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Adenosinderivate Zusatz zu DBP...(deutsche Patentanmeldung P 22 30
160) Die Erfindung betrifft -N(6)-(1,2,3, 4-Tetrahydronaphthyl-2 )-adenosine der
Formel I
im einzelnen das N (6) -[(2RS) -1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-2]-adenosin (Ia), das
bezüglich des in Formel I mit einem Stern bezeichneten asymmetrischen C(2)-Atoms
des Tetrahydronaphthalin-Systems ein "Racemat" ist, sowie die beiden optischen Antipoden"
von Ia, das N(6)-/(2S)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-2/-adenosin (Ib)
und
das N(6) -/ (2R) -1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-27-adenosin (Ic).
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/Zur Nomenklatur vgl. z.B. Biophys. et Biochim. Acta, Band 208, Seite
24 f.(1970) 7.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Substanzen aufzufinden,
die als Arzneimittel verwendet werden können.
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Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei guter Verträgiichkeit
wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie verringern den Lipoproteinspiegel
im Blut und haben unabhängig davon günstige Wirkungen auf Herz und Kreislauf, wie
nach hierfür üblichen Methoden gezeigt werden kann. Insbesondere bewirken sie eine
starke Konzentrationsverringerung der freien Fettsäuren /z.B. meßbar im Serum von
Ratten nach der Methode von Dalton und Kowalski, Clinical Chemistry, Band 13, Seite
744 ff. (1967)7 und der Triglyceride /z.B. meßbar im Serum von Ratten nach der Methode
von Noble und Campbell, Clinical Chemistry, Band 16, Seiten 166 - 170 (1970)7. Im
Tierversuch an narkotisierten Hunden bewirken die Substanzen z.B. schon in geringen
Dosen einen starken und anhaltenden Anstieg des Coronardurchflusses /feststellbar
z.B.
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nach der Methode von Lochner und Oswald (Pf lügers Archiv der gesamten
Physiologie, Band 281, Seiten 305 - 308, 1964)7 sowie einen Anstieg des coronarsinösen
Sauerstoffgehaltes bei etwa gleichbleibenden Werten des arteriellen Blutdrucks und
der Herzfrequenz. Ferner treten thrombozytenaggregationshemmende und fibrinolytische
Wirkungen auf.
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überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, daß jeder einzelne der
"Antipoden" Ib und Ic einen noch stärkeren und länger dauernden Anstieg des Coronardurchflusses
sowie einen noch stärkeren Anstieg des coronarsinösen Sauerstoffgehalts bewirkt
als die racemische" Verbindung Ia.
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Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel und auch
als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
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Gegenstand der Erfindung sind die N(6)-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-2)-adenosine
der Formel I sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin X F, Cl, Br, J, NH2, SR , SOR , 502R1 oder OSi(CH3)3 und R1 Alkyl mit bis
zu 6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten, mit racemischem oder optisch aktivem
(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-2)-amin umsetzt oder daß man eine Verbindung, die im
übrigen der Formel 1 entspricht, die jedoch anstelle von H-Atomen solvolytisch oder
hydrogenolytisch abspaltbare gruppen trägt, mit einem solvolytisch oder hydrogenolytisch
wirkenden Mittel behandelt.
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X ist vorzugsweise Cl.
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Der Rest R bedeutet vorzugsweise Methyl, ferner auch Äthyl, Propyl,
Isopropyl, sowie die verschiedenen isomeren Butyl-, Pentyl- und Hexyl-Reste.
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Bei den Derivaten des N(6) -(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthyl-2) -adenosins,
die anstelle von H-Atomen solvolytisch abspaltbare Gruppen tragen, kommen als solche
z.B. in Betracht: a) an einem oder mehreren Heteroatomen befindliches Acyl, z.B
Acetyl, Propionyl, Benzoyl, ferner Formyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl,
Caproyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Toluyl, p-Nitrobenzoyl, Methansulfonyl
und p-Toluolsulfonyl; b) an den Sauerstoffatomen des Zuckerrestes befindliche Äthergruppen,
wie Trimethylsilyl- oder Triphenylm.ethyläther- oder cyclische Äther- oder Acetalgruppen
(bevorzugt in 2',3'-Stellung), insbesondere Isopropyliden- und Benzyliden-Gruppen.
