SE441447B - 2-hydroxi-5-/1-hydroxi-2-/4-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)-piperidino/etyl/bensoesyraderivat och sett att framstella dessa - Google Patents
2-hydroxi-5-/1-hydroxi-2-/4-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)-piperidino/etyl/bensoesyraderivat och sett att framstella dessaInfo
- Publication number
- SE441447B SE441447B SE8003245A SE8003245A SE441447B SE 441447 B SE441447 B SE 441447B SE 8003245 A SE8003245 A SE 8003245A SE 8003245 A SE8003245 A SE 8003245A SE 441447 B SE441447 B SE 441447B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- hydroxy
- oxo
- benzimidazolinyl
- acid
- benzoic acid
- Prior art date
Links
- -1 4- (2-OXO-1-BENZIMIDAZOLINYL) -PIPERIDINO Chemical class 0.000 title claims description 41
- 125000001495 ethyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims description 12
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- CGMMPMYKMDITEA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(O)=O CGMMPMYKMDITEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AWCZHDQYNKDRCC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O AWCZHDQYNKDRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILGNGOKWCOATPF-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC=C1C(N)=O ILGNGOKWCOATPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 5-Acetylsalicylic acid Chemical class CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001676573 Minium Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RMDVXEIUMGVSCC-UHFFFAOYSA-N benzamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 RMDVXEIUMGVSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940052296 esters of benzoic acid for local anesthesia Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010699 lard oil Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- MVDYEFQVZNBPPH-UHFFFAOYSA-N pentane-2,3,4-trione Chemical compound CC(=O)C(=O)C(C)=O MVDYEFQVZNBPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004460 silage Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
QÛÛBZÄfS-ï
anslutna till fenylringen, såsom representeras av symbolerna X
och R1, innefattar bland andra substituenter karboxyl- respekti-
ve hydroxylfunktioner. I syfte att åstadkomma en enhetlig nomen-
klatur betecknas således i föreliggande sammanhang samtliga för-
eningar som 2-hydroxi-5-Åí-hydroxi-2-LÄ-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)-
pireridinq]etyl?bensoesyra-derivat.
Förutom de olika derivaten av bensoesyra, som beskrives i
det följande, omfattar uppfinningen även motsvarande metyl- och
etylestrar liksom vissa amider. Då X betecknar en metoxi- eller
etoxigrupp, föreligger således metyl- och etylestrarna av 2-hydr-
oxi-5-[í-hydroxi-2-[Ã-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)piperidinq]etyl7-
bensoesyra.
Då X betecknar amino, dimetylamino och alkylamino, före-
ligger de olika substituerade och osubstituerade bensamiderna.
För fallet med en N-alkylaminogrupp är amidkväveatomen substitue-
rad med en alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer.
Belysande exempel på N-alkylgrupper är metyl, etyl, propyl
och butyl. Dessa N-lågalkylgrupper med 1 - 4 kolatomer definierar
föredragna N-substituerade bensamider. Inom uppfinningens ram
faller dessutom de olika grenade isomererna och rymdisomererna,
så länge alkylgruppen är envärd och inte innehåller mer än 4 kol-
atomer.
RT betecknar väte, metyl eller etyl. Då R1 betecknar väte
och X är hydroxi, kan föreningarna betecknas som 5-¿ï-hydroxi-2-
-[Ã-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)piperidinqjetyljderivat av sali-
cylsyra. För åstadkommande av enhetlig nomenklatur betecknas des-
sa föreningar emellertid som derivat av 2-hydroxi-5-Lï-hydroxi-
-2-¿Ä-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)piperidinq7etyl]bensoesyra.
Såsom även framgår av formeln (I) ovan är 4-läget hos pi-
peridinringen substituerat med en obligatorisk 2-oxo-1-bensimida-
zolinyl-del.
Då X betecknar en amino-, dimetylamino- eller alkylamino-
grupp, varvid alkylgruppen uppvisar från 1 till 4 kolatomer,
och symbolen R1 betecknar väte, föreligger en föredragen klass
av bensamider inom uppfinningens ram.
En annan föredragen grupp av föreningar inom uppfinningens
ram är metyl- och etylestrarna av bensoesyra. Då X betecknar met-
oxi och etoxi och symbolen R1 betecknar väte, föreligger således
en föredragen undergrupp av föreningar.
8003245-1
Uttrycket "farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter"
innefattar varje icke-toxiskt organiskt eller oorganiskt syra-
additionssalt av basföreningarna med formeln (I). Belysande
exempel på oorganiska syror, vilka bildar lämpade salter, inne-
fattar klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra och fosforsyra
liksom syrametallsalter såsom natrium-, monoväteortofosfat och
kaliumvätesulfat. Belysande exempel på organiska syror, vilka
bildar lämpade salter, innefattar mono-, di- och trikarboxylsyror,
exempelvis ättiksyra, fumarsyra, äpplesyra, vinsyra, citronsyra,
askorbinsyra, maleinsyra, hydroximaleinsyra, bensoesyra, hydroxi-
bensoesyra, fenylättiksyra, kanelsyra, salicylsyra, 2-fenoxiben-
soesyra och sulfonsyror såsom metansulfonsyra, 2-hydroxietansul-
fonsyra och bensensulfonsyra. De bildade salterna kan föreligga
antingen i hydratiserad eller i huvudsakligen vattenfri form.
