytosine
H H s 4-(N-inoiio-acetyi)cytorin
e ί
R1 íť R* X Base
H H ch3 s 4-{N,N-diacetyl)cytosinc
H H CHj s Uracíl
H H CHj s 5-Fluorouracil
monophosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate H c% 0 2,4-O-Diacetylthym
monophosphate H CHj 0 Thymine
monophosphate H CHj 0 Cytosine
monophosphate H CHj 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate H CHj 0 4-(N,N-di acetyl) cytos
monophosphate H CHj 0 Uracíl
monophosphate H CHj 0 5-Fluorouracil
monophosphate H CHj s 2,4-O-Diacetyiuracil
monophosphate H CHj s Hypoxanthine
monophosphate H CHj s 2,4-O-Diacetylthym
monophosphate H CHj s | Thymine
monophosphate 1 H CHj s Cytosine
monophosphate H CHj s 4-(N-mono-acetyl)cytosinc
monophosphate H CHj S ' 4-(NJí-diacetyl)cytosme
monophosphate H CHj s Uracíl
monophosphate H CHj s 5-FIuorouracil
diphosphate H CH, 0 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate H CHj 0 Hypoxanthine
diphosphate H CHj ! 0 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate H ČHj 0 Thymine
diphosphate H CHj i 0 Cytosine
diphosphate H CHj 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate H CHj 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
diphosphate Ή CHj 0 Uráčil
díphosphate H CHj 0 5-Fluorouxacil
diphosphate H CHj s 2,4-O-Diacetyluracil
R1 R2 R‘ !x Base
diphosphate H ČHj s Hypoxanthine
diphosphate H CHj s 2,4-O-Diacetylthymhie
diphosphate H CHj s Thymine
diphosphate H ch3 s ΐ Cytosine
triphosphate H CHj 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate H CHj 0 Hypoxanthine
triphosphate H CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate H CHj 0 Thymine
triphosphate fí CHj 0 Cytosine
triphosphate H CHj 0 4-(N-mono-acetyl)cytosme
triphosphate H CHj íO 1 4-(N,N-diacetyI)cytosme
triphosphate fH CHj 0 f Uráčil
triphosphate Ή CHj 0 5-FIuorouracil
i triphosphate H CHj i s 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate H CHj s Hypoxanthine
triphosphate H CHj s 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate H CHj 1 !s 1Thymine
triphosphate H CHj , lS í Cytosine
monophosphate monophosphate CFj i 1 10 r 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate CFj 1 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate CFj ί 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate CFj j 0 Thymine
monophosphate monophosphate CFj 0 Cytosine
monophosphate monophosphate CFj 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate CFj I i 0 4-(N^N-diaceryl)cytosine
monophosphate monophosphate CFj 0 Uráčil
monophosphate monophosphate CF3 1 0 5-Fluorouracíl
monophosphate monophosphate CFj j s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate CFj s Hypoxanťhine
monophosphate monophosphate CFj s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate i monophosphate cf3 s Thymine
r--»
R1 IF-- Ř5 !x Base
monophosphate monophosphate CFj s Cytosine
monophosphate monophosphate |CF, !s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate CF, IS j 4-{N,N-dÍacetyI)cytosme
monophosphate monophosphate CF; S Uráčil
monophosphate monophosphaíe CFí s ί 5-Fluorouracil
acetyl acetyl CFj i 0 i 4-(N,N-diacetyl)cytosme
acetvl | acetyl CFj s A-CNjN-díacetyOcytosine
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 4-{N,N-diacetyl)cytosuie
acetyl acetyl 2-bromo- | vinyl i S 1 4-(N,N-diacetyl)cytosÍQe r 1
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleosidy vzorce XV.
kde:
Ř1 X Base
H CHj 0' j 2,4-O-DiacetyIuracil
H CH; 0 ' Hypoxanthine
H CHj 0 2.4-O-Diaceřylthynime
H CHj 0 Thymine
H CHj 0 Cytosine
H CHi 0 4- (N-mo no- aceryi) cytosme
H CHj 0 4-(N.N-diacetyl)cytosúie
H CHj 0 Uracií
ff Ř5 X Base
H ch3 0 5-Fluorouracil
H CHj s 2,4-Ó-Diacetyluracil
H CHj s Hypoxanthine
H čh3 s 2,4-Ó-Diacetyithymine
H ch3 s Thymine
H ch3 s Cytosine
H ch3 s 4-{N-mono-acetyl)cytosine
H ch3 s 4-(NJ4-diacetyl)cytosine
H ch3 s Uráčil
H OĚÍ3 s 5-Fluorouracil
monophosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate ch3 0 Thymine
monophosphate CHj 0 Cytosine
monophosphate ch3 0 4-(N-raono-acetvl)cytosine
monophosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytQsiae
monophosphate ch3 0 Uráčil
monophosphate ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate ch3 s Hypoxanthine
monophosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyithymine
monophosphate ch3 s Thymine
monophosphate ch3 s Cytosine
monophosphate ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosme
monophosphate ch3 s 4-(Nj<-diacetyl)cytosine
monophosphate ch3 s Uráčil
monophosphate ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate CHj 0 2,4-0-DÍacetyluracil
diphosphate ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylth.ymine
j- f
R1 R* X Base
diphosphate ch3 0 Thymine
diphosphate CH3 0 Cytosine
diphosphate čh3 0 4-{N-mono-acetyÍ)cytosine
diphosphate CHj 0 4-(N,N-diacetyl)cytosme
diphosphate CHj 0 Uráčil
diphosphate CHj 0 5-Fluorouracil
diphosphate CHj s 2,4-O-Diacetyluracíl
diphosphate CHj s Hypoxanthine
diphosphate CHj s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate CHj s Thymine
diphosphate CHj s Cytosine
triphosphate CHj 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate CHj 0 Hypoxanthine
triphosphate CHj 0 2,4- O-Diacetylthymine
triphosphate CHj 0 Thymine
triphosphate CHj 0 Cytosine
triphosphate CHj 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate CHj 0 4-(N,N-diacetyl)cytosme
triphosphate CHj 0 Uráčil
triphosphate 1 CHj 0 5-Fluorouracil
triphosphate CHj s 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate CH, s Hypoxanthine
triphosphate CHj s 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate CHj s Thymine
triphosphate CHj s Cytosine
monophosphate CF, 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate CF, 0 Hypoxanthine
monophosphate CF, 0 2,4-Ó-Diacetylthymine
monophosphate CF, 0 Thymine
monophosphate CF, 0 Cytosine
monophosphate CF, 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
R1 Ř5 X Base
monophosphate cf. 0 4-(N,N-diac«yl)cytosine
monophosphate CF, 0 Uráčil
monophosphate CF, 0 5-FÍuorouracil
monophosphate CF, s 2,4*Q’Diacetyluracil
monophosphate CF, s Hypoxanthine
monophosphate CF, s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate CF, s Thymine
monophosphate CF, s Cytosine
monophosphate CF, s 4-(N-tnono-acetyl)cytosine
monophosphate CF, S i 4-(N,N-diacstyl)cytosme
monophosphate CF, s Uráčil
monophosphate CF, s 5-Fluorouracu
aceryl CF, 0 4-(N,N-diacetyl)cytosme
acetyl CF, S 1 4-(N,N-diacetyl)cvtosme
acetyl 2-bromo-vínyl 0 4-(NrN-diacetyl)cytosme
acetyl 2-bromo- vinyl S 4-(N,N-diacetyl)cvtosine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bází lze připravit také nukleo sidy vzorce XVIIL
R.’ R7 (xvm) kde:
R1 ÍR* 1 R7 1 !x Base R*
H CHj OH 0 2,4-O-Diacetyhiracil H Me
H CHj OH 0 Hypoxanthine H Me
H CH: !-,--- OH 0 2,4-O-Diacetylthymine H Me
C7
CZ 301182 Bó
R1 R‘ ΊΓ~ X Base R8 R?
