DE3048877A1 - Pyrimidinnucleosid-phosphonate, verfahren zur herstellung und sie enthaltende mittel - Google Patents

Pyrimidinnucleosid-phosphonate, verfahren zur herstellung und sie enthaltende mittel

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Kailash Kumar Prof. Dr. 2359 Lentföhrden Gauri
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Gauri kailash Kumar profdr
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Gauri kailash Kumar profdr
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

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Description

  • Pyrimidinnucleosid-phosphonate, Verfahren
  • zur Herstellung und sie enthaltende Mittel Die Erfindung betrifft neue Pyrimidinnucleosid-phosphonate mit antiviraler Wirksamkeit und das Zellwachstum induzierender und fördernder Wirkung, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
  • Einige Nucleosid-Analoga sind als potentielle antiherpetische Substanzen bereits bekannt. Hierzu gehören unter anderem Joddesoxyuridin, Athyidesoxyuridin, Trifluorthymidin, Arabinofuranosyladenin sowie das Acycloguanosin. Auch dem natürlichen Desoxythymidin kommt eine gewisse Wirksamkeit gegenüber Herpes simplex-Viren (HS-Viren) zu. Obwohl diese Substanzen bei der primären Anwendung mit Erfolg zur Bekämpfung von Herpes-Infektionen therapeutisch eingesetzt werden können, haben sie den Nachteil, daß die Herpesviren sehr bal-d Resistenz gegenüber diesen Verbindungen entwickeln, so daß eine sekundäre Anwendung an dieser Resistenz scheitert.
  • Uberraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Triphosphate derartiger Nucleoside auch gegenüber den resistenten Virenstämmen sehr wirksam sind. Diese Wirksamkeit der Nucleosidphosphate gegenüber den Herpesviren ist in mehrfacher Hinsicht überraschend. Beispielsweise ist es allgemein bekannt, daß im Gegensatz zu den Nucleosiden die Phosphate nicht in der Lage sind, die Zellmembran zu durchdringen, somit war für die Phosphate eine Wirksamkeit nicht zu erwarten. Darüber hinaus enthalten die Zellmembranen Enzyme, die die Nucleosidphosphate spalten und daher diese Verbindungen inaktivieren.
  • Folglich war auch bei unterstellter Transportfähigkeit aus dem vorgenannten Grund von den Phosphonatenkeine Wirksamkeit zu erwarten.
  • Oberraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Nucleosidtriphosphate als solche bei Infektionen durch HS-Viren therapeutisch wirksam sind und daß deren Wirksamkeit sich auch auf resistente HS-Virenstämme erstreckt.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Pyrimidinnucleosidphosphonäte der allgemeinen Formel I: worin R für Halogen, CF3, einen geradkettigen -oder verzweigten (C2-C6)-Halogenalkyl- oder (C2-C6)-Halogenalkenylrest steht, R1 für H oder C1 steht, R2 für einen geraden oder verzweigten C1-C4-Alkyl-, Alkenylrest oder ein H-Atom steht, R3 für einen Rest steht, wobei Z einen Desoxyribosyl-, Arabinofuranosyl- oder Fluorarabinofuranosylrest oder einen Acyclo-zuckerrest der Formel: bedeutet, oder gegebenenfalls die Reste R? und R3 gegeneinander ausgetauscht sind.
  • Bevorzugt sind insbesondere diejenigen Nucleosid-triphosphonate bei denen der Substituent in 5-Stellung der Pyrimidinbase ein Halogen, 2-Halovinyl- oder -Haloalkenylrest, wobei Halo für F, C1 und Br steht, oder ein Trifluormethylrest ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II: worin R, R1> R2 und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit Methylendiphosphorsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat.
  • davon umsetzt.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind nach den in der europäischen Offenlegungsschrift 0015584 beschriebenen Verfahren erhältlich.
  • Die im vorliegenden Zusammenhang verwendeten Begriffe '(C2-C6)-Haloalkyl- oder (C2-C6)Haloalkenylrest§" umfassen geradkettige oder verzweigte Reste.
  • Beispielhafte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende; darin ist der Triphosphatrest: als PCPP-Rest abgekürzt: Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen haben überraschende pharmakologische Eigenschaften, sie wirken insbesondere virostatisch und sie haben eine das Zellwachstum induzierende und fördernde Wirkung, einige erfindungsgemäße Verbindungen wirken auch zytostatisch, d.h. sie hemmen das Zwellwachstum. Sie könne lokal, oral oder parenteral in einem üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger angewendet werden.
  • Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung, ohne sic einzuschränken. Gemäß diesem Beispiel können auch andere Verbindungen hergestellt werden.
  • Beispiel 5-Bromvinyl -2' -desoxyuridin-5' -pCpP 5-Bromvinyl-2'-desoxyuridin-5'-monophosphat (4,13 g) und Methylendiphosphonsäure (7,5 g) wurden mit Pyridin (130 ml) und Wasser (16 ml) versetzt und dann mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) t25 g) 12 Stunden lang kräftig geschüttelt. Dann'wurden weitere 40 g DCC hinzugegeben und das Gemisch 6 Stunden lang geschüttelt.
  • Nach 4 Stunden wurden der Reaktionsmischung weitere 16 g DCC zugesetzt. Nach insgesamt 24 Stunden wurde das Gemisch abfiltrier.t, reichlich mit Wasser gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 300 ml Wasser aufgenommen und mehrmals mit ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde anschließend im Vakuum bei +100C eingeengt und der Rückstand auf einer Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt. Dabei diente PropanoT:Ammoniak:Wasser (6:3:1) als flüssige Phase. Auf diese Weise wurde -das gewünschte Produkt als Ammoniumsalz erhalten (1,1 g). Das nicht umgesetzte 5-Bromvinyl-21-desoxyuridin-51-monophosphat (1,8 g) wurde zurückgewonnen.

Claims (4)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Pyrimidinnucleosid-phosphonate der allgemeinen Formel: warm R ftir Halogen, CF3, einen geradkettigen ssder verzweigten (C2-C6)-Halogenalkyl- oder (C2-C6)-Halogenalkenylrest steht, R1 für H oder C1 steht, R2 für einen geraden oder verzweigten C1-C4-Alkyl:- AIke nylrest oder ein H-Atom steht, R3 für einen Rest steht, wobei Z einen Desoxyribosyl-, Arabinofuranosyl- oder Fluorarabinofuranosy.lrest oder einen acyclo-zuckerrest der Formel: bedeutet, oder gegebenenfalls die Reste R2 und R3 gegeneinander ausgetauscht sind.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbinungennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Monophosphat der allgemeinen Formel: worin R, R1, R2 und Z die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, mit Methylendiphosphorsäure oder einem reäktionsfählgen Derivat davon umsetzt.
  3. 3. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in einem üblichen pharmazeutisch verträglichen Trager.
  4. 4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Viruserkrankungen.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3328260A1 (de) * 1982-08-05 1984-02-16 Chisso Corp., Osaka Polyolefinharz-zusammensetzung
US4605645A (en) * 1981-12-09 1986-08-12 Teijin Limited 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and a process for the preparation thereof
EP0507188A1 (de) * 1991-04-05 1992-10-07 Bayer Ag Substituierte 2',3'-Didesoxy-5-trifluormethyluridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
WO1998045309A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel phosphate compounds and their use as medicaments

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4605645A (en) * 1981-12-09 1986-08-12 Teijin Limited 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and a process for the preparation thereof
DE3328260A1 (de) * 1982-08-05 1984-02-16 Chisso Corp., Osaka Polyolefinharz-zusammensetzung
DE3328260C2 (de) * 1982-08-05 1987-01-15 Chisso Corp., Osaka, Jp
EP0507188A1 (de) * 1991-04-05 1992-10-07 Bayer Ag Substituierte 2',3'-Didesoxy-5-trifluormethyluridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
WO1998045309A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel phosphate compounds and their use as medicaments

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