Belysande specifika fria basföreningar som faller inom ra-
men för den allmänna formeln (I) ovan är följande:
2-hydroxi-5-Åï-hydroxi-2-[Ã-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)-
piperidinojetyljbensoesyra,
metyl-2-hydroxi-5-[Ä-hydroxi-2-[Ã-(2-oxo-1-bensimidazo-
linyl)piperidinQ]etyl]bensoat,
2-hydroxi-5-13-hydroxi-2-¿Ã-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)pi-
peridinQ]etyl]bensamid och
2-hydroxi-5-Lï-hydroxi-2-[Ã-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)-
piperidinqjetyï]-N,N~dimetylbensamid.
2-hydroxi-5-[Ä-hydroxi-2-[Ã-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)pi-
peridino]etyl?bensoesyraderivaten med formel (I) kan lätt fram-
ställas genom kondensering av ett derivat av 2-hydroxi-5-(2-brom-
acetyl)-bensoesyra (II) med en 4-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)pipe-
ridin (III). Det resulterande 2-hydroxi-5-ÅÃ-(2-oxo-1-bensimida-
zolinyl)piperidinoacetyI7-bensoesyraderivatet (IV) reduceras där-
efter till önskat derivat av 2-hydroxi-5-[Ä-hydroxi-2-[Ã-(2~oxo-1-
-bensimidazolinyl)piperidinQ]etyl]bensoesyra (I). Detta förfa-
rande kan belysas schematiskt enligt följande:
80Û3245~1
Il
- c-x
Ho i
o
äcfizßr m1 .
'ü-
(II)
// (III) '
b _
C-X
duo
(I)
2-hydroxi-5-(2-bromacetyl)bensoesyraderivaten (II)
erhålles lätt medelst bromering av motsvarande kända 2-hydroxi-
-5-acetylbensoesyraderivat. Bromeringen genomföres i ett inert
lösningsmedel såsom kloroform eller tetrahydrofuran genom till-
sats av ett bromeringsmedel såsom brom, kupribromid, pyrroli-
don-2-hydrotribromid och fenyltrimetylammoniumperbromid. Då
X betecknar en metoxi- eller etoxigrupp använder man lämpli-
gen brom.
Kondensationen till 2-hydroxi-5-[Ä-(2-oxo-1-bens-
imidazolinyl)piperidinoacetylfbensoesyraderivat (IV) genomfö-
res i ett lämpligt vattenfritt lösningsmedel såsom dietyleter,
8003245-1
tetrahydrofuran eller dimetylformamid. Den resulterande brom-
vätesyran, som frigöras under reaktionen, uppfàngas av 2-
-hydroxi-5-¿fÄ-(2-oxo-1-bensylímidazolinyl)piperídinoacetyl7?
bensoesyraderivatet, som bildas. Lämpligare är att tillsätta
en ekvivalent trietylamin eller av en bas, som är starkare i
basisitet än det önskade 5¿¿74-(2-oxo-1~bensimidazolinyl)-
piperidinoacetyl7bensoesyraderivatet (IV) för bildning av ett
bromvätesalt, som lätt kan separeras från reaktíonsbland-
ningen.
Kondensatíonsreaktionen fortgår med godtagbar hastig-
het vid rumstemperatur och är något exoterm. En kontroll av
reaktionstiden och temperaturen är viktig såtillvida att
karbonylgrupperna, som föreligger i 2~hydroxi-5-(2-bromace-
tyl)bensoesyraderivaten (II) och 2-hydroxi-5-[fä-(2-oxo-1-
-bensimidazolinyl)-piperidinoacetylybensoesyraderivaten (IV),
vilka bildas, även kan undergå reaktioner med 4-(2~oxo-1-
-bensimidazolinyl)piperidinen varvid icke önskade biprodukter
bildas. Kondensationen kan genomföras vid en temperatur inom
området från ca Oo till SOOC och under en tid av från 1 timme
till 5 dagar. Företrädesvis använder man en temperatur av
- 50°C och en reaktionstid av 2 - 16 timmar. En långsam
tillsats av 2-hydroxi-5-(E-bromacetylToensoesyraderivaten
till 4-(2-oxo-1~bensimidazolinyl)-piperidinen har även visat
sig vara fördelaktig.
Reduktion av 2-hydroxi-5-[fä-(2-oxo~1~bensimidazoli-
nyl)piperidinoacetyl7bensoesyraderivaten (IV) till motsvaran-
de alkoholer (I) enligt uppfinningen kan uppnås med hjälp av
en mångfald reagenser. Om X betecknar en metoxi- eller etoxi-
grupp är det viktigt att använda ett selektivt reduktionsme-
del som reducerar endast 5-(substituerad)-acetylketonen och
inte även esterfunktionerna hos 2«oXo~í~bensimidazo1inylketon-
-funktionen. Reduktionen kan genomföras medelst hydrogenering
i närvaro av en ädelmetallkatalysator såsom platina, palladium
eller rodium på aktivt kol. Företrädesvis använder man en
palladium-på-kol-katalysator.
