NL8500008A - Nieuwe 8 alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. - Google Patents
Nieuwe 8 alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8500008A NL8500008A NL8500008A NL8500008A NL8500008A NL 8500008 A NL8500008 A NL 8500008A NL 8500008 A NL8500008 A NL 8500008A NL 8500008 A NL8500008 A NL 8500008A NL 8500008 A NL8500008 A NL 8500008A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- acid addition
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- 1 - , .%
Nieuwe 8a-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
Deze uitvinding betreft nieuwe 8a-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die ze bevatten, en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.
5 De 8a-ergolinen vormen een belangrijke groep van verbindingen met uiteenlopende biologische werkingen en therapeutische toepassingen. Zo gaan de Duitse octrooiaanvragen 2.530.577 en 2.656.344 over een brede groep van 8a-gesubstitueerde ergoline-derivaten. De mogelijke 8a-sub-10 stituenten zijn onder meer diverse derivaten van de amino- groep, waaronder ook acylamino-groepen en verwante groepen.
Voor deze verbindingen wordt een dopaminerge en PRL-remmende werking opgegeven.
Deze uitvinding betreft een nieuwe groep van 15 8a-acylaminoergolinen, waarvan de biologische werking en het werkingsbeeld bijzonder interessant en voordelig zijn.
Meer in het bijzonder betreft de uitvinding de 8a-acylamino-verbindingen volgens formule 1, waarin Rj waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, 20 R2 waterstof, chloor, broom of methyl voorstelt, R^ alkyl met 1 tot 5 koolstof atomen of alkenyl met 3 tot 5 koolstofatomen voorstelt, waarbij de dubbele binding niet aan het naast de stikstof staande koolstof atoom aangrijpt, en 25 alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen of adamantyl voorstelt, of fenyl dat eventueel één of meer malen door alkyl, alkoxy of alkylthio met 1 tot 3 koolstofatomen, CF^, OH, N02, NH2, C^^-alkylamino of di(C^_2-alkyl)amino gesubstitueerd is, of fenyl dat met een 30 niet aromatische 1 of 2 zuurstof en/of zwavelatomen bevat tende vijfring of zesring gecondenseerd is, 8500008 * ' a - 2 - met de beperking dat indien R^ en R2 waterstof en R^ methyl voorstellen R^ niet een tert-butyl-groep is, alsmede de zuuradditiezouten van deze verbindingen.
Bevoorkeurde verbindingen volgens formule 1 5 zijn die volgens formule la, waarin . R^ en R^ de hierboven gegeven betekenissen hebben, R^1 alkyl met 2 tot 5 kool stof a tomen of alkenyl met 3 tot 5 koolstofatomen voorstelt, waarbij de dubbele binding niet aan het naast de stikstof staande koolstofatoom aangrijpt, 10 en R^' a) alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen of b) fenyl voorstelt dat eventueel door alkyl, alkoxy of alkylthio met 1 of 2 koolstofatomen, hydroxy of nitro mono-15 of di-gesubstitueerd is, of aan twee vicinale koolstof atomen gesubstitueerd is door een groep -O-C^-O- of een groep -Z-iCEU,) -, waarbij Z een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt en n 2 of 3 is, en verbindingen volgens formule lb, waarin R^ de hierboven 20 gegeven betekenissen kan hebben, R2' chloor, broom of methyl voorstelt en R^“ alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen of adamantyl voorstelt.
Bij de bovengenoemde formules kunnen alle 25 alkyl-groepen vertakt of onvertakt zijn.
Bij verbindingen volgens formule la hebben de volgende definities en combinaties daarvan extra voorkeur: 1) R^ is waterstof of methyl, vooral waterstof 2) R2 is waterstof, 30 3) R^1 is alkyl met 3 tot 5 koolstofatomen, vooral n-propyl, 4) R^1' heeft de onder b) genoemde betekenissen en is in het bijzonder eventueel door methoxy, methyl, nitro, hydroxf en/of methylthio één of meerdere malen gesubstitueerd 35 fenyl of is het fenyl dat aan twee vicinale koolstof atomen de groep -O-C^-O- draagt of is het 2,3-dihydro- 8500008 - 3 - » « benzofuzyl-5.
Bij de verbindingen volgens formule lb hebben de volgende betekenissen en combinaties daarvan bijzondere voorkeur: 5 1) R^ is waterstof of methyl, vooral waterstof, 2) R^' is alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, vooral vertakte alkyl-groepen met 3 tot 7 koolstofatomen, en helemaal in het bijzonder tert-butyl.
In een groep van verbindingen volgens for-10 mule 1 staat R4 voor alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, adamantyl, eventueel door alkyl, alkoxy of alkylthio met 1 tot 3 koolstofatomen of door hydroxy, amino, C ^~a.lkylamino, di (C^-alkyl) -amino één of tweemaal gesubstitueerd fenyl of fenyl met aan 15 twee vicinale koolstofatomen de groep -O-CE^-O- of de groep -Z-(CH„) -, waarbij Z een zuurstof- of zwavelatoom voor-a n stelt en n 2 of 3 is.
In een groep van verbindingen volgens formule la staat R^' voor alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, 20 cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, eventueel door alkyl, alkoxy of alkylthio met 1 of 2 koolstofatomen één of tweemaal gesubstitueerd fenyl of voor fenyl dat twee vicinale koolstofatomen de groep -O-C^-O- of de groep -Z- (C^^-draagt, waarbij X een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt en 25 n 2 of 3 is.
