CH645373A5 - 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidino)ethyl)benzoesaeure-derivate sowie verfahren zu deren herstellung. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Hydroxy-5-[l -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)piperindo]ethy 1]-derivate der Benzoesäure und deren Herstellung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind neue Derivate der 2-Hydroxy-5-[l -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazo-linyl)piperidino]ethyl]-benzoesäure, das heisst bestimmte 2-Hydroxy-, 2-Methoxy- und 2-Ethoxyderivate von 5-[l -Hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)piperi-dino]ethyl]benzoesäure oder -benzamid. Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgende allgemeine Formel (I) auf
C-X
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OH
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worrn X die Hydroxyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino- oder Dimetiïylaminogruppe oder einen" Alkylaminorest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Ri Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R2 und R3 Wasserstoff oder zusammengenommen eine Doppelbindung.darstellen. Die Verbindungeader Formel (I) können auch als pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze vorliegen.
DieErfirrdung betrifft ferner ehi Verfahren zur Herstellung dieser Derivate, wobei die neuen Verbindungen der Formel I auf bequeme Weise und in guter Ausbeute erhalten werden.
Wie aus der obigen Formel (I) ersichtlich, besitzen sämtliche erfindungsgemässen Verbindungen einen l-Hydroxy-2-[4-(2-oxo- l-benzimidazolinyl)piperidino]ethyl]-Rest, der in 5-StelIung an den Phenylring gebunden ist. Die restlichen beiden Gruppen am Phenylring.mit den durch die Symbole X und Ri gekennzeichneten Resterrumfassen unter anderen Substituenten die Carboxyl- und Hvdroxylfunktion. Zwecks einheitlicher Nomenklatur werden daher alle vorliegend beschriebenen Verbindungen als Z-Hiydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl )pip2ridino]ethyl]benzoesäure-derivate bezeichnet.
Neben den verschiedenen Derivaten der Benzoesäure fallen auch die entsprechenden Methyl- und Ethylester und bestimmte Amide in den Rahmen der Erfindung. Bedeutet X die Methoxy-oder Ethoxygruppe, so handelt es sich also um die Methyl- und Ethylester c'.'2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazc;linyi)p:pendino]ethyl]benzoesäure.
Bedeutet X die Amino- oder Dimethylaminogruppe oder einen anderen Alkylaminorr- -t, so handelt es sich um verschiedene substituierte und uv substituierte Benzamide. Im Fall einer N-Alkylaminogru; pr: istder Amidstickstoff durch einen Alkylrestmtf 1 bis 12 Koidenstoffatomen substituiert. Beispiele für N-AIkyireste sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Affi vi-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest. Die Verbindungen mit N-stän-digen niederen Alkvlresten.mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stellen die bevorzugten N-substituierten Benzamide dar.
Auch verschiedene verzweigte und Stellungs-isomere fallen in den Rahmen der Erfindurc:. so lange der Alkylrest einwertig ist irird die GesantrK-:Messto£fzalil von 12 nicht überschreitet.
Das Symbol Ri bezeichnet Wasserstoff oder die Methyloder Ethylgruppe. Bedeuten R> Wasserstoff und X die Hydroxylgruppe, so können die resultierenden Verbindungen als 5-[l-Hydroxy-2-[M2-oxo-î-benzimidazo-IinyI)prperidino]ethylJderivatedeF Säiicylsäure bezeichnet werden. Wegen einer einheitlichen Nomenklatur werden diese Verbindungen jedoch nachstehend als Derivate der 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-oxo-1-benzimidazo-linyi)piperidino]ethyl]benzoesäure bezeichnet.
Wieferner aus Formel (I) c-isiehtiieh, ist die 4-Stellung des Piperidinrings durch einen obligatorischen 2-Oxo-l-benzimi-dazolinyl-Rest substituiert. Ferner kann der Piperidinring in 3,4-Stellung ungesättigt sein. Diese Ungesättigtheit liegt dann vor, wenn die Symbole R2 und R .zusammen eine Doppelbindung bedeuten. Verbindungen dieser Art werden als 2-Hydroxy-5-[ 1-hydroxy-2-[4-(2-axo-1-benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1 -pyridyl]etbyl]benzoesäuren bezeichnet.