Alternativt kan man använda en lämplig metallhydríd-
reagens. Valet av speciell hydridreagens som skall användas
är beroende av naturen hos symbolen X. Om således X medför
att det föreligger en ester- eller amidfunktion måste reagensen
vara en sådan som reducerar endast den önskade 5-(substituerad)-
8003245-1
6
acetylketonen och inte karbonylester- eller amidfunktionen.
Om X betecknar en metoxi- eller etoxigrupp använder man före-
trädesvis natriumborhydrid i ett lösningsmedel såsom metanol
vid en temperatur av O - 2000. Om man önskar en stereoselektiv
reduktion kan. man med fördel använda vissa i stor utsträck-
ning hindrade litium- eller kaliumtrialkylborhydridreagenser,
exempelvis litium-B-isopino-kamfeyl-9-b or-bicyklofš . 5 .17-
nonylhydrid; jämför Krishnamurthy et al., J. Org. Chem., 42,
2534 (1977)-
Om symbolen X betecknar en karboxyl- eller amidfunk-
tion kan det vara önskvärt att först framställa motsvarande
metyl- eller etylester av 2-hydroxi-5-[1-hydroxi-Z-[lß-(E-
-oxo-'l -bensimidazolinyl)piperidinp_7etyl7benso esyra-derivat
och därefter hydrolysera denna förening till motsvarande
fria syra eller omvandla den till den speciella önskade
amiden. Hydrolys av metyl- eller etylestrarna av (I) till
motsvarande fria syror kan uppnås med användning antingen av
vattenhaltig syra eller alkali i enlighet med standardförfa-
randen, vilka är välkända för fackmannen.
Omvandlingen av metyl- eller etylestrarna (I) till
motsvarande amider, N-substituerade, eller till ILN-dimetyl-
amid genomföres med användning av ett överskott av ammoniak
eller en lämplig amin i ett alkoholiskt lösningsmedel. Före-
trädesvis använder man metanol., Om man använder en gasformig
amin såsom ammoniak eller metylamin bör reaktionstemperatu-
ren hållas vid 2500 eller lägre, såvida inte reaktionen genom-
föres i ett lämpligt tillslutet tryckkärl. Amidomvandlings-
reaktionen kan underlättas genom användning av en katalysa-
tor sâsom natriummetoxid, natriumamid eller dimetylaluminium-
amid (A. Basha et al., Tetrahedron Letters, 1977, sid. 4171 -
14-177). I de flesta fall ger nyframställd natriïlmmetoxid till-
fredsställande resultat.
Föreningarna med formel (I) uppvisar en oc- och ß-
-receptorblockerande adrenerg effekt och lämpar sig för be-
handling eller profylax av kardiovaskulära sjukdomar, exempel-
vis arytmier, kranskärlssjukdomar, angina pektoris och hyper-
tension hos däggdjur. Dessutom uppvisar föreningarna värde-
fulla spasmolytiska effekter hos däggdjur. Termen "däggdjur"
skall här förstås innefatta irrter alia sådana däggdjur som
möss, råttor, marsvin, kaniner, iller, hundar, kattor, kor,
8003245-1
7
hästar och primater inklusive människa.
2-hydroxi-5-[TW-hydroxi-2-¿fÄ-(2-oxo-1-bensimidazo-
linyl)piperiding7etyl7bensoesyraderivaten kan administreras
i form av sina farmaceutiska salter i kombination med en
farmaceutisk bärare med användning av konventionella dose-
ringsenheter. Lämpade doseringsenhetsformer innefattar orala
preparat såsom taüetter, kapslar, pulver, granulat, orala lös-
ningar och suspensioner, sublinguala och intrabukala preparat
liksom parenterala doseringsenhetformer, användbara för subku-
tan, intramuskulär eller intravenös administrering.
Mängden aktiv beståndsdel som skall administreras kan
variera inom vida gränser beroende av den speciella använda
doseringsenheten, tiden för behandlingen, ålder och kön hos
den behandlade patienten och beroende av natur och omfattning
för den behandlade sjukdomen. Totala mängden aktiv bestånds-
del, som administreras, ligger vanligen från ca 1 mg/kg till
100 mg/kg och företrädesvis mellan ä mg/kg och 25 mg/kg. En
doseringsenhet kan innehålla från 25 till 500 mg aktiv be-
stàndsdel, företrädesvis från 100 till 250 mg aktiv bestånds-
del, och kan intas en eller flera gånger per dag.
En föredragen administrering är oral administrering.
Belysande exempel på doseringsenheter av den aktiva bestånds-
delen för oral administrering är från 1 till 100 mg/kg kropps-
vikt. Företrädesvis administreras oralt från 5 till 25 mg/kg
av den aktiva beståndsdelen hos människa under loppet av
en 24-timmarsperiod. I de fall, då preparatet administreras
parenteralt använder man vanligen motsvarande lägre doser.