Verder betreft deze uitvinding een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen volgens formule 1 en hun zuuradditiezouten.
Deze verbindingen kunnen bereid worden door 30 dat men a) een verbinding volgens formule 2, waarin R^, R2 en R^ de hierboven gegeven betekenissen hebben, laat reageren met een carbonzuur volgens formule R^COOH, waarin R^ de hierboven gegeven definitie heeft, of met een reactief deri- 35 vaat van zo'n carbonzuur, b) voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 8500008 _— * - 4 - • ' waarin chloor of broom voorstelt door een verbinding volgens formule 1 waarin waterstof voorstelt te chloreren of te bromeren, C) voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 5 waarin R^ alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt door een verbinding volgens formule 1 waarin R^ waterstof voorstelt op de 1-plaats te N-alkyleren en de verkregen verbinding eventueel in een zuuradditiezout om te zetten.
Werkwijze a) kan volgens op zichzelf voor de 10 bereiding van amLden uit aminen en carbonzuren (of hun reac-tieve derivaten) algemeen bekende wijzen bereid worden. Als reactieve derivaten van carbonzuren kunnen bijv. de zuur-halogeniden, in het bijzonder het zuurchloride, en de imida-zoliden ingezet worden. De reactie met het zuurchloride ge-15 beurt bij voorkeur in aanwezigheid van een base zoals tri-ethylamine of de Hünig-base. De rea <tie met de imidazoliden (die bijv. uit de carbonzuren en N ,N-carbonyldiimidazool· bereid worden) gebeurt bij voorkeur in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of ethanol, bijv. bij het kookpunt van de op-20 lossing. Ook is de condensatie van de aminoergolinen met carbonzuren met behulp van propaanfosfonzuuranhydride geschikt.
De chlorering of bromering (werkwijze b)) kan analoog aan de bekende methoden gebeuren. De gebruikelijke 25 halogeneringsmiddelen zoals de N-halogeensuccinimiden kun nen ingezet worden, voor de chlorering in het bijzonder het sulfurylchloride en voor de bromering het pyrrolidonhydro-bromideperbromide. Als oplosmiddel komen de inerte oplosmiddelen zoals methyleenchloride en tetrahydrofuran in aan-30 merking.
De alkylering (werkwijze c)) kan gebeuren op de voor de alkylering van indool-derivaten bekende wijzen, bijv. door omzetting van een verbinding volgens formule R^'X, waarin R^' alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt en X 35 een bij de reactie afsplitsbare groep, in het bijzonder een halogeenatoom zoals chloor, broom of jodium, of een rest 8500008 » « - 5 - van een organisch sulfonzuur zoals methaansulfonyloxy of p-tolueensulfonyloxy. De N-alkylering gebeurt geschikt in een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethyl-sulfoxyde. Men werkt bij voorkeur in aanwezigheid van een 5 basisch condensatiemiddel zoals KQH.
De uitgangsstoffen volgens formule 2 zijn bekend of kunnen op bekende wijzen bereid worden, bijvoorbeeld overeenkomstig de nog komende voorbeelden.
De ergolinen volgens formule 1 kunnen als 10 vrije basen of als zuuradditiezouten verkregen worden, en de verkregen vrije basen kunnen in die zouten omgezet worden en omgekeerd. Voor farmaceutische toepassing geschikte zuuradditiezouten zijn die met de farmaceutisch aanvaardbare anorganische zuren zoals ECl en organische zuren zoals 15 oxaalzuur en fumaarzuur.
De verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten vertonen bij dierproeven interessante farmacodynamische eigenschappen.
Daarom kunnen ze als geneesmiddelen toegepast worden.
20 In het bijzonder hebben de verbindingen volgens de uitvinding en volgens formule 1 alsmede hun zouten een remmende werking op de afscheiding van prolactine (PRL). Deze werking kan bijvoorbeeld aangetoond worden aan de remming van de basale prolactine-afscheiding bij manne-25 lijke ratten volgens de methode van E. Flückiger c.s.
(Experientia 34 (1978) 1330. Bij deze proef blijken de verbindingen werkzaam bij doses tussen 0,0005 en 0,5 mg/kg s.c.
Verder zijn de verbindingen volgens formule 30 1, vooral de verbindingen volgens formule la en hun farma ceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, in staat de afscheiding van het lutelniserend hormoon (LH) te remmen.
Deze LH-remming kan met de volgende proeven vastgesteld worden (zie ook M. Marko en D. Römer in Life Sciences 33, 35 (1983) 233-40:
Vrouwelijke ratten van 200-250 g met een 8500008 _ i 0 V· - 6 - regelmatige cyclus van 4 dagen kregen de proefstof tijdens de preoestrus om 13.00 uur en 16.00 uur. De volgende ochtend werden ze gedood en werden de eileiders onder een stereo-micrscoop onderzocht en werden de aanwezige eicellen geteld.
5 Alleen als geen eicellen gevonden werden gold de ovulatie als geremd. Verder werd bij elke behandelde groep ook het gemiddelde van het aantal nog aanwezige eicellen berekend om zo de ED_n te vinden (de dosis waarbij een remming van 50 % optreedt).Bij deze proef bleken de verbindingen volgens de 10 uitvinding werkzaam bij subcutane doses van 0,05 tot 10 mg/kg 1ichaamsgewicht.