Bedeutet das Symbol X die Amino- oder Dimethylaminogruppe oder einen Alkylaminorest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, und stellen die Symbole Ri, R2 und R? sämtlich Wasserstoffatome dar, so liegt eine im Rahmen der erfindungsgemässen Verbindungen bevorzugte Klasse von Benzamiden vor.
Eine weitere erfindungsgemäss bevorzugte Verbindungs-gruppe sind die Methyl- und Ethylester der Benzoesäure. Bedeutet also X die Methoxy- oder Ethoxygruppe, während
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Ri, R2 und R3 Wasserstoff darstellen, so liegt ebenfalls eine bevorzugte Verbindungsgruppe vor.
Unter pharmazeutisch zulässigen Säureadditiossalzen werden sämtliche nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formel I verstanden.
Beispiele für anorganische Säuren, die bevorzugte geeignete Salze bilden, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze wie Natriummonohydrogenorthophosphatund Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren, zum Beispiel Essigsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxyma-leinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessig-säure, Zimtsäure, Säiicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxyethansul-fonsäure und Benzolsulfonsäure. Die damit entstehenden Salze können entweder in Hydratform oder in praktisch wasserfreier Form vorliegen.
Beispiele für freie Basen gemäss der Formel (I) sind unter anderen:
2-Hydroxy-5-[l -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazo-linyl)piperidino]ethyl]benzoesäure,
2-Ethoxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)pipe-ridino]ethyl]benzoesäure,
5-[ 1 -Hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)piperi-dino]ethyl]-2-methoxybenzoesäure, 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1 -pyridyl]ethyl]benzoesäure, Methyl-2-hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazo-linyl)piperidino]ethyl]benzoat,
Ethyl-2-ethoxy-5-[l -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazo-linyl)piperidino]ethyl]benzoat,
Methyl-5-[l -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)piper-idino]ethyl]-2-methoxybenzoat,
Ethyl-2-hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl) 1,2,3,6-tetrahydro-1 -pyridyl]ethyl]benzoat, 2-Hydroxy-5-[l -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazo-linyI)piperidino]ethyl]benzamid,
5-[ 1 -Hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)piper-idino]ethyl]-2-methoxybenzamid,
2-Ethoxy-5[ 1 -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)pi-
peridino]ethyl]-1,2,3,6-tetrahydro-1 -pyridyl]ethyl]benzoat,
2-Hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazo-
linyl)piperidino]ethyl]-N,N-dimethylbenzamid,
2-Ethoxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)pi-
peridino]ethyl]-N-ethylbenzamid,
5-[ 1 -Hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)piper-
idino]ethyl]-2-methoxy-N-butylbenzamid,
2-Hydroxy-5-[l -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)-
l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl]ethyl]-N,N-dimethylbenzamid,
2-Ethoxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)pi-
peridino]ethyl-N-heptylbenzamid,
5-[ 1 -Hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)piperidino]-ethyl]-2-methoxy-N-decylbenzamid und 2-Hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl) 1,2,3,6-tetrahydro-1 -pyridyl]ethyl]-N-dodecylbenz-amid.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man:
a) in einem wasserfreien Lösungsmittel ein Derivat der 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)-benzoesäure der Formel (II)
3
s
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RiO.
mit einem 4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)piperidiïi der Formel (III)
0
(II)
oxo-1 -benzimidazolinyl)piperidinoacetyl]-benzoesäure der Formel (IV)
RiO
/—V 11
WA > N-^NH
V /] }
iRs A=
R2 \\ //
(III) 15 b) die 5-[4-(2-Oxo-1 -benzimidazolinyl)piperidinoacetyl]-benzoesäure in Lösung reduziert und c) die 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-oxo-l-benzimid-azolinyl)piperidino]ethyl]benzoesäure daraus isoliert. Erhaltene Verbindungen können in die entsprechenden 20 Salze überführt werden.