Beredningar för oral användning kan föreligga som
hàrdinkapslade eller mjukinkapslade gelatinkapslar, innehål-
lande endast den aktiva beståndsdelen, men vanligen i bland-
ning med konventionella farmaoeutiska bärare eller utdryg-
ningsmedel såsom gelatin, olika typer av stärkelse, laktos,
kalciumfosfat eller pulvriserat socker. Termen "farmaceutisk
bärare" skall förstås innefatta smörjmedel, vilka används för
att förbättra flödet hos tablettgranulat och för att förhindra
vidhäftning av tablettmaterialet till ytorna hos tablettfram-
ställningsmaskinen. Lämpade smörjmedel innefattar exempelvis
talk, stearinsyra, kalciumstearat, magnesiumstearat och zink-
stearat. Inom definitionen för en farmaceutisk bärare i före-
liggande sammanhang faller även.sönderdelningsmedel, som till-
8003245-1
8
sättas för att bidraga till en uppbrytning och upplösning av
tabletter efter administrering, vidare pigment och färgmedel
samt smakförbättringsmedel för att höja den estetiska kvali-
teten hos tabletter och göra dessa mera acceptabla för
patienten.
Lämpade flytande utdrygningsmedel för framställning
av flytande doseringsenhetsformer innefattar vatten och alko-
holer såsom etanol, bensylalkohol och polyetylenalkoholer,
antingen med eller utan tillsats av ett ytaktivt medel. Vanli-
gen innefattar föredragna flytande utdrygningsmedel vatten,
saltlösning, dextros och glykollösningar, exempelvis en vat-
tenhaltig propylenglykol eller en vattenlösning av polyetylen-
glykol. Flytande preparat, som skall användas som sterila inji-
cerbara lösningar, innehåller vanligen från ca 0,5 till ca
viktprocent av den aktiva beståndsdelen i lösning. I vissa
lokala preparat och parenterala preparat kan man använda olika
oljor som bärare eller utdrygningsmedel. Belysande exempel på
sådana oljor är mineraloljor, glyceridoljor såsom späckolja,
torskleverolja, jordnötsolja, sesamolja, majsolja och sojabön-
olja. Om en förening är olöslig i den speciella valda bärar-
substansen kan man tillsätta suspensionsmedel liksom medel för
att reglera lösningens viskositet, exempelvis magnesiumalu-
miniumsilikat eller karboximetylcellulosa. Förutom dessa ut-
drygningsmedel kan buffertmedel, skyddsmedel och emulgermedel
även med fördel användas.
Mängden aktiv beståndsdel, som används i parenterala
doseringsenhetsformer, uppgår till från ca 0,05 till ca 20
viktprocent, företrädesvis till från ca 0,1 till ca 10 vikt-
procent av den totala flytande komposítionen, varvid återståen-
de komponent eller komponenter innefattar någon av ovan be-
skrivna olika farmaceutiska utdnygningsmedel. I syfte att
minska eller eliminera en irritation på ínjektionsstället kan
sådana kompositioner innehålla ett icke-joniskt ytaktivt me-
del med en hydrofil-lipofil balans (HLB) av från ca 12 till
ca 17. Mängden ytaktivt medel i sådana beredningar uppgår
till ca 5 - 15 viktprocent. Det ytaktiva medlet kan vara en
enda komponent med ovan angivna HLB eller en blandning av
två eller flera komponenter med önskat HLB. Belysande exempel
på ytaktiva medel, vilka används i parenterala beredningar,
är polyoxietylensorbitanfettsyraestrar såsom sorbitanmonooleat
8003245-1
9
och högmolekylära addukter av etylenoxid med en hydrofob bas,
bildade genom kondensation av propylenoxid med propylenglykol.
Uppfinningen belyses i det följande närmare medelst
specifika, icke begränsande utföringsexempel.
Exemgel 4
Metyl-2-hydroxi-5-zfï~hydroxi~2-[fä-(2~oxo~1-bensimidazolinyl)-
piperidinQ7etyl7hensoat-hydroklorid
En lösning av 12,57 g (0,046 mol) metyl-5-(2~brom-
acetyl)-2-hydroxibensoat, löst i 60 ml torr dimetylformamid,
sattes droppvis under loppet av 60 minuter till en lösning
av 10,0 g (0,046 mol) 4-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)piperidin
och 5,12 g (0,0506 mel) trietylamin, löst i 90 ml dimetyl-
formamid, vid 2500. Reaktionsblandningen omrördes under 60
minuter vid 2500 och den utfällda trietylaminhydrobrdomiden
avfiltrerades. Filtratet hälldes till 4 liter vatten och pro-
dukten extraherades med metylenklorid. De sammanslagna
extrakten tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat
och indunstades i vakuum och kvarlämnade en rest (1?,O g),
till vilken man satte metanol och en ekvivalent metanoliskt
klorväte. Föreningen metyl-2-hydroxi~5-¿fÄ-(2-oxo-1-bensimid-
azolinyl)piperidinoaoetyl7hensoat, som utkristalliserade,
(14,6 g) hade en smältpunkt av 229 ~ 25200 (sönderdelning).