H CH3 OH 0 Thymine H Me
H ch3 OH 0 Cytosine H Me
H ch3 OH 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
H CHj OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
H CHj OH 0 Uráčil H Me
[H ČHj OH 0 5-Fluorouracil H Me
H CHj OH s 2,4-O-Diacetyiuracil H Me
H CHj OH s Hypoxanthine H Me
H CHj OH s 2,4-0-Diacetylthymine H Me
H CHj OH s Thymine H Me
H CHj OH s Cytosine H Me
H CHj OH s 4-fN-mono-acetyl) cytosine H Me
H CH3 OH s 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
H CHj OH s Uráčil H Me
H CHj OH s 5-Fluorouracil H Me
monophosphate CHj OH 0 2,4-O-Diacetyluracil H Me
monophosphate CHj OH 0 Hypoxanthine H Me
monophosphate CHj OH 0 2,4-O-Di acetylthymine H Me
monophosphate ČHj OH 0 Thymine H Me
monophosphate CHj OH 0 Cytosine H Me
monophosphate ch3 OH 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
monophosphate CHj OH 0 4-(N;N-áiacety’)cytosine H Me
monophosphate CHj OH 0 Uráčil H Me
monophosphate CHj OH 0 5-Flucrouráčil H Me
monophosphate ch3 OH s 2.4-O-Diacetyluracil H Me
monophosphate CHj 1 OH s Hypoxanthine H Me
monophosphate CHj OH s 2:4-O-Diacetylthymine H Me
monophosphate CHj OH s Thymine H Me
monophosphate ch3 OH s Cytosine H Me
monophosphate CHj OH s 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
monophosphate CHj OH s 4-(NN-diacetyl)cytosme H Me
R1 R* R7 X Base R8 R9
monophosphate ch3 OH s Uracil H Me
monophosphate CHj OH s 5-Fluorouracií H Me
diphosphate ch3 OH 0 2,4-O-Diacetyiuracil H Me
diphosphate CHj OH 0 Hypoxanthine H Me
diphosphate ch3 OH 0 2,4-O-Diacetylthymine H Me
diphosphate CHj OH 0 Thymine H Me
diphosphate ch3 OH 0 Cytosine H Me
diphosphate čh3 OH 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine H Me
diphosphate c% OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
diphosphate ch3 OH 0 Uracil H Me
diphosphate ch3 OH 0 5-Fluorouracil H Me
ί diphosphate CH3 I OH s 2,4-O-DiacetyIuracil H Me
diphosphate ch3 OH s Hypoxanthine H Me
diphosphate ch3 OH s 2,4-O-Diacetylthymine H Me
diphosphate ch3 OH- s Thymine H Me
diphosphate CHj OH s Cytosine H Me
triphosphate ch3 OH 0 2,4-Ó-Díacetyluracil H Me
triphosphate ch3 OH 0 Hypoxanthine H Me
triphosphate ch3 OH 0 2,4-O-Díacetylthymine H Me
triphosphate CHj OH 0 Thymine H Me
triphosphate ch3 OH 0 Cytosine H Me
triphosphate ch3 OH 0 4 -(N-mouo-acetyl) cytosine H Me
triphosphate ch3 OH 0 4-{N,N-diacetyl) cytosine H Me
triphosphate ch3 OH 0 Uracil H Me
triphosphate ch3 OH 0 5-Fluorouracil H Me
triphosphate ch3 OH s 2,4-0-Diacetyluracil H Me
triphosphate ch3 OH s Hypoxanthine H Me
triphosphate CHj OH s 2,4-O-Diacetylthymine H Me
tnphosphate ch3 OH s Thymine H Me
triphosphate CHj OH s Cytosine H Me
monophosphate CFj OH 0 t 2,4-O-Díacetyluracil H Me
CZ 301182 Bó
| ra R° X Base R* Ř5
monophosphate CF, OK o 1 | Hypoxanthine H Me
monophosphate CFj OK O | 2AO-Diacetytthymine H Me
monophosphate CFj OH 0 1 I Thymine H |Me
monophosphate CF5 OK 0 Cytosine H Me
monophosphate CFs OH 0 i 4-(N-mono-acetyt)cytosíne H Me
monophosphate ČF, OH 1° 1 4-(NN-diac3tvi)cytosme H Me
monophosphate CF, OH ! !° ! Uranii H Me
monophosphate CF, OH 0 í 5-Fluorouracil H Me
monophosphate CF3 OH s' 2,4-O-Diacetyturacil H Me
monophosphate 1 CF, ÚH s Hypoxanthine H Me
monophosphate j I CFj OH S ; 2AO-Diacctyithymnie fí Me
monophosphate [CFj OH 3 1 Thymine |H Me
monophosphate cf3 OK S 1 Cytosine !H Me
monophosphate j i J OK s 4-(N'-mono-acetyl) cytosine H Me
i monophosphate [ CF, OH s 4-(N‘2N-diacetyl)cytQsine R Me
monophosphate CFj OH s ! UracU fí Me
í monophosphate | ! CF, j OH s ; 5-Fmorouracil j H Me
i aestyi 1 ch3 OH 0 i 4-(2í,N-diacetyl)cytGsme H [Br
| acetyi i CHj OH s i 4’(V1N'-diacetYÍ)cyrosme [ s I Br
VII. Účinnost proti flavivirům nebo pestivirům
Sloučeniny mohou být proti těmto virům účinné tak, že vyvolávají inhibici polymerázy těchto virů nebo inhibici jiných enzymů, nezbytných pro replikační cyklus nebojsou účinné ještě další způsoby.
Zkoumané látky se rozpustí v DMSO v počáteční koncentraci 200 μΜ a pak se sériově ředí živným prostředím.
io
Pokud není uvedeno jinak, byl postup prováděn tak, že se buňky ledvin mláďat křečka BHK-21, ATCC CCL-10 a buňky Bos Taurus BT, ATCC CRL 1390 pěstovaly při teplotě 37 °C ve zvlhčené atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého. Buňky BHK-21 byly pasážovány při použití Eaglova prostředí MEM s 2 mM L-glutaminu, 10 % fetálního séra skotu FBS, (Gibco) a v Earlo15 vě prostředí BSS, upraveném na obsah hydrogenuhličitanu sodného 1,5 g/l a na koncentraci 0,1 mM neesenciálních aminokyselin. Buňky BT byly pasážovány v Eaglově živném prostředí v modifikaci podle Dulbecca se 4 mM L-glutaminu a 10 % koňského séra HS (Gibco), prostředí bylo upraveno na obsah hydrogenuhličitanu sodného 1,5 g/l, na obsah glukózy 4,5 g/l a na koncentraci 10 mM pyrohroznanu sodného. K infekci buněk BHK a BT byly použity kmen vaccinia virus 17D, YFV-17D (Stamaril®, Pasteur Merieux) a virus průjmu skotu BVDV, ATCC VR534, infekce byla uskutečněna v lahvích s plochou 75 cm2. Po třech dnech inkubace při teplotě 37 °C bylo možno pozorovat významný cytopatický účinek. Kultury byly třikrát zmrazený a opět ponechány roztát, buněčná drť byla odstraněna odstředěním, supematant byl rozdělen na podíly, které byly uloženy při teplotě -70 °C. Pak byly v buňkách BHK-21 a BT, pěstovaných na plotnách s 24 vyhloubeními až do vytvoření souvislé vrstvy titrovány viry YFV-17D a BVDV.
Příklad 4. Fosforylační zkouška
Aby bylo možno zjistit metabolismus sloučenin v buňkách, byly odebrány buňky HepG2 z veřejné sbírky kultur American Type Culture Collection (Rickville, MD) a byly pěstovány v lahvích s plochou 225 cm2 v minimálním základním prostředí, které bylo doplněno neesenciálními io aminokyselinami a 1 % penicilinu a streptomycinu. Prostředí bylo měněno každé tři dny a buňky byly rozdělovány jednou týdně. Lnoucí jednoduchá vrstva buněk byla pak oddělena od podkladu tak, že byla 10 minut zpracovávána působením 30 ml směsi trypsinu a EDTA, pak byly buňky třikrát promyty živným prostředím, načež byly tyto buňky HepG2 naočkovány v množství 2,5 x
106 buněk najedno vyhloubení do ploten se šesti vyhloubeními a do vyhloubení bylo přidáno is množství 10 μπιοί [3H]-značené účinné látky (500 dpm/pmol) po určenou dobu. Buňky byly udržovány při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého. Po určené době byly buňky třikrát promyty ledově chladným fyziologickým roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem, PBS. Účinná látka uvnitř buněk a její případné metabolity byly extrahovány tak, že usazenina buněk byla přes noc inkubována při teplotě -20 °C s 60% methanolem, pak byly buňky extrahovány ještě 20 μ! chladného ethanolu po dobu jedné hodiny na ledové lázni. Extrakty byly spojeny, vysušeny pod mírným proudem filtrovaného vzduchu a uloženy při teplotě -20 °C až do analýzy pomocí HPLC. Předběžné výsledky této analýzy jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1.
(pmol/railion buněk)
Čas (h) p-D-2'-CH3- jriboA-TP p-D-2'-CH3- -ciboU-TP p-D-2'-CH3- jriboC-TP P-D-2'-CH3- -riboG-TP
2 33,1 0,40 2,24 ND
4 67,7 1,21 3,99 ND
8 147 1,57 9,76 2,85
24 427 6,39 34,9 0,91
30 456 7,18 36,2 3,22
48 288 9,42 56,4 6,26
Příklad 5. Biologická dostupnost u opic Cynomolgus
Týden před zahájením zkoušek byla opicím implantována chronická žilní cévka a podkožní vstup do žíly VAP k usnadnění odběru krve, opice byly fyzicky vyšetřeny včetně hematologických zkoušek a analýzy krevního séra a byla také zaznamenána jejich hmotnost. Pokusná skupina obsahovala 6 opic. Opicím bylo s každou dávkou účinné látky podáno 250 pCi 3H ve formě βD_2'-CH3-riboG v dávce 10 mg/kg v koncentraci 5 mg/ml, a to nitrožilně v případě tří opic, IV nebo perorální sondou u tří opic, PO. Každá dávka byla před podáním zvážena, aby bylo známo přesné množství podaného prostředku. Pak byly odebírány vzorky moče v příslušných intervalech, a to přibližně 18 až 0 hodin před podáním účinné látky, 0až4, 4až8a8ažl2 hodin po podání a tyto vzorky byly zpracovány. Mimoto byly ještě odebrány krevní vzorky před podáním účinné látky a 0,25, 0,5,1, 2, 3, 6, 8, 12 a 24 hodin po podání účinné látky zavedenou žilní cév1 Λ 1 kou a VAP z periferní krve v případě, že nebylo možno krev odebrat cévkou. Vzorky krve a moči byly analyzovány na maximální koncentraci účinné látky C„m, na čas, po němž bylo této maximální koncentrace dosaženo Tmax, na plochu pod křivkou AUC, poločas T^, clearance CL a distribuci VSs a také na biologickou dostupnost F, tyto hodnoty jsou uvedeny v následujících tabulkách 2 a 3 a graficky znázorněny na obr. 2 a 3.
io
Tabulka 2. Biologická dostupnost u opic při perorálním podání
Dávka (mg) AUC (ng/ml.h) Norm AUC (ng/ml.h/mg) Prům. Norm AUC (ng/ml.h/mg) F (%)
iv opice l 46z44 13614 293/2
IV opice 2 24,53 6581 268/3
IV opice 3 20/72 6079 293,4 284,9
PO opice 1 29/04 758 26,1
PO opice 2 30/93 898 29/0
PO opice 3 30/04 1842 61/3 38/8 13,6
Tabulka 3. Farmakokinetika p-D-2'-CH3-riboG u opic Cynomolgus
Způsob podání IV PO
Dávka (mg/kg) 10 10
C«ax (ng/ml) 6945, 6 ± 1886/0 217,7 ± 132,1
Τ». (h) 0,25 ± 0/00 2,00 ± 1,00
AUC (ng/ml.h) 8758,0 ± 4212/9 1166,0 ± 589,6
Tl/2 (h) 7,9 ± 5,4 10,3 ± 4,1
CL (1/h/kg) 1,28 ± 0,48
V„ (1/kg) 2,09 ± 0,54
F (%) 13,8
Příklad 6. Stanovení toxicity na buňkách kostní dřeně
Buňky lidské kostní dřeně byly odebrány od normálních zdravých dobrovolníků a mononukleámí podíl byl oddělen odstředěním při použití gradientu Ficoll-Hypaque podle publikace Sommadossi J-P., Carlisle R., Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxy20 methyl)guanine for normál human hematopoietic progenitor cells in vitro, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987, 31: 452-454, a Sommadossi, J -P, Schinazi, RF, Chu CK, Xie M-Y, Comparison of cytotoxicity of the (-)- a (+)-enantiomer of 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine in normál human bone marrow progenitor cells, Biochemical Pharmacology 1992, 44: 1921-1925. Zkoušky na buněčných kulturách na CFU-GM a BFU-E byly provedeny při použití dvouvrst25 vého měkkého agaru nebo methylcelulózy. Účinné látky byly zředěny živným prostředím a roztok byl zfiltrován. Po době 14 až 18 dnů při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře s 5 % oxidu uhličitého byly spočítány kolonie s více než 50 buňkami v inverzním mikroskopu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4 jako inhibice tvorby kolonií v procentech za přítomnosti účinné látky ve srovnání s kontrolními kulturami, k nimž bylo přidáno pouze rozpouštědlo.