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Als hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen kommen z.B. in Frage: O-Aralkyl-,
z.B. O-Benzylgruppen, S-Benzyl- oder O-(p-Nitrobenzyl)-Gruppen, in 2- und/oder 8-Stellung
des Purinsystems befindliche Cl-, Br-, J-, SR1-, SOR1- und/oder 502R -Gruppen.
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Unter den SR -Resten sind die Scher und SC2H5-Reste bevorzugt.
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Alle angegebenen Umsetzungen werden nach Standardmethoden durchgeführt,
wie sie ausführlich in der Literatur beschrieben sind, z.B. in Houben-Weyl, Methoden
der organischen Chemie.
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Die Verbindungen I lassen sich bevorzugt aus einem Ribofuranosylpurinderivat
II und (1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-2)-amin herstellen.
Mit racemischem
(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-2)-amin erhält man Ia, mit (-)-(2S)-(1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-2)-amin
Ib, mit (+)-(2R)-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-2)-amin Ic.
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Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen
0 und 1800, bevorzugt zwischen 60 und 1500, insbesondere zwischen 60 und 100 durchgeführt
werden. Als Lösungsmittel eignen sich bevorzugt niedere Alkohole, vor allem Isopropanol,
ferner Methanol, Äthanol, Propanol, n-Butanol, Isobutanol, tert. -Butanol, sowie
auch Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran und Gemische dieser Lösungsmittel,
z.B. ein Gemisch von Dimethylformamid und Isopropanol 1:1. Die Reaktionszeiten bewegen
sich zwischen 2 und 100, bevorzugt zwischen 3 und 12 Stunden. Zweckmäßig kann eine
Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, dem Reaktionsgemisch beigefügt werden. Man
kann auch einen überschuß des 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthyl-(2)-amins zusetzen. Es
ist auch möglich, unter Druck zu arbeiten.
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Die Verbindungen der Formel I können auch erhalten werden, indem man
eine Verbindung, die im übrigen der Formel I entspricht, jedoch anstelle von H-Atomen
solvolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen trägt, mit solvolytisch oder
hydrogenolytisch wirkenden Mitteln behandelt.
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Als solvolytisch wirkende Mittel kommen in erster Linie saure und
alkalische Reagenzien in Frage. Geeignete Säuren sind z.B.
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wässerige Salz- oder Schwefelsäure. Vorteilhaft werden auch Alkali-
oder. Erdalkalimetallalkoholate, Natrium- oder Kaliumhydroxid bzw. -carbonat oder
Ammoniak verwendet. Unter diesen Mitteln sind Natriummethylat bzw. Ammoniak bevorzugt.
Man arbeitet z.B. in inerten Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen oder in Kohlenwasserstoffen
wie Benzol, Toluol, Xylol, bevorzugt in Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser.
Zweckmäßigerweise führt man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 00 und 1500
durch.
Die Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 5 Minuten und 48 Stunden.
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Sind cyclische Äther- oder Acetalgruppen am Zuckerrest abzuspalten,
dann verwendet man zweckmäßig wässerige Mischungen anorganischer oder organischer
Säuren, z.B. von Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Flußsäure, Bromwasserstoff,
Perchlorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Citronensäure;
bevorzugt werden unter diesen Säuren 60 - 90 %ige Ameisen- und Essigsäure-Lösungen
oder stark verdünnte Schwefel-oder Salzsäure. Man arbeitet in der Regel bei Temperaturen
zwischen 0 und 120°. Trimethylsilyläther werden bereits durch Erwärmen mit wasserhaltigen
Lösungsmitteln, z.B. wässerigen Alkoholen, gespalten.
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Hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen werden zweckmäßig durch katalytisch
erregten Wasserstoff in Gegenwart eines der üblichen Katalysatoren (vorzugsweise
Edelmetall-, aber auch Kupfer-Chrom-Oxid- sowie Nickel- und Kobalt-Katalysatoren)
abgespalten. Die Edelmetallkatalysatoren können vorzugsweise als Trägerkatalysatoren
(z.B. Palladium auf Kohle), ferner als Oxidkatalysatoxen (z.B. Platinoxid) oder
als feinteilige Metallkatalysatoren (z.B. Platin-Mohr) vorliegen. Nickel- und Kobalt-Katalysatoren
werden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als
Träger eingesetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Drucken zwischen 1 und 200
at und bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 2000 durchgeführt. Man benutzt inerte
Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Äthylacetat,
Dioxan, Tetrahydrofuran und Wasser oder Gemische dieser Lösungsmittel.