Metyl-2-hydroxi-5¿¿_4-(2-oxo-1~hensímidazolinyl)-
piperidinoacetyl7$ensoatet löstes i 1 liter metanol och kyl-
des i ett ís~metanol-bad. Man tillsatte 7,44 g borhydrid
portionsvis under loppet av 25 minuter. Blandningen omrördes
under ca 50 minuter och hälldes sedan till 1 liter isvatten.
Blandningen surgjordes med 500 ml av en 40-procentig ättik-
syralösning, som gjorts basisk genom tillsats av natriumväte-
karbonat, och extraherades med metylenklorid. De sammanslagna
extrakten tvättades med vatten, torkades över HgSO4, som av-
lägsnades genom filtrering, och íiltratet indunstades i
vakuum och kvarlämnade en rest av 14,5 g substans med smält-
punkt 211 _ 215°c (sönderaelning). Återstoaen löstes 1 en
ekvivalent metanoliskt klorväte och utïälldes från lösningen
med dietyleter. Omkristalliseríng av fällningen ur metanol
gav metyl-2-hydroxí-5-[fd~hydroxi~2~¿fh~(2~oxo-1-bensimidazo-
linyi)piperidin97ety17bens@ae-hydrokiGrid med smältpunkt 229 -
25o°o (eönaerdelning).
Med användning av i huvudsak samma procedur men med
80032454
insättning av 4-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)-1,2,3,6-tetrahydro-
-1-pyridin i stället för 4-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)-piperi-
dinen enligt ovanstående resulterade i framställning av metyl-
-2-nyaroxi-5-/H-nyaroxi-2-¿Ã-(2-oxo-1-bensimiaazolinyl)-1,2,3,6-
-tetrahydro-1-pyridyl7etylfbensoat-hydroklorid_
Exemgel 2
2-hydroxi-5-¿í-hydroxi-2-[Ã-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)piperidi-
no]etylfbensamid-hydroklorid
Föreningen metyl-2-hydroxi-5-Äï-hydroxi-2-[Ã-(2-oxo-1-
-bensimidazolinyl)piperidinq7etyl7bensoat-hydroklorid omvandla-
des till sin fria bas genom behandling med en natriumvätekarbo-
natlösning och extrahering med metylenklorid. De sammanslagna
extrakten indunstades i vakuum och återstoden löstes i ca 900
ml vattenfri metanol, till vilken man satt en mindre bit (ca
100 mg) metalliskt natrium. Blandningen kyldes_i ett is-meta-
nol-bad och mättades med gasformig ammoniak. Reaktionsbland-
ningen omrördes vid 25°C tills all ester omvandlats till amid,
vilket påvisades medelst tunnskiktskromatografi. Ytterligare
natriummetoxidkatalysator och ammoniak måste eventuellt till-
sättas. Reaktionsblandningen, som blir homogen, indunstas till
torrhet i vakuum. Man tillsätter eterhaltiä HCl till återsto-
den och produkten som utkristalliserar omkristalliseras ur en
blandning av isopropanol och vatten och gav i föreliggande fall
6,2 g 2-hydroxi-5-L]-hydroxi-2-Ä:-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)-
piperidinoyetylybensamid-hydroklorid-monohydrat med smältpunkt
213 - 215°c (sönaeraeining).
hEd.användning av'i humxkak sæme.procedur mæined flmäfifizfing av
gasformig netylamin i stället för ammoniak bildades 241ydroxi-5-[j-hydroi-
-2-¿Ã-(2-oxo-1-bensinüdazolinyl)piperifünoj-etylZëN-metylbensamid-hvdroklorid_
Exemgel 3
2-hydroxi-5-[3-hydroxi-2-[Ã-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)piperidi-
nq7etylY-N-etylbensamid-hydroklorid.
Föreningen metyl-2-hydroxi-5-Å]-hydroxi-2-LÄ-(2-oxo-1-
-bensimidazolinyl)piperidinqjetylfbensoat-hydroklorid (8,6 g) om-
vandlades till sin fria bas genom behandling med natriumväte-
karbonatlösning och extrahering med metylenklorid. De samman-
slagna extrakten indunstades i vakuum och återstoden löstes i ca
700 ml vattenfri metanol, till vilken man satte en mindre bit
(ca 100 mg) metalliskt natrium. Till denna blandning satte man 3
14,1 g etylamin och reaktionsblandningen omrördes sedan vid
8003245-1
11
rumstemperatur under ca 4 dagar. Reaktionen observerades via
tunnskiktskromatografi och ytterligare natriummetoxid-katalysa-
tor tillsattes efter behov. Efter avslutad fullständig reak-
tion avlägsnades lösningsmedlet i vakuum och 1 ekvivalent meta-
nolisk HCl sattes till resten. Den önskade föreningen 2-hydr-
OXi_5_/¶q¶flhIxi'~2-¿Ã-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)piperidin§]etyl7-
-N-etšlbensamid-hydroklorid utfälldes genom tillsats av dietyl-
eter och omkristalliserades ur en blandning av isopropanol och
vatten, varvid man erhöll en produkt med smältpunkt 222-224°C
(sönderdelning).