Tabulka 4. Toxicita pro buňky kostní dřeně
IC50 v μΜ
Účinná látka CFU-GM BFU-E
ribavirin ~5 ~1
P-D-2' -CH3-riboA >100 >100
p-D-2'-CH3-riboU >100 >100
P-D-2'-CH3-riboC >10 >10
p-D-2'-CHj-riboG >10 >100
Příklad 7. Stanovení toxicity pro mitochondrie
Buňky HepG2 byly pěstovány na plotnách s 12 vyhloubeními svrchu popsaným způsobem a pak ío vystaveny působení různých koncentrací účinných látek způsobem podle publikace Pan-Zhou
X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer, VM. Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells, Antimicrob Agents Chemother 2000, 44: 496-503. Po 4 dnech působení účinné látky byla měřena koncentrace kyseliny mléčné v živném prostředí při použití zkušebního balíčku pro stanovení kyseliny mléčné is (Boehringer). Koncentrace kyseliny mléčné byla upravena s ohledem na počet buněk, který byl stanoven hemocytometrem. Předběžné výsledky této zkoušky jsou uvedeny v následující tabulce 5.
Tabulka 5. Toxicita pro mitochondrie, stanovení kyseliny L-mléěné
Koncentrace (μΜ) Mléčnan (mg/106 buněk) % kontroly
Kontrola k 2,18
FIAU 10 3,73 170,4
P-D-2'-CH3-ríboC 1 2,52 115,3
10 2,36 107,9
50 2,26 103,4
100 2,21 101,2
F1AU
P-D-2’-CH3-riboC
Příklad 8. Zkouška na cytotoxicitu
Buňky byly naočkovány v množství 5x103 a 5xl04/vyhloubení na plotny s96 vyhloubeními 5 s růstovým prostředím a byly pěstovány při teplotě 37 °C ve zvlhčené atmosféře s 5 % oxidu uhličitého přes noc. Pak bylo přidáno čerstvé živné prostředí, obsahující sériové ředění účinných látek. Po inkubaci po dobu 4 dnů byly kultury fixovány v 50% TCA a barveny sulforhodaminem B. Pak byla odečtena optická hustota při 550 nm. Cytotoxická koncentrace byla vyjádřena jako koncentrace, snižující počet buněk na 50 %, CC50. Získané údaje jsou uvedeny v tabulce
6.
Tabulka 6. Cytotoxicita u MDBK a u buněk lidského hepatomu
CC50, μΜ
Sloučenina MDBK Huh7 HepG2
P-D-2'-CH3-riboA 20 40 50-60
p-D-2'-CHj-riboU >250 >250 >250
P-D-2 '-CH3-riboC 100 >250 150
β-ϋ-^'-Ο^-Γϋοοσ 100 >250 250
Ribavirin 5 25 150
Příklad 9. Zkouška na ochranu buněk CPA
Zkouška byla provedena v podstatě podle publikace Baginski, S. G., Pevear, D. C,, Seipel, M,, Sun, S. C. C., Benetatos, C. A., Chunduru, S. K., Rice, C. M. a M. S. Collet, Mechanism of action of a pestivirus antiviral compound, PNA USA 2000, 97(14), 7981-7986. Buňky MDBK (ATCC) byly naočkovány na plotny s 96 vyhloubeními v množství 4000 buněk/vy hloubení 24 hodin před použitím. Po infekci BVDV (kmen NADL, ATCC) při použití násobků MOI, 0,02 jednotek pro tvorbu plaků, PFU na jednu buňku bylo přidáno sériové ředění zkoumaných látek k infikovaným i neinfikovaným buňkám v konečné koncentraci 0,5 % DMSO v růstovém prostředí. Každé ředění bylo zkoušeno 4krát. Hustota buněk a množství naočkovaného viru bylo upravováno tak, aby v průběhu pokusu došlo ke kontinuálnímu růstu buněk a současně bylo dosaženo více než 90% destrukce buněk u neošetřených kontrol po 4 dnech po infekci.
Po 4 dnech byly plotny fixovány 50% TCA a barveny sulforhodaminem B. Pak byla odečtena optická hustota ve vyhloubeních příslušným odečítacím zařízením při 550 nm, 50% účinná koncentrace ECso byla definována jako koncentrace účinné látky, již bylo dosaženo 50% snížení cytopatického účinku viru. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7. Dále na obr. 4 a 5 je graficky znázorněna použitá metoda pro zjištění 50% účinné koncentrace EC5o pro p-D-2'-CH3-riboG a ribavirin. Na obr. 6 je uvedeno srovnání výsledků zkoušky pro p-D-2'-CH3-riboG, p-D-2 CH3-riboC, p-D-2'-CH3-riboU, P-D-2'-CH3-riboA a ribavirin.
io Tabulka 7. Ochrana buněk
EC50, pM CC50/ pM
p-D-2'-CH3-riboA 2 20
p-D-2'-CH3-riboU 20 >250
p-D~2'-CH3-riboC 2 100
p-D-2'-CH3-riboG 4 100
Ribavirin >3 5
Příklad 10. Zkouška na snížení počtu plaků
Pro každou ze sloučenin byla zjištěna účinná koncentrace opakovanou zkouškou na snížení počtu is plaků na plotnách s 24 vyhloubeními. Souvislé vrstvy buněk byly infikovány virem v množství
100 PFU/vyhloubení. Pak bylo k buňkám přidáno sériově ředění zkoumaných látek v prostředí MEM doplněném 2 % inaktivovaného séra a 0,75 % methylcelulózy. Kultury byly inkubovány 3 dny při teplotě 37 °C, pak byly fixovány 50% ethanolem a barveny 0,8% krystalovou violetí, promyty a sušeny na vzduchu. Pak byly spočítány plaky ke stanovení koncentrace, již je možno na 90 % virus potlačit, údaje jsou uvedeny v tabulce 8. Mimo to jsou na obr. 7 graficky znázorněny výsledky pokusu. Na obr. 8 je znázorněna tvorba plaků BVDV v přítomnosti zvyšující se koncentrace p-D-2'-CH3-riboU.
Tabulka 8. Zkouška na snížení počtu plaků
ECso, pN
p-D-2'-CH3-riboA <3
P-D-2'-CH3-riboO <81
P-D-2'-CH3-riboC <9
p-D-2'-CH3-riboG <9
Příklad 11. Snížení titru viru
Pro každou ze sloučenin byla určena koncentrace, jíž je možno dosáhnout 6-log snížení zatížení 30 virem na plotnách s 24 vyhloubeními, každá zkouška byla uskutečněna ve dvojím provedení.
i rf
Zkouška byla provedena způsobem podle publikace Baginski, S. G., Pevear, D. C., Seipel, M., Sun, S. C. C., Benetatos, C. A., Chunduru, S. K., Rice, C. M. a M. S. Collett, Mechanism ofaction of a pestivirus antiviral compound, PNAS USA 2000, 97(14), 7981-7986 a malými modifikacemi. Postup byl prováděn tak, že buňky MDBK byly naočkovány na plotny s 24 vy5 hloubeními v množství 2krát 105 buněk do 1 vyhloubení 24 hodin před infekcí BVDV, kmen NADL při různém množství MOI infekčních dávek 0,1 PFU/buňka. Pak bylo přidáno do vyhloubení sériové ředění zkoumaných dávek v konečné koncentraci 0,5 % DMSO v růstovém prostředí. Každé ředění bylo zkoušeno třikrát. Po třech dnech byly souvislé vrstvy buněčných kultur spolu se supematanty 3krát zmrazený a opět ponechány roztát a množství viru bylo určeno io počítáním plaků. 24 hodin před použitím byly buňky MDBK naočkovány na plotny se šesti vyhloubeními v množství 5krát 105 buněk/vyhloubení. Pak byly buňky uvedeny do styku s 0,2 ml buněčného lysátu na 1 hodinu, načež byly promyty a převrstveny 0,5% agarózou v růstovém prostředí. Po 3 dnech byly vytvořené vrstvy buněk fixovány 3,5% formaldehydem a barveny 1% krystalovou violetí v 50% ethanolu. Zbarvené plaky pak byly spočítány ke stanovení kon15 centrace, již je možno dosáhnout 6-log snížení zatížení virem, jak je shrnuto v tabulce 9. Na obr. 9 jsou výsledky znázorněny graficky. Na obr. 8 je znázorněno snížení množství BVDV při zvyšujících se koncentracích (3-D-2'-CH3-riboC.
Tabulka 9. Koncentrace, nutná k dosažení 6-log snížení
Koncentrace, μΜ
p-D-2'-CH3-riboU 120
P-D-2'-CH3-riboG 20
β-Ο-2'-CH3-riboC 20
P-D-2'-CH3-riboA 9
Příklad 12. Srovnávací cytotoxicita
V následující tabulce 10 je srovnána cytotoxicita dvou sloučenin podle vynálezu, (3-D“T-CH325 riboA a p-D-2'-CH3-riboA ve srovnání s ribavirinem RBV v různých buněčných systémech.
Tabulka 10. Srovnávací cytotoxicita CC50*
BD BHK VĚRO MT-4
β-D-l'-CH3-riboA >100 200 >100 18
β-D-2'-CH3-riboA 75 22 22 6,6
RBV ND 50 11 ND
'Koncentrace v μΜ, jíž je zapotřebí pro snížení životaschopnosti buněk na 50 %.
Chemická struktura p-D-V-CHj-ríboA a P-D-2'-CH3-riboA je následující:
NH2
OH OH
OH OH p-D-l’-CH3-riboA P-D-2’-CH3-riboA
Tabulka 11 shrnuje protivirovou účinnost p-D-l'-CH3-riboA a (3-D-2'^CH3-ríboA proti několika virům rodu flavivirů a pestivirů.