Nachfolgend wird das erfindungsgemässe Verfahren sche-umsetzt unter Bildung eines Derivats der 2-Hydroxy-5-[4-(2- matisch dargestellt:
-CHaBr.
(II)
HN~V-N^NH
Rz
(im)
Ri 0
Ra ( IV)
V
°H H
iH-CH2-N^V-^NH
(0
Die 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzoesäure-derivate können leicht durch Bromierung der entsprechenden bekannten 2-Hydroxy-5-acetylbenzoesäure-deri vale erhalten werden. Die Bromierung erfolgt vorzugsweise irr einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrahydro-furan, unter Zusatz eines Bromierungsmittels, wie Brom,
Cupribromid, Pyrrolidon-2-hydrotribromid oder Phenyltri-methylammoniumperbromid. Bedeutet X in obigen Formeln 6s die Methoxy- oder Ethoxygruppe, so ist die Verwendung von Brom am bequemsten.
Die Kondensation zum 2-Hydroxy-5-[4-(2-oxo-l-benzyl-imidazolinyl)piperidinoacetyl]benzoesäure-derivat (IV)
erfolgt in der Regel in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid. Die bei der Reaktion freiwerdende Bromwasserstoffsäure vereinigt sich mit dem entstehenden 2-Hydroxy-5-[4-(2-oxo-1 -benzylimidazolinyl)piperidino-acetyl]benzoesäure-derivat. Zweckmässiger ist es, ein Äquivalent Triethylamin oder eine Base, die stärker ist als das angestrebte 5-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)piperidinoacetyl]-benzoesäure-derivat (IV), zuzusetzen, so dass ein Hydrobro-midsalz entsteht, das leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann.
Die Kondensationsreaktion verläuft vor allem bei Raumtemperatur mit annehmbarer Geschwindigkeit und ist schwach exotherm. Reaktionszeit und -temperatur sollten kontrolliert werden, da die in den 2-Hydroxy-5-(2-brom-acetyl)benzoesäurederivaten (II) und den entstehenden 2-Hydroxy-5-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)-piperidino-acetyljbenzoesäurederivaten (IV) vorliegenden Carbonyl-gruppen auch mit dem 4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piper-idin reagieren können, wobei unerwünschte Nebenprodukte entstehen. Die Kondensation kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50°C bei Reaktionszeiten von 1 Std. bis 3 Tagen ausgeführt werden. Vorzugsweise wendet man eine Temperatur von 20 bis 30°C und eine Reaktionszeit von 2 bis 16 Std. an. Auch erwies sich ein langsamer Zusatz der 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzoesäurederivate zum 4-(2-oxo-l-benz-imidazolinyl)piperidin als vorteilhaft.
Die Reduktion der 2-Hydroxy-5-[4-(2-oxo-l-benzimidazo-Iinyl)-piperidinoacetyl]benzoesäurederivate (IV) zu den entsprechenden erfindungsgemässen Verbindungen I kann mit verschiedenen Reagenzien erreicht werden. Bedeutet X die Methoxy- oder Ethoxygruppe, so ist es wichtig, ein selektives Reduktionsmittel anzuwenden, das nur das 5-(substituiert)-Acetylketon und nicht die Esterfunktionen oder auch die 2-Oxo-l-benzimidazolinylketofunktionen reduziert. Die Reduktion kann durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Palladium oder Rhodium auf Kohle, ausgeführt werden. Vorzugsweise wird ein Palla-dium/Kohle-Katalysator verwendet.
Ferner kann man ein geeignetes Metallhydrid verwenden. Die Wahl des Hydrids hängt vom Substituenten X ab. Bedeutet X z.B. eine Ester- oder Amidfunktion, so sollte ein solches Reagens verwendet werden, das nur das 5-(substitu-iert)-Acetylketon reduziert, hingegen nicht die Carbonyl-ester- oder Amidfunktion. Bedeutet X z.B. die Methoxy- oder Ethoxygruppe, so verwendet man vorzugsweise Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol bei einer Temperatur von 0 bis 20°C. Wird eine stereoselektive Reduktion angestrebt, so kann sich die Verwendung bestimmter stark sterisch gehinderter Lithium- oder Kaliumtriborhydride empfehlen, zum Beispiel die Verwendung von Lithium-B-iso-pinocampheyl-9-borabicyclo[3.3.1 .]-nonylhydrid, siehe Krishnamurthy et al., J. Org. Chem., 42,2534 (1977).