Exempel 4
Följande exempel belyser den<Å- och fi%blockerande adre-
nerga effekten och den direkta spasmolytiska effekten hos för-
eningarna enligt uppfinningen.
iÅ-receptorblockerande adrenerg effekt bestämmdes in vit-
ro genom att man utför experiment, avseende gensvaret vid ökan-
de dosering med preparat av en isolerad bit kaninaorta med an-
vändning av norepinefrin som agonist. Sammandragningsgensvaret
hos preparatet av kaninmaterialet i närvaro av logaritmiskt ökan-
de koncentrationer av de testade föreningarna uttryckes som pro-
cent av maximalt uppnåeligt gensvar. Den relativa antagonistis-
ka effekten uttryckes som ett pA2-värde. pA2 definieras som den
negativa logaritmen till koncentrationen av antagonist, som alst-
rar en dubblering av koncentrationen av agonist som erfordras
för åstadkommande av en 50%-ig maximal sammandragning. De resul-
terande pA2-värdena för olika föreningar enligt uppfinningen vi-
sas i nedanstâende tabell 1.
Aâ-receptorblockerande adrenerg effekt bestämmes in vit-
ro genom att man utför experiment avseende gensvaret med ökande
dosering i preparat av isolerat marsvinsatria med användning av
isoproterenol som agonist. Gensvaret (ökning i graden) hos pre-
paratet av marsvinsatria i närvaro av logaritmiskt ökande kon-
centrationer av föreningarna, som skall testas, uttryckes som
procent av maximalt uppnåeligt gensvar. Den relativa antagonis-
tiska styrkan uttryckes som ett pA2-värde enligt ovanstående.
pA2-värdena för olika föreningar enligt uppfinningen visas i ne-
danstâende tabell 1.
Direkt spasmolytisk effekt bestämmes in vitro genom att
man utför experiment, avseende gensvarat med ökande dosering i
8003245-'1
.12,
preparat av isolerat marsvinsileum med användning av barium-
klorid som agonist. Sammandragningsgensvaret hos preparatet
:n
av marsvinsileum i närvaro av logaritmiskt ökande koncentra-
tioner av föreningarna som skall testas uttryckes som procent
av maximalt uppnåeligt gensvar. Den relativa antoganistiska
-fs
styrkan uttryckes som ett pA2-värde enligt ovanstående defini-
tion. pA2-värdena för olika föreningar enligt uppfinningen vi-
sas i nedanstâende tabell 1.
Tabell 1
In vitro 7% och fiïblockerande adrenerg och direkt spasmolytisk
effekt
pA
2
Förening nr. flX fifi BaCl2
1 , 6,94 5,71 5,90
2 6,70 5,45 <4,20
3 6,63 <5,38 5,16
fentolamin 7,78 <5 5,70
propranolol <5 8,89 5,75
Förening nr
1 metyl-2-hydroxi-5-[Ä-hydroxi:2-ÅÃ-(2-oxo-1-bens-
imidazolinyl)piperidinqjetyljbensoat-hydroklorid
2 2-hydroxi-5-[E-hydroxi-2-LÃ-(2-oxo-1-bensimidazo-
lynyl)piperidinqyetyl]bensamid-hydroklorid-monohydrat
3 2-hydroxi-5-[Ü-hydr9xi-2-ÅÃ-(2-oxo-1-bensimidazoli-
nyl)piperidinq]etylj-N-etylbensamid-hydroklorid
Exempel 5
Följande exempel belyser den antihypertensiva effekten
hos föreningarna enligt uppfinningen.
Antihypertensiv effekt bestämmes hos spontant hypertensi-
va råttor (SHR) av Okomoto-Aoki stam. Det systoliska blodtrycket
hos SHR uppmätes i svansartären medelst en indirekt metod med an-
vändning av ett fotocelltransduktor/svansmanschett-tillslutnings-
system. Tid-gensvar-förhållandena bestämdes för varje förening
med användning av en oral dos av 50 mg/kg. Data uttrycktes som
mm Hg sänkning jämfört med kontrollvärdena. Statistisk signifi-
kans bestämdes med användning av ett 2-svans-"t"-test med jämfö- q
relse av värdena för gensvaret på medikamentbehandling och värde-
8005245-1
13
na som erhölls från djur, vilka behandlades parallellt med en-
bart den kemiska bärarsubstansen.
Föreningen 2-hydroxi-5-ÅF-hydroxi~2~¿Ã-(2-oxo-1-bensimi-
dazolinyl)piperidinq]etyl7-N-etylbensamid-hydroklorid sänkte blod-
trycket med 22 och 51 mm Hg efter 1 resp. 4 timmar efter oral ad-
ministrering.
Claims (5)
1. Ett derivat av 2-hydroxi-5-[Û-hydroxi-2-[Ã-(2-oxo-1-bens- imidazolinyl)piperidinq7etyl7bensoesyra, k ä n n e t e c k - n a t av den allmänna formeln 0 Il c-X H0 cl k. GH ,_. J / * /LlcH-CHÉ-N F-F I iï, / '\ Lf/ där X betecknar hydroxi, metoxi, etoxi, amino, dimetylamino eller alkylamino, varvid alkylgruppen innehåller från 1 till 4 kolatomer, samt farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter av dessa föreningar.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är metyl-2-hydroxi-5-[É-[4-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)-1-piperidi- nyl]-1-hydroxietylfbensoat och farmaceutiskt acceptabla syra- additionssalter därav.