Verder bleken de verbindingen volgens formule 1, vooral de verbindingen volgens formule lb, en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, antagonis-15 ten van apomorfine te zijn, wat bijvoorbeeld aantoonbaar was in de proef van Janssen c.s. (ArzneimittelEörschung _10 (1960) 1003). Zo remmen deze verbindingen reeds vanaf 0,032 mg/kg s.c. gedurende meerdere uren het door 10 mg/kg s.c. apomorfine geïnduceerde stereotype knagen. Hierbij valt nog op te merken 20 dat de remming van de PRL-afscheiding, zoals in de hiervoor besproken relevante proef aantoonbaar, ook op een dopamineachtige werking wijst. Verder wijst het apomorfine-antagonis-me, dat vooral bij verbindingen volgens formule lb in de zojuist besproken relevante proef aantoonbaar is, ook op een 25 dopamine-achtige werking. Zo kunnen verbindingen volgens formule 1, vooral de verbindingen volgens formule lb, gekenmerkt worden als verbindingen met een dopamine-achtige/dop-amine-antagoniserende werking.
Wegens hun PKL-afscheiding remmende werking 30 zijn de verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten waardevol als PRL-afscheidings-remmers, bijv. bij de behandeling van ziekten waarbij een daling van de PRL-spiegel gewenst is, bijv. bij de behandeling van galactorrhee, inclusief die vlak na de geboorte 35 optreedt, bij de behandeling van PRL-afhankelijke menstruatie- storingen, bijv. bij amenorrhee, voor de verhindering van 8500008 - 7 - Λ * + de melkgift, o.a. de melkgift na de geboorte of door ziekte, alsmede bij de behandeling van hyperprolactinemisch hypo-gonadisme bij man of vrouw en bij de behandeling van pro-lactinomen.
5 Verder zijn de verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten wegens hun inherente dopamine-achtige werking ook waardevol als dopaminagonisten, bijv. bij de behandeling van Morbus Parkinson.
10 Op grond van hun LH-af scheiding remmende werking zijn de verbindingen volgens formule 1, vooral volgens formule la, en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten aangewezen voor toepassing bij de behandeling van ziekten waarvan de aetilogie samenhangt met of bepaald wordt 15 door de LH-afscheiding, of waarin de fysiologische regule ring van de LH-afscheiding een rol speelt, bijvoorbeeld bij de behandeling van prostaathypertrophie of bij de behandeling van het menopauze-syndroom, vooral bij opwellingen na de menopauze, alsmede bij de behandeling van borst- of 20 prostaatcarcinoom.
Wegens hun apomorfine-antagonisme zijn verbindingen volgens formule 1, vooral die volgens formule lb, en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten waardevol voor toepassing als neuroleptica, bijvoorbeeld bij de 25 behandeling van schizofrenie.
Verder is nog op te merken dat, voor zover naast de PKL-remmende werking ook een apomorfine-antagonisme aanwezig is, bijvoorbeeld bij verbindingen volgens formule lb, deze verbindingen en hun farmaceutisch aanvaard-30 bare zuuradditiezouten bijzonder waardevol zijn voor het remmen van de PRL-afscheiding wegens de geringe kans op ongewenste bijwerkingen (bijv. braken) bij het endocrino-logisch werkzame dosistraject. j
Voor de bovengenoemde toepassingen varieert 35 de te gebruiken dosis natuurlijk met de gebruikte stof, de wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het alge- i 8500008 * * - 8 - meen worden echter bevredigende resultaten bereikt bij het toediening van verbindingen volgens formule 1 in de vol-* gende doses per dag: 1) van ca 0,0007 tot ca 0,07 mg per kg lichaamsgewicht 5 voor het remmen van de ERL-af scheiding of het tegengaan van de dopamine-werking, 2) van ca 0,015 tot ca 0,15 mg per kg lichaamsgewicht voor het remmen van de LH-afscheiding, en 3) van ca 0,015 tot ca 0,6 mg per kg lichaamsgewicht voor 10 de neuroleptische werking of het apomorfine-antagonisme.
Voor grotere zoogdieren liggen geschikte doses per dag dienovereenkomstig binnen de volgende trajecten: 1) ca 0,05 tot ca 5 mg voor het remmen van de PRL-afschei- 15 ding of het tegenwerken van dopamine 2) ca 1 tot ca 10 mg voor de remming van de LH-afscheiding, en 3) ca 1 tot ca 40 mg voor de neuroleptische werking of het apomorf ine-antagonisme.
20 Deze dagelijkse dosis kan in kleinere een heden 2 tot 4 maal daags toegediend worden of in een vorm met vertraagde werking. Een geschikte eenheidsdosis omvat daarom voor de overeenkomstige toepassingen 1) van ca 0,01 tot ca 2,5 mg 25 2) van ca 0,25 tot ca 5,0 mg en 3) van ca 0,25 tot ca 20,0 mg aan verbindingen volgens formule 1 naast farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen of dragers. De verbindingen volgens formule 1 kunnen, als vrije base of als 30 farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, enteraal (bijv.
oraal, bijvoorbeeld als tabletten of capsules) of parente-raal (bijv. als injectie-oplossingen of -suspensies) toegediend worden.
De uitvinding betreft ook farmaceutische 35 preparaten die een verbinding volgens formule 1 of een far maceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevatten.
