DE2508312C2 - - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden sind an sich bekannt.
So wurden beispielsweise von Y. Furukawa et al. (Chem. Pharm.
Bull. 16, 1067/1968/) Purine mit 1-O-Acyl- bzw. 1-O-Alkylderivaten
eines Zuckers in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren zu
den entsprechenden N-Glykosiden umgesetzt. In dem deutschen
Patent 19 19 307 wird ein Verfahren zur Herstellung von
Nucleosiden beschrieben, dadurch gekennzeichnet, daß man silylierte
N-Heterocyclen mit geschützten 1-Halo-, 1-O-Alkyl- und insbesondere
1-Acylzuckern in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren
umsetzt. In Chem. Ber. 101 (1968), 1095 wird die AgClO₄-katalysierte Umsetzung von
silylierten organischen Basen mit Zuckerderivaten beschrieben.
Es hat sich gezeigt, daß die technische Anwendung der bekannten Verfahren
nachteilig ist, weil sich bei der Abtrennung der sich bei der Umsetzung
bildenden Salze der Lewissäuren bzw. Friedel-Krafts-Katalysatoren
und bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische öfter Schwierigkeiten
ergeben und zusätzliche chemische Operationen notwendig
werden. Diese Nachteile wirken sich insbesondere auch durch eine
verminderte Ausbeute am letztlich gewünschten Endprodukt aus.
Es wurde nun gefunden, daß man die Friedel-Crafts-Katalysatoren
wie SnCl₄ durch die bekannten Trialkylsilylester, vorzugsweise
Trimethylsilylester von Mineralsäuren wie z. B. Perchlorsäure
oder Schwefelsäure oder starken organischen Säuren wie beispielsweise
Trifluormethansulfosäure usw. als Katalysatoren ersetzen
kann. Bevorzugt geeignet sind insbesondere alle leicht zugänglichen
Mono- oder Poly-trimethylsilylester wie (CH₃)₃Si-OClO₃
und (CH₃)₃Si-OCOCF₃. Durch den Ersatz von z. B. SnCl₄ durch die
Trimethylsilylester der Mineralsäuren wird die störende Bildung
von Emulsionen und Kolloiden bei der Aufarbeitung vermieden und werden
die Ausbeuten erhöht.
Die Ausbeute an Nucleosiden
ist nach dem neuen Verfahren
fast 4mal so groß wie nach der bereits zitierten AgClO₄-Methode. Außerdem
ist das AgClO₄-Verfahren durch die Anwendung des möglicherweise
explosiven AgClO₄ bzw. durch die Herstellung empfindlicher und
nicht haltbarer acylierter 1-Halogenzucker für die technische
Nucleosidsynthese ungeeignet.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von
heterocyclischen Nucleosiden durch Umsetzung der
entsprechenden silylierten N-heterocyclischen organischen
Basen mit einem 1-O-Acyl-, 1-O-Alkyl- oder 1-Halogen-Derivat
eines geschützten Zuckers in Gegenwart eines Katalysators,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Trialkylsilylester,
insbesondere Trimethylsilylester, von Mineralsäuren oder
starken organischen Säuren verwendet.
Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren sind die silylierten
N-heterocyclischen Basen.
Die silylierten Basen
leiten sich bevorzugt von folgenden heterocyclischen Basen
ab:
Uracil, Cytosin, 2-Thio-6-azauracil, N⁶-Benzoyl-adenin, 2,4-Dioxo-lumazin, 3-Carboxymethyl-1,2,4-triazol und Pyridin-2-on.
Uracil, Cytosin, 2-Thio-6-azauracil, N⁶-Benzoyl-adenin, 2,4-Dioxo-lumazin, 3-Carboxymethyl-1,2,4-triazol und Pyridin-2-on.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Zuckerderivate leiten sich vorzugsweise
ab von Ribose, Desoxyribose, Arabinose und Glucose.
Zweckmäßigerweise werden alle freien Hydroxygruppen der Zucker
geschützt. Als Zuckerschutzgruppen eignen sich die in der Zuckerchemie
geläufigen Schutzgruppen, wie zum Beispiel die Acyl-,
Benzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-Toluyl-, und Benzylgruppen.
In den verfahrensgemäß erhaltenen Nucleosiden ist der freie
oder geschützte Zuckerrest mit dem Stickstoffatom vorzugsweise
β-glycosidisch verknüpft.
Sollen verfahrensgemäß Nucleoside hergestellt werden, die O-Acyl-
geschützte Zuckerreste enthalten, so kommen außer den bereits genannten
Schutzgruppen noch unter anderem die Reste folgender Säuren
in Betracht: Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure,
Önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäure, Pivalinsäure, Cyclopentylpropionsäure,
Phenylessigsäure, Adamantancarbonsäure.
Die verfahrensgemäß herstellbaren Nucleoside
sind biologisch
aktiv. Infolge der spezifischen Löslichkeit können sie je
nach Wahl des Substituenten entweder systemisch als wäßrige oder
alkoholische Lösung gegeben werden, oder lokal als Salbe oder Gelee
angewendet werden.
Die Verbindungen haben - je nach Ausgangsverbindung - zum Beispiel
enzymhemmende, antibakterielle, antivirale, cytostatische, antipsoriatische,
entzündungshemmende Wirkung.
Die Umsetzung der silylierten N-heterocyclischen Basen
mit einem 1-O-Acyl-, 1-O-Alkyl-
oder 1-Halogen-Derivat eines geschützten Zuckers in Gegenwart
des erfindungsgemäßen Katalysators erfolgt in einem geeigneten
Lösungsmittel, beispielsweise in CH₂Cl₂, ClCH₂CH₂Cl oder
CHCl₃, Benzol, Toluol, Acetonitril, Äthylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid, Schwefelkohlenstoff, Chlorbenzol,
Sulfolan und geschmolzenem Dimethylsulfon.
Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder höheren bzw. tieferen
Temperaturen, vorzugsweise bei 0-100°C, durchgeführt werden.
Die Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in annähernd
äquimolarer Menge in die Reaktion eingesetzt, der silylierte
Heterocyclus wird jedoch häufig in geringem Überschuß angewendet,
um einen möglichst quantitativen Umsatz der Zuckerkomponente
zu erreichen, während oft 0,1 Äquivalente des Katalysators genügen.
Die Katalysatoren, die für das neue Verfahren verwendet werden,
besitzen gegenüber den früher benutzten Lewissäuren bzw. Friedel-
Crafts-Katalysatoren den großen Vorteil, daß sie sich durch einfaches
Schütteln mit Bicarbonatlösung ohne Bildung von Emulsionen
oder Kolloiden sofort und quantitativ entfernen lassen, weil sie
sofort zu Salz und Hexamethyldisiloxan (Sdp. 98°C) hydrolysieren,
das beim Abziehen der Lösungsmittel entfernt wird.
Die Katalysatoren lassen sich nach Literaturangaben z. B. aus
AgClO₄ und
(CH₃)₃SiCl → (CH₃)₃Si-OClO₃ + AgCl
(CH₃)₃SiCl → (CH₃)₃Si-OClO₃ + AgCl
[U. Wannagat und
W. Liehr, Angew. Chemie 69, 783 (1957)] oder wie im Falle des
Trimethylsilylesters der Trifluormethansulfonsäure leicht aus
CF₃SO₃H und (CH₃)₃SiCl [H. C. Marsmann und H. G. Horn, Z. Naturforschung
B 27, 4448 (1972)] unter Verwendung eines neutralen Lösungsmittels
wie Benzol oder ohne Lösungsmittel darstellen. Filtration
der eventuell entstehenden Salze unter Feuchtigkeitsausschluß
führt zu stabilen Lösungen der als Katalysatoren verwandten
Silylester.
Aus acylierten 1-O-Alkyl- und 1-O-Acylzuckern entsteht bei der
Reaktion ein Zucker-Kation als mineralsaures Salz und ein silyliertes
O-Alkyl- bzw. O-Acylderivat. Das Zuckersalz reagiert nun mit
silyliertem Pyrimidin unter Nucleosidbildung und erneuter Bildung
von Silylester der Mineralsäure, so daß katalytische Mengen des
Silylesters der Mineralsäure genügen.
Die Ausbeuten der neuen Reaktionen liegen höher als bei den bislang
bekannten Verfahren; darüber hinaus entstehen überwiegend
β-Derivate der Zucker, während sich die unerwünschten α-Anomeren
nur in untergeordneter Menge oder gar nicht bilden.
Zur Herstellung der Verbindungen mit freien Hydroxygruppen lassen
sich die Schutzgruppen in üblicher Weise, z. B. durch alkoholische
Lösungen von Ammoniak oder Alkoholaten, wäßriges oder
alkoholisches Alkali sowie im Falle der Benzyläther durch Reduktion
oder Hydrierung entfernen.
5,15 mmol 2,4-bis-Trimethylsilyloxypyrimidin und 5 mmol
1-O-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranose wurden
in 20 ml 1,2-Dichloräthan mit 2,5 mmol (CH₃)₃Si-O-ClO₃ in
20 ml Benzol versetzt und 1 Woche bei 24° stehen gelassen.
Nach Zusatz von 50 ml CHCl₃ wurde mit 50 ml eiskalter
ges. NaHCO₃-Lösung geschüttelt, getrennt und die wäßrige
Phase mit wenig CHCl₃ nachgeschüttelt. Nach Trocknen
(Na₂SO₄) und Abdampfen wurden so 2,8 g Rohprodukt erhalten,
das bei der Umkristallisation aus 40 ml C₆H₆ 2,1 g (75,5%)
reines Uridin-2′,3′,5′-tri-O-benzoat, Schmp. 138-140°, ergab.
Wie Beispiel 1, aber es wurden nur 0,5 mmol (CH₃)₃SiOClO₃
(in 5 ml C₆H₆) zugesetzt und 4 h bei 100° Badtemperatur
unter Argon gekocht. Nach Aufarbeitung und Kristallisation
wurden 2,238 g (80,4%) Uridin-2′,3′,5′-tri-O-benzoat erhalten.
10 mmol 3-Trimethylsilylthio-5-trimethylsilyloxy-1,2,4-triazin
und 10 mmol β-Glucose-pentaacetat in 25 ml 1,2-Dichloräthan
wurden mit 1 mmol Trimethylsilylperchlorat in 7 ml C₆H₆ versetzt
und 3 h bei 100° Badtemperatur gekocht. Nach üblicher
Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wurden 3,5 g Rohprodukt erhalten,
aus dem aus Äthanol 3 g (65%) 2-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-
β-D-glucopyranosyl)-3-thio-2,3,4,5-Tetrahydro-1,2,4-triazin-5-on,
Schmp. 226°, erhalten wurden.
5 mmol 2-Trimethylsilyloxypyridin + 5 mmol 1-O-Acetyl-2,3,5-
tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranose wurden in 25 ml 1,2-Dichloräthan
mit 0,5 mmol Trimethylsilyltriflat in 1 ml C₆H₆ versetzt
und 1,5 h bei 100° Badtemperatur gekocht und wie üblich aufgearbeitet.
Nach Kristallisation des obigen Rückstandes (2,8 g)
aus 75 ml CCl₄ wurden 2,28 g (85%) 1-(2,3,5-Tri-O-benzoyl-β-D-
ribofuranosyl)-1-2-dihydro-pyridin-2-on, Schmp. 140° erhalten.
10 mmol 2-O-Trimethylsilyloxy-4-trimethylsilylamino-pyrimidin
und 10 mmol 1-O-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranose
wurden in 35 ml 1,2-Dichloräthan mit 12 mmol (CH₃)₃Si-SO₂CF₃
in 24 ml C₆H₆ versetzt und 1 h bei 100° erhitzt. Aufarbeitung
wie in Beispiel 1 beschrieben ergab 3,869 (85%) amorphes
Cytidin-2′,3′,5′-tri-O-benzoat.
10 mmol 6-Benzoyl-trimethylsilylamino-9-trimethylsilyl-purin
und 10 mmol 1-O-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranose
wurden in 35 ml 1,2-Dichloräthan mit 1 mmol (CH₃)₃Si-O-ClO₃
in 7 ml C₆H₆ versetzt. Nach 12 h bei 100° Badtemperatur und
Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben wurde amorphes
Adenosin-tetrabenzoat erhalten, das mit 250 ml methanolischem
Ammoniak 16 h bei 22° verseift wurde. Nach Abdampfen und
Extraktion mit CH₂Cl₂ erhielt man aus Methanol-H₂O 2,3 g
(86,4%) reines Adenosin, Fp. 230-232°.
40 mmol 2,4-Bis-(trimethylsilyloxy)-lumazin und 40 mmol
1-O-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranose wurden in 75 ml
1,2-Dichloräthan mit 4 mmol (CH₃)₃Si-O-ClO₃ in 20 ml C₆H₆
versetzt und 4 h bei 100° Badtemperatur gekocht. Nach üblicher
Aufarbeitung wurden 20,2 g (84%) 1-(2,3,5-Tri-O-benzoyl-β-D-
ribofuranosyl)-lumazin erhalten.
55 mmol 1-Trimethylsilyl-3-carboxymethyl-1,2,4-triazol
und 55 mmol 1-O-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranose
wurden in 100 ml 1,2-Dichloräthan mit 5 mmol (CH₃)₃Si-O-SO₂CF₃
in 20 ml C₆H₆ versetzt und 4 h bei 100° Badtemperatur gekocht.
Nach üblicher Aufarbeitung wurden 24 g (85,5%) 1-(2,3,5-Tri-
O-benzoyl-β-D-ribofuranosyl)-3-carboxymethyl-1,2,4-triazol
erhalten.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden durch Umsetzung
der entsprechenden silylierten N-heterocyclischen Basen mit einem
1-O-Acyl-, 1-O-Alkyl- oder 1-Halogen-Derivat
eines geschützten Zuckers in Gegenwart eines Katalysators,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Trialkylsilylester
von Mineralsäuren oder starker organischer Säuren
verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Katalysator Trimethylsilylperchlorat oder (CH₃)₃ · Si-O-
SO₂ · CF₃ verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Ausgangsprodukt die silylierten N-heterocyclischen
Basen Uracil, 2-Thio-6-azauracil, Pyridin-2-on, Cytosin,
N⁶-Benzoyladenin, 2,4-Dioxo-lumazin und 3-Carboxymethyl-
1,2,4-triazol verwendet.
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