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är 2-hydroxi-5-[2-[Z-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)~1-piperidinyl7- -1-hydroxietyl7bensamid samt farmaceutiskt acceptabla syraaddi- tionssalter därav.
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är 2-hydroxi-5-[É-[Ä-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)-1-piperidinyl7~ -1-hydroxietyl]-N-etylbensamid samt farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav.
5. Sätt att framställa ett derivat av 2-hydroxi-5-[ï-hydroxi- -2-[Ä-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)-piperidinQ7etyl7bensoesyra enligt krav 1 med den allmänna formeln 8003245-1 15 o Ü c-x 1 H” Ä, un' " I 511 PH N \ rí -o /2-1 *» - - w , 2 \ lf I g _ á, där X betecknar hydroxi, metoxi, etoxi, amino, dimetylamino el- ler alkylamino, varvid alkylgruppen har från 1 till 4 kolatomer, eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav, k ä n n e t e c k- n a t av följande steg (1) kondensering i ett vattenfritt lösningsmedel av ett deri- vat av 2-hydroxi-5-(Z-bromacetyl)bensoesyra med formeln H() //šï 0 I n BI' 2 med en 4-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)piperidin med formeln O Hr(_\ --N/ KNH \___/ __' _ \ \__d/,/ varvid erhålles ett derivat av 2-hydroxi-5-[Ã-(2-oxo-1-bensimida- zolinyl)piperidinoacetyljbensoesyra med formeln o 'I ç-Ä o H0 \ 0 ., Üfï .. /-\ /\ gj-c-CH -N N NH (2) reduktion i lösning av nämnda 5~[Ã-(2-oxo-1-bensimida- zolinyl)piperidinoacetylybensoesyra och (3) isolering av 2-hydroxi-5-[Û-hydroxi-2-[Ã-(2-oxo-1-bens- imidazolinyl)piperidingjetyljbensoesyra därifrån.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/036,245 US4200755A (en) | 1979-05-04 | 1979-05-04 | 2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino]ethyl]benzoic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8003245L SE8003245L (sv) | 1980-11-05 |
| SE441447B true SE441447B (sv) | 1985-10-07 |
Family
ID=21887509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8003245A SE441447B (sv) | 1979-05-04 | 1980-04-29 | 2-hydroxi-5-/1-hydroxi-2-/4-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)-piperidino/etyl/bensoesyraderivat och sett att framstella dessa |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4200755A (sv) |
| JP (1) | JPS55153783A (sv) |
| AT (1) | AT375362B (sv) |
| AU (1) | AU530654B2 (sv) |
| BE (1) | BE883085A (sv) |
| CA (1) | CA1138874A (sv) |
| CH (1) | CH645373A5 (sv) |
| DE (1) | DE3013928A1 (sv) |
| DK (1) | DK193380A (sv) |
| ES (1) | ES8105000A1 (sv) |
| FR (1) | FR2455599A1 (sv) |
| GB (1) | GB2053194B (sv) |
| IE (1) | IE49646B1 (sv) |
| IL (1) | IL59580A (sv) |
| IT (1) | IT1146156B (sv) |
| NL (1) | NL8002070A (sv) |
| NO (1) | NO152559C (sv) |
| NZ (1) | NZ193084A (sv) |
| PH (1) | PH15418A (sv) |
| SE (1) | SE441447B (sv) |
| ZA (1) | ZA801429B (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4264613A (en) * | 1979-08-01 | 1981-04-28 | Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale | Piperidylbenzimidazolinone compounds |
| FR2469411A1 (fr) * | 1979-11-15 | 1981-05-22 | Science Union & Cie | Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| JPS58180481A (ja) * | 1982-04-15 | 1983-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なピペリジン誘導体 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE633495A (sv) * | 1962-06-13 | |||
| US3318900A (en) * | 1964-05-06 | 1967-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of benzimidazolinyl piperidine |
| US4080328A (en) * | 1971-07-13 | 1978-03-21 | Sumitomo Chemical Company, Limited | N-substituted heterocyclic derivatives and preparation thereof |
| US3894030A (en) * | 1973-01-04 | 1975-07-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{8 1-(2-Hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds |
| US3818017A (en) * | 1973-01-04 | 1974-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds |
| US3929801A (en) * | 1973-11-20 | 1975-12-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-Benzimidazolinones |
| JPS51125239A (en) * | 1975-03-05 | 1976-11-01 | Sumitomo Chem Co Ltd | Process for preparing new bytyrophenone derivatives |
| JPS5227775A (en) * | 1975-08-28 | 1977-03-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of novel acylhydrazone derivatives and their salts |
| JPS5359675A (en) * | 1976-11-08 | 1978-05-29 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Aminoalcohol derivatives |
| PT69940A (fr) * | 1978-07-20 | 1979-08-01 | Science Union & Cie | Procede de preparation de nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone |
-
1979
- 1979-05-04 US US06/036,245 patent/US4200755A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-05 IE IE442/80A patent/IE49646B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 AU AU56202/80A patent/AU530654B2/en not_active Expired
- 1980-03-10 NZ NZ193084A patent/NZ193084A/xx unknown
- 1980-03-11 ZA ZA00801429A patent/ZA801429B/xx unknown
- 1980-03-11 IL IL59580A patent/IL59580A/xx unknown
- 1980-03-14 PH PH23771A patent/PH15418A/en unknown
- 1980-03-18 IT IT48188/80A patent/IT1146156B/it active
- 1980-04-01 CA CA000348999A patent/CA1138874A/en not_active Expired
- 1980-04-09 NL NL8002070A patent/NL8002070A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-11 DE DE19803013928 patent/DE3013928A1/de not_active Ceased
- 1980-04-17 ES ES490666A patent/ES8105000A1/es not_active Expired
- 1980-04-22 CH CH309280A patent/CH645373A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 GB GB8013780A patent/GB2053194B/en not_active Expired
- 1980-04-29 SE SE8003245A patent/SE441447B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 AT AT0232480A patent/AT375362B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 FR FR8009851A patent/FR2455599A1/fr active Granted
- 1980-05-01 DK DK193380A patent/DK193380A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-02 BE BE0/200445A patent/BE883085A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 NO NO801298A patent/NO152559C/no unknown
- 1980-05-02 JP JP5803580A patent/JPS55153783A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL59580A0 (en) | 1980-06-30 |
| AT375362B (de) | 1984-07-25 |
| IT1146156B (it) | 1986-11-12 |
| ATA232480A (de) | 1983-12-15 |
| ES490666A0 (es) | 1981-05-16 |
| ZA801429B (en) | 1980-12-31 |
| PH15418A (en) | 1983-01-07 |
| IL59580A (en) | 1984-05-31 |
| BE883085A (fr) | 1980-09-01 |
| SE8003245L (sv) | 1980-11-05 |
| NO152559B (no) | 1985-07-08 |
| AU530654B2 (en) | 1983-07-21 |
| ES8105000A1 (es) | 1981-05-16 |
| IE49646B1 (en) | 1985-11-13 |
| CH645373A5 (de) | 1984-09-28 |
| NO801298L (no) | 1980-11-05 |
| FR2455599A1 (fr) | 1980-11-28 |
| DK193380A (da) | 1980-11-05 |
| FR2455599B1 (sv) | 1983-09-23 |
| US4200755A (en) | 1980-04-29 |
| IE800442L (en) | 1980-11-04 |
| GB2053194A (en) | 1981-02-04 |
| AU5620280A (en) | 1980-11-06 |
| CA1138874A (en) | 1983-01-04 |
| NL8002070A (nl) | 1980-11-06 |
| GB2053194B (en) | 1982-11-17 |
| NZ193084A (en) | 1982-06-29 |
| NO152559C (no) | 1985-10-16 |
| JPS55153783A (en) | 1980-11-29 |
| DE3013928A1 (de) | 1980-11-13 |
| IT8048188A0 (it) | 1980-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60300021T2 (de) | que- | |
| US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
| CH646696A5 (de) | Dibenzazepine, ihre herstellung und verwendung. | |
| DE3500251C2 (de) | Neue 8alpha-Acylaminoergoline | |
| US3622675A (en) | Anorexigenic composition and method | |
| SE441447B (sv) | 2-hydroxi-5-/1-hydroxi-2-/4-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)-piperidino/etyl/bensoesyraderivat och sett att framstella dessa | |
| FI61182B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
| US3657440A (en) | Aminoalkyl-spirocycloalkanes as analgetic agents | |
| US4173636A (en) | Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use | |
| EP0003286B1 (de) | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| CH666035A5 (de) | 8-alpha-acylaminoergolene. | |
| US3671537A (en) | Certain 3-(2,6-dichlorophenyl)-2-iminothiazolidines | |
| DE3014738C2 (sv) | ||
| US3557100A (en) | Certain decahydro and dodecahydro-5h-pyrido(1,2-a) - 1,6 - naphthyridine - 5 - ones,the corresponding - 5 - ols and derivatives thereof | |
| US3452030A (en) | 4-(n-isobutyrylanilino)-1-benzylpiperidine | |
| US4113877A (en) | Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates | |
| US3542927A (en) | Reduction of blood sugar levels with aminomethylindoles | |
| US3459750A (en) | Asymmetrical triazines | |
| CH632763A5 (en) | Triazolothiadiazine derivatives and processes for preparing them | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| FR2655989A1 (fr) | Nouveaux derives d'amino-acides substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| US3626059A (en) | Trihydroxyphenylalanine for treatment of hypertension | |
| KR810000431B1 (ko) | 치환된 2-(2-하이드록시에틸)-테트라하이드로-1, 4-옥사진의 제조방법 | |
| US3228948A (en) | Phenyl granatane derivatives | |
| HU203474B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating ulcus ventriculi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8003245-1 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8003245-1 Format of ref document f/p: F |