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Als hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen können auch schwefelhaltige
Reste, z.B. solche der Formel SR vorhanden sein. Zur Abspaltung eignen sich Raney-Katalysatoren,
wie Raney-Nickel oder -Kobalt, in niederen Alkoholen (z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol
oder Isopropanol) bei Temperaturen zwischen etwa Ound 1200, vorzugsweise bei der
Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktionszeiten liegen etwa
zwischen 20 Minuten und 15 Stunden, vorzugsweise bei 4 - 12 Stunden.
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Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind teilweise
bekannt; sie können alle nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden hergestellt
werden. Z.B. liefert die Reaktion von N (6) - (1 2,3, 4-Tetrahydro-naphthyl-2) -adenin,
das in 9-Stellung durch ein Äquivalent eines Silber- oder Quecksilberatoms oder
durch Trimethylsilyl substituiert ist, mit einem Ribosylhalogenid, dessen übrige
Hydroxygruppen geschützt sind, ein N (6) - (1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-2) -adenosin
mit geschützten Hydroxygruppen. Man kann auch N(6)-(1 ,2,3,4-Tetrahydro-naphthyl-2)-adenin
mit 1,2,3,5-Tetra-O-acetyl-D-ribofuranose in Gegenwart eines sauren Katalysators
zum Triacetyladenosin-derivat umsetzen. Diese Methode ist auch für die Herstellung
von in 2-Stellung substituierten Adenosinderivaten, z.B. von 2',3',5'-Tri-O-acetyl-N(6)-(1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-2-chlor-adenosin,
anwendbar. Ferner kann man 2',3',5'-Tri-O-acetyl-adenosin oder ein Adenosinderivat,
welches mit anderen Schutzgruppen am Zuckerrest versehen ist, mit 2-Chlor- oder
2-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin umsetzen.
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Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder
halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin
verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen
Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale (perorale oder rektale) Applikation
geeignet sind und die mit der neuen
Verbindung nicht in Reaktion
treten. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise
ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für
die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte
oder Suppositorien. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert
oder mit Hilfsstoffen versetzt werden; sie können auch weitere Wirkstoffe enthalten.
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Die Verbindungen der Formel I können beim Menschen bei oraler Applikation
vorzugsweise in einer täglichen Dosierung zwischen 0,1 und 10 mg, insbesondere zwischen
0,5 und 5 mg pro kg Körpergewicht verabreicht werden.
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Beispiel 1 2,9 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 2,9 g RS-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin
werden 2 Stunden auf 1000 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird in Methanol gelöst, mit
Tierkohle behandelt und filtriert. N (6) -[(2RS) -1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-27-adenosin
(Ia) kristallisiert direkt aus dem Filtrat aus. F. 118 - 120°.
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Beispiel 2 3 g 6-Methylmercapto-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 3
g RS-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin werden 10 Stunden in der Schmelze auf
130 - 1400 erwärmt. Man erhält Ia, F. iia -1200 (aus Methanol).
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Beispiel 3 2,9 g 6-Chlor-9-(B-D-ribofuranosyl)-purin und 1,5 g RS-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin
werden in 200 ml Isopropanol mit 5 ml Triäthylamin 10 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel
wird abgedampft und der Rückstand mit Chloroform und Wasser behandelt. Die Chloroformlösung
wird eingedampft. Man erhält Ia, F. 118 - 20Q, Beispiel 4 Analog Beispiel 3 erhält
man mit (-)-(2S)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin das N (6) -[(2S) -1 2,3,4-Tetrahydronaphthyl--
-20 F. 175 0 g -adenosin (Ih), F. 175 - 176°; -D - 72,3 (in Methanol).
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Beispiel 5 Analog Beispiel 3 erhält man mit (+)-(2R)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
das N (6) -[(2R)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-- F. 164 - 166° [α]D20 39,1° O
-adenosint F. 164 - 1660; /a/ - 39,1 (in Methanol).
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Beispiel 6 Ein Gemisch aus 1 g Adenosin, 1 g RS-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
und 1 g RS-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinsulfamat wird 3 Stunden auf 1800
erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man Ia, F. 118 - 120° Beispiel 7 17,3
g 6-Chlor-9-(2',3',5'-tri-0-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin und 9,3 g RS-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin
werden in 80 ml Isopropanol mit 10 ml Triäthylamin 5 Stunden gekocht.
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Dann wird eingedampft, mit Äther aufgenommen und filtriert.
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Die Lösung wird eingedampft, in Chloroform aufgenommen und an Kieselgel
chromatographiert. Es wird abgedampft und der Rückstand mit 200 ml gesättigter alkoholischer
Ammoniak-Lösung 6 Tage stehen gelassen. Es wird erneut eingedampft und an Kieselgel
chromatographiert (Elutionsmittel: Chloroform:Methanol = 95:5). Man erhält Ia; F.
118 - 1200.
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Beispiel 8 23 g N(6) -/(2 RS)-1,2,3,4-Tetrahydro-naphthyl-2/-2',3',5'-tri-O-acetyl-adenosin
(hergestellt aus 1-(Tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-6-chlor-purin und RS-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
in Isopropanol) werden mit einer Lösung von 0,5 g Natrium in 0,5 1 Methanol 90 Minuten
gekocht. Dann wird mit Essigsäure neutralisiert, eingedampft und der Rückstand an
700 g Kieselgel chromatographiert (Chloroform:Methanol = 99:1).
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Man erhält Ia; F. 118 - 1200.
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Beispiel 9 a) 1 g RS-N(6)-(1,2,3, 4-Tetrahydro-naphthy1-2) -adenin
(erhältlich aus 6-Chlorpurin und RS-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin) wird mit
10 ml Hexamethyl-disilazan 15 Stunden gekocht. Anschließend wird eingedampft, der
Rückstand mit 1,6 g 2,3,5-Tri-O-benzyl-D-ribofuranosyl-chlorid in 50 ml Äcetonitril
3 Tage bei 200 stehen gelassen und 2 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird abgedampft
und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Aus der Chloroformschicht
erhält man 2',3',S'-Tri-O-benzyl-N(6)-/(2RS) 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2/-adenosin
als amorphen Sirup.
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b) Das nach a) erhaltene Rohprodukt wird in 50 ml Äthanol aufgenommen
und an 0,5 g Palladium-Kohle bei 200 hydriert.
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Man filtriert ab, dampft ein, reibt den Rückstand mit Wasser und
erhält Ia; F. 118 - 120° Beispiel 10 a) 1 g 2, 6-Bis-benzylthio-9- (ß-D-ribofuranosyl)
-purin und 0,5 g RS-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin werden 12 Stunden auf
130° erwärmt. Man löst die Schmelze in Chloroform, wäscht mit Natriumcarbonat-Lösung,
trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und erhält rohes N(6)-L(2RS)-1,2,3,4-Tetrahydro-naphthyl-2/-2-benzylthio-adenosin.
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b) Das nach a) erhaltene Rohprodukt wird mit 6 g Raney-Nickel in 50
ml Äthanol 12 Stunden gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung konzentriert.
Man erhält Ia; F. 118 - 1200.
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Beispiel 11 1 g N(6)/(2RS)-1,2,3,4-Tetrahyaro-naphthyl-2/-2-chlor-adenosin
in 100 ml Äthanol wird mit 0,8 g 10 %iger Palladium-Kohle unter Zusatz von 0,5 g
Natriumacetat 16 Stunden lang hydriert.
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Man filtriert, dampft ein, arbeitet mit Chloroform/Wasser auf und
erhält Ia; F. 118 - 120° Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen,
welche Wirkstoffe der Formel 1 bzw. ihre physiologisch unbedenklichen Salze enthalten:
Beispiel A: Tabletten Ein Gemisch aus 5 kg N(6)-/(2R)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-27
adenosin, 40 kg Milchzucker, 12 kg Weizenstärke, 2 kg Taik und 1 kg Magnesiumstearat
wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, so daß jede Tablette 50 mg des Wirkstoffs
enthält.
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Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Drageekerne gepreßt,
die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug versehen werden, der aus Zucker,
Maisstärke, Talk und Tragant besteht.
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Analog sind Tabletten und Dragees erhältlich, die einen oder mehrere
der übrigen Wirkstoffe der Formel I bzw. ihre physiologisch unbedenklichen Salze
enthalten.