Tabulka 11. Srovnávací protivirová účinnost EC5o*
BVDV YFV PICO vsv HIV-1
p-D-l'-CH3-riboA 10 7,0 51 >100 >18
p-D-2'-CHj-riboA 0,1 0,2 5,0 >100 >6,6
RBV ND 30 >30 ND ND
’jde o koncentraci v μΜ, jíž je zapotřebí ke snížení počtu plaků na 50 %.
io
Byly použity následující systémy virus-buňka: BVDV-BT, YFV-BHK, PICO (Coxsakie Bl a Polio Sabin)/VSV-Vero.
V následující tabulce 12 je shrnuta protivirová účinnost a toxicita p-D-2'-CH3-riboG, β—D—2'— 15 CH3-riboC a p-D-2'-CH3-riboU proti dvěma virům ze skupiny flavivirů a pestivirů.
Tabulka 12. Srovnávací protivirová účinnost EC5o*
BVDV YFV
EC50* CC50** EC50 CC50
p-D-2' -CHj-riboG 2 >100 1,2 20
p-D-2'-CH3-riboC 3,7 >100 70 >100
p-D-2'-CH3-riboU 20 >100 33 >100
'Koncentrace v μΜ, jíž je zapotřebí ke snížení počtu plaků o 50 %. Byly použity systémy virusbuňka BVDV-BT a YFV-BHK.
“Koncentrace v μΜ, jíž je zapotřebí pro snížení životaschopnosti buněk na 50 %.
cz 301182 B6
Chemická struktura p-D-2'-CH3-riboG, (3-D-2'-CH3-riboC a p-D-2'-CH3-riboU je násle-
3-D-2J-CH3-riboG p-D-2’-CH3-riboC p-D-2’-CH3-riboU
Tabulka 13 shrnuje protivirovou účinnost několika sloučenin podle vynálezu proti BVDV při 5 3 odlišných zkouškách.
Tabulka 13. Účinnost proti BVDV
Sloučenina Ochrana buněk EC50/ μΜ Snížení plaků EC«, μΜ Snížení množství viru Cytotoxicita Huti7 EC50,pM
ECgo, pM 61οσια, pM
p-D-2'-CH3- -ribok 2 <3 <2 9 50
β-ϋ-2'-0Η3- -riboT >250 ND ND ND >250
(3-D-2'-CH3- -riboU 20 <8 Í 24 120 >250
P-D-2'-CH3- -riboC 2 <9 <4 20 >250
3-D-2'-CH3- -riboG 4 <9 3 20 >250
3-D-2'-CH3~ -ribol 45 ND ND ND >250
Ribavirin >3 >200 >20 toxický 20
Vynález byl popsán v souvislosti s některými výhodnými provedeními. Je zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě různé modifikace, rovněž spadající do rozsahu vynálezu.

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (XVII) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, kde:
    báze je purinová nebo pyrimidinová báze;
    10 R1 znamená nezávisle H; fosfát; nebo Ci-Cioacyl;
    R6 je C)-Cioalkyl, azido, kyano, Cr-Cioalkenyl, Cr-Cioalkynyl, Br-vinyl, nebo-C(O)O(CiCioalkyl);
    is R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR1, hydroxy, NO2, NH2, nebo -NH(Ci-Cioacyl);
    R10 je H, Cj-Cioalkyl, chlor, brom nebo jód;
    a
    X je O nebo S;
    při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného flavivirem nebo pestivirem.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou je:
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného flavivirem nebo pestivirem.
    1ΖΛ
  3. 3. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou je:
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného flavivirem nebo pestivirem.
  4. 4. Použití podle nároku i, kde sloučeninou je:
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného flavivirem nebo pestivirem.
  5. 5. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou je:
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného flavivirem nebo pestivirem.
  6. 6. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou je:
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného flavivirem nebo pestivirem.
  7. 7. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou je:
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester, při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci u hostitele infikovaného flavivirem nebo pestivirem.
  8. 8. Použití podle některého z nároků 1 až 7, kde sloučenina je ve formě dávkové jednotky.
  9. 9. Použití podle nároku 8, kde dávková jednotka obsahuje
  10. 10 až 1500 mg sloučeniny.
    15 10. Použití podle nároku 8 nebo 9, kde uvedená dávková jednotka je tableta nebo kapsle.
  11. 11. Použití podle nároku 1, kde báze je zvolena ze skupiny, kterou tvoří thymin, cytosin, 5fluorcytosin, 5-methylcytosín, 6-aza-pyrimidin, přičemž zahrnuty jsou také ó-azacytosin, 2- a/nebo 4-merkaptopyrimidin, uráčil, 5-halouracil, C5-alkylpyrimidiny, C5-benzylpyrimidiny,
    20 C5-halopyrimidiny, C-vinylpyrimidin, C5-acetylenpyrimidin, C3-acylpyrimidin, C5-amidopyrimidin, C3-kyanopyrimidin, C5-nitropyrimidin, a C-aminopyrimidin.
  12. 12. Použití podle nároku 1, kde báze je purinová báze zvolená ze skupiny, kterou tvoří N6alkylpuriny, N6-acylpuriny, N6-benzylpurin, Nó-halopurin, N6-vinylpurin, N6-acetyíenpurin,
    25 N6-acylpurin, N6-hydroxyalkylpurin, N-thioalkylpurin, N2-alkylpuriny, N2-alkyl-6~thiopuriny, 5-azacytídinyl, guanin, adenin, hypoxanthin, 2,6-dÍaminopurin, a 6-chlorpurin.
  13. 13. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, kde R6 je Ci-CiOalkyl.
    30
  14. 14. Použití podle nároku 13, kde R6 je methyl.
    lil
  15. 15. Použití podle nároku 14, kde R7 je hydroxy.
  16. 16. Použití podle nároku 14, kde R7 a R9 jsou každá hydroxy.
  17. 17. Použití podle nároku 16, kde R10 je atom vodíku.
  18. 18. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, kde R1 je atom vodíku.
    io
  19. 19. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 18, kde sloučenina je z alespoň 90 % hmotnostních prostá p-L“izomeru.
  20. 20. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 18, kde sloučenina je z alespoň 95 % hmotnostních prostá β-L-izomeru.
  21. 21. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 20, kde hostitelem je člověk.
  22. 22. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 21, kde farmaceutický prostředek dále obsahuje jeden nebo více dalších prostředků proti flavívírům nebo pestivirům.
  23. 23. Použití podle nároku 22, kde další prostředek proti flavivirům nebo proti pestivirům je zvolený ze skupiny interferon, ribavirin, derivát thiazolidinu, inhibitor proteázy, inhibitor polymerázy, a inhibitor helikázy.
  24. 25 24. Použití podle nároku 22, kde další prostředek proti flavivirům nebo pestivirům je inhibitor polymerázy.
    25. Použití podle nároku 22, kde další prostředek proti flavivirům nebo pestivirům je inhibitor helikázy.
  25. 26. Použití podle nároku 22, kde další prostředek proti flavivirům nebo pestivirům je interferon.
  26. 27. Použití podle nároku 22, kde další prostředek proti flavivirům nebo pestivirům je ribavirin.
CZ20024225A 2000-05-26 2001-05-23 Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry CZ301182B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20767400P 2000-05-26 2000-05-26
US28327601P 2001-04-11 2001-04-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024225A3 CZ20024225A3 (cs) 2003-10-15
CZ301182B6 true CZ301182B6 (cs) 2009-12-02

Family

ID=26902464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024225A CZ301182B6 (cs) 2000-05-26 2001-05-23 Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry

Country Status (24)

Country Link
US (9) US6812219B2 (cs)
EP (2) EP1294735A2 (cs)
JP (2) JP5230052B2 (cs)
KR (2) KR20080021797A (cs)
CN (2) CN101099745A (cs)
AP (2) AP1727A (cs)
AR (1) AR032883A1 (cs)
AU (2) AU2001272923A1 (cs)
BR (1) BR0111196A (cs)
CA (1) CA2410579C (cs)
CZ (1) CZ301182B6 (cs)
EA (2) EA200601591A1 (cs)
IL (1) IL153020A0 (cs)
MA (1) MA26916A1 (cs)
MX (1) MXPA02011691A (cs)
NO (1) NO327249B1 (cs)
NZ (2) NZ536570A (cs)
OA (1) OA12382A (cs)
PE (1) PE20020051A1 (cs)
PL (1) PL359169A1 (cs)
TW (1) TW200425898A (cs)
WO (1) WO2001092282A2 (cs)
YU (1) YU92202A (cs)
ZA (2) ZA200210112B (cs)

Families Citing this family (230)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6444652B1 (en) 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
AU5475799A (en) * 1998-08-10 2000-03-06 Centre National De La Recherche Scientifique Beta-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis
WO2001067772A2 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Videoshare, Inc. Sharing a streaming video
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
KR20080021797A (ko) * 2000-05-26 2008-03-07 이데닉스(케이만)리미티드 플라비바이러스 및 페스티바이러스의 치료방법 및 조성물
CN1646141B (zh) * 2000-10-18 2014-06-25 吉利德制药有限责任公司 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物
MY134070A (en) * 2001-01-22 2007-11-30 Isis Pharmaceuticals Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US6949522B2 (en) 2001-06-22 2005-09-27 Pharmasset, Inc. β-2′- or 3′-halonucleosides
JP2005536440A (ja) * 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
WO2003051898A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
WO2003062256A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US7217815B2 (en) * 2002-01-17 2007-05-15 Valeant Pharmaceuticals North America 2-beta -modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
EP1572705A2 (en) * 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
EP1476169B1 (en) * 2002-02-13 2013-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
US7247621B2 (en) * 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
AU2003232071A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
CA2488484A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CN104193791A (zh) * 2002-06-28 2014-12-10 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
PL374781A1 (en) * 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
KR20050055630A (ko) * 2002-06-28 2005-06-13 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료를 위한 1'-, 2'- 및 3'-변형된뉴클레오시드 유도체
US20060264389A1 (en) * 2002-07-16 2006-11-23 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7323449B2 (en) * 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2003257157C1 (en) 2002-08-01 2010-03-18 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1] nonane system for the treatment of Flaviviridae infections
US20040067877A1 (en) * 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
ATE442375T1 (de) 2002-10-31 2009-09-15 Metabasis Therapeutics Inc Cytarabin-monophosphate prodrugs
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
US7034167B2 (en) 2002-12-06 2006-04-25 Merck & Co., Inc. Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides
JP5116972B2 (ja) * 2002-12-12 2013-01-09 イデニクス（ケイマン）リミテツド ２’−分枝ヌクレオシドの製造方法
NZ540913A (en) * 2002-12-23 2008-02-29 Idenix Cayman Ltd Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
US20050049204A1 (en) * 2003-03-28 2005-03-03 Otto Michael J. Compounds for the treatment of flaviviridae infections
US20040259934A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
BR122018015050B1 (pt) * 2003-05-30 2021-07-13 Gilead Pharmasset Llc Derivados fosfatados de nucleosídeo e composição farmacêutica dos mesmos
CN1852915A (zh) * 2003-07-25 2006-10-25 艾登尼科斯（开曼）有限公司 治疗包括丙型肝炎的黄病毒科病毒所致疾病的嘌呤核苷类似物
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
EP1660511B1 (en) 2003-08-27 2010-11-03 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
US20050182252A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US20060040944A1 (en) * 2004-06-23 2006-02-23 Gilles Gosselin 5-Aza-7-deazapurine derivatives for treating Flaviviridae
CN1972696B (zh) * 2004-06-24 2010-08-11 默沙东公司 用于治疗rna依赖性rna病毒感染的核苷氨基磷酸芳基酯
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
ES2725457T3 (es) * 2004-09-14 2019-09-24 Gilead Pharmasset Llc Preparación de ribofuranosil pirimidinas y purinas 2'fluoro-2'-alquil-sustituidas u otras opcionalmente sustituidas y sus derivados
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
WO2006094347A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
JP4705164B2 (ja) 2005-05-02 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
ATE524183T1 (de) 2005-06-17 2011-09-15 Novartis Ag Verwendung von sanglifehrin bei der hcv-therapie
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
NZ565269A (en) 2005-08-01 2010-03-26 Merck & Co Inc Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
AR056191A1 (es) * 2005-08-23 2007-09-26 Idenix Phatmaceuticals Inc Anillo de nucleosidos de siete miembros como inhibidores de la replica viral, metodos para su sintesis, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de infecciones con virus de la familia flaviviridae
WO2007044468A2 (en) * 2005-10-05 2007-04-19 The Cbr Institute For Biomedical Research, Inc. Method to treat flavivirus infection with sirna
NZ568909A (en) 2005-12-09 2011-10-28 Hoffmann La Roche Antiviral 4-fluoro-4-methyl nucleoside prodrugs
US7781576B2 (en) * 2005-12-23 2010-08-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
EP2004634A1 (en) 2006-04-04 2008-12-24 F.Hoffmann-La Roche Ag 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment
WO2007133865A2 (en) 2006-04-11 2007-11-22 Novartis Ag Hcv/hiv inhibitors an their uses
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8058260B2 (en) * 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
JP2010505902A (ja) 2006-10-10 2010-02-25 メディヴィル・アクチエボラーグ Ｈｃｖヌクレオシド阻害剤
US8912321B2 (en) 2006-10-10 2014-12-16 Gilead Pharmasset Llc Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
AU2007309488B2 (en) 2006-10-24 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
JP5345541B2 (ja) 2006-10-24 2013-11-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
JP2010507656A (ja) 2006-10-24 2010-03-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
CN101568346B (zh) 2006-10-27 2015-11-25 默沙东公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
JP5268927B2 (ja) 2006-10-27 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
CN101528717B (zh) 2006-11-09 2013-04-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 噻唑和*唑-取代的芳基酰胺类化合物
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
US7897737B2 (en) 2006-12-05 2011-03-01 Lasergen, Inc. 3′-OH unblocked, nucleotides and nucleosides, base modified with photocleavable, terminating groups and methods for their use in DNA sequencing
GB0625283D0 (en) 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2672250C (en) 2006-12-20 2013-04-30 Ian Stansfield Antiviral indoles
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2008085508A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
CN101611046A (zh) * 2007-01-12 2009-12-23 拜奥克里斯特制药公司 抗病毒的核苷类似物
BRPI0808089A2 (pt) 2007-02-28 2014-07-15 Conatus Pharmaceuticals Inc Método para tratar uma doença do fígado, para diminuir um nível elevado de uma enzima do fígado, para inibir uma cascata de sinalização de tnf-alfa e uma cascata de sinalização de alfa-faz, para reduzir um dano ao fígado, para suprimir a apoptose excessiva em uma célula de fígado, e para inibir a replicação do vírus da hepatite c.
EP2125024B1 (en) 2007-03-23 2013-02-13 TO-BBB Holding B.V. Targeted intracellular delivery of antiviral agents
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CN101754970B (zh) 2007-07-17 2013-07-10 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 用于治疗丙型肝炎的大环吲哚衍生物
CA2699891C (en) 2007-07-19 2013-10-22 Nigel Liverton Macrocyclic compounds as antiviral agents
EP2234989B1 (en) 2007-12-17 2014-08-13 F. Hoffmann-La Roche AG Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
KR101284510B1 (ko) 2007-12-17 2013-07-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 트리아졸 치환된 아릴아미드 유도체 및 ｐ２ｘ３ 및/또는 ｐ２ｘ２／３ 퓨린성 수용체 길항제로서의 용도
CN101903355B (zh) 2007-12-17 2014-05-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 咪唑取代的芳基酰胺
PT2234976E (pt) 2007-12-17 2013-07-11 Hoffmann La Roche Novas arilamidas substituídas por pirazol
US8846636B2 (en) 2008-03-18 2014-09-30 Lcb Pharma Inc. Nucleoside analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
PL2937350T3 (pl) 2008-04-23 2018-06-29 Gilead Sciences, Inc. 1'-podstawione analogi karba-nukleozydów do leczenia przeciwwirusowego
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
AU2009259136B2 (en) 2008-06-09 2014-09-25 Cyclacel Limited Combinations of sapacitabine or CNDAC with DNA methyltransferase inhibitors such as decitabine and procaine
US8173621B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
NZ590265A (en) 2008-06-11 2012-11-30 Lasergen Inc Nucleotides and nucleosides and methods for their use in dna sequencing
BRPI0913677A2 (pt) * 2008-07-02 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Inc composto, metabólito purificado, método para tratar um hospedeiro infectado com um vírus flaviviridade, composição farmacêutica, método para preparar o composto purificado, e, processo para preparar o composto
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
NZ590638A (en) 2008-07-22 2012-06-29 Merck Sharp & Dohme MACROCYCLIC QUINOXALINE COMPOUNDS AS Hepatitis C Virus NS3 PROTEASE INHIBITORS
WO2010025469A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. West nile virus vaccine
CN102753563A (zh) 2008-12-23 2012-10-24 吉利德制药有限责任公司 核苷类似物
KR20110104074A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
AU2009329867B2 (en) 2008-12-23 2015-01-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
JP2012514657A (ja) * 2009-01-09 2012-06-28 ユニバーシテイ・カレツジ・オブ・カーデイフ・コンサルタンツ・リミテツド ウィルス感染を治療するためのグアノシンヌクレオシド化合物のホスホルアミダート誘導体
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2403860B1 (en) 2009-03-04 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole as hcv polymerase inhibitors
AP2011005929A0 (en) * 2009-03-20 2011-10-31 Alios Biopharma Inc Substituted nucleoside and nucleotide analogs.
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US20100297079A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EP2445889B1 (en) 2009-06-22 2016-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel benzoxazolone -substituted arylamides
EP2445868B1 (en) 2009-06-22 2013-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Biphenyl amides useful as p2x3 and/or p2x2/3 receptors modulators
JP5540087B2 (ja) 2009-06-22 2014-07-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３および／またはｐ２ｘ２／３アンタゴニストとしての、新規なインドール、インダゾールおよびベンゾイミダゾールアリールアミド
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
WO2011017389A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
PL2480559T3 (pl) 2009-09-21 2013-11-29 Gilead Sciences Inc Sposoby i związki pośrednie do wytwarzania analogów 11cyjanokarbanukleozydowych
CA2780044A1 (en) 2009-11-14 2011-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting rapid response to hcv treatment
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
EP2507636A1 (en) 2009-12-02 2012-10-10 F. Hoffmann-La Roche AG Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
EP2513113B1 (en) 2009-12-18 2018-08-01 Idenix Pharmaceuticals LLC 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
WO2011123586A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2012012465A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Clarke, Michael, O'neil Hanrahan Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
CN103052631B (zh) 2010-07-22 2015-11-25 吉里德科学公司 用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物
WO2012040127A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
AU2011311880B2 (en) 2010-10-08 2014-07-24 Novartis Ag Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors
EP2646453A1 (en) 2010-11-30 2013-10-09 Gilead Pharmasset LLC Compounds
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
WO2012092484A2 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
EP2772266B1 (en) 2011-03-14 2019-07-31 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Equine Rhinitis vaccine
WO2012154321A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AU2012242978A1 (en) 2011-04-13 2013-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-Cyano Substituted Nucleoside Derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9061041B2 (en) 2011-04-13 2015-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
PL2696878T3 (pl) 2011-04-14 2020-01-31 Cyclacel Limited Schemat dawkowania dla sapacytabiny i decytabiny w kombinacji do leczenia ostrej białaczki szpikowej
CN102775458B (zh) * 2011-05-09 2015-11-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
EP2731434A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR USE FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CA2847892A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
EP3670523B1 (en) 2011-09-13 2021-08-11 Agilent Technologies, Inc. 3'-oh unblocked, fast photocleavable terminating nucleotides and their use in methods for nucleic acid sequencing
EP2709613B2 (en) 2011-09-16 2020-08-12 Gilead Pharmasset LLC Methods for treating hcv
TW201331221A (zh) 2011-10-14 2013-08-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的３’，５’－環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013096680A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
US20140356325A1 (en) 2012-01-12 2014-12-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
MX2014009850A (es) 2012-02-14 2015-03-10 Univ Georgia Spiro [2.4] heptanos para aplicaciones relacionadas con el tratamiento de infecciones de flaviviridae.
EP2828277A1 (en) 2012-03-21 2015-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
CN104470939B (zh) 2012-05-22 2017-04-26 埃迪尼克斯医药有限责任公司 用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
ES2597757T3 (es) 2012-05-25 2017-01-20 Janssen Sciences Ireland Uc Nucleósidos de uracilespirooxetano
US9206412B2 (en) 2012-05-31 2015-12-08 Colorado State University Research Foundation Thioxothiazolidine inhibitors
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
ES2674980T3 (es) 2012-10-08 2018-07-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
WO2014078427A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
EA201590943A1 (ru) 2012-12-21 2016-01-29 Алиос Биофарма, Инк. Замещенные нуклеозиды, нуклеотиды и их аналоги
WO2014120981A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP2984098A2 (en) 2013-04-12 2016-02-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3038601B1 (en) 2013-08-27 2020-04-08 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
SI3043803T1 (sl) 2013-09-11 2022-09-30 Emory University Nukleotidne in nukleozidne sestave in njihova uporaba
US20160229866A1 (en) 2013-09-20 2016-08-11 Idenix Pharmaceuticals Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
US20160271162A1 (en) 2013-11-01 2016-09-22 Idenix Pharmacueticals, Llc D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
US20170198005A1 (en) 2013-11-27 2017-07-13 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
WO2015095419A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
WO2015123352A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
EP3113763A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
US9718851B2 (en) 2014-11-06 2017-08-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
EA201791460A1 (ru) 2014-12-26 2017-12-29 Эмори Юниверсити N4-гидроксицитидин и связанные с ним производные и варианты противовирусного применения
CN107427530B (zh) 2015-03-06 2020-09-08 阿堤亚制药公司 用于HCV治疗的β-D-2’-脱氧-2’α-氟-2’-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸
MX2018002707A (es) * 2015-09-02 2018-08-01 Abbvie Inc Derivados de tetrahidrofurano antivirales.
DK3785717T3 (da) 2015-09-16 2022-03-21 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåder til behandling af coronaviridae-infektioner
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
US10711029B2 (en) 2016-07-14 2020-07-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
US20190169221A1 (en) * 2016-08-12 2019-06-06 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
LT3512863T (lt) 2016-09-07 2022-03-10 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-pakeistieji-n6-pakeistieji purino nukleotidai, skirti gydymui rnr virusu
GEP20237457B (en) 2017-02-01 2023-01-10 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for treatment of hepatitis c virus
JP6824434B2 (ja) 2017-03-14 2021-02-03 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ネココロナウイルス感染を処置する方法
EP4219513A1 (en) 2017-05-01 2023-08-02 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
WO2019005819A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Hrl Laboratories, Llc SYSTEM AND METHOD FOR GENERATING INERTIAL DOWNHOLE MEASUREMENT UNIT OUTPUT
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
BR122022008466B1 (pt) 2017-12-07 2023-12-05 Emory University Uso de um composto
TW202012001A (zh) 2018-04-10 2020-04-01 美商亞堤製藥公司 C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療
EP3866932A4 (en) * 2018-10-17 2022-11-30 Xibin Liao NUCLEOSIDE ANALOGS OF 6-MERCAPTOPURINE
CN114641299A (zh) 2020-01-27 2022-06-17 吉利德科学公司 用于治疗SARS CoV-2感染的方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
AU2021234308C1 (en) 2020-03-12 2024-02-22 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
CA3172483A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Scott Ellis Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
CA3187821A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
TW202233204A (zh) 2020-08-27 2022-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之化合物及方法
EP4251188A1 (en) * 2020-11-25 2023-10-04 Northeastern University Cyclic peptides with antimicrobial properties
EP4320128A1 (en) 2022-03-02 2024-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1209654A (en) * 1967-07-03 1970-10-21 Merck & Co Inc Substituted ribofuranosyl pyrimidine nucleosides
US5977325A (en) * 1988-11-15 1999-11-02 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine, uridine and guanosine derivatives

Family Cites Families (338)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US83307A (en) * 1868-10-20 Improvement in wash-boilehs
US8841A (en) * 1852-03-30 Sice-httxieb
US28013A (en) * 1860-04-24 Improved bullet-ladle
US87873A (en) * 1869-03-16 Perry prettyman
US6458772B1 (en) * 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US3074929A (en) * 1955-08-11 1963-01-22 Burroughs Wellcome Co Glycosides of 6-mercaptopurine
GB924246A (en) 1958-12-23 1963-04-24 Wellcome Found Purine derivatives and their preparation
US3116282A (en) * 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
GB984877A (en) 1962-08-16 1965-03-03 Waldhof Zellstoff Fab Improvements in and relating to 6-halonucleosides
FR1498856A (cs) 1965-11-15 1968-01-10
CH490395A (de) * 1965-11-15 1970-05-15 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung neuartiger Nukleoside
DE1695411A1 (de) 1966-05-02 1971-04-15 Merck & Co Inc Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung
FR1521076A (fr) * 1966-05-02 1968-04-12 Merck & Co Inc Nucléosides de purines substituées
DE2122991C2 (de) * 1971-05-04 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) * 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
JPS4848495A (cs) 1971-09-21 1973-07-09
US4022889A (en) * 1974-05-20 1977-05-10 The Upjohn Company Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same
DE2508312A1 (de) 1975-02-24 1976-09-02 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
US4058602A (en) * 1976-08-09 1977-11-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine
DE2757365A1 (de) * 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
DD140254A1 (de) 1978-12-04 1980-02-20 Dieter Baerwolff Verfahren zur herstellung von 4-substituierten pyrimidin-nucleosiden
DE2852721A1 (de) * 1978-12-06 1980-06-26 Basf Ag Verfahren zur reindarstellung von kaliumribonat und ribonolacton
US4239753A (en) 1978-12-12 1980-12-16 The Upjohn Company Composition of matter and process
US4522811A (en) * 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
FR2562543B1 (fr) * 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) * 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
KR880000094B1 (ko) 1984-12-07 1988-02-23 보령제약 주식회사 뉴클레오시드 유도체의 제조방법
JPS61204193A (ja) * 1985-03-05 1986-09-10 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
US6448392B1 (en) * 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
JPS61212592A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Tokyo Tanabe Co Ltd Ｄ−リボ−スの製造方法
US4605659A (en) * 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
JPS61263995A (ja) 1985-05-16 1986-11-21 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US4754026A (en) * 1985-06-04 1988-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Conversion of uracil derivatives to cytosine derivatives
US5455339A (en) 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
JPS63215894A (ja) 1987-03-04 1988-09-08 Hitachi Ltd 増圧装置付電動ポンプ
JPH0699467B2 (ja) 1987-03-04 1994-12-07 ヤマサ醤油株式会社 ２▲’▼−デオキシ−２▲’▼（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
DE3714473A1 (de) 1987-04-30 1988-11-10 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose
GB8719367D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
US5246924A (en) * 1987-09-03 1993-09-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil
JPH03501253A (ja) 1987-09-22 1991-03-22 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア エイズ（ａｉｄｓ）治療を目的とするリポソームによるヌクレオシド類似物質
US4880784A (en) * 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US4996308A (en) * 1988-03-25 1991-02-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group
NZ229453A (en) 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
US5122517A (en) * 1988-06-10 1992-06-16 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral combination comprising nucleoside analogs
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6599887B2 (en) * 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
US6252060B1 (en) * 1988-07-07 2001-06-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
SE8802687D0 (sv) 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5705363A (en) * 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5411947A (en) * 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) * 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5118672A (en) 1989-07-10 1992-06-02 University Of Georgia Research Foundation 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
US5463092A (en) * 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US6060592A (en) * 1990-01-11 2000-05-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine nucleoside compounds and oligonucleoside compounds containing same
US5200514A (en) * 1990-01-19 1993-04-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
AU7872491A (en) 1990-05-07 1991-11-27 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
FR2662165B1 (fr) 1990-05-18 1992-09-11 Univ Paris Curie Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament.
CA2083961A1 (en) * 1990-05-29 1991-11-30 Henk Van Den Bosch Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
JPH05507279A (ja) 1990-05-29 1993-10-21 ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド グリセロールジ―およびトリホスフェート誘導体の合成
ES2083580T3 (es) 1990-06-13 1996-04-16 Arnold Glazier Profarmacos de fosforo.
US5627165A (en) * 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
JP2559917B2 (ja) * 1990-06-15 1996-12-04 三共株式会社 ピリミジンヌクレオシド誘導体
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5543390A (en) * 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5256641A (en) * 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5149794A (en) * 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5543389A (en) * 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5827819A (en) * 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
IL100502A (en) 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
JPH04266880A (ja) 1991-02-22 1992-09-22 Japan Tobacco Inc ３　−ｄｐａ−　ラクトンの製造方法
HUT64844A (en) 1991-03-06 1994-03-28 Wellcome Found Application of 5-fluorine-2'-desoxi-3'-thia-cytidine for treatment of hepatitis b
WO1992018517A1 (en) 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
US5157027A (en) * 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
AU668873B2 (en) 1991-07-12 1996-05-23 Chimerix, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
JPH0525152A (ja) * 1991-07-22 1993-02-02 Japan Tobacco Inc ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法
US5554728A (en) * 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (cs) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) * 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
DE4207363A1 (de) 1992-03-04 1993-09-09 Max Delbrueck Centrum Antivirale nucleosidanaloga, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US5371210A (en) 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5256797A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
US5401861A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5821357A (en) * 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
AU4508493A (en) 1992-07-02 1994-01-31 Wellcome Foundation Limited, The Therapeutic nucleosides
DE4224737A1 (de) 1992-07-27 1994-02-03 Herbert Prof Dr Schott Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5256924A (en) * 1992-08-10 1993-10-26 Allied-Signal Inc. Superconducting commutator for DC machines
CA2105112C (en) 1992-09-01 2005-08-02 Thomas C. Britton A process for anomerizing nucleosides
US6391542B1 (en) 1992-09-10 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6433159B1 (en) 1992-09-10 2002-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
DE69330372T2 (de) 1992-09-10 2002-03-14 Isis Pharmaceuticals Inc ZUSAMMENSETZUNGEN UND VERFAHREN FüR DIE BEHANDLUNG VON MIT HEPATITIS C VIREN ASSOZIIERTEN KRANKHEITEN
JPH06135988A (ja) 1992-10-22 1994-05-17 Toagosei Chem Ind Co Ltd ヌクレオシド誘導体
GB9226729D0 (en) * 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
JPH06211890A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
JPH06228186A (ja) 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
WO1994019012A2 (en) 1993-02-24 1994-09-01 Wang Jui H Compositions and methods of application of reactive antiviral polymers
GB9307043D0 (en) * 1993-04-05 1993-05-26 Norsk Hydro As Chemical compounds
JP3312951B2 (ja) 1993-04-08 2002-08-12 三菱化学株式会社 オレフィン系熱可塑性樹脂組成物
EP0746319A4 (en) 1993-05-12 1997-11-05 Karl Y Hostetler ACYCLOVIR DERIVATIVES FOR TOPICAL USE
EP0773029A4 (en) 1993-07-19 1997-09-03 Tokyo Tanabe Co HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US5587362A (en) 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
US5908821A (en) 1994-05-11 1999-06-01 Procter & Gamble Company Dye transfer inhibiting compositions with specifically selected metallo catalysts
KR100290132B1 (ko) 1994-07-01 2001-05-15 마이클 바마트 전신 염증 및 염증성 간염 치료용 피리미딘 누클레오티드 전구체
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
ATE249471T1 (de) * 1994-12-13 2003-09-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 3'-substuierte nukleosidderivate
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
DE19513330A1 (de) * 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
JPH0959292A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Yamasa Shoyu Co Ltd ４−アミノピリミジンヌクレオシドの製造法
AU709345B2 (en) * 1995-09-07 1999-08-26 Emory University Therapeutic azide compounds
US5981247A (en) 1995-09-27 1999-11-09 Emory University Recombinant hepatitis C virus RNA replicase
US5908621A (en) * 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5980884A (en) * 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
GB9609932D0 (en) * 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
DK1132393T3 (da) * 1996-10-16 2003-07-21 Ribapharm Inc L-Ribavirin og anvendelser heraf
SI20024A (sl) * 1996-10-16 2000-02-29 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purinovi L-nukleozidi, analogi in uporaba od teh
SK286105B6 (sk) 1996-10-18 2008-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibítory serínových proteáz, najmä NS3 proteázyvírusu hepatitídy C, farmaceutická kompozícia a použitie
CA2269213A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 The University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral rna
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US6248878B1 (en) * 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
PL336579A1 (en) 1997-01-17 2000-07-03 Icn Pharmaceuticals Treatment of diseases associated with cytokinins
EA001920B1 (ru) 1997-03-19 2001-10-22 Эмори Юниверсити Синтез 1,3-оксаселеноланнуклеозидов, их активность против вируса иммунодефицита человека и против вируса гепатита-b
AU724974B2 (en) 1997-06-30 2000-10-05 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
ES2162393T3 (es) 1997-09-21 2001-12-16 Schering Corp Terapia de combinacion para erradicar el hcv-rna detectable en pacientes con infeccion de hepatitis c cronica.
US6172046B1 (en) 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
US6472373B1 (en) * 1997-09-21 2002-10-29 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
WO1999023104A2 (en) 1997-10-30 1999-05-14 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of Health And Human Services Antitumour uridine analogues
JP2002502875A (ja) 1998-02-12 2002-01-29 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー 肝炎ウイルス感染症を処置するためのｎ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−ｄ−グルシトール化合物の使用
PT1058686E (pt) * 1998-02-25 2007-01-31 Raymond F Schinazi 2'-fluoronucleósidos
WO1999043690A1 (fr) 1998-02-25 1999-09-02 Rational Drug Design Laboratories Compose de l-4'-arabinofuranonucleoside et composition medicinale le contenant
KR100389853B1 (ko) * 1998-03-06 2003-08-19 삼성전자주식회사 카타로그정보의기록및재생방법
WO1999045016A2 (en) 1998-03-06 1999-09-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
TW466112B (en) 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
CN1230198C (zh) 1998-05-15 2005-12-07 先灵公司 给首次接受抗病毒疗法的G慢性丙型肝炎感染患者施用包括利巴韦林和α干扰素的联合疗法
US6833361B2 (en) 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
WO1999064016A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c
AU5475799A (en) * 1998-08-10 2000-03-06 Centre National De La Recherche Scientifique Beta-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
CA2252144A1 (en) 1998-10-16 2000-04-16 University Of Alberta Dual action anticancer prodrugs
US6277830B1 (en) * 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
AU768059B2 (en) 1998-11-05 2003-12-04 Centre National De La Recherche Scientifique Beta-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of HIV infection
JP2002528554A (ja) * 1998-11-05 2002-09-03 サントル・ナシオナル・ドウ・ラ・ルシエルシユ・シアンテイフイク Ｂ型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシド
AU2157000A (en) 1998-12-18 2000-07-12 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
EP1175425A2 (en) 1999-01-21 2002-01-30 The Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of intestinal apical membrane na/phosphate co-transportation
US7115590B1 (en) 1999-02-12 2006-10-03 University College Cardiff Consultants Limited Phosphoramidate, and mono-, di-, and tri-phosphate esters of (1R, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol as antiviral agents
EP1173161A2 (en) 1999-02-12 2002-01-23 G.D. SEARLE &amp; CO. Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections
ATE231149T1 (de) * 1999-02-22 2003-02-15 Shire Biochem Inc (1,8)-naphthyridinderivate derivate mit antiviraler wirkung
DK1165570T3 (da) 1999-03-05 2006-12-18 Metabasis Therapeutics Inc Nye phosphorholdige prodrugs
US6831069B2 (en) * 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
CN1224872C (zh) 1999-09-01 2005-10-26 松下电器产业株式会社 数字数据版权保护系统
WO2001018013A1 (en) 1999-09-08 2001-03-15 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs for liver specific drug delivery
EP1225899A2 (en) * 1999-11-04 2002-07-31 Virochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
KR100875335B1 (ko) 1999-12-22 2008-12-22 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 신규 비스아미데이트 포스포네이트 프로드러그
AU2338101A (en) 1999-12-30 2001-07-16 Biochem Pharma Inc. Imidazopyrimidine nucleoside analogues with anti-hiv activity
WO2001060366A1 (en) 2000-02-14 2001-08-23 Pharmacia Corporation Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
US6455508B1 (en) * 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
US7056895B2 (en) * 2000-02-15 2006-06-06 Valeant Pharmaceuticals International Tirazole nucleoside analogs and methods for using same
CN1427722A (zh) * 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
FR2806095A1 (fr) 2000-03-10 2001-09-14 Gentech Sequences polynucleotidiques purifiees de plantes et de levure codant pour des proteines qui interagissent avec les produits du genome des geminivirus
ATE414520T1 (de) * 2000-04-13 2008-12-15 Pharmasset Inc 3 oder 2 hydroxymethyl substituierte nucleoside derivate und ihre verwendung zur behandlung von virusinfektionen
WO2001081359A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6787526B1 (en) * 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
KR20080021797A (ko) * 2000-05-26 2008-03-07 이데닉스(케이만)리미티드 플라비바이러스 및 페스티바이러스의 치료방법 및 조성물
EA005890B1 (ru) * 2000-05-26 2005-06-30 Айденикс (Кайман) Лимитед СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) * 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
CA2409778A1 (en) 2000-06-20 2001-12-27 Incyte Genomics, Inc. Secreted proteins
JP3629187B2 (ja) * 2000-06-28 2005-03-16 株式会社東芝 電気フューズ、この電気フューズを備えた半導体装置及びその製造方法
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6316174B1 (en) * 2000-08-24 2001-11-13 Eastman Kodak Company Color negative film
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
ATE506372T1 (de) 2000-09-01 2011-05-15 Ribozyme Pharm Inc Verfahren zur herstellung von nukleosidderivate
CN1646141B (zh) 2000-10-18 2014-06-25 吉利德制药有限责任公司 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物
NZ561342A (en) 2000-10-18 2010-02-26 Pharmasset Inc Simultaneous quantification of nucleic acids in diseased cells
AU2002213343A1 (en) 2000-10-18 2002-04-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa HCV combination therapy
CA2429352A1 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Lieven Stuyver Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
MY134070A (en) 2001-01-22 2007-11-30 Isis Pharmaceuticals Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US6927291B2 (en) 2001-03-01 2005-08-09 Pharmasset, Ltd. Method for the synthesis of 2′,3′-dideoxy-2′,3′-didehydronucleosides
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US6949522B2 (en) 2001-06-22 2005-09-27 Pharmasset, Inc. β-2′- or 3′-halonucleosides
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
US20030070752A1 (en) 2001-09-27 2003-04-17 Kevin Bergevin Method of manufacture for fluid handling barrier ribbon with polymeric tubes
JP2005536440A (ja) 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
AU2002330154A1 (en) 2001-09-28 2003-04-07 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
WO2003063771A2 (en) * 2001-12-14 2003-08-07 Pharmasset Ltd. N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral iinfections
WO2003051899A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
US6965066B1 (en) 2002-01-16 2005-11-15 Actodyne General, Inc. Elongated string support for a stringed musical instrument
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2003061385A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Tricyclic nucleoside library compounds, synthesis, and use as antiviral agents
EP1572705A2 (en) 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
EP1476169B1 (en) 2002-02-13 2013-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
WO2003068162A2 (en) 2002-02-14 2003-08-21 Pharmasset Ltd. Modified fluorinated nucleoside analogues
JP2005525358A (ja) 2002-02-28 2005-08-25 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオチド模倣体およびそのプロドラッグ
AU2003214199A1 (en) 2002-03-18 2003-10-08 Massachusetts Institute Of Technology Event-driven charge-coupled device design and applications therefor
AU2003225181A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Rolls-Royce Corporation Fuel premixing module for gas turbine engine combustor
US7247621B2 (en) * 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
AU2003232071A1 (en) 2002-05-06 2003-11-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
WO2003099840A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
US20040014108A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Eldrup Anne B. Oligonucleotides having modified nucleoside units
CA2488842A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside analogs as rna-antivirals
DE10226932A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Strahlenhärtende Beschichtungsmittel
SE0201940D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination II
CA2488534A1 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CA2488484A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
PL374781A1 (en) 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
CN104193791A (zh) 2002-06-28 2014-12-10 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
KR20050055630A (ko) 2002-06-28 2005-06-13 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료를 위한 1'-, 2'- 및 3'-변형된뉴클레오시드 유도체
US20040003476A1 (en) * 2002-07-08 2004-01-08 Albert Bierria Portable power driven scarifying tool for pipe ends
US20060264389A1 (en) 2002-07-16 2006-11-23 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7323449B2 (en) 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
JP4085742B2 (ja) * 2002-08-22 2008-05-14 株式会社ニコン レンズ鏡筒及びこのレンズ鏡筒を備えたカメラシステム
WO2004023921A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Kyeong Ho Kim Decoration band
PL376043A1 (en) 2002-09-30 2005-12-12 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
US7094768B2 (en) 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7265096B2 (en) 2002-11-04 2007-09-04 Xenoport, Inc. Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2004043978A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-methoxy substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
WO2004042029A2 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
JP5116972B2 (ja) 2002-12-12 2013-01-09 イデニクス（ケイマン）リミテツド ２’−分枝ヌクレオシドの製造方法
NZ540913A (en) 2002-12-23 2008-02-29 Idenix Cayman Ltd Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
US7799908B2 (en) 2003-01-15 2010-09-21 Valeant Pharmaceuticals North America Synthesis and use of 2′-substituted-N6 -modified nucleosides
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
CN101415719A (zh) 2003-03-20 2009-04-22 微生物化学及药品有限公司 生产2’-脱氧-β-L-核苷的方法
US20050049204A1 (en) 2003-03-28 2005-03-03 Otto Michael J. Compounds for the treatment of flaviviridae infections
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096149A2 (en) 2003-04-28 2004-11-11 Idenix (Cayman) Limited Industrially scalable nucleoside synthesis
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
BR122018015050B1 (pt) * 2003-05-30 2021-07-13 Gilead Pharmasset Llc Derivados fosfatados de nucleosídeo e composição farmacêutica dos mesmos
CN1809582A (zh) 2003-06-19 2006-07-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备4＇－叠氮基核苷衍生物的方法
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2005021588A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 The Nottingham Trent University Gastric and prostate cancer associated antigens
WO2005030258A2 (en) 2003-09-22 2005-04-07 Acidophil Llc Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US7151089B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-19 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US20050137141A1 (en) 2003-10-24 2005-06-23 John Hilfinger Prodrug composition
JP2007509939A (ja) * 2003-10-27 2007-04-19 ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染を治療するためのヌクレオシド化合物
WO2005054268A1 (en) 2003-10-27 2005-06-16 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US6908824B2 (en) * 2003-11-06 2005-06-21 Chartered Semiconductor Manufacturing Ltd. Self-aligned lateral heterojunction bipolar transistor
JP2005302670A (ja) 2004-04-16 2005-10-27 Matsushita Electric Ind Co Ltd 電子装置
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2006002231A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Aza nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
US20060040944A1 (en) 2004-06-23 2006-02-23 Gilles Gosselin 5-Aza-7-deazapurine derivatives for treating Flaviviridae
CN1972696B (zh) 2004-06-24 2010-08-11 默沙东公司 用于治疗rna依赖性rna病毒感染的核苷氨基磷酸芳基酯
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
PL1773856T3 (pl) 2004-07-21 2013-01-31 Gilead Pharmasset Llc Sposób otrzymywania alkilo-podstawionych 2-deoksy-2-fluoro-D-rybofuranozylo-pirymidyn i -puryn oraz ich pochodnych
ES2327252T3 (es) 2004-08-23 2009-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido nucleosidos antivirales.
AU2005289517A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating flaviviruses, pestiviruses and hepacivirus
US20060093577A1 (en) 2004-10-06 2006-05-04 Migenix Inc. Combination anti-viral compositions and methods of use
AU2005317081A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
WO2006121468A1 (en) 2004-11-22 2006-11-16 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
EP1853317A2 (en) 2005-02-09 2007-11-14 Migenix Inc. Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections
WO2007144686A1 (en) 2005-03-09 2007-12-21 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides with non-natural bases as anti-viral agents
US8163744B2 (en) 2005-03-18 2012-04-24 Nexuspharma, Inc. Tetrahydro-isoquinolin-1-ones for the treatment of cancer
DE102005012681A1 (de) 2005-03-18 2006-09-21 Weber, Lutz, Dr. Neue 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one
GT200600119A (es) 2005-03-24 2006-10-25 Composiciones farmaceuticas
WO2006116557A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
JP2008542380A (ja) 2005-05-31 2008-11-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 鉄が病因に関与する肝臓疾患の処置
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
CA2618713A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Novel 2'-c-methyl and 4'-c-methyl nucleoside derivatives
AR057096A1 (es) 2005-08-26 2007-11-14 Chancellors Masters And Schola Proceso para preparar acidos y lactonas sacarinicos
NZ568909A (en) 2005-12-09 2011-10-28 Hoffmann La Roche Antiviral 4-fluoro-4-methyl nucleoside prodrugs
US7781576B2 (en) 2005-12-23 2010-08-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
WO2007095269A2 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2008143846A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Rfs Pharma, Llc Azido purine nucleosides for treatment of viral infections
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
PL2937350T3 (pl) 2008-04-23 2018-06-29 Gilead Sciences, Inc. 1'-podstawione analogi karba-nukleozydów do leczenia przeciwwirusowego
BRPI0913677A2 (pt) 2008-07-02 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Inc composto, metabólito purificado, método para tratar um hospedeiro infectado com um vírus flaviviridade, composição farmacêutica, método para preparar o composto purificado, e, processo para preparar o composto
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2011123586A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201701876A (zh) 2010-12-20 2017-01-16 吉李德科學股份有限公司 治療ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）之方法
WO2012154321A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9061041B2 (en) 2011-04-13 2015-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AU2012242978A1 (en) 2011-04-13 2013-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-Cyano Substituted Nucleoside Derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
KR20140033446A (ko) 2011-05-19 2014-03-18 알에프에스 파마 엘엘씨 바이러스 감염 치료용 퓨린 모노포스페이트 프로드럭
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
TW201331221A (zh) 2011-10-14 2013-08-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的３’，５’－環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
CN104470939B (zh) 2012-05-22 2017-04-26 埃迪尼克斯医药有限责任公司 用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
ES2674980T3 (es) 2012-10-08 2018-07-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2909209B1 (en) 2012-10-17 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
WO2014078427A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
EP3010512B1 (en) 2013-06-18 2017-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1209654A (en) * 1967-07-03 1970-10-21 Merck & Co Inc Substituted ribofuranosyl pyrimidine nucleosides
US5977325A (en) * 1988-11-15 1999-11-02 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine, uridine and guanosine derivatives

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. MATSUDA ET AL.: "Alkyl addition reaction of pyrimidine 2'-ketonucleosides: synthesis of 2'-branched-chain sugar pyrimidine nucleosides" CHEM. PHARM. BULL., vol. 36, (1988), str. 945-953 *
A. MATSUDA et al.: "Radical deoxygenation of tert-alcohols in 2'-branched-chain sugar pyrimidine nucleosides: synthesis and antileukemic activity of 2'-deoxy-2'(S)-methylcytidine" CHEM. PHARM. BULL., vol. 35, (1987), str. 3967-3970 *
E. ROGERS ET AL.: "2'C-alkylribonucleosides: design, synthesis, and conformation" NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 16,( 1997), str. 1457-1460, *
P. FRANCHETTI ET AL.: "2'-C-Methyl analogues of selective adenosine receptor agonists: Synthesis and binding studies" J. MED. CHEM., vol. 41 (1998), pages 1708-1715 *
WOLFE M. S. et al: "A Concise Synthesis of 2'-C-Methylribonucleosides" TETRAHEDRON LETTERS, vol. 36 (1995), no. 42, 16 October 1995, pages 7611-7614) *

Also Published As

Publication number Publication date
YU92202A (sh) 2006-01-16
NO20025600L (no) 2003-01-17
US20030060400A1 (en) 2003-03-27
NO327249B1 (no) 2009-05-18
US20130310336A1 (en) 2013-11-21
US7101861B2 (en) 2006-09-05
EA200601591A1 (ru) 2007-02-27
EP1736478A1 (en) 2006-12-27
BR0111196A (pt) 2004-04-06
WO2001092282A2 (en) 2001-12-06
US20130315863A1 (en) 2013-11-28
CA2410579C (en) 2010-04-20
KR20080021797A (ko) 2008-03-07
ZA200404307B (en) 2008-04-30
EA200201262A1 (ru) 2003-08-28
AP2002002705A0 (en) 2002-12-31
CZ20024225A3 (cs) 2003-10-15
US20060166865A1 (en) 2006-07-27
CN1468249A (zh) 2004-01-14
PE20020051A1 (es) 2002-02-16
US20040097462A1 (en) 2004-05-20
US7105493B2 (en) 2006-09-12
CN101099745A (zh) 2008-01-09
NZ536570A (en) 2006-08-31
AP1727A (en) 2007-03-06
US9968628B2 (en) 2018-05-15
AP2006003708A0 (en) 2006-08-31
NZ547204A (en) 2008-01-31
US20040063622A1 (en) 2004-04-01
NO20025600D0 (no) 2002-11-21
US20070037773A1 (en) 2007-02-15
AR032883A1 (es) 2003-12-03
WO2001092282A3 (en) 2002-05-02
AU2007202602A1 (en) 2007-07-19
AU2001272923A1 (en) 2001-12-11
JP5230052B2 (ja) 2013-07-10
MXPA02011691A (es) 2004-05-17
CA2410579A1 (en) 2001-12-06
ZA200210112B (en) 2004-06-23
JP2013079257A (ja) 2013-05-02
MA26916A1 (fr) 2004-12-20
CN1315862C (zh) 2007-05-16
US6812219B2 (en) 2004-11-02
US20180235993A1 (en) 2018-08-23
EP1736478B1 (en) 2015-07-22
US7163929B2 (en) 2007-01-16
KR20030036189A (ko) 2003-05-09
US20040102414A1 (en) 2004-05-27
PL359169A1 (en) 2004-08-23
US7148206B2 (en) 2006-12-12
US8343937B2 (en) 2013-01-01
TW200425898A (en) 2004-12-01
EP1294735A2 (en) 2003-03-26
OA12382A (en) 2006-04-17
JP2004510698A (ja) 2004-04-08
IL153020A0 (en) 2003-06-24
EA007867B1 (ru) 2007-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301182B6 (cs) Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry
US20040006002A1 (en) Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4&#39;-modified nucleoside
ES2351603T3 (es) Análogos de nucleósidos de purina para el tratamiento de enfermedades causadas por flaviridae incluyendo hepatitis c.
WO2006037028A2 (en) Methods and compositions for treating flaviviruses, pestiviruses and hepacivirus
EP1912643A2 (en) 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
WO2004096197A2 (en) 5-aza-7-deazapurine nucleosides for treating flaviviridae
MX2007003039A (en) Methods and compositions for treating flaviviruses, pestiviruses and hepacivirus

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20010523