8500008 - 9 - Λ ♦ +
Deze preparaten, bijvoorbeeld oplossingen of tabletten, kunnen volgens bekende methoden onder toepassing van de gebruikelijke hulpstoffen en dragers, bereid worden.
De uitvinding betreft verder , de toepassing 5 van de verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch ; aanvaardbare zuuradditiezouten als geneesmiddelen, in het bijzonder voor het remmen van de LH- of prolactine-afscheiding, als dopaminagonisten of als apomorfine-antagonisten, en ook als neuroleptica.
10 In de nu komende voorbeelden zijn alle tem peraturen in °C en niet geconigeerd.
Voorbeeld I
8a-benzQylamino-6-n-propylergoline (werkwijze a)
In een mengsel van 100 ml CE^Cl^ en 2,0 ml 15 triëthylamine werd 3,0 g 8a-amino-6-n-propylergoline gesus pendeerd en onder roeren werd hieraan bij 5-10°C 1,4 ml benzoylchloride in 5 ml CHjC^ bijgedruppeld. Daarna werd nog 15-20 uur bij 20eC geroerd en toen werd de oplossing tweemaal grondig met 25 ml 2N NaOH en met water uitgewassen.
20 De organische fase werd op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en grondig drooggedampt. Het residu (een lichtbruin schuim) werd in ethanol opgenomen en na toevoegen van een equivalente hoeveelheid HBr in ijsazijn kristalliseerde het hydro-bromide uit, dat uit ethanol/water 80:2 herkristalliseerd 25 werd. Smeltpunt 290°C (ontl.).
Overeenkomstig voorbeeld I werden ook de volgende verbindingen volgens formule 1 (R^ = H) bereid.
30 8500008 - ------* * - 10 - * ,*%*** "Τ'* *-x d) 0) *» (U Ό Ό --» 4+ Φ Φ 01 -ri -rl +> (0 Ή T* (0 M 3 3 !+ y
j3 O .-χ O 3 M O O
Η 4+ ι-I S+ 3 Η ^-χ ^ p-j +t 2 3 £ +> B Λ -P -P £ ου tti o ·3 3 o 3 3 o 0_x—x.-x,-H ~ O — U +4 O 3 iö -—· —' —~ p -—. p-~
Jj P0)0)O)>iO)<Dd)d)HO) ΜΗΗΟΙΟΙΦΡΦΟ)® 3 ^cQratDCQtQtnoitn'StniNCM'a^nscntnoi'Coioitn O ^,3330)3333^3^^¾)¾¾¾¾¾¾)¾¾¾ 3 ββββ3ββββ6·β^·Σ!.β335.ββββββ OOOO o ° ° °
• ΟΐΠ o η oOoooooO oOooO
g* I (N o T-( i p p m p i i i i i i i ^ y I I I I M rn m O) CO O 0 0 OUlCOCOCOO'O'O Q T-» if) O O .
co <w co +4 o S S B Β^οο^ί^ροοοοο+ι 6 o <n o ·<-) (y ro 3 ·>-+ 3 c\| 3 3 3 304-)^-10404-)04 3 3 04 ro 04 04 3
ü a c S
3 3 SS
> > > > in t 1—i
H >1 H
!>, H G >1 h ff >i <U Ö I rH 3 Η 3 4-10) roi-iinnHtiU-i^ii-ivn^r-iO) --1(-)+1, "? ^>,®^n>,ö0 3>iI ijl jJi 4-1 >1 >1 >1 Γ1 * ir)l?CMfn3a)Na)Gr-4ÖÖ>-tHC;iy>i .'i
•^flBGOiea)l»-iC4-i3>,a) o)>-,>1a)ï>oö pi uSlOMHHaiO'H.-l+l+l.GG 'HiU-G fllHHr-l^i-P
—· S Nv ^Ι^ΙιβΉ NO ^(>?!ίϊ S
uS — off.üT.Gffxffyi'ysi | >p S ti & £ £ «o co 0+)0++0000600^6:40) 3· 00)6 rt® λφρηρ-ρ,Η,Ιηρηλι 1 q +) Λ y ft 3 ü +igro>i'9'd+i'9o+>+J>i,d'+ï 1 ft i. 2 ®-H>!fC>iOg2>(3-Hfflg,|4J 4+0+)(¾ o SO+3+3x3KlB+5r+GBpH® ra ΙΙ·Η®Ι0Ι|(+)ΙτΗ0>ιΒ -3 ififlifl un'JtI'J'Ooï i
»11 Λ P I +) N
(N (O EN 4+ <* ,3 O
«. I ·» I I
01 -¾< co co co co co co cococococococococococo BB® BBBBBBBBBBB co co OOO (NUUUUUUUUaUUBB * m ^
CO I I I -» I I I I I I 1 1 1 1 1 u U , CO (O M CO CO CO
£* P4r4(MnC+<N(NCNCNC+CSr4C4C4CSC»l<NBtÖ®tIStlSB
^ — y—* ® ^ Λ — Λ ^x x -—X -—X *-- -—X '—' — U U U CJ U Ü
04 04 04 U NMNNPINMMNMMNM BBB'-'BBBBBWBBBWBBM
o a u b ouoauaocjauauy 04 ro n m co co co
« BffiffiBKBffiBBBBBBBBBBBBBBBB
a
"o Η H
® Η Η HH HH>
o Η HH Η Η > HHHX HHHH
8 H3S>£>>3kxkxxxxk£*****x £ 8500008 m - 11 - αΓ co ιβ
A
Ή Ο .μ U aT ω οι ω αι 3 οι μ ui ra ω ω Ο (0 (Ö π3 (0 (Ö (Ö Μ Λ Λ Λ Λ Λ Λ • σ
Q, CM
g m I ο ο ο ο οι μ «-· ο η ο *η
Ο π ο> ιλ η I
Η CM CM I ο flj Λ 00 t*»
CM τ-t CM
r—{ Η Η Η H &
^i· >i >* r? ï? P
(¾ Ö +J M-> C M
0) 3 I 3 0) a <w a f-i a <& o
7 >i I W
+) +J 4J -H
c rtj tn ro ffi B3 υ a m CM CM o£ Λ
cm cm fo ro m m S3 B B S3 B B
U U Ü O O U
w cm cn ro
03 B S3 B B B B
O O
Ό
f—i H
a> η h a) H H H X! λ > > > > η κ ο κ κ κ κ κ κ !> 8500008 - 12 -
Het als uitgangsstof voor de verbindingen XIX t/m XXIV gebruikte 8a-amino-2,6-dimethylergoline kan bijvoorbeeld als volgt bereid worden: a) 2-methyl-9,10-dihydrolyserginezuur-methylester 5 Een oplossing van 25 g 2-methyllysergine- zuur in 350 ml water en 12,4 ml triethylamine werd bij kamertemperatuur en gewone druk onder invloed van 5 % Pd/C gehydreerd. Na opname van de berekende hoeveelheid waterstof werd het mengsel over Hyflo afgefiltreerd en het fil-10 traat tot de helft ingedampt, waarna de pH met IN zoutzuur op 6 gesteld werd. Het kristallisaat werd afgefiltreerd en gedroogd. Dit nam men op in methanol/HCl en die suspensie werd 2-3 dagen bij kamertemperatuur geroerd todat de omzetting volledig was (dunlaagchromatografie). Men concentreer-15 de en verdeelde het residu over natriumcarbonaat-oplossing en ethylacetaat. Drogen en droogdampen gaf een kristallisaat dat vervolgens met ether opgeroerd en weer afgefiltreerd werd. Smp. 180-182°C.
b) 2-methyl-9,lO-dihydroisolyserginezuur-methylester 20 In een rondbodemkolf werd een mengsel van
200 ml tetrahydrofuran en 10,7 ml diisopropylamine tot -50°C afgekoeld en onder argon werd 43,4 ml 1,65 M butyl-lithium toegevoegd. Na 30 minuten werd er een oplossing van 9,5 g 2-methyl-9,10-dihydrolyserginezuur-methylester 25 in 100 ml tetrahydrofuran bijgedruppeld. Na 1 uur op -20°C
werd er 10 % HCl bijgedruppeld tot een pH = 7. Men liet tot kamertemperatuur opwarmen, scheidde de fasen en wastte de organische fase tweemaal met verzadigde NaCl-oplossing. Drogen en indampen gaf een olie, dat met 2 % methanol in 30 ctoor een kolom kiezelgel geleid werd, waarna uit isopropanol gekristalliseerd werd. Smp. 174-176°C.
c) 2-methyl-9,10-dihydroisolyserginezuur-hydrazide in 250 ml n-propanol werd 8,5 g 2-methyl-9,10-dihydroisolyserginezuur-methylester opgelost en hier-35 aan werden 5,95 g hydrazine.HCl en 6,8 ml hydrazine-H20 8500008 - 13 - toegevoegd, en voor een volledige omzetting (na ca 30 uur) werd onder terugvloeikoeling gekookt. Men concentreerde tot de helft, filtreerde het kristallisaat af, en wastte dat goed met water uit waarbij goed afgezogen werd. Aldus ver-5 kreeg men het genoemde hydrazide met smp. 250°C (ontl.).
d^Sa-^irio-^fe-dimethylergoline
In 220 ml 0,2 N HCl werd 7,8 g 2-methyl-9,10-dihydroisolyserginezuur-hydrazide opgelost, en onder koeling met ijs en roeren werd er een waterige oplossing van· 1,38 g 10 natriumnitriet bijgedruppeld, zodanig dat de pH ca 2 bleef.
Aan het eind van de reactie toonde een jood-cadmium-papier-tje een geringe overmaat HNO^ aan. De suspensie werd nog 30 minuten geroerd en vervolgens werd die druppelsgewijs toegevoegd aan 100 ml onder terugvloeikoeling'kokend 15 0,4 N zoutzuur. Er ontstond een heldere oplossing. Men koelde deze tot kamertemperatuur af en maakte die met 2 N soda-oplossing alkalisch, waarna het neergeslagen amine afgefiltreerd werd. Dit werd in methanol/ethylacetaat 1:1 opgenomen, met actieve kool geroerd, afgefiltreerd, inge-20 dampt en uit methanol gekristalliseerd. Smp. 240°C (ontl.).
Het bij voorbeelden XXV en XXVI gebruikte 8a-amino-2-methy1-6-n-propylergoline kan bereid worden door 0 demethylering van de N -methylverbinding (zie hierboven) en daarop aansluitende propylering.
25 Voorbeeld XXXI
2-broom-6-propyl-8a-pivaloylaminoergoline (werkwijze b)
Een oplossing van 3,1 g 6-propyl-8a-piva-loylamino-ergoline (voorbeeld II) in 100 ml tetrahydrofuran werd tot 0°C afgekoeld en hierbij werd een oplossing van 30 4,6 g pyrrolidon-hydrobromide-perbromide in 100 ml tetra hydrofuran gedruppeld. Na 2 uur reactie werd de base met IN i^CO^-oplossing vrijgemaakt en met methyleenchloride geëxtraheerd. De organische fasen werden op Na2SO^ gedroogd en ingedampt en het residu werd met tolueen/ethylacetaat 2:1 35 over 100 g kiezelgel gechromatografeerd. Kristalliseren uit ether/hexaan gaf de in de titel genoemde verbinding j i 8500008 ψ * - 14 - met smp. 182-183°C.
Voorbeeld XXXII
2-chloor-6-propyl-8a-pivaloylamino-ergoline (werkwijze b) Een oplossing van 2 g 6-propyl-8a-pivaloyl-5 amino-ergoline (voorbeeld II) in 50 ml methyleenchloride werd tot 0°C af gekoeld en hieraan werd 1 g kiezelgel toegevoegd. Hierbij druppelde men 0,503 ml sulfurylchloride en het geheel werd 4 uur geroerd.
Door toevoegen van IN l^CO^-oplossing werd 10 de base uit het hydrochloride vrijgemaakt en die werd met methyleenchloride geëxtraheerd. Het extract werd op Na2SO^ gedroogd en ingedampt. Het residu werd met tolueen/ethylace-taat 2:1 over 50 g kiezelgel gechromatografeerd, wat de in de titel genoemde verbinding gaf, smp. 146-147°C.
15 Overeenkomstig voorbeelden I, XXXI of XXXII werden de volgende verbindingen volgens formule 1 bereid (R^ = H).
Voorb. R2 R^ R4 Smp. (zout of base) XXXIII Br CH3 C(CH3)3 211-2° (base) 20 XXXIV Cl CH3 C(CH3)3 215-6° (base) XXXV Cl CH3 CH2-C(CH3)3 192-3° (base) XXXVI Cl CH3 (CH2)2-CH3 116-7° (base) XXXVII Cl CH3 CH(CH3)2 141-2° (base) XXXVIII Br (CH2)2-CH3 fenyl 235-7° (hydrdbromide) 25 XXXIX Cl (CH2)2-CH3 fenyl 213-4° (base)
Voorbeeld XL· l-methyl-6-propyl-8os- (2,3-dihydro-5-benzofuranylamino) -ergoline (werkwij ze c) 30 Aan een oplossing van 4,1 g 6-propyl-8a-(2,3- dihydrobenzofuranyl-5-amino)ergoline (voorbeeld IX) in 25 ml dimethylsulfoxyde werden 696 mg fijnverpoederd KQH en 0,77 ml methyljodide toegevoegd. Na 5 uur roeren werd het mengsel in 150 ml water uitgeschonken en het geheel met ethylace-35 taat geëxtraheerd. Het extract werd op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt. De residu werd met 2 % methanol in methyleen- 8500008 - 15 - £ ς * chloride over 100 g kiezelgel gechromatografeerd. Dit gaf de in de titel genoemde verbinding met smp. 137-138°C.
Overeenkomstig voorbeeld I of voorbeeld XIiI werden de volgende verbindingen volgens formule 1 bereid.
5 Voorb. Rj R2 Rg R4 Smp. (zout of base) XLI CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 fenyl 136-140° (1/2 fuma- raat) XLII CH(CH-)2 H (CHJ-CH 2,3-dihydro- 142-3° (base) benzofuryl-5 10 XLIII CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 3,4-dimethoxy- amorf (base) fenyl XLIV CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 benzo- 158-9° (base) dioxolyl-5 XLV C_H_ H (CH2)2CH3 2,3-dihydro- 112-5° (base) 15 benzofuryl-5 XLVI CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 C(CH3)3 187-8° (base) XLVII CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 Adamantyl-1 214-5° (base) XLVIII CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 C(CH3)2-C2H5 192° (base) XLIX C2H5 CH3 CH3 C(CH3)3 149-50° (base) 20 L CH(CH3)2 H CH3 c(CH3)3 162-3° (base) LI CH3 H CH3 C(CH3)3 amorf (base)
Lil CH(CH,)2 H CH, 2-(ethylamino)- 191-2° (base) fenyl 25 Van de amorfe verbindingen van voorbeelden VII, VIII, IX, X, XIX, XXV, XLIII en LI, waarvan geen smeltpunt bepaald kon worden, werden in CDC13 de NMR-spectra opgenomen, met tetramethylsilaan als interne standaard. Hieronder zijn uit die spectra geselecteerde pieken opgegeven.
30 Voorbeeld VII
NMR (90 MHz): 0,88 (t, 3H, J - 7 Hz, CH3-CH2-; 2,35 (S, 6H, methyl-protonen van 2,6-dimethylbenzqyl); 4,65 (m, 1H, H-Cg); 6,7-7,3 (m, 9H, arom. HI-Cj, CONH); 8,0 (breed, 1H, N-H) .
35 Voorbeeld VIII
— — — ' NMR (90 MHz): 0,91 (t, 3H, J = 7 Hz, CHg-CH^) ; 4,6 (t, 2H, J = 8, -0-CH2-); 4,5 (m, 1H, H-Cg); 6,7-7,8 (m, 9H, arom. H, H-C2, CONH); 8,1 (breed, 1H, N-H).
85 0 0 0 08 - --- - 16 -
Voorbeeld IX
NMR (360 MHz): 0,9 (t, 3H, J = 7 Hz, CRj-CH^) ; 2,45 (S, 3H, -S-CH3); 4,58 (m, 1H, H-Cg); 6,9-7,6 (m, 9H, arom. H, H-C2); 7,9 (1Ξ, N-H).
5 Voorbeeld X
NMR (90 MHz): 0,98 (t, 3H, J = 7 Hz, CHg-CH^ ; 2,5-3,6 (m, 9H, H-C?, H-C1(J, H-Cg- H-C^, H-Cgeq, N-CHj-) 4,55 (m, 1H, H-Cg); 6,7-7,6 (m, 9H, arom. H, CONH, H-C2); 7.92 (breed, 1H, N-H).
10 Voorbeeld XIX
NMR (90 MHz): 2,4 (S, 3H, CH3-C2); 2,5 (S, 3H, N-CHg); 3.92 (S, 3H, 0-CH3); 4,6 (m, 1H, H-Cg); 6,75-7,55 (m, 6H, arom.
H), 7,75 (breed, 1H, N-H); 8,1-8,3 (m, 1H, arom. H) ; 8,8-9,0 (m, 1H, CONH).
15 Voorbeeld XXV
NMR (90 MHz): 0,98 (t, 3H, J = 7 Hz, CHg-CH^ ; 2.4 (S, 3H, C2-CH3); 4,6 (m, 1H, H-Cg); 6,8-7,9 (m, 10H, arom. H, N-H, CONH) .
Voorbeeld XLIII
20 NMR (360 MHz): 0,97 (t, 3H, J = 7 Hz CH3-CH2-); 1.5 (m, 8H, en CH3-CH2-) ; 3,91 (S, 3H, 0-CH3) ; 3,95 (S, 3H, 0-CH3); 6,8-7,5 (m, 8H, arom. H, CONH).
Voorbeeld LI
NMR (90 MHz): 1,2 (S, 9H, t-butyl) ; 2,42 (S, 3H, Ng-C^) ; 25 3,76 (S, 3H, N^-CHg); 6,68-7,28 (m, 5H, arom. Ή, CONH).
8500008
Claims (10)
1. Verbindingen volgens formule 1, waarin R^ waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt,
2. Verbindingen volgens conclusie 1, volgens formule la, waarin R^ en R2 de in conclusie 1 gegeven betekenissen hebben, en R^1 alkyl met 2 tot 5 koolstofatomen of alkenyl met 3 tot 5 25 koolstofatomen voorstelt, waarbij de dubbele binding niet aan het koolstofatoom naast de stikstof aangrijpt, en R^1 a) alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen of b) fenyl voorstelt dat eventueel door alkyl, alkoxy of 30 alkylthio met 1 of 2 koolstofatomen, hydroxy of nitro mono- of digesübstitueerd is of aan twee vicinale koolstofatomen een groep -O-C^-O- of een groep -Z-(CH2)n“ draagt, waar- j bij Z een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt en n 2 of 3 j is, 35 alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
3. Verbindingen volgens conclusie 1 volgens 8500008 ï> ^ w -ΙΦ- formule 1b, waarin dein conclusie 1 gegeven betekenissen heeft en R2' chloor, broom of methyl worstelt en R^" alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 5 7 koolstofatomen of adamantyl voorstelt, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
4. Verbindingen volgens conclusie 1 volgens formule 1 waarin R^ alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 7 10 koolstofatomen, adamantyl of fenyl voorstelt dat eventueel één of meerdere malen met alkyl, alkoxy of alkylthio met 1 tot 3 kool stof atomen, hydroxy, amino, ^ ~alky lamino of di(C) amino gesubstitueerd is of fenyl dat aan twee vicinale kool stof atomen de groep -O-CE^-O- of de groep 15 -Z-(CHn) - draagt, waarbij Z een zuurstof- of zwavelatoom M XX voorstelt en n 2 of 3 is, alsmede de zuuradditiezouten daarvan,
5. Verbindingen volgens conclusie 2 volgens formule la waarin R^' alkyl met 3 tot 7 koolstofatomen, 20 cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen of fenyl voorstelt, dat eventueel door alkyl, alkoxy of alkylthio met 1 of 2 koolstofatomen en/of hydroxy mono- of di-gesubstitueerd is of fenyl dat aan twee vicinale koolstofatomen de groep -O-CI^-O- of -Z- (CH2) n~ draagt waarbij Z een zuurstof- 'of 25 zwavelatoom voorstelt en n 2 of 3 is, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
5 R2 waterstof, chloor, broom of methyl voorstelt, Rg alkyl met 1 tot 5 koolstofatomen of alkenyl met 3 tot 5 koolstofatomen voorstelt, waarbij de dubbele binding niet aan het koolstofatoom naast de stikstof aangrijpt, en 10 alkyl met 3 tot 7 kool stof atomen, cycloalkyl met 3 tot 7 koolstofatomen of adamantyl voorstelt, of fenyl dat eventueel één of meer malen door alkyl, alkoxy of alkyl-thio met 1 tot 3 koolstofatomen, CF^, OH, NC^/ N^, alkylamino of di(C^-alkyl) amino gesubstitueerd is of 15 fenyl dat met een niet-aromatische 1 of 2 zuurstof- en/of zwavelatomen bevattende vijfring of zesring gecondenseerd is, met de beperking dat indien R^ en R^ waterstof voorstellen en R^ voor methyl staat R^ niet de tert-butyl-groep kan zijn, 20 alsmede de zuuradditiezouten van deze verbindingen.
6. Verbinding volgens conclusie 1 volgens formule 1 waarin R waterstof, R2 en R^ methyl en R^ tert-butyl voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
7. Verbinding volgens conclusie 1 volgens formule 1, waarin waterstof, R2 chloor, R^ methyl en R^ tert-butyl voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
8. Werkwijze voor de breiding van verbindingen volgens conclusie 1 volgens formule 1, alsmede de 35 zuuradditiezouten daarvan, met het kenmerk,dat men a) verbindingen volgens formule 2, waarin , R2 en R^ de in 8500008 -19 - conclusie 1 gegeven betekenissen hebben, laat reageren met een carbonzuur volgens formule R^COOH, waarin de in conclusie 1 gegeven betekenis heeft, of met een reactief derivaat van zo'n carbonzuur, of 5 b) voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 waarin R chloor of broom voorstelt de overeenkomstige ver-binding volgens formule 1 waarin R£ waterstof voorstelt, chloreert of bromeert, c) voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 10 waarin alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt de overeenkomstige verbinding volgens formule 1 waarin R^ waterstof voorstelt op de 1-plaats N-alkyleert, en men de verkregen verbinding eventueel in een zuuradditie-zout daarvan omzet.
9. Farmaceutisch preparaat dat een verbin ding volgens een der conclusies 1 t/m 7 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan samen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager bevat.
10. Toepassing van verbindingen volgens 20 een der conclusies 1 t/m 7 en/of zuuradditiezouten daar van als geneesmiddel(en). 8500008
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3400853 | 1984-01-12 | ||
| DE3400853 | 1984-01-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8500008A true NL8500008A (nl) | 1985-08-01 |
| NL193541B NL193541B (nl) | 1999-09-01 |
| NL193541C NL193541C (nl) | 2000-01-04 |
Family
ID=6224786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8500008A NL193541C (nl) | 1984-01-12 | 1985-01-03 | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4950672A (nl) |
| JP (1) | JPH0655739B2 (nl) |
| AT (1) | AT391317B (nl) |
| AU (3) | AU583489B2 (nl) |
| BE (1) | BE901456A (nl) |
| CA (1) | CA1245640A (nl) |
| CH (1) | CH664568A5 (nl) |
| CY (1) | CY1542A (nl) |
| DE (1) | DE3500251C2 (nl) |
| DK (1) | DK169891B1 (nl) |
| ES (1) | ES8605514A1 (nl) |
| FI (1) | FI82466C (nl) |
| FR (1) | FR2560196B1 (nl) |
| GB (1) | GB2152507B (nl) |
| GR (1) | GR850065B (nl) |
| HK (1) | HK48590A (nl) |
| HU (1) | HU197569B (nl) |
| IE (1) | IE58228B1 (nl) |
| IL (1) | IL74043A (nl) |
| IT (1) | IT1214648B (nl) |
| LU (1) | LU85725A1 (nl) |
| NL (1) | NL193541C (nl) |
| NZ (1) | NZ210818A (nl) |
| PH (1) | PH23286A (nl) |
| PT (1) | PT79818B (nl) |
| SE (1) | SE460420B (nl) |
| SG (1) | SG32390G (nl) |
| ZA (1) | ZA85276B (nl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL193541C (nl) * | 1984-01-12 | 2000-01-04 | Novartis Ag | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. |
| EP0160842B1 (de) * | 1984-04-09 | 1994-06-22 | Schering Aktiengesellschaft | 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| NL8700046A (nl) * | 1986-01-24 | 1987-08-17 | Sandoz Ag | 8 alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| US4981859A (en) * | 1987-06-15 | 1991-01-01 | Cycloalkylamides of (8 beta )-1-alkyl-6-(substituted)ergolines | |
| US4931447A (en) * | 1987-06-15 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines |
| IT1219652B (it) * | 1987-06-23 | 1990-05-24 | Sandoz Ag | 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto |
| DE3820159A1 (de) * | 1987-06-23 | 1989-01-05 | Sandoz Ag | 8(alpha)-acylaminoergolin, seine herstellung und dieses enthaltende arzneimittel |
| DK338789A (da) * | 1988-07-15 | 1990-01-16 | Schering Ag | 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf |
| GB8824744D0 (en) * | 1988-10-21 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | Antiemesis ergoline derivatives |
| DE3915950A1 (de) * | 1989-05-12 | 1990-11-15 | Schering Ag | 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| CN107428745A (zh) | 2015-01-20 | 2017-12-01 | Xoc制药股份有限公司 | 麦角灵化合物及其用途 |
| US9676776B2 (en) * | 2015-01-20 | 2017-06-13 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Isoergoline compounds and uses thereof |
| AU2018275873A1 (en) | 2017-06-01 | 2019-12-19 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Ergoline derivatives for use in medicine |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3218323A (en) * | 1965-11-16 | Esters of i,g-dimethyl-b-ergolenyl carbamic acid | ||
| US2864822A (en) * | 1956-10-22 | 1958-12-16 | Lilly Co Eli | 9-amino-7-methyl-belta10-ergolene and derivatives thereof |
| CH622519A5 (en) * | 1974-07-05 | 1981-04-15 | Hoechst Ag | Process for the preparation of hydroxyalkylxanthines |
| US4348392A (en) