DE4207363A1 - Antivirale nucleosidanaloga, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung - Google Patents

Antivirale nucleosidanaloga, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung

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DE4207363A1 DE19924207363 DE4207363A DE4207363A1 DE 4207363 A1 DE4207363 A1 DE 4207363A1 DE 19924207363 DE19924207363 DE 19924207363 DE 4207363 A DE4207363 A DE 4207363A DE 4207363 A1 DE4207363 A1 DE 4207363A1
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Description

Die Erfindung betrifft Pyrimidin- und Purinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als phar­ mazeutische Wirkstoffe bzw. Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Infektionen, die insbesondere durch das Hepa­ titis-B-Virus (HBV) bzw. das HIV (human immunodeficiency virus) verursacht sind.
Das HBV ist das auslösende Agens für die Hepatitis B, einer Infektionskrankheit, von der weltweit etwa 200 Millionen Menschen betroffen sind und deren chronische Form mit einem erhöhten Risiko für ein primäres Leber-Carcinom verbunden ist, welches allein in China zu etwa einer Million Tumorneu­ erkrankungen pro Jahr führt.
Eine wirksame und verträgliche antivirale Therapie fehlt bisher. Der Einsatz von Adeninarabinosidmonophosphat und Acyclovir blieb auf wenige klinische Studien begrenzt, be­ dingt durch die z. Z. erheblichen Nebenwirkungen und die nur teilweisen und vorübergehenden Behandlungserfolge (Alexander et al British Medical Journal 292, 915 (1986)). Einzig mit Interferon α scheint sich neuerdings in etwa 50% der Fälle ein länger dauernder Behandlungserfolg abzuzeichnen. Daraus leitet sich die Notwendigkeit ab, nach wirksameren und se­ lektiveren Arzneimitteln zu suchen.
Als ähnlich unbefriedigend muß die Therapie von AIDS angese­ hen werden, das als Spätfolge einer Infektion von T-4-Lympho­ zyten mit dem HIV zum Zusammenbruch der immunologischen Ab­ wehr führt. Die bisherige antivirale Therapie mit Azidothy­ midin und neuerdings mit dem besser verträglichen Didesoxy­ inosin haben den tödlichen Ausgang des Immunschwäche-Syndroms zwar verzögern, jedoch nicht verhindern können.
In die Richtung neuer potentiell wirksamer Mittel weist eine Reihe von Nucleosidanaloga, für die eine Wirksamkeit gegen­ über Hepatitis B- und/oder HIV-Infektionen in den folgenden Patentanmeldungen beansprucht wird:
  • 1. 3′-Fluornucleoside von Adenin, Guanin, Cytosin und Thymin (EP 02 77 151 und EP 02 54 268).
  • 2. 2′-Fluorarabinofuranosyl-5-ethyluracil (WO 89/01 776).
  • 3. 2′,3′-Didesoxynucleoside verschiedener Purinderivate (EP 03 02 760).
  • 4. Zuckermodifizierte Purin- und Pyrimidinnucleoside (EP 03 22 384 und EP 04 09 227).
  • 5. Cyclopentanderivate von Purinen und Pyrimidinen (EP 03 30 992).
  • 6. Carbozyklische Nucleoside von Purinderivaten (EP 04 34 450, EP 3 49 242, US 49 99 428 und WO 91/00 282).
  • 7. Oxetan-Derivate von Purinen und Pyrimidinen (EP 4 33 898).
  • 8. 3′Fluornucleoside (EP 04 42 757).
Die Erfindung hat die Aufgabe, neue Pyrimidin- und Purinnucleoside und ihre Herstellung anzugeben, die gegen Hepatitis B und HIV-Infektionen wirksam sind und als pharmazeutische Mittel für die Prophylaxe und/oder Behandlung entsprechender Infektionen eingesetzt werden können, sowie weitere Verbindungen aufzuzeigen, die bei guter Verträglichkeit und geringer Toxizität eine hohe Wirksamkeit gegen diese Infektionen aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgenden allgemeinen Formeln:
worin bedeuten:
B1 = Thymin, Uracil, 5-Halogenuracil, 5-Azidouracil, 5- Hydroxymethyluracil, 5-Formyluracil, 5-Ethyluracil, 5- Chlorethyluracil,
Cytosin, 5-Methylcytosin, 5-Hydroxymethylcytosin, 5- Formylcytosin, 5-Ethylcytosin
Adenin, 2-Fluoradenin, 2-Chloradenin, N6-Dialkyladenin (C1-C3), 8-Azaadenin, 6-Mercaptopurin
Guanin, 6-Chlorguanin, 6-Thioguanin, 6-Methoxyguanin, 2,6- Diaminopurin, 8-Azaguanin
R1, R2 = H, OH; außer wenn R1 = OH, dann ist R2≠OH
R3 = H, OH, F, N3, NH2
R4 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, Alkoxycarbonyl, Phosphonat, Mono-, Di-, Triphosphat bzw. eine andere Schutzgruppe, die in einer Folgereaktion in die Hydroxygruppe umgewandelt werden kann,
R⁵ = O, C, wobei R5 ≠ C ist
  • a) wenn B1 = Thymin, Uracil, Cytosin, Adenin, Guanin und R1, R2, R3 = H und R4 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, O- Alkoxycarbonyl, Mono-, Di-, Triphosphat ist und
  • b) wenn B1 = Adenin, Guanin, R1, R2 = H, R3 = OH und R4 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, O- Alkoxycarbonyl, Mono-, Di-, Triphosphat ist, worin B1, R1 und R4 die o. g. Bedeutung haben, außer wenn B1 = Thymin, Uracil, Cytosin, Adenin oder Guanin und R1 = H bedeuten,
dann ist R4 ≠ OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, O-Alkoxycarbonyl, Mono-, Di-, Triphosphat,
worin
B1, R1 und R2 die o. g. Bedeutung haben und
R6, R7 = H, F, Cl, Br, NH2, N3, SCN, Phosphonat, Phosphoamid bedeuten.
Diese Pyrimidin- und Purinnucleoside stellen Wirkstoffe ge­ gen Virusinfektionen dar, wie sie insbesondere durch das He­ patitis B-Virus (HBV) und das HIV verursacht werden. Sie können als solche sowie in Form pharmazeutischer Mittel zu­ sammen mit geeigneten Hilfs- und/oder Trägerstoffen zur Be­ handlung und/oder Prophylaxe von Hepatitis B und AIDS vor­ teilhaft eingesetzt werden.
Als besonders wirksam erwiesen sich:
1-(4-Fluor-β-D-arabinofuranosyl)cytosin (I)
1-(2-Desoxy-4-fluor-β-D-glycero-pentofuranosyl)thymin (I)
1-(2-Desoxy-4-fluor-β-D-glycero-pentofuranosyl)guanin (I)
9-(2,3-Didesoxy-4-fluor-β-D-glycero-pentofuranosyl)adenin (I)
1-(2,3-Didesoxy-3,4-difluor-β-D-ribofuranosyl)guanin (I)
1-(2,3-Didesoxy-4-fluor-β-D-glycero-pentofuranosyl)cytosin (I)
(±)-1β-(3α-Fluor-4β-hydroxymethylcyclopent-1-yl)5-methyl­ cytosin (II)
(±)-9β-(3α-Fluor-4β-hydroxymethylcyclopent-1-yl)2,6- diaminopurin (II)
1-(3-Azido-2,3,5-tridesoxy-5-fluor-β-D-glycero­ pentofuranosyl)thymin (III)
(±)-1β-(3α-Amino-4β-chlormethylcyclopent-1-yl)thymin (III).
Sie sind gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik gut wirksam und weisen weniger Toxizität und Nebenwirkungen auf. So erwies sich z. B. 1-(2-Desoxy-4-fluor-β-D-glycero-pentofurano­ syl)thymin als hochwirksamer Hemmstoff der HIV-Replikation, der in MT-4 Zellen den cytopathischen Effekt von HIV bei 0,2 µM zu 50 % hemmt (ED50), während eine gleichstarke Wirkung auf die Zellvermehrung erst bei 420 µM auftritt.
Als Hemmstoff der HBV-Replikation zeigte z. B. 1-(2-Desoxy-4- fluor-β-D-glycero-pentofuranosyl)guanin an HepG2 2.2.15 Zellen eine starke Wirksamkeit: Bei einer Konzentration von 0,15 µM wurde die von diesen Zellen ins Medium abgegebene Menge an HBV-DNA um 90% gehemmt. Auch hier waren die Auswirkungen auf die Zellvermehrung vergleichsweise gering (50% Hemmung der Zellproliferation bei < 300 µM (CD50)).
Ihre Herstellung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Die Synthese der Verbindungen der Formel I erfolgt durch Oxidation der gegebenenfalls geschützten 5′-Desoxy-5′-jod- 4′-fluor-derivate bzw. der (±)4α-Fluor-4β-jodmethylcyclo­ pent-1-yl-derivate mit Silber(II)oxid, nachfolgender Reduk­ tion mit Borhydrid und Entfernung vorhandener Schutzgruppen. Verbindungen der Formel II werden hergestellt, indem die gegebenenfalls geschützten 3β-Hydroxycyclopent-1-yl-derivate der entsprechenden Heterocyclen mit DAST behandelt und die vorhandenen Schutzgruppen anschließend entfernt werden. Verbindungen der Formel III schließlich werden durch nucleo­ phile Substitution von Sulfonyloxy- bzw. anderen Gruppen in den entsprechenden, gegebenenfalls geschützten Cyclopent-1- yl-derivaten der jeweiligen Heterocyclen und gegebenenfalls Abwandlung durch nachfolgende Reaktionen, z. B. durch Hydro­ genolyse, und Abspaltung vorhandener Schutzgruppen herge­ stellt.
Eine Behandlung und/oder Prophylaxe von Hepatitis B- und HIV- Infektionen besteht gemäß der Erfindung in der Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formeln I, II und/oder III als solche oder in Form geeigneter Formulierungen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, die zur Prophylaxe und/oder Therapie insbesondere solcher Infektionen geeignet sind, die durch das Hepatitis B-Virus bzw. das HIV verursacht werden, enthalten mindestens ein Pyrimidin- bzw. Purinnucleosid der Formeln I, II und/oder III, wie oben defi­ niert, als Wirkstoff neben einem pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und/oder Trägerstoff bzw. mehreren solcher Additiva und gegebenenfalls anderen therapeutischen Mitteln oder Wirk­ stoffen. Die Mittel werden vorteilhaft in Form von Dosierein­ heiten mit einer oder mehreren Einheitsdosen hergestellt. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formeln IV, V und VI gegen Infektionen, insbesondere durch das Hepatitis B-Virus (IV und V) bzw. durch das Hepatitis B-Virus und das HIV (VI). Es handelt sich im einzelnen um folgende Verbindungen:
worin
B2 = Thymin, Uracil, Cytosin, Adenin, Guanin
R8, R9 und R10 = H oder
B2 = Adenin, Guanin und R8, R9 = H und
R10 = OH und
R11 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, Alkoxycarbonyl, Mono-, Di-, Triphosphat bedeuten,
worin B² und R¹¹ die o. g. Bedeutungen haben,
worin
B1, R1 und R2, R6 und R7 die o. g. Bedeutung haben mit einer Beschränkung des Anspruchs auf eine Wirksamkeit gegenüber der Hepatitis B-Virus-Replikation, wenn B1 = Thymin, Uracil, Cytosin, Adenin, Guanin und R1, R2 = H, R6 = F, NH2, N3 und R7 = Phosphonat oder wenn B1 = Adenin, R1 = H, R2 = OH, R6 = F und R7 = NH2 bedeuten.
Von besonderer Bedeutung sind dabei:
  • 1) 1-(3,5-Difluor-2,3,5-tridesoxy-β-D-glycero­ pentofuranosyl)thymin
  • 2) 1-(3-Chlor-5-fluor-2,3,5-tridesoxy-β-D-glycero­ pentofuranosyl)thymin
  • 3) (±)-1β-(4α-Fluor-3α-hydroxy-4β-hydroxymethylcyclopent-1- yl)guanin
  • 4) (±)-9β-(3α-Fluor-4β-hydroxymethylcyclopent-1-yl)guanin
  • 5) (±)-1β-(3α-Fluor-4β-hydroxymethylcyclopent-1-yl)cytosin
  • 6) (±)-9β-(4α-Fluor-3α-hydroxy-4β-hydroxymethylcyclopent-1- yl)adenin
  • 7) 9-(3-Azido-2,3,5-tridesoxy-5-fluor-β-D-glycero­ pentofuranosyl)adenin.
Die Verbindungen der Formeln IV und V stellen besonders wirksame Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hepatitis ß-Infektionen dar. Verbindungen der Formel VI mit der angegebenen Einschränkung sind darüber hinaus auch wirksam gegenüber HIV-Infektionen. Sie werden eingesetzt zur Herstel­ lung entsprechender pharmazeutischer Mittel.
Die pharmazeutischen Mittel werden in Form von Dosiereinheiten oder Vielfachen davon hergestellt. Die eingesetzten Hilfs- und Trägerstoffe müssen verträglich, mit den anderen Bestandteilen der Mittel kompatibel und für den Patienten unschädlich sein. Zu den erfindungsgemäßen galenischen Formulierungen bzw. Applikationsformen der pharmazeutischen Mittel gehören solche, die für die orale, rektale, nasale, topische, vaginale oder parenterale (einschließlich subkutaner, intramuskulärer, intravenöser und intradermaler) Verabreichung geeignet sind. Ein bzw. mehrere Wirkstoffe werden mit dem Träger, der aus mehreren Begleitbestandteilen zusammengesetzt sein kann, in Kontakt gebracht und, falls erforderlich, in eine entsprechende galenische Form übergeführt.
Die pharmazeutischen Mittel für orale Verabreichung werden in Form von Dragees, Tabletten, Kapseln, als Pulver oder als Granulate hergestellt, die jeweils eine bestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten. Ebenso können sie als Lösungen oder als Suspensionen formuliert werden. Gegebenenfalls werden Geschmacksmittel und/oder andere übliche Additive zugesetzt. Mittel für die rektale Verabreichung werden als Zäpfchen mit einer geeigneten Grundlage hergestellt. Arzneimittel für eine vaginale Verabreichung werden z. B. als Pessare, Tampons, Cremen, Gele, Pasten, Schäume oder Spray-Produkte formuliert. Die Mittel für die parenterale Verabreichung können eine Dosiereinheit des Wirkstoffs oder das Mehrfache davon enthalten und beispielsweise in Ampullen, Phiolen oder in einem gefriergetrockneten Zustand lagerfähig gemacht sein. Unmittelbar vor Gebrauch hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten erhalten werden, z. B. durch Lösen der Substanz in physiologischer Kochsalzlösung, Glucose oder anderen für die i.v.-Injektion bzw. Infusion geeigneten Medien.
Die Erfindung wird nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert und belegt:
Beispiel 1 1-(4-Fluor-β-D-arabinofuranosyl)-cytosin
2,5 g (4,78 mMol) peracetyliertes 5′-O-Tosyl-ara C werden zunächst in die entsprechende 5′-Jodverbindung und anschließend mit Silberfluorid in Pyridin (J. P. H. VERHEYDEN und J. G. MOFFAT, J. Am. Chem. Soc., 88 (1966) 5684) in das entsprechende 4-enofuranosyl-Derivat überführt. Nach Behandlung mit Jod/Silberfluorid wird die entsprechende 5′-Desoxy-5′-jod-4′- fluor-Verbindung erhalten, aus der nach der Oxidation mit Silberoxid an Celite, gefolgt von der Reduktion mittels Borhydrid (I. D. JENKINS, J. P. H. VERHEYDEN und J. G. MOFFAT, J. Am. Chem. Soc., 98 (1976) 3346) und Entfernung der Schutzgruppen 37 mg der Titelverbindung gewonnen werden.
Beispiel 2 (±)-9β-(4α-fluor-4β-hydroxymethylcyclopent-1-yl)guanin
104 mg (0,27 mMol) (±)-9-(4α-Fluor-4β-jodmethylcyclopent-1- yl)guanin werden in 10 ml Dioxan mit 1 g Silber(II)oxid, 5 ml Essigsäure (50%) und 0,5 g Natriumacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung filtriert, das Filtrat i. Vak. zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml wäßrigem Dioxan (50%) gelöst und mit 70 mg Natriumborhydrid behandelt. Nach 1 Stunde wird die Lösung mit Essigsäure versetzt, anschließend mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 (0,063-0,2 mm, MERCK) mit Chloroform (7% Methanol) als Elutionsmittel gereinigt. Aus den entsprechenden Fraktionen werden 19,5 mg der Titelverbindung isoliert. MS (70 eV): m/z 267 (M⁺).
Beispiel 3 (±)-1β-(3α-Fluor-4β-hydroxymethylcyclopent-1-yl)5- methylcytosin
2 mMol (±)-1β-(3β-Hydroxy-4β-trityloxymethylcyclopent-1-yl)5- methylcytosin werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit 3,5 mMol DAST versetzt. Das Reaktionsgemisch verbleibt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Bicarbonat neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml 80%iger Essigsäure für 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel 40 (0,063-0,2 mm, Merck) mit Chloroform (5% Methanol) säulenchromatographisch gereinigt. Es werden 47 mg der Titelverbindung isoliert.
Beispiel 4 (±)-1β-(4β-Fluormethylcyclopent-1-yl)thymin
304 mg (±)-1β-(4β-p-Toluolsulfonyloxymethylcyclopent-1- yl)thymin werden in 30 ml Acetonitril gelöst und mit 1 g Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Das Reaktionsgemisch verbleibt 48 Stunden bei Raumtemperatur, danach werden 100 ml Wasser hinzugefügt, und die Lösung wird über eine Kationenaustauschersäule (DOWEX W × 8, H⁺-Form) geschickt. Das saure Eluat wird in einer wäßrigen Calciumcarbonatlösung aufgefangen und i. Vak. zur Trockne eingeengt. Der resultierende Rückstand wird an Kieselgel 40 (0,063-0,2 mm) säulenchromatographisch mit Chloroform (1% Methanol) als Elutionsmittel gereinigt. Aus den entsprechenden Fraktionen werden 41 mg (±)-1β-(4β-Fluormethyl-1-cyclopentyl)thymin erhalten.
m/z: 226 (M⁺).
Beispiel 5 2,3′-Anhydro-1-(5-desoxy-5-fluor-β-D-ribofuranosyl)-thymin
Zu einer Suspension von 1 g (4,1 mMol) 5′-Desoxy-5′-fluor­ thymidin (K. Kowollik, K. Gaertner, G. Etzold und P. Langen, Carbohyd. Res., 1970, 12, 301) in 100 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0,7 ml DAST unter Rühren hinzugefügt. Nach 90 Minuten ist das Ausgangsnucleosid völlig umgewandelt. Die Reaktionslösung wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und i. Vak. zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird i. Vak. (P2OS) getrocknet und ohne weitere Reinigung in den folgenden Reaktionen verwendet.
MS: m/z 223 (Molpeak, C10H11N2O3F).
Beispiel 6 1-(3-Azido-5-fluor-2,3,5-tridesoxy-β-D-glycero­ pentofuranosyl)thymin
670 mg (3 mMol) der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in 25 ml DMF mit 1, 95 g (30 mMol) Natriumazid unter Rühren 12 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel G (0,063-0,2 mm, Merck) mit Chloroform (2% Methanol) säulenchromatographisch getrennt. Aus den entsprechenden Fraktionen wird nach dem Entfernen des Lösungsmittels ein Rückstand erhalten, der aus Isopropanol/Essigester kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol werden 476 mg (Ausbeute 59%) 1-(3-Azido-5-fluor-2,3,5-tridesoxy-β-D-glycero-pentofuranosyl)­ thymin isoliert. F. 195°C.
MS: m/z 269 (M⁺, C10H12N5O3F), 144 (Zuckerrest, C5H7N3OF), 126 (Base + H, C5H6N2O2).
UV (Methanol): λmax 263,8 nm (ε 12630).
Beispiel 7 4-Amino-1-(3-Azido-5-fluor-2,3,5-tridesoxy-β-D-glyceropento­ furanosyl)-5-methyl-(1H)pyrimidin-2-on
880 mg (3,27 mMol) 1-(3-Azido-5-fluor-2,3,5-tridesoxy-β-D- glycero-pentofuranosyl)-thymin werden in 35 ml trockenem Pyridin gelöst, mit 1,55 ml (9,5 mMol) Phosphorsäure-mono-(4- chlorphenylester)-dichlorid und 940 mg (16,6 mMol) Triazol versetzt (WING L. SUNG, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1981, 1084). Das Reaktionsgemisch verbleibt 5 Tage bei Raumtemperatur. Anschließend werden 100 ml Dioxan und 135 ml wäßriger Ammoniaklösung (25%) hinzugefügt. Nach 12 Stunden wird die Lösung i. Vak. zur Trockne eingeengt. Der dunkelbraune Rückstand wird mittels DOWEX W × 8 (100 ml, H⁺-Form) fraktioniert. Es wird mit Wasser (350 ml) und anschließend mit wäßrigem Ammoniak (3%; 500 ml) eluiert. Die ammoniakhaltige Fraktion wird zur Trockne eingeengt und der resultierende Rückstand an Celite (200 ml) mit der oberen Phase des Gemisches Essigester/Isopropanol/Wasser (4/1/2) als Elutionsmittel säulenchromatographisch getrennt. Aus den entsprechenden Fraktionen wird die Titelverbindung kristallin erhalten und aus Methanol umkristallisiert. F. 116-118°C MS: m/z 268 (M⁺), 144 (Zuckerrest, C5H7N3F), 125 (Base + H, C5H6N3O) UV (Methanol): pH 7, λmax = 278 nm (ε 7800).
Beispiel 8 9-(3-Azido-5-fluor-2,3,5-tri-desoxy-β-D-glycero­ pentofuranosyl)-adenin
1 g (3,6 mMol) 9-(3-Azido-2,3-didesoxy-β-D-ribofuranosyl)­ adenin (M. IMAZAWA and F. ECKSTEIN, J. Org. Chem., 43 (1978) 3044) wird in 50 ml Dichlormethan suspendiert und unter Rühren mit 10 mMol DAST versetzt. Das Reaktionsgemisch verbleibt für 4 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird die mit wäßrigem Bicarbonat neutralisierte Lösung zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand an Kieselgel säulenchromatographisch mit Chloroform (3% Methanol) als Elutionsmittel gereinigt. Aus den entsprechenden Fraktionen werden 173 mg der Titelverbindung isoliert.
MS: m/z 278 (M⁺).

Claims (19)

1. Pyrimidin- und Purinnucleoside der allgemeinen Formel I, worin
B1 = Thymin, Uracil, 5-Halogenuracil, 5-Azidouracil, 5- Hydroxymethyluracil, 5-Formyluracil, 5-Ethyluracil, 5- Chlorethyluracil;
Cytosin, 5-Methylcytosin, 5-Hydroxymethylcytosin, 5- Formylcytosin, 5-Ethylcytosin;
Adenin, 2-Fluoradenin, 2-Chloradenin, N6-Dialkyladenin (C1-C3), 8-Azaadenin, 6-Mercaptopurin;
Guanin, 6-Chlorguanin, 6-Thioguanin, 6-Methoxyguanin, 2,6- Diaminopurin, 8-Azaguanin,
R1, R2 = H, OH; außer wenn R1 = OH, dann ist R2 ≠ OH,
R3 = H, OH, F, N3, NH2,
R4 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, Alkoxycarbonyl, Phosphonat, Mono-, Di-, Triphosphat bzw. eine andere Schutzgruppe, die in einer Folgereaktion in die Hydroxygruppe umgewandelt werden kann, und
R5 = O, C bedeuten,
wobei R5 ≠ C ist, wenn
  • a) B1 = Thymin, Uracil, Cytosin, Adenin, Guanin und R1, R2, R3 = H und
R4 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, O-Alkoxycarbonyl, Mono-, Di-, Triphosphat ist oder wenn
  • b) B1 = Adenin, Guanin und R1, R2 = H, R3 = OH und R4 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, O-Alkoxycarbonyl, Mono-, Di-, Triphosphat ist.
2. Pyrimidin- und Purinnucleoside der allgemeinen Formel II, worin
B1, R1 und R4 o. g. Bedeutung haben,
außer wenn
B1 = Thymin, Uracil, Cytosin, Adenin oder Guanin und R1 = H bedeuten,
dann ist
R4 ≠ OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, -O-Alkoxycarbonyl, Mono-, Di-, Triphosphat.
3. Pyrimidin- und Purinnucleoside der allgemeinen Formel III, worin
B1, R1 und R3 die o. g. Bedeutung haben und R6, R7 = H, F, Cl, Br, NH2, N3, SCN, Phosphonat, Phosphoamid sind.
4. 1-(4-Fluor-β-D-arabinofuranosyl)cytosin (I)
5. 1-(2-Desoxy-4-fluor-β-D-ribofuranosyl)thymin (I)
6. 1-(2-Desoxy-4-fluor-β-D-ribofuranosyl)guanin (I)
7. 9-(2,3-Didesoxy-4-fluor-β-D-glycero-pentofuranosyl)­ adenin (I)
8. 1-(2,3-Didesoxy-3,4-difluor-β-D-ribofuranosyl)guanin (I)
9. 1-(2,3-Didesoxy-4-fluor-β-D-glycero-pentofuranosyl)cytosin (I)
10. (±)-1β-(3α-Fluor-4β-hydroxymethylcyclopent-1-yl)-5-methyl­ cytosin (II)
11. (±)-9β-(3α-Fluor-4β-hydroxymethylcyclopent-1-yl)2,6- diaminopurin (II)
12. (±)-1β-(3α-Azido-4β-fluormethylcyclopent-1-yl)thymin (III)
13. (±)-1β-(3α-Amino-4β-chlormethylcyclopent-1-yl)thymin (III)
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, gekennzeichnet dadurch, daß man
  • - zur Herstellung der Verbindungen der Formel I die geschützten bzw. ungeschützten 5′-Desoxy-5′-jod-4′-fluor-derivate oder die (±)-4α-Fluor-4β-jodmethylcyclopent-1-yl-derivate, mit Sil­ ber(II)oxid oxidiert, die Produkte anschließend mit Borhydrid reduziert und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt,
  • - zur Herstellung der Verbindungen der Formel II zunächst die jeweiligen, gegebenenfalls geschützten 3β-Hydroxycyclopent-1- yl-derivate der entsprechenden Heterocyclen mit Diethylamino­ schwefeltrifluorid (DAST) behandelt und anschließend die vor­ handenen Schutzgruppen entfernt,
  • - zur Herstellung der Verbindungen der Formel III Sulfonyl­ oxy- bzw. andere Gruppen in den entsprechenden, gegebenenfalls geschützten Cyclopent-1-yl-derivaten der jeweiligen Hetero­ cyclen durch entsprechende Nucleophile substituiert und gege­ benenfalls die neu eingeführten Substituenten durch nachfol­ gende Reaktionen, wie durch Hydrogenolyse, abwandelt und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen abspaltet.
15. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin
B2 = Thymin, Uracil, Cytosin, Adenin, Guanin und
R8, R9 und R10 = H oder
B2 = Adenin, Guanin und
R8, R9 = H und R10 = OH und
R11 = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl und Alkoxycarbonyl, Mono-, Di-, Triphosphat bedeuten, Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin B2 und R11 die o. g. Bedeutung haben, und Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin B1, R1, R2, R6 und R7 die o. g. Bedeutung haben, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch Hepatitis B-Viren verursachten Infektionen, insbesondere in der Humanmedizin.
16. Pharmazeutische Zubereitung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch Hepatitis B-Viren verursachten Infektio­ nen, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung der allge­ meinen Formeln I und/oder II und/oder III und/oder IV und/oder V und/oder VI nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 und 15 als Wirkstoffe neben üblichen galenischen Hilfs-, Träger- und/oder Verdünnungsmitteln.
17. Verwendung der Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 13 und der Verbindungen der allgemeinen Formel VI, außer wenn
B1 = Thymin, Uracil, Cytosin, Adenin, Guanin und
R1, R2 = H
R6 = F, NH2, N3 und R7 = Phosphonat bzw.
B1 = Adenin,
R1 = H, R2 = OH, R6 = F und
R7 = NH2 bedeuten,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch HIV (human immunodeficiency virus) verursachten Infektionen.
18. Pharmazeutische Zubereitung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch HIV verursachte Infektionen, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formeln I und/oder II und/oder III nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und 17 als Wirkstoffe neben üblichen galenischen Hilfs-, Träger- und/oder Verdünnungsmitteln.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995022330A1 (en) * 1994-02-17 1995-08-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Antiviral agents
CN1315862C (zh) 2000-05-26 2007-05-16 艾登尼科斯（开曼）有限公司 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
EP1576138B1 (de) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nukleoside in kombination mit interferon und flaviviridae-mutation
CN100351264C (zh) * 2002-11-19 2007-11-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗病毒核苷衍生物
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
CA2904692A1 (en) * 2005-09-26 2007-04-05 Gilead Pharmasset Llc Modified 4'-nucleosides as antiviral agents
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
CA2843324A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9290807B2 (en) * 2011-07-29 2016-03-22 Cambridge Epigenetix Limited Methods for detection of nucleotide modification
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
PE20150132A1 (es) 2012-05-22 2015-02-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos d-aminoacidos para enfermedad hepatica
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
CA2871547C (en) 2012-05-25 2021-05-25 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
AP2015008384A0 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3004130B1 (de) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thionukleoside zur behandlung von hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN104193801A (zh) * 2014-08-12 2014-12-10 苏州维泰生物技术有限公司 一种鸟嘌呤肽核酸单体及其合成方法
RU2020132881A (ru) * 2018-03-07 2022-04-12 Эмори Юниверсити Терапевтические композиции 4’-галогенсодержащих нуклеотидов и нуклеозидов и их применение

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0277599A3 (de) * 1987-01-30 1990-05-09 Asahi Glass Company Ltd. Fluor enthaltende Cyclopentandenivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA1327000C (en) * 1987-08-07 1994-02-15 David L.J. Tyrrell Antiviral therapy for hepatitis b
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
EP0375183A1 (de) * 1988-12-05 1990-06-27 Schering Corporation Antivirale Dimere und Trimere
WO1991019727A1 (en) * 1990-06-19 1991-12-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research 5'-hydrogenphosphonates and 5'-methylphosphonates of sugar modified nucleosides, compositions and uses thereof
DE4021006A1 (de) * 1990-07-02 1992-01-09 Hoechst Ag Pyrimidin-derivate, deren herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel

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