Bedeutet X eine Carboxyl- oder Amidgruppe, so kann es sich empfehlen, zunächst den entsprechenden Methyl- oder Ethylester des angestrebten 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)piperidino]ethyl]benzoesäurederi-vats zu bilden, diesen zur freien Säure zu hydrolysieren und anschliessend in das gewünschte Amid zu überführen. Die Hydrolyse der Methyl- oder Ethylester von (I) zu den entsprechenden freien Säuren kann mit wässriger Säure oder Alkali nach allgemein bekannten Standardverfahren ausgeführt werden.
Eine bevorzugte Umwandlung der Methyl- oder Ethylester (I) in die entsprechenden unsubstituierten oder N-substitu-ierten Amide oder N,N-Dimethylamide erfolgt mit einem Überschuss Ammoniak oder dem entsprechenden Amin in einem alkoholischen Lösungsmittel. Vorzugsweise verwendet
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man Methanol. Wird z.B. mit einem gasförmigen Amin wie Ammoniak oder Methylamin umgesetzt, so sollte die Reaktionstemperatur bei 25°C oder weniger gehalten werden, falls man die Umsetzung nicht in einem geeigneten geschlossenen Druckgefäss ausführt. Die Amidbildungsreaktion kann durch Verwendung eines Katalysators, wie Natriumme-thylat, Natriumamid oder Dimethylaluminiumamid (A. Basha et al., Tetrahedron Letters, 1977, S. 4171-7), erleichtert werden. In den meisten Fällen erzielt man mit frisch bereitetem Natriummethylat befriedigende Ergebnisse.
Die Verbindungen der Formel I besitzen blockierende Wirkung auf a- und ß-adrenergische Rezeptoren und sind zur Behandlung oder Prophylaxe cardiovaskulärer Krankheiten, zum Beispiel von Arrhytmien, Herzkranzbeschwerden, Angina pectoris und Bluthochdruck bei Säugetieren, brauchbar. Ausserdem besitzen die Verbindungen wertvolle spasmolytische Wirkung bei Säugetieren. Die Bezeichnung Säugetiere umfasst unter anderen Säugetiere wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Frettchen, Hunde, Katzen, Rinder, Pferde und Primaten, einschliesslich Menschen.
Die 2-Hydroxy-5-[-1 -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazo-linyl)piperidino]ethyl]benzoesäurederivate können in Form ihrer pharmazeutischen Salze zusammen mit einem pharmazeutischen Träger in konventionellen Dosiseinheiten verabreicht werden. Geeignete Dosiseinheiten sind zum Beispiel orale Präparate wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Lösungen und Suspensionen zur oralen Verabreichung, sublinguale und intrabuccale Präparate, ferner parenterale Dosiseinheiten zur subkutanen intramuskulären oder intravenösen Verabreichung.
Die zu verabreichende Wirkstoffmenge kann stark schwanken, je nach Dosiseinheit, Dauer der Behandlung, Alter und Geschlecht des Patienten und Art und Ausmass der zu behandelnden Krankheit. Die Gesamt-Wirkstoffmenge liegt im allgemeinen bei etwa 1 mg bis 100 mg/kg und vorzugsweise bei 3 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Eine Dosiseinheit kann 25 bis 500 mg Wirkstoff, vorzugsweise 100 bis 250 mg Wirkstoff enthalten, sie kann ein- oder mehrmals täglich eingenommen werden.
Die bevorzugte Verabreichungsart ist die orale Gabe. Beispiele für Wirkstoffmengen zur oralen Verabreichung sind 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Vorzugsweise werden 3 bis 25 mg/kg Wirkstoff beim Menschen oral im Verlauf von 24 Std. gegeben. Erfolgt die Verabreichung parenteral, so werden gewöhnlich niedrigere Dosen angewandt.
Die Zubereitungen zur oralen Verwendung können harte oder weiche Gelatinekapseln sein, die nur den Wirkstoff enthalten können; im allgemeinen ist dieser jedoch mit konventionellen pharmazeutischen Trägern und Streckmitteln vermischt wie zum Beispiel mit Gelatine, verschiedenen Stärken, Lactose, Calciumphosphat oder Puderzucker. Unter einem pharmazeutischen Träger versteht man gewöhnlich auch Gleitmittel, die die Fliessfähigkeiten der Tablettengränulate verbessern und das Haften des Tablettenmaterials an den Prägeflächen verhindern. Geeignete Gleitmittel sind zum Beispiel Talkum, Stearinsäure, Calciumstearat, Magnesium-stearat und Zinnstearat. Zu den bevorzugten pharmazeutischen Trägern gehören auch Sprengmittel, die das Aufbrechen und die Lösung der Tabletten nach der Verabreichung unterstützen, Farbstoffe und Färbemittel, ferner Aromen, die Aussehen und Geschmack der Tabletten verbessern und diese dem Patienten annehmbarer machen.
Geeignete flüssige Streckmittel zur Herstellung flüssiger Dosierungsformen sind insbesondere Wasser und Alkohole wie Ethanol, Benzylalkohol und die Polyethylenalkohole, die mit oder ohne oberflächenaktives Mittel eingesetzt werden können. Im allgemeinen gehören zu den bevorzugten flüs-
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sigen Streckmitteln Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose- und Glycollösungen, zum Beispiel ein wässriges Propylenglycol oder eine wässrige Polyethylenglycollösung. Flüssige Präparate, die als sterile injizierbare Lösungen verwendet werden sollen, enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.% Wirkstoff in der Lösung. Bei bestimmten topisch oder parenteral zu verwendenden Präparaten können verschiedene Öle als Träger oder Streckmittel eingesetzt werden. Beispiele solcher Öle sind Mineralöle, Glyceridöle wie Specköl, Dorschleberöl, Erdnussöl, Sesamöl, Maisöl und Sojaboh-nenöl. Ist eine Verbindung im gewählten Träger unlöslich, so können Suspendiermittel sowie Mittel zum Steuern der Viskosität der Lösung zugesetzt werden, zum Beispiel Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulose. Ausser diesen Streckmitteln können Puffer, Konservierungsmittel und Emulgiermittel mitverwendet werden.
Die Menge an Wirkstoff in parenteralen Dosiseinheiten beträgt im allgemeinen etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.% und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.% des flüssigen Gemischs, wobei die restlichen Komponenten verschiedene pharmazeutische Streckmittel der vorstehend beschriebenen Art sein können. Um eine Reizung an der Injektionsstelle minimal zu halten, können diese Mischungen auch ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel mit einem Ausgleich hydrophil zu lipophil (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Mengen an Oberflächenaktiven in derartigen Formulierungen beträgt im allgemeinen etwa 5 bis etwa 15 Gew.%. Der Zusatz an Oberflächenaktiven kann aus einer einzigen Verbindung mit vorstehendem HLB oder einem Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten mit dem entsprechenden HLB bestehen. Beispiele für in parenteralen Formulierungen verwendbare Oberflächenaktive sind die Polyoxy-ethylen-sorbit-fettsäureester wie zum Beispiel Sorbitmono-oleat und die hochmolekularen Addukte von Ethylenoxid an eine hydrophobe Base, die ihrerseits durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol erhalten wurde.
Beispiel 1
Methyl-2-hydroxy-5-[l -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimid-azolinyl)piperidino]ethyl]benzoathydrochlorid
Eine Lösung von 12,57 g (0,046 Mol) Methyl-5-(2-brom-acetyl)-2-hydroxybenzoat in 60 ml trockenem Dimethylform-amid wird im Verlauf von 60 min zu einer Lösung von 10,0 g (0,046 Mol) 4-(2-Qxo-l-benzimidazolinyl)piperidin und 5,12 g (0,0506 Mol) Triethylamin in 90 ml Dimethylform-amid von 25 °C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 60 min bei 25°C gerührt, dann wird der Niederschlag aus Triethylamin-hydrobromid abfiltriert. Das Filtrat wird in 1 Liter Wasser gegossen und das Produkt wird in Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt zu einem Rückstand (17,0 g), dem Methanol und 1 Äq. methanolischer Chlorwasserstoff zugestezt werden. Das auskristallisierende Methyl-2-hydroxy-5-[4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidinoacetyl]benzoat (14,6 g) schmilzt bei 229 bis 232°C (unter Zersetzung).
Das MethyI-2-hydroxy-5-[4-(2-oxo-1 -benzimidazo-linyl)piperidinoacetyl]benzoat wird in 1 Liter Methanol gelöst und die Lösung wird in einem Eis/Methanolbad abgekühlt. Dann werden 7,44 g Natriumborhydrid portionsweise im Verlauf von 25 min zugegeben. Das Gemisch wird etwa 30 min gerührt und dann in 1 Liter Eiswasser gegossen, dann wird mit 500 ml 10%iger Essigsäurelösung angesäuert und mit Natriumbicarbonat basisch gestellt, worauf man mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei man 11,3 g Rückstand vom Schmelzpunkt 211 bis 213°C
(Zersetzung) erhält. Der Rückstand wird in 1 Äq. methanolischer Chlorwasserstofflösung gelöst und das Produkt wird mit Diethyläther ausgefällt. Beim Umkristallisieren des Niederschlags aus Methanol erhält man das 2-Hydroxy-5-[l-hy droxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)piperi-dino]ethyl]benzoathydrochlorid vom F. 229 bis 230°C (Zersetzung).
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung von 4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tetra-hydro-1 -pyridin anstelle des 4-(2-Oxo-1 -benzimidazo-linyl)piperidins, so erhält man das Methyl-2-hydroxy-5-[l-hy droxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tetrahydro-
1-pyridyl]ethyl]benzoathydrochlorid.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Vewen-dung von Methyl-5-(2-bromacetyl)-2-methoxybenzoat anstelle des 5-(2-Bromacetyl)-2-hydroxybenzoats, so erhält man das Methyl-5-[ 1 -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazo-linyl)piperidino]ethyl]-2-methoxybenzoat-hydrochlorid.
Beispiel 2
2-Hy droxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazo-linyl)piperidino]ethyl]benzamid-hydrochlorid
Methyl-2-hydroxy-5-f 1 -hydroxy-2[4-(2-oxo-1 -benzimid-azolinyl)piperidino]ethyl]benzoat-hydrochlorid wird durch Behandlung mit einer Natriumbicarbonatlösung in die freie Base umgewandelt, diese wird in Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in etwa 900 ml wasserfreiem Methanol gelöst, dem ein kleines Stück (etwa 100 mg) metallisches Natrium zugesetzt worden war. Das Gemisch wird in einem Eis/Methanolbad abgekühlt und mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Dann wird bei 25°C gerührt, bis der gesamte Ester in das Amid umgewandelt ist (Nachweis durch Dünn-schichtenchromatogramm). Gegebenenfalls müssen zusätzlicher Natriummethylat-Katalysator und Ammoniak zugegeben werden. Das homogen gewordene Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt und das kristalline Produkt wird aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert, dabei erhält man 6,2 g 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)piperidino]ethyl]benzamid-hydrochloridmonohydrat vom F. 213 bis 215°C (Zersetzung).
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung von Methyl-2-hydroxy-5-[l -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1 -pyridyl]ethyl]ben-zoat-hydrochlorid anstelle des Methyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)piper-idino]ethyl]benzoat-hydrochlorids, so entsteht das
2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl]ethyl]benzamid-hydrochlorid.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit gasförmigem Methylamid anstelle des Ammoniaks, so entsteht das 2-Hydroxy-5-[l -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazo-linyl)piperidino]ethyl]N-methylbenzamid-hydrochlorid.
Wiederholt man das obige Verfahen, jedoch unter Verwendung von Methyl-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-oxo-l-benzimidazo-linyl)piperidino]ethyl]-2-methoxybenzoat anstelle des Methyl-2-hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazo-linyl)piperidino]ethyl]-benzoats, so erhält man das Methyl-5-Methyl-5-[l -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)piper-idino]ethyl]-2-methoxybenzamid-hydrochlorid.
Beispiel 3
2-Hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazo-linyl)piperidino]ethyl]-N-ethylbenzamid-hydrochlorid
8,6 g Methyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-oxo-l-benz-imidazolinyl)piperidino]ethyl]benzoat-hydrochlorid werden durch Behandlung mit Natriumbicarbonatlösung in die freie
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Base umgewandelt und diese wird in Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in etwa 700 ml wasserfreiem Methanol gelöst, dem ein kleines Stück (etwa 100 mg) metallisches Natrium zugesetzt worden war. Zu diesem Gemisch werden 14,1 g Ethylamin zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird etwa 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird dünnschichtenchromatographisch verfolgt und weiterer Natriummethylat-Katalysator wird nach Bedarf zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit 1 Äq. methanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Das gewünschte 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-oxo-l-benzimidazo-linyl)piperidino]ethyl]-N-ethylbenzamid-hydrochlorid wird durch Zusatz von Diethyläther ausgefällt und aus einem Iso-propanol/Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei man ein Produkt vom F. 222 bis 224°C (Zersetzung) erhält.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung der äquivalenten Menge Neopentylamin oder Dodecylamin anstelle des Ethylamins, so entstehen die Verbindungen 2-Hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benz-imidazoIinyl)piperidino]ethyl]-N-(2,2-dimethyl-propyl)-benzamid-hydrochlorid bzw. 2-Hydroxy-5-[l-hydro xy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)piperidino]ethyl]-N-dodecyl-benzamid-hydrochlorid.
Anwendungs-Beispiel 1
Folgendes Anwendungs-Beispiel illustriert die a- und ß-adrenergische Blockierwirkung und die direkte spasmoly-tische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen.
Die a-adrenergische Rezeptor-Blockierwirkung wird in vitro bestimmt unter Ausführung von kumulativen dosisabhängigen Versuchen an isolierten Aortastreifen von Kaninchen unter Verwendung von Norepinephrin als Ago-nist. Die kontraktile Reaktion des Präparats in Gegenwart logarithmisch ansteigender Wirkstoffkonzentrationen wird angegeben in Prozent der maximal erzielbaren Reaktion. Die relative antagonistische Wirkung wird als pAî-Wert wiedergegeben. Der pAn ist definiert als der negative Logarithmus der Konzentration des Antagonisten, die eine Verdoppelung der Agonist-Konzentration hervorruft, die man benötigt zur Erzeugung einer 50% Maximum-Kontraktion. Die für mehrere erfindungsgemässe Verbindungen gefundenen pA:-Werte sind aus Tabelle I ersichtlich.
Die ß-adrenergische Rezeptor-Blockierwirkung wurde in vitro bestimmt durch Ausführung kumulativer dosisabhängiger Versuche an isolierten Herzvorkammer-Präparaten von Meerschweinchen unter Verwendung von Isoproterenol als Agonist. die Reaktion (Geschwindigkeitszunahme) des Präparats in Gegenwart logarithmisch ansteigender Wirkstoffkonzentrationen wird ausgedrückt in Prozent der maximal erzielbaren Reaktion. Die relative Antagonistenwirkung wird ausgedrückt im pA:-Wert. Die pA:-Werte verschiedener erfindungsgemässer Verbindungen sind aus Tabelle I ersichtlich.
645 373
Die direkte spasmolytische Wirkung wird in vitro bestimmt unter Ausführung kumulativer dosisabhängiger Versuche an Präparaten von isoliertem Meerschweinchen-ileum, unter Verwendung von Bariumchlorid als Agonist. Diekontraktive Reaktion des Ileum-Präparats in Gegenwart logarithmisch ansteigender Wirkstoffkonzentrationen wird ausgedrückt in Prozent der maximal erzielbaren Reaktion. Die relative antagonistische Wirkung wird ausgedrückt durch einen pAz-Wert. Die pA2-Werte verschiedener erfindungsgemässer Verbindungen zeigt folgende Tabelle I.
Tabelle I
a- und ß-adrenergische Blockierwirkung und direkte spasmolytische Wirkung
Verbindung pA2
a
ß
BaCl2
1
6,94
5,71
5,90
2
6,70
5,45
<4,20
3
6,63
<5,38
5,16
Phentolamin
7,78
<5
5,70
Propanolol
<5
8,89
5,75
Verbindung Nr.
1 Methyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-oxo-l-benz-imidazolinyi)piperidino]ethyl]benzoat-hydrochlorid
2 2-Hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazo-linyl)piperidino]ethyl]benzamid-hydrochlorid-monohy-drat
3 2-Hydroxy-5-[l -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazo-linyl)piperidino]ethyl]-N-ethylbenzamid-hydrochlorid
Anwendungs-Beispiel 2
Folgendes Anwendungs-Beispiel illustriert die antihypertensive Wirkung der erfinundgsgemässen Verbindungen.
Die antihypertensive Wirkung wird ermittelt bei spontan hypertensiven Ratten (SHR) vom Stamm Okomoto-Aoki. Der systolische Blutdruck der SHR wird an der Schwanzarterie gemessen mit Hilfe einer indirekten Methode, die ein System aus Photozellenumwandler/Schwanzklemme verwendet. Die Reaktion in zeitlichen Abständen wird für jede Verbindung nach einer oralen Gabe von 50 mg/kg ermittelt. Die Werte werden angegeben in mm Hg Abnahme, bezogen auf den Null wert. Die statistische Signifikanz wird ermittelt in einem Test, der die Reaktion nach Wirkstoffgabe mit den Werten vergleicht, die bei nur mit Träger behandelten Tieren gemessen wurden.
Das 2-Hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazo-linyl)piperidino]ethyl]-N-ethylbenzamid-hydrochlorid senkt den Blutdruck nach 1 bzw. 4 Std. um 22 bzw. 51 mm Hg nach oraler Verabreichung.
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Claims (7)
- 645 373PATENTANSPRÜCHE 1. Derivat der 2-Hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazinyl)piperidinol]ethyl]benzoesäure der Formel0OH'NHworin X die Hydroxyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino- oder Dimethylaminogruppe oder einen Alkylaminorest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Ri Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R: und R3 Wasserstoffatome oder zusammengenommen eine Doppelbindung darstellen, und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X die Amino- oder Dimethylaminogruppe oder einen Alkylaminorest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Ri, R2 und R3 Wasserstoff darstellen.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X die Methoxy- oder Ethoxygruppe und Ri, R2 und R3 Wasserstoff darstellen.
- 4. Methyl-2-hydroxy-5-[2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxyethyl]benzoat und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
- 5. 2-Hydroxy-5-[2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)-1 -piperidinyl]-l-hydroxyethyl]benzamid und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
- 6. 2-Hydroxy-5-[2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)-1 -piperi-dinyl]-1 -hydroxyethyl]- N-ethylbenzamid und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
- 7. Verfahren zur Herstellung eines Derivats der 2-Hydroxy-5-[ I -hydroxy-[2-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)-1 -piperidino]ethyl]benzoesäure der Formel0I!worin X die Hydroxyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino- oder Dimethylaminogruppe oder einen Alkylaminorest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Ri Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R2 und R3 Wasserstoff oder zusammen eine Doppelbindung darstellen, oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man:a) in einem wasserfreien Lösungsmittel ein Derivat der 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)-benzoesäure der Formel (II)RiO.mit einem 4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)piperidin der Formel (III)NHHNumsetzt unter Bildung eines Derivats der 2-Hydroxy-5-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)piperidinoacetyl]-benzoesäure der Formel (IV)C-X0b) die 5-[4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)piperidinoacetyl]-benzoesäure in Lösung reduziert und c) die 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-oxo-l-benzimid azolinyl)piperidino]ethyl]benzoesäure daraus isoliert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |