DE3500251C2 - Neue 8alpha-Acylaminoergoline - Google Patents

Neue 8alpha-Acylaminoergoline

Info

Publication number
DE3500251C2
DE3500251C2 DE3500251A DE3500251A DE3500251C2 DE 3500251 C2 DE3500251 C2 DE 3500251C2 DE 3500251 A DE3500251 A DE 3500251A DE 3500251 A DE3500251 A DE 3500251A DE 3500251 C2 DE3500251 C2 DE 3500251C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
carbon atoms
alkyl
compounds
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE3500251A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3500251A1 (de
Inventor
Walter Dr Haefliger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG, Sandoz Patent GmbH filed Critical Sandoz AG
Priority to DE3500251A priority Critical patent/DE3500251C2/de
Publication of DE3500251A1 publication Critical patent/DE3500251A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3500251C2 publication Critical patent/DE3500251C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 8α-Acylaminoergoline, ihre Herstellung, Arzneimittel, welche sie enthalten, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die 8α-Ergoline bilden eine wichtige Verbindungsklasse mit verschiedenartigen biologischen Aktivitäten und therapeutischen Anwendungen. So betreffen die DOS 25 30 577 und 26 56 344 eine breite Gruppe von 8α-substituierten Ergolinderivaten. Die möglichen 8α-Substituenten umfassen u. a. mehrere Derivate der Aminogruppe, darunter auch Acylaminogruppen und verwandte Reste. Für diese Verbindungen wird eine dopaminerge und PRL-hemmende Aktivität angegeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Gruppe von 8α-Acylaminoergolinen, deren biologische Aktivität und Wirkungsbild besonders interessant und vorteilhaft sind.
Besonders betrifft die Erfindung die 8α-Acylaminoverbindung der nachstehenden Formel I
worin
R₁ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
R₂ für Wasserstoff, Cl, Br oder CH₃,
R₃ für Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Alkenyl mit 3-5 C-Atomen, wobei die Doppelbindung sich nicht an dem am N-benachbarten C-Atom befindet und
R₄ für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Adamantyl, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen, CF₃, OH, NO₂, NH₂, NH- (Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen) und/oder N(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen)₂ einmal oder mehrmals substituiertes Phenyl, oder Phenyl, das mit einem nicht-aromatischen, 1 oder 2 O und/oder S-Atome enthaltenden 5- oder 6-Ring kondensiert ist,
stehen, mit der Maßgabe, daß falls R₁ und R₂ für Wasserstoff und R₃ für CH₃ stehen, R₄ nicht Alkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die vom Anspruch ausgenommenen Verbindungen fallen unter die allgemeine Formel I der DOS 25 30 577 und sind dort durch die Verbindung, in der R₄ tertiär Butyl darstellt, in Form eines Ausführungsbeispiels repräsentiert. Die Verbindungen der DOS 25 30 577 besitzen eine PRL-sekretionshemmende und dopamin-agonistische Wirkung; die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen PRL- und LH- sekretionshemmende und dopamin-agonistische/dopamin-antagonistische Wirkungen auf.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, welche den nachfolgenden Formeln Ia und Ib entsprechen.
Verbindungen der Formel Ia:
worin
R₁ und R₂ die oben erwähnte Bedeutung haben,
R₃′ für Alkyl mit 2 bis 5 C-Atomen oder Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, wobei die Doppelbindung sich nicht an den am N-benachbarten C-Atom befindet und
R₄′ für
  • a) Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, oder
  • b) gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen, Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkylthio mit 1 oder 2 C-Atomen, OH oder NO₂ mono- oder disubstituiertes Phenyl oder durch -O-CH₂-O oder durch einen zweiwertigen Rest der Formel -Z-(CH₂)n-, worin Z ein O- oder S-Atom und n 2 oder 3 bedeuten, an zwei benachbarten C-Atomen substituiertes Phenyl,
stehen.
Verbindungen der Formel Ib:
worin
R₁ die oben erwähnte Bedeutung hat
R₂′ für Cl, Br oder CH₃ und
R₄′′ für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen oder Adamantyl
stehen.
Alle Alkylreste in den oben erwähnten Formeln können geradkettig oder verzweigt sein.
In der Formel Ia sind die nachfolgenden Bedeutungen und ihre Kombinationen bevorzugt:
  • 1. R₁ ist Wasserstoff oder CH₃, besonders Wasserstoff,
  • 2. R₂ ist Wasserstoff,
  • 3. R₃′ ist Alkyl mit 3 bis 5 C-Atomen, besonders n-Propyl.
R₄′ hat die oben unter b) genannten Bedeutungen und ist besonders gegebenenfalls durch CH₃O, CH₃, NO₂, OH und/oder CH₃S mono- oder disubstituiertes oder durch O-CH₂-O an zwei benachbarten C-Atome disubstituiertes Phenyl oder 2,3-Dihydrobenzofuryl-5.
In der Formel Ib sind die nachfolgenden Bedeutungen oder ihre Kombinationen bevorzugt:
  • 1. R₁ ist Wasserstoff oder CH₃, besonders Wasserstoff,
  • 2. R₄′′ ist Alkyl mit 3 bi 7 C-Atomen, besonders verzweigte Alkylreste mit 3 bis 7 C-Atomen, ganz besonders tert. Butyl.
In einer Gruppe von Verbindungen der Formel I steht R₄ für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Adamantyl, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-3 C-Atomen, Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, Alkylthio mit 1-3 C-Atomen, OH, NH₂, NH(Alkyl mit 1-3 C-Atomen) oder N(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen)₂ mono- oder di-substituiertes Phenyl, durch O-CH₂-O substituiertes Phenyl, oder durch einen zweiwertigen Rest der Formel -Z-(CH₂)n-, worin Z ein O- oder S-Atom und n 2 oder 3 bedeuten, an zwei benachbarten C-Atomen substituiertes Phenyl.
In einer Gruppe von Verbindungen der Formel Ia steht R₄′ für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkylthio mit 1 oder 2 C-Atomen und/oder OH mono- oder disubstituiertes Phenyl oder durch einen zweiwertigen Rest der Formel O-CH₂O- oder -Z-(CH₂)n-, worin X ein O- oder S-Atom und n 2 oder 3 bedeuten, an zwei benachbarten C-Atomen substituiertes Phenyl.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze.
Diese Verbindungen können hergestellt werden, indem man
  • a) Verbindungen der Formel II worin R₁, R₂ und R₃ die oben erwähnten Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure der Formel R₄COOH, worin R₄ die oben erwähnte Bedeutung hat, oder einem reaktiven Derivat einer solchen Carbonsäure umsetzt, oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₂ für Cl oder Br steht, eine Verbindung der Formel I, worin R₂ für Wasserstoff steht, chloriert oder bromiert,
  • c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen steht, eine Verbindung der Formel I, worin R₁ für Wasserstoff steht, in Stellung 1 N-alkyliert, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren a) kann nach an sich für die Herstellung von Amiden aus Aminen und Carbonsäuren (oder reaktiven Derivaten) allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden. Als reaktive Derivate der Carbonsäuren können z. B. die Säurehalogenide, besonders das Säurechlorid, oder die Imidazolide eingesetzt werden. Die Reaktion mit den Säurechloriden wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Hünig-Base, durchgeführt. Die Reaktion mit den Imidazoliden (die z. B. aus den Carbonsäuren und N,N-Carbonyldiimidazol hergestellt werden), wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Aethanol, z. B. bei Siedetemperatur der Lösung durchgeführt. Geeignet ist auch die Kondensation der Aminoergoline mit Carbonsäuren mittels Propanphosphonsäureanhydrid.
Die Chlorierung bzw. Bromierung (Verfahren b) kann analog zu bekannten Methoden erfolgen. Es können übliche Halogenierungsmittel wie die N-Halogen-succinimide oder besonders das Sulfurylchlorid für die Chlorierung bzw. das Pyrrolidonhydrobromidperbromid für die Bromierung eingesetzt werden. Als Lösungsmittel werden inerte Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran verwendet.
Die Alkylierung (Verfahren c) kann nach für die Alkylierung von Indolderivaten bekannten Methoden durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R₁′X, worin R₁′ für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und X für eine während der Reaktion abspaltbare Gruppe, besonders für ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod oder für den Rest einer organischen Sulfonsäure, wie Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, stehen. Die N-Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie Kaliumhydroxid.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren, z. B. analog zu den in folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Ergoline der Formel I können als freie Basen oder als Säureadditionssalze erhalten werden und die erhaltenen freien Basen können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. Geeignete Säureadditionssalze für pharmazeutische Anwendung sind sowohl die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie HCl, als auch mit organischen Säuren wie die Oxal- oder Fumarsäure.
Die Verbindung der Formel I sowie die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze dieser Verbindungen weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können daher als Arzneimittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Salze eine prolaktin (PRL-sekretionshemmende Wirkung. Diese Wirkung kann z. B. durch die Hemmung der basalen Prolaktinsekretion bei männlichen Ratten nach der Methode E. Flückiger et al. (Experientia 34, 1330, 1978) nachgewiesen werden. In diesem Test zeigen sich die Verbindungen aktiv bei Dosen zwischen 0,0005 und 0,5 mg/kg s. c.
Weiter vermögen die Verbindungen der Formel I, besonders die Verbindungen der Formel Ia, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze die Sekretion des luteinnisierenden Hormons (LH) zu hemmen. Diese LH-Hemmung kann mittels folgenden Tests (siehe auch M. Marko und D. Römer, Life Sciences 33, 233-40, 1983) festgestellt werden:
Rattenweibchen (200-250 g) mit regelmäßigem, 4-tägigem Zyklus erhalten die zu prüfende Substanz im Proöstrus um 13.00 und 16.00 Uhr appliziert. Am nächsten Morgen werden sie getötet, die Ovidukte unter einem Stereomiskroskop untersucht und vorhandene Eier ausgezählt. Nur wenn keine Eier gefunden werden, wird die Ovulation als gehemmt bewertet. Weiter wird auch der Mittelwert der noch vorhandenen Eier für jede behandelte Gruppe berechnet und so die Dosis, welche einen 50%-Hemmung (ED₅₀) bewirkt, festgestellt. In diesem Test zeigen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als aktiv in Dosen von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht s. c.
Weiter zeigen die Verbindungen der Formel I, besonders die Verbindungen der Formel Ib, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze einen Apomorphinantagonismus, z. B. in dem von Janssen et al. in Arz. Forsch. 10, 1003, 1960 beschriebenen Test nachweisbar. So hemmen diese Verbindungen bereits ab 0,032 mg/kg s. c. während mehreren Stunden das von Apomorphin 10 mg/kg s. c. induzierte, stereotype Nagen. Hierzu ist noch zu bemerken, daß die PRL-sekretionshemmende Wirkung, wie in dem oben erwähnten relevanten Test nachweisbar, auch auf eine dopamin-agonistische Aktivität hindeutet. Weiter weist die apomorphin-antagonistische Aktivität, die besonders für die Verbindungen der Formel Ib in dem o. e. relevanten Test nachweisbar ist, auch auf eine dopamin-antagonistische Wirkung hin. So können die Verbindungen der Formel I, besonders die Verbindungen der Formel Ib, als Verbindungen mit einem dopamin-agonistischen/dopamin-antagonistischen Wirkungsbild gekennzeichnet werden.
Aufgrund ihrer PRL-sekretionshemmenden Wirkung sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze wertvoll als PRL-Sekretionshemmer, z. B. bei der Behandlung von Erkrankungen, worin eine Senkung des PRL-Spiegels erwünscht ist, z. B. bei der Behandlung der Galaktorrhoe, inklusive der post-partum Galaktorrhoe, bei der Behandlung von PRL-abhängigen menstrualen Störungen, z. B. der Amenorrhoe, zur Verhinderung der Laktation, u. a. der nachgeburtlichen Laktation oder einer krankhaften Milchbildung, sowie bei der Behandlung von hyperprolaktinämischem Hypogonadismus bei Mann und Frau und bei der Behandlung von Prolaktinomen.
Weiter sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze aufgrund ihrer inhärenten dopamin-agonistischen Wirkung auch wertvoll als Dopaminagonisten, z. B. bei der Behandlung des Morbus Parkinson.
Aufgrund ihrer LH-sekretionshemmenden Wirkung sind die Verbindungen der Formel I, besonders der Formel Ia, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze indiziert für Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen mit einer Aetiologie zusammenhängend mit oder reguliert durch LH-Sekretion oder mit einer Aetiologie, worin die physiologische Regulierung der LH-Sekretion eine Rolle spielt, z. B. bei der Behandlung von Prostatahypertrophie oder bei der Behandlung des Menopause-syndroms, besonders der prost-menopausalen Wallungen, sowie bei der Behandlung vom Mamma- oder Prostatakarzinomen.
Aufgrund ihrer apomorphinantagonistischen Wirkung sind Verbindungen der Formel I, besonders der Formel Ib, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze wertvoll zur Verwendung als Neuroleptika, z. B. bei der Behandlung der Schizophrenie.
Weiter ist noch zu bemerken, daß insofern als neben der PRL-hemmenden Wirkung auch eine apomorphinantagonistische Aktivität vorhanden ist, z. B. wie bei den Verbindungen der Formel Ib, diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze besonders wertvoll als PRL-Sekretionshemmer sind aufgrund der geringen Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebeneffekte (z. B. emetische Wirkung) im endokrinologisch wirksamen Dosisbereich.
Für die oben genannten Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate erreicht bei Verabreichung der Verbindung der Formel I in den nachfolgenden Tagesdosen:
  • 1) von ca. 0,0007 bis ca. 0,07 mg/kg Körpergewicht für die PRL- Sekretionshemmung/dopaminagonistische Wirkung,
  • 2) von ca. 0,015 bis ca. 0,15 mg/kg Körpergewicht für die LH-Sekretionshemmung, und
  • 3) von ca. 0,015 bis ca. 0,6 mg/kg Körpergewicht für die neuroleptische/apomorphinantagonistische Wirkung.
Für größere Säugetiere liegt eine geeignete Tagesdosis entsprechend im Bereich von:
  • 1) ca. 0,05 bis ca. 5 mg (PRL-Sekretionshemmung/dopaminagonistische Wirkung),
  • 2) ca. 1 bis ca. 10 mg (LH-Sekretionshemmung) und
  • 3) ca. 1 bis ca. 40 mg (neuroleptische/apomorphinantagonistische Wirkung).
Diese Tagesdosis kann in kleineren Einheitsdosen 2-4 mal täglich oder in Retardform erfolgen. Eine geeignete Einheitsdosis enthält daher für die entsprechenden Anwendungen
  • 1) von ca. 0,01 bis ca. 2,5 mg,
  • 2) von ca. 0,25 bis ca. 5,0 mg,
  • 3) von ca. 0,25 bis ca. 20,0 mg
der Verbindungen der Formel I neben pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Trägersubstanzen. Die Verbindungen der Formel I können, als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze, enteral (z. B. oral, z. B. als Tabletten oder Kapseln) oder parenteral (z. B. als Infektionslösung oder Suspensionen) verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon enthalten. Diese Präparate, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft weiter die Verbindung der Formel I oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze zur Verwendung als Arzneimittel, besonders zur Verwendung als LH- oder Prolaktin- Hemmer/Dopaminagonisten bzw. als Apomorphinantagonisten/Neuroleptika.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 8α-Benzoylamino-6-n-propylergolin (Verfahren a)
3,0 g 8α-Amino-6-n-propylergolin werden in 100 ml CH₂Cl₂ und 2,0 ml Triäthylamin suspendiert und unter Rühren bei 5-10°C mit 1,4 ml Benzoylchlorid in 5 ml CH₂Cl₂ tropfenweise versetzt. Es wird 15-20 Stunden bei 20°C nachgerührt und die Lösung 2× gründlich mit 25 ml 2n NaOH und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und gut eingedampft. Der Rückstand (hellbrauner Schaum) wird in Aethanol gelöst und unter Zugabe von äquivalenten Mengen HBr in Eisessig als Hydrobromid kristallisiert und aus Aethanol/H₂O 80/2/ umkristallisiert. Die Titelverbindung schmilzt bei 290°C unter Zersetzung.
Analog zu Beispiel 1 wurden auch die nachfolgenden Verbindungen der Formel I (R₁=H) hergestellt.
Das als Ausgangsprodukt für die Verbindung 19 bis 24 verwendete 8α-Amino-2,6-dimethyl-ergolin kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) 2-Methyl-9,10-dihydro-lysergsäuremethylester
25 g 2-Methyl-lysergsäure werden in 350 ml Wasser und 12,4 ml Triäthylamin gelöst und bei Raumtemperatur unter Normaldruck mit Pd/C 5% hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird über Hyflo abfiltriert, zur Hälfte eingeengt und mit 1n Salzsäure auf pH 6 gestellt. Das Kristallisat wird abfiltriert und getrocknet. Man nimmt anschließend in Methanol/HCl auf und rührt die Suspension bei Raumtemperatur für 2-3 Tage bis zum vollständigen Umsatz (DC). Man engt ein und verteilt zwischen Natriumcarbonat und Essigester. Trocknen und Einengen liefern ein Kristallisat, welches anschließend mit Aether verrieben wird.
Smp. 180°-182°.
b) 2-Methyl-9,10-dihydroisolysergsäuremethylester
In einem Rundkolben werden 200 ml Tetrahydrofuran und 10,7 ml Diisopropylamin auf -50° gekühlt und unter Argon 43,4 ml 1,65 m Butyllithium addiert. Nach 30 Minuten werden 9,5 g 2-Methyl-9,10- dihydrolysergsäuremethylester, in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, zugetropft. Nach 1 Stunde bei -20°C wird 10% HCl zugetropft bis zum pH 7. Man erwärmt auf Raumtemperatur, trennt die Phasen und wäscht die organische Phase 2× mit gesättigter NaCl-Lösung. Trocknen und Einengen ergibt ein Öl, welches durch Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH=98/2) filtriert und anschließend aus Isopropanol auskristallisiert wird.
Smp. 174°-176°.
c) 2-Methyl-9,10-dihydroisolysergsäure-hydrazid
8,5 g 2-Methyl-9,10-dihydroisolysergsäuremethylester werden in 250 ml n-Propanol gelöst und mit 5,95 g Hydrazin-HCl und 6,8 ml Hydrazin-H₂O versetzt und bis zum vollständigen Umsatz (ca. 30 Stunden) unter Rückfluß erwärmt. Man engt zur Hälfte ein, filtriert das Kristallisat, wäscht gut mit Wasser nach und saugt gut ab. Man erhält die Titelverbindung:
Smp. 250° (Zersetzung).
d) 8α-Amino-2,6-dimethyl-ergolin
Man löst 7,8 g 2-Methyl-9,10-dihydro-isolysergsäure-hydrazid in 220 ml 0,2n HCl und addiert unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise 1,38 g wäßriges Natriumnitrit, so daß der pH ca. 2 ist. Am Ende der Reaktion zeigt Jod-Cadmium-Papier leicht überschüssige HNO₂ an. Die Suspension wird noch 30 Minuten nachgerührt und anschließend tropfenweise zu 100 ml rückflussierender 0,4n Salzsäure gegeben. Es entsteht in der Folge eine klare Lösung. Man kühlt auf Raumtemperatur, stellt mit 2n Sodalösung alkalisch und filtriert das ausgefallene Amin ab. Es wird in Methanol/Essigester 1/1 aufgenommen, mit Aktivkohle versetzt, abfiltriert, eingeengt und aus Methanol kristallisiert.
Smp. der Titelverbindung 240° (Zersetzung).
Das für die Beispiele 25 und 26 verwendete 8α-Amino-2-methyl- 6-n-propyl-ergolin kann durch Demethylierung der N⁶-Methylverbindung (s. oben) und anschließende Propylierung hergestellt werden.
Beispiel 30 2-Brom-6-propyl-8α-pivaloylamino-ergolin (Verfahren b)
3,1 g 6-Propyl-8α-pivaloylamino-ergolin (Beispiel 2) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von 4,6 Pyrrolidonhydrobromid-perbromid, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise versetzt.
Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden wird mit 1N Kaliumcarbonatlösung freigesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand an 100 g Kieselgel mit Toluol/Essigester 2 : 1 chromatographiert. Die Kristallisation aus Aether/Hexan ergibt das Titelprodukt vom Schmelzpunkt 182-183°C.
Beispiel 31 2-Chlor-6-propyl-8α-pivaloylamino-ergolin (Verfahren b)
2 g 6-Propyl-8α-pivaloylamino-ergolin (Beispiel 2) werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 1 g Kieselgel versetzt. Dazu tropft man 0,503 ml Sulfurylchlorid und läßt 4 Stunden rühren.
Durch Zugabe von 1N Kaliumcarbonatlösung wird das Hydrochlorid freigesetzt, dann wird mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird an 50 g Kieselgel chromatographiert mit Toluol/ Essigester 2 : 1. Man erhält die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 146-147°C.
Analog Beispiel 1, 30 oder 31 wurden die nachfolgenden Verbindungen der Formel I hergestellt (R₁=H).
Beispiel 39 1-Methyl-6-propyl-8α-(2,3-dihydro-5-benzofuranylamino)-ergolin (Verfahren c)
4,1 g 6-Propyl-8α-(2,3-dihydro-5-benzofuranylamino)-ergolin (Beispiel 9) werden in 25 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, mit 696 mg fein pulverisiertem Kaliumhydroxyd und 0,77 ml Methyljodid versetzt und 5 Stunden gerührt.
Danach wird auf 150 ml Wasser ausgegossen, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand, an 100 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 98 : 2 chromatographiert, ergibt die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 137-138°C.
Analog Beispiel 1 oder 40 wurden die nachfolgenden Verbindungen der Formel I hergestellt.
Für die amorphen Verbindungen der Beispiele 7, 8, 9, 10, 19, 25, 42 und 50, wofür kein Schmelzpunkt bestimmt werden konnte, wurde unter anderem die nachfolgenden "peaks" mit Tetramethyl als Referenz bei 0,0 ppm. in NMR gemessen. Es sind nur ausgewählte peaks angegeben.
Beispiel 7
NMR (CDCl₃, 90 MHz): 0,88 (t, 3H, J=7Hz, CH₃-CH₂-;
4,65 (m, 1H, H-C₈); 6,7-7,3 (m, 9H, arom. H H-C₂, CONH); 8,0 (broad, 1H, N-H).
Beispiel 8
NMR (CDCl₃, 90 MHz): 0,91 (t, 3H, J=7Hz, CH₃-CH₂-); 4,6 (t, 2H, J=8, -O-CH₂-); 4,5 (m, 1H, H-C₈); 6,7-7,8 (m, 9H, arom. H, H-C₂, CONH); 8,1 (broad, 1H, N-H).
Beispiel 9
NMR (CDCl₃, 360 MHz): 0,9 (t, 3H, J=7Hz, CH₃-CH₂-); 2,45 (S, 3H, -S-CH₃); 4,58 (m, 1H, H-C₈); 6,9-7,6 (m, 9H, arom. H, H-C₂); 7,9 (1H, N-H).
Beispiel 10
NMR (CDCl₃, 90 MHz): 0,98 (t, 3H, J=7Hz, CH₃-CH₂); 2,5-3,6 (m, 9H, H-C₇, H-C₁₀, H-C₅-H-C4ax, H-C9eq, N-CH₂-) 4,55 (m, 1H, H-C₈); 6,7-7,6 (m, 9H, arom. H, CONH, H-C₂); 7,92 (broad, 1H, N-H).
Beispiel 19
NMR (CDCl₃, 90 MHz): 2,4 (S, 3H, CH₃-C₂); 2,5 (S, 3H, N-CH₃); 3,92 (S, 3H, O-CH₃); 4,6 (m, 1H, H-C₈); 6,75-7,55 (m, 6H, arom. H) 7,75 (broad, 1H, N-H); 8,1-8,3 (m, 1H, arom. H); 8,8-9,0 (m, 1H, CONH).
Beispiel 25
NMR (CDCl₃, 90MHz): 0,98 (t, 3H, J=7Hz, CH₃-CH₂); 2,4 (S, 3H, C₂-CH₃); 4,6 (m, 1H, H-C₈); 6,8-7,9 (m, 10H, arom. H, N-H, CONH).
Beispiel 42
NMR (CDCl₃, 360 MHz): 0,97 (t, 3H, J=7HzCH₃-CH₂-);
3,91 (S, 3H, O-CH₃); 3,95 (S, 3H, O-CH₃); 6,8-7,5 (m, 8H, arom. H, CONH).
Beispiel 50
NMR (CDCl₃, 90MHz): 1,2 (S, 9H, t-Butyl); 2,42 (S, 3H, N₆-CH₃); 3,76 (S, 3H, N₁-CH₃); 6,68-7,28 (m, 5H, arom.-H, CONH).

Claims (6)

1. 8α-Acylaminoergoline der Formel I worin
R₁ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
R₂ für Wasserstoff, Cl, Br oder CH₃,
R₃ für Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Alkenyl mit 3-5 C-Atomen, wobei die Doppelbindung sich nicht an dem am N-benachbarten C-Atom befindet und
R₄ für Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Adamantyl, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen, CF₃, OH, NO₂, NH₂, NH- (Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen) und/oder N(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen)₂ einmal oder mehrmals substituiertes Phenyl, oder Phenyl, das mit einem nicht-aromatischen, 1 oder 2 O- und/oder S-Atome enthaltenden 5- oder 6-Ring kondensiert ist,
stehen, mit der Maßgabe, daß, falls R₁ und R₂ für Wasserstoff und R₃ für CH₃ stehen, R₄ nicht Alkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. Eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R₁ für Wasserstoff, R₂ und R₃ für Methyl und R₄ für tert. Butyl stehen, sowie ihre Säureadditionssalze.
3. Eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R₁ für Wasserstoff, R₂ für Chlor, R₃ für Methyl und R₄ für tert. Butyl stehen, sowie ihre Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) Verbindungen der Formel II worin R₁, R₂ und R₃ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure der Formel R₄COOH, worin R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktiven Derivat einer solchen Carbonsäure umsetzt, oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R₂ für Cl oder Br steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R₂ für Wasserstoff steht, chloriert oder bromiert,
  • c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R₁ für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R₁ für Wasserstoff steht, in Stellung 1 N-alkyliert,
und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
5. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff dafür.
DE3500251A 1984-01-12 1985-01-05 Neue 8alpha-Acylaminoergoline Expired - Fee Related DE3500251C2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3500251A DE3500251C2 (de) 1984-01-12 1985-01-05 Neue 8alpha-Acylaminoergoline

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3400853 1984-01-12
DE3500251A DE3500251C2 (de) 1984-01-12 1985-01-05 Neue 8alpha-Acylaminoergoline

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3500251A1 DE3500251A1 (de) 1985-07-18
DE3500251C2 true DE3500251C2 (de) 1995-01-26

Family

ID=6224786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3500251A Expired - Fee Related DE3500251C2 (de) 1984-01-12 1985-01-05 Neue 8alpha-Acylaminoergoline

Country Status (28)

Country Link
US (2) US4950672A (de)
JP (1) JPH0655739B2 (de)
AT (1) AT391317B (de)
AU (3) AU583489B2 (de)
BE (1) BE901456A (de)
CA (1) CA1245640A (de)
CH (1) CH664568A5 (de)
CY (1) CY1542A (de)
DE (1) DE3500251C2 (de)
DK (1) DK169891B1 (de)
ES (1) ES8605514A1 (de)
FI (1) FI82466C (de)
FR (1) FR2560196B1 (de)
GB (1) GB2152507B (de)
GR (1) GR850065B (de)
HK (1) HK48590A (de)
HU (1) HU197569B (de)
IE (1) IE58228B1 (de)
IL (1) IL74043A (de)
IT (1) IT1214648B (de)
LU (1) LU85725A1 (de)
NL (1) NL193541C (de)
NZ (1) NZ210818A (de)
PH (1) PH23286A (de)
PT (1) PT79818B (de)
SE (1) SE460420B (de)
SG (1) SG32390G (de)
ZA (1) ZA85276B (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH664568A5 (de) * 1984-01-12 1988-03-15 Sandoz Ag 8-alpha-acylaminoergoline.
ATE107647T1 (de) * 1984-04-09 1994-07-15 Schering Ag 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
HUT45248A (en) * 1986-01-24 1988-06-28 Sandoz Ag Process for producing 8alpha-(acylamino)-ergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
US4981859A (en) * 1987-06-15 1991-01-01 Cycloalkylamides of (8 beta )-1-alkyl-6-(substituted)ergolines
US4931447A (en) * 1987-06-15 1990-06-05 Eli Lilly And Company Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines
IT1219652B (it) * 1987-06-23 1990-05-24 Sandoz Ag 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto
DE3820159A1 (de) * 1987-06-23 1989-01-05 Sandoz Ag 8(alpha)-acylaminoergolin, seine herstellung und dieses enthaltende arzneimittel
DK338789A (da) * 1988-07-15 1990-01-16 Schering Ag 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf
GB8824744D0 (en) * 1988-10-21 1988-11-30 Erba Carlo Spa Antiemesis ergoline derivatives
DE3915950A1 (de) * 1989-05-12 1990-11-15 Schering Ag 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
AU2016209492B2 (en) 2015-01-20 2020-10-22 Xoc Pharmaceuticals, Inc Ergoline compounds and uses thereof
AU2016209490B2 (en) * 2015-01-20 2020-09-03 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Isoergoline compounds and uses thereof
EP3630758A1 (de) 2017-06-01 2020-04-08 Xoc Pharmaceuticals, Inc Ergolinderivate zur verwendung in der medizin

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3218323A (en) * 1965-11-16 Esters of i,g-dimethyl-b-ergolenyl carbamic acid
US2864822A (en) * 1956-10-22 1958-12-16 Lilly Co Eli 9-amino-7-methyl-belta10-ergolene and derivatives thereof
CH622519A5 (en) * 1974-07-05 1981-04-15 Hoechst Ag Process for the preparation of hydroxyalkylxanthines
GB1517971A (en) * 1974-07-19 1978-07-19 Sandoz Ltd 8alpha-substituted ergoline i derivatives
US4348392A (en) * 1974-07-19 1982-09-07 Sandoz Ltd. 8α-Substituted ergoline-I derivatives
US3922347A (en) * 1974-12-19 1975-11-25 Lilly Co Eli Method of inhibiting prolactin secretion with 8-acylaminoergolenes
CH615929A5 (en) * 1975-06-02 1980-02-29 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
CH622518A5 (en) * 1976-12-14 1981-04-15 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
CH644606A5 (de) * 1980-09-23 1984-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten.
DE3151912A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
CH664568A5 (de) * 1984-01-12 1988-03-15 Sandoz Ag 8-alpha-acylaminoergoline.
HU195810B (en) * 1984-12-24 1988-07-28 Sandoz Ag Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
IT1219652B (it) * 1987-06-23 1990-05-24 Sandoz Ag 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto

Also Published As

Publication number Publication date
IT8547538A0 (it) 1985-01-11
HU197569B (en) 1989-04-28
GB8500454D0 (en) 1985-02-13
ES8605514A1 (es) 1986-03-16
AU2506788A (en) 1989-03-02
IT1214648B (it) 1990-01-18
PH23286A (en) 1989-06-30
CA1245640A (en) 1988-11-29
ATA5985A (de) 1990-03-15
NL193541B (nl) 1999-09-01
FI850130A0 (fi) 1985-01-11
SG32390G (en) 1990-08-03
GB2152507A (en) 1985-08-07
IE58228B1 (en) 1993-08-11
SE8500107D0 (sv) 1985-01-10
DK169891B1 (da) 1995-03-27
FI850130L (fi) 1985-07-13
ZA85276B (en) 1986-08-27
FR2560196A1 (fr) 1985-08-30
PT79818B (en) 1987-01-07
DK12685D0 (da) 1985-01-10
LU85725A1 (fr) 1985-10-22
IL74043A0 (en) 1985-04-30
NL193541C (nl) 2000-01-04
AU609539B2 (en) 1991-05-02
ES539511A0 (es) 1986-03-16
HK48590A (en) 1990-06-29
AU2506688A (en) 1989-02-23
PT79818A (en) 1985-02-01
AU618290B2 (en) 1991-12-19
AU583489B2 (en) 1989-05-04
HUT37148A (en) 1985-11-28
JPH0655739B2 (ja) 1994-07-27
US4950672A (en) 1990-08-21
AU3760985A (en) 1985-07-18
DE3500251A1 (de) 1985-07-18
IE850064L (en) 1985-07-12
CY1542A (en) 1991-03-22
GR850065B (de) 1985-05-03
JPS60174783A (ja) 1985-09-09
NZ210818A (en) 1989-02-24
BE901456A (fr) 1985-07-08
FR2560196B1 (fr) 1986-07-18
GB2152507B (en) 1987-07-15
US5077298A (en) 1991-12-31
CH664568A5 (de) 1988-03-15
IL74043A (en) 1988-10-31
FI82466C (fi) 1991-03-11
DK12685A (da) 1985-07-13
FI82466B (fi) 1990-11-30
SE460420B (sv) 1989-10-09
AT391317B (de) 1990-09-25
SE8500107L (sv) 1985-07-13
NL8500008A (nl) 1985-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1985001048A1 (en) Aromatic esters or amides of carboxylic acid and sulfonic acid
WO1985002847A1 (en) Carbocyclic and heterocyclic carbon acid esters and amides of nitrogenous or non nitrogenous bridged or unbridged amines or alcohols
DE3500251C2 (de) Neue 8alpha-Acylaminoergoline
DE1643262C3 (de) i-Phenoxy^-hydroxy-S-alklyaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3342164A1 (de) Antipsychotisch wirkende benzoxazine, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese enthalten
DD149071A5 (de) Herstellung 2-substituierter trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole
AT368130B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 9-aminoalkyl- fluorenen und von deren salzen
DE2851028A1 (de) Neue indolo eckige klammer auf 2.3-a eckige klammer zu chinolizidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
DE3402601A1 (de) Neue pharmazeutisch aktive 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)chinolinderivate, deren herstellung und verwendung
EP0000395B1 (de) 2-Piperazinotetraline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CH649553A5 (de) Azepinoindole und verfahren zu deren herstellung.
DE2044172C3 (de) Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
CH666035A5 (de) 8-alpha-acylaminoergolene.
DD139842A5 (de) Verfahren zur herstellung quaternaerer ammoniumsalze von phenylpropylaminen und phenylbutylaminen
DE2833892C2 (de) 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
DD209628A5 (de) Verfahren zur herstellung von imidazolinderivaten
DE1921049A1 (de) Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1643198A1 (de) Diarylcyclopropanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT392640B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 8alpha-acylaminoergolinen
DE2166662C3 (de) Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0273168A1 (de) Triazaspirodecanylmethylindolon-Derivate
EP0001062B1 (de) Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Anwendung bei therapeutischen Behandlungen
DE3544365A1 (de) 8(alpha)-acylaminoergoline
DE2605824B2 (de) N-Acylaniline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CH658656A5 (de) Neue eburnamenin-14-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die neuen verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate.

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: NOVARTIS AG, BASEL, CH

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: SPOTT & WEINMILLER, 80336 MUENCHEN