DE2056327C2 - 2,6-Diamino-9-(β-D-arabinofuranosyl)-purin, dessen N-6-Niedrigalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten - Google Patents

2,6-Diamino-9-(β-D-arabinofuranosyl)-purin, dessen N-6-Niedrigalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten

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DE2056327C2 DE2056327A DE2056327A DE2056327C2 DE 2056327 C2 DE2056327 C2 DE 2056327C2 DE 2056327 A DE2056327 A DE 2056327A DE 2056327 A DE2056327 A DE 2056327A DE 2056327 C2 DE2056327 C2 DE 2056327C2
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    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Description

2(1
OH H
worin Rein WasserstofTatom oder eine Niedrigalkylgruppe ist und pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
2. 2,6-Diamino-9-(/?-D-arabinofuranosyI)-purin.
3. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder ein phar- M mazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
in einer nach üblichen Methoden erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel II
HNR
45
(II)
50
OZ H
HNR
HO-CH2 /O
K/O/h
(VI)
I I
H H
worin der Rest R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt, mit Natriumacetat in einem inerten Lösungsmittel
umsetzt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher der Rest R ein WasserstofT-atom ist, durch Hydrolyse unter basischen Bedingungen aus einer Verbindung der allgemeinen ..Forme) IV
HNCOY
YCON
ZO-CH2 /O
(iv)l
i\ H OZ/\
H\j γ Η
OZ H
worin Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z die oben genannte Bedeutung besitzt erhalten worden ist.
Die vorliegende Erfindung schafTt Verbindungen de allgemeinen Formel ι
HNR
55
worin der Rest R die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und Z eine unter milden Bedingungen durch katalytische Hydrierung oder «> Reduktion entfernbare Schutzgruppe ist, die Reste Z reduzierend abspaltet, oder ein entsprechendes (2,3-Anhydro-/?-D-lyxofuranosyl)-purin-Derivat der allgemeinen Formel VI Dd
OH H
worin R ein Wasserstoffalom oder eine Niedrigalkylgruppe ist und pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen. Diese Verbindungen besitzen /f-Konliguration bezüglich der Bindung zwischen dem Purin- und dem D-Arubinofuranosyiteil.
Der Ausdruck »Niedrigalkyl«, wie er in der Beschreibung angewandt wird, bedeutet, daß diese Gruppe 1 bis 4 Kohlcnstoffatome, vorzugsweise I bis 3 Kohlenstoflaiome und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatom«: aufweist, m
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders wertvoll für die Behandlung von Virusinfektionen, die durch DNA-Viren, wie Impfpocken und Herpes, verursacht werden. Zusätzlich können diese Verbindungen zur Unterdrückung der Immunreaktion eines Tieres oder eines Menschen bei der Transplantation von fremden Zellen in den Körper, und zur Behandlung von selbstimmunisierenden Erkrankungen, wie Lupus cythematosus, haemolytische Anämie, Ulcerative Colitis und Nephrose, eingesetzt werden.
Ferner schafft die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I, oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können parenteral oder oral verabreicht, als Suppositorien verwendet, als Lösung in der Augenheilkunde, oder örtlich als Salbe, Creme, Puder angewendet werden, je nachdem, ob die Zubereitung zur Behändlung von inneren oder äußeren Virusinfektionen, oder zur Unterdrückung von Immunitäts- oder Autoimmunitätsreaktionen verwendet wird.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist das 2,6-Diamino-9-(/?-D-arabinofuranosyI)-purin wegen seiner extrem hohen Wirksamkeit gegen Viren, wie beispielsweise gegen den Herpesvirus, besonders hervorzuheben. Diese Verbindung zeigt ebenso auch eine unerwartet hohe Wirksamkeit gegen den Impfpockenvirus, und es wurde ferner festgestellt, daß sie zur Unterdrückung der Immunreaktion bei Zelltransplantationen wertvoll ist.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber ähnlichen Verbindungen hinsichtlich der antiviralen Wirksamkeit ergibt sich aus den Untersuchungen, die in Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 255, Seiten 468 bis 480,8. August 1975 veröffentlicht worden sind.
2,6-Diamino-9-(/?-D-arabinofuranosyI)-purin (ara-DAP) wurde Mäusen, die intracerebral mit einer 1000 LDso-Dosis von Vaccinia-Virus geimpft waren, vier Tage lang, beginnend 24 Stunden nach der Impfung, subkutan zweimal täglich in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht; dabei überlebten acht von zehn Mäusen nach 14 Tagen ohne irgendwelche Anzeichen einer Erkrankung, wohingegen alle Mäuse der Kontrollgruppe nach 4,5 Tagen verendeten. Wenn die subkutane Dosis von ara-DAP auf 5 mg/kg bei täglich zweimaliger Verabreichung herabgesetzt wurde, war die Aktivität noch immer ausreichend (5 von 5 Mäusen überlebten 14 Tage lang). Erst bei einer Dosis von 1,25 mg/kg v/ar eine antiviral^ Aktivität nicht mehr ersichtlich. Demgegenüber war die Aktivität des bekannten 6-Amino-9-(/5-D-arabinofuranosyl)-purin (ara-A) bei einer zweimal täglich verabreichten Dosis von 50 mg/kg weniger ausgeprägt. ara-DAP war auch gegen Infektionen durch Viren vom Herpes simplex-Typ 2 nach Impfung mit 10 LD50 wirksam, nicht mehr jedoch bei 1000 Bei einer durch Herpes simplex-Typ 1 erzeugten Encephalitis bei der Maus durch eine 1000 LD<,,i-lmpfung war ara-DAP bei einer zweimal täglich verabreichten subkutanen Dosis von 50 mg/kg wirksam und zeigte eine immer noch signifikante.jedoch niedrigere Aktivität, wenn diese Dosis oral verabreicht wurde. Hingegen zeigte ara-A bei einer zweimal täglich verabreichten subkutanen Dosis von 50 mg/kg gegen durch Herpes-Typ I verursachte Encephalitis nur Wirkungen, die an der Grenze lagen. Die durchschnittliche Überlebenszeit betrug 6,8 Tage, verglichen mit der Überlebenszeil der Kontrolltiere von 4,6 Tagen. Die antivirale Aktivität von ara-DAP gegen mehrere DNA-Viren (Herpes, Vaccinia, Adenovirus) in Zellkulturen war offensichtlich.
Gegenüber ara-A weist ara-DAP auch eine niedrigere Cytotoxizität auf. Wenn Säugetierzellen in Gewebekulturen behandelt werden, wird deren Wachstum zu 50% durch Konzentrationen von 600 μΜ (Detroit 98-Zellen) und 250 μΜ (L-Zellen) von ara-DAP inhibiert. Diese gleichen Zellen werden durch viel geringere Konzentrationen von ara-A, nämlich 42 μΜ (Detroit 98) und 12 μΜ (L-Zellen), als von ara-DAP inhibiert. Dies läßt erwarten, daß ara-DAP besser zwischen Viren und infizierten Zellen differenziert und daher einen größeren Sicherheitsspielraum besitzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel! werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
HNR
OZ H
worin der Rest R die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine blockierende, unter milden Bedingungen durch katalytische Hydrierung oder Reduktion entfernbare Gruppe, wie eine Benzylgruppe ist, die Reste Z reduzierend abspaltet.
Die reduzierende Abspaltung kann katalytisch, d.h. unter Verwendung von Wasserstoff und einem Hydrierkatalysator, wie Palladium, Palladium-auf-Kohle, Platinmohr oder Raney-Nickei durchgeführt werden. Die Verwendung von Platinoxid oder Platinmohr hai sich als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel II kann auch mit einem Reduktionsmittel, besonders mit solchen, die Wasserstoffatome in situ bilden, wie Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, in flüssigem Ammoniak, umgesetzt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher der Rest R Wasserstoff ist, kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Verbinung der allgemeinen Formel III X1
ZO-CHj
i\ H OZ,
h\| j/
ι ι
OZ H
worin jeder der Reste X1 und X2 ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, und Z eine blockierende Gruppe, wie oben erläutert, und vorzugsweise Benzyl ist, wird mit einem Alkalimetallazid, vorzugsweise mit Natriumazid, umgesetzt. Das erhaltene 2,6-Diazidderivat wird katalytisch zu dem 2,6-Diamin der allgemeinen Formel II unter zusätzlicher Bildung einer geringen Menge der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I hydriert.
Die weitere Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel Ii unter den oben beschriebenen Bedingungen, d. h. durch katalytische Hydrierung oder vorzugsweise unter Verwendung eines Mittels wie Natrium in flüssigem Ammoniak liefert dann das gewünschte Endprodukt der allgemeinen Formel I. In der Praxis kann es vorteilhaft sein, die beiden Stufen der Hydrierung unter Verwendung von einigen der wirksameren Katalysatoren, wie Pla'inoxid oder Platinmohr, vorzugsweise unter Anwendung von Druck oder mit einer etwas längeren Dauer zu kombinieren. Man kann jedoch auch von einer auf übliche Weise erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IV
HNCOY
YCON
ZO-CH2
Zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel IU kann ein 2,6-Dihalugenpurin, vorzugsweise 2,6-Dichlorpurin, mit einem Arabinosezuckerhalogenid, dessen eine oder mehrere Hydroxylgruppen durch abspaltbare blockierende Gruppen Z, wie oben definiert, blockiert sind, nach dem von Keller u. a. in J.
Org. Chem., (1967), 32, 1644 beschriebenen Verfahren
kondensiert werden. Der für diesen Zweck bevorzugte
(DT) Zucker ist 2,3,5-Tri-O-benzyl-a-D-arabinofuranosyl chlorid. Durch Acylierung von 2,6-Diaminopurin, vor zugsweise mit Essigsäureanhydrid, und nachfolgender analoger Zuckerkondensation erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus den anomeren Xylosiden über die allgemeinen Verfahren, wie sie bei Reist u.a. in J. Org. Chem., 1962,27, 3274 und in Biochemistry, 1964,3,15 bis 18, beschrieben sind, hergestellt werden. Die Endstufe der Bildung dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I nach diesem Verfahren besteht in der Ringöffnung des entsprechenden 2,3-Anhydro-/?-D-.lyxofuranosylderivats durch Behandlung mit Natriumacetat in einem inerten Lösungsmittel, wie wässrigem Dimethylformamid. Das Lyxofuranosylpurinderivat wird seinerseits durch Epoxidbildung des entsprechenden 9-(2-O-Methansulfonyl-/?-D-xylofuranosyl)-purinderivats mit einer alkoholischen Alkoxidlösung, wie methanolischem Natriummethoxid, erhalten. Die Ausgangs-Xylofuranosylverbindung kann, wie nachfolgend angegeben, erhalten werden.
Das 9-(j3-D-Xylofuranosyl)-purin, das in den 2- und 6-Stellungen wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I substituiert ist, wird mit Aceton, das Äthansulfonsäure enthält, unter Bildung des entsprechenden 9-(3,5- 0-Isopropyliden-/?-D-xylofuranosyl)-derivats umgesetzt. Dieses wird dann mit Methansulfonylchlorid unter Bildung der 2-Methansulfonylverbindung umgesetzt, die beispielsweise in wässriger Essigsäure hydrolysiert wird, um die schützende Isopropylidengruppe zu entfernen. Das 9-(2-O-Methansulfonyl-/?-D-xylofuranosyl)-derivat wird dann, wie oben beschrieben, weiter umgesetzt.
Das zuerst erwähnte Xylofuranosyl-purin kann mittels Kondensation der 1,2,3,5-Tetra-O-acetat-D-xylofu-
ranose mit einem geeigneten Purin, dessen freie Ami-j nogruppe durch Acylierung, vorzugsweise Acetylie rung, geschützt ist, erhalten werden. Beispielsweise kann das 2-Amino-6-äthylamino-xylofuranosyl-purin durch Kondensation des Xylofuranosederivats mit
(IV) 50 2-Acetamido-6-chlorpurin, anschließender Umsetzung
mit Äthylamin und Hydrolyse der Acetarviidogruppe erhalten werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
OZ H
worin Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise eine Methylgruppe, und Z eine blockierende Gruppe, wie oben definiert, und vorzugsweise Benzyl ist, durch Hydrolyse unter basischen Bedingungen deacylieren. Dies kann beispielsweise durch Lösen des Produkts in einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, und Zugabe eines Alkalimetallhydroxid;, wie Natriumhydroxid, zu der Lösung bewirkt werden.
Beispiel 1
A. 2,6-Diazido-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-/?-D-arabinofuranosyl)-purin
Eine Lösung von 2,1 g 2,6-Dichlor-9-(2,3,5-tri-O-ben
zyI-/?-D-arabinofuranosyl)-purin (III) in 8 ml Methanol und 2 ml Aceton wurde mit 440 mg (2 Moläquivalenten'
Natriumazid 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und da:
ausgefällte Natriumchlorid abfiltriert. Das gelbe Filtrai welches das 2,6-Diazido-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-)?-D-ara binofuranosyl)-purin enthielt, zeigte Absorptionsma
xima bei 245,270 (Peak) und 300 um in 95%igem Ätha nol. Das Filtrat wurde unmittelbar in der nächsten Stufi zur Reduktion verwendet.
B. 2,6-Diamino-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-/?-D-arabino-
furanosyD-purin (II)
Das Reaktionsprodukt wurde mit einem 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysator und Wasserstoff bei etwa 2 bar und 25° C reduziert. Nach 4 Stunden wurde der Katalysator entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (1,88 g) wurde in 95%igem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt blaßgelbe Kristalle (1,0g) mit einem Schmelzpunkt von 158° bis 159° C, die sich nach Dünnschichtchromatographie als homogen erwiesen. Die Analyse entsprach den für die Titelverbindung berechneten Weiten.
C. 2,6-Diamino-9-(/?-D-arabinofuranosyl)-purin (I)
Beispiel 2
A. 2,6-Diacetamidopurin
B. 2,6-Diamino-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-/?-arabinofuranosyl)-purin (II)
a) 2 Moläquivalenten wässriger Iw-NaOH, oder
b) einem großen Überschuß an Base und Rühren der Lösung während 0,5 Stunden bei 70° bis 800C deacyliert.
Im Falle a) wurde das Produkt aus der Lösung mit Chloroform extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum entfernt, wodurch man die Titel verb indung unmittelbar oder narh Kristal- !isation erhielt. Im Falle b) wurde das Produkt (II) aus der Lösung ausgefällt und durch Filtrieren unter Vakuum isoliert. Umkristallisation aus Methanol lieferte die Titelverbindung; Schmelzpunkt 161° bis 162° C.
15
Zu 1 g des Produkts (II) aus Beispiel 1 wurden 200 ml flüssiges Ammoniak und dann kleine Stücke Natrium zugegeben, bis die blaue Farbe mehrere Minuten bestehen blieb. Insgesamt wurden 350 mg Natrium zugegeben. Die blaue Farbe wurde mit wenigen Kristallen Ammoniumchlorid beseitigt, das Ammoniak durch Einleiten von Stickstoff abgetrieben und der Rückstand rn:t 50 ml Benzol trituriert. Der unlösliche Rückstand wurde in einigen wenigen ml Wasser aufgenommen und mit Essigsäure neutralisiert. Das Produkt (500 mg) hatte nach Umkristallisieren in Wasser einen Schmelzpunkt von 257° bis 259°C (Zers.). Die Titelverbindung hatte bei einem pH-Wert von 1 kmm= 253,290 und bei einem pH-Wert von 11 Xmm = 257, 279.
35
Eine Suspension von 10 g wasserfreiem 2,6-Diaminopurin in 150ml frischem Essigsäureanhydrid wurde unter gutem Rühren auf 70° bis 800C erhitzt. Der Feststoffwurde durch Filtrieren unter Vakuum isoliert und gründlich mit Äther gewaschen. Der Feststoff war ein Gemisch von di- und triacetyliertem Material; Schmelzpunkt 244° bis 2500C (Zers.).
Dieses Material wurde zu 11 absolutem Methanol, das 100 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid enthielt, zugegeben. Der Kolben wurde 15 Minuten lang unter gelegentlichem Bewegen auf Raumtemperatur gehalten. Der unlösliche Feststoff wurde durch Filtrieren unter Vakuum entfernt und bei 1000C getrocknet.
Ausbeute: 10,6g (insgesamt 68%); Schmelzpunkt 296° bis 3000C.
Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt.
Eine Suspension von 16,0 g 2,6-Diacetamidopurin und Molekularsiebe in trockenem Methylenchlorid, die 20,6 g 2,3,5-tri-O-benzyl-a-D-arabinofuranosyl-chlorid enthielt, wurde 2 Wochen lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch eine Schicht Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Die Extraktion des rohen Öls mit Cyclohexan ergab 10,3 g (47%) rohes 2,6-Diacetamido-9-(2,3,5-tri-O-benzyI-/?-D-arabinofuranosyl)-purin.
Diese Verbindung wurde dann durch Behandeln einer äthanolischen Lösung mit
C. Die erhaltene Verbindung wurde in an sich
bekannter Weise in 2,6-Diamino-9-0?-D-arabino-
furanosyl)-purin übergeführt
Beispiel 3
2-Amino-6-äthylamino-9-(/?-D-arabinofuranosyl)-purin
Eine Suspension von 22,3 g 2-Amino-6-chIorpurin, 700 ml frischem Essigsäureanhydrid und 2 ml 85%iger H3PO4 wurde erhitzt und bei 950C 3,5 Stunden lang gerührt und nach Abkühlen die unlöslichen Teile abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand gründlich mit Äther gewaschen.
Der Rückstand wurde dann in 1,51 Methanol, das 150 ml konzentriertes NH4OH enthielt, aufgenommen, das unlösliche Material nach 15 Minuten abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Feststoff wurde in In-NaOH aufgenommen, mit Filterhilfe behandelt, filtriert und mit 2/?-HCI neutralisiert. Man erhielt 2-Acetamido-6-chlorpurin; Schmelzpunkt 3000C.
1,2,3,5-Tetra-O-acetyl-D-xylofuranose wurde zuerst mit 2-Acetamido-6-chlorpurin und dann mit Äthylamin kondensiert und unter Bildung von 2-Amino-6-äthyI-amino-9-(/?-D-xylofuranosyl)-purin hydrolysiert, das mit Aceton, welches Äthansulfonsäure enthielt, unter Bildung von 2-Ärnino-6-äihyiarniriO-9-(3,5,-0-isoprGpyliden-/?-D-xylofuranosyI)-purin umgesetzt wurde. Die letztgenannte Verbindung wurde dann mit Methansulfonylchlorid unter Bildung von 2-Amino-6-äthylamino-9-(3,4-0-isopropyliden-2-methansulfonyI-/?-D-xylofuranosyl)-purin umgesetzt, diese Verbindung dann in wässriger Essigsäure unter Bildung von 2-Amino-6-ätha!amino-9-(2-0-methansulfonyl-/?-D-xylofuranosyl)-purin hydrolisiert, das dann mit methanolischem Natriummethoxid unter Bildung von 2-Amino-6-äthylamino-9-(2,3-anhydro-/7-D-xylofuranosyl)-purin behandelt wurde. Diese Verbindung wurde durch Erhitzen mit Natriumacetat in wässrigem Dimethylformamid in die Titelverbindung überführt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und daraus umkristallisiert.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, 2,6-Diamino-9<5-D-arabinofuranosyl)-purin und dessen N-6-Niedrig'alkylderivate der allgemeinen Formel
    HNR
    IO
DE2056327A 1969-11-17 1970-11-16 2,6-Diamino-9-(&beta;-D-arabinofuranosyl)-purin, dessen N-6-Niedrigalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten Expired DE2056327C2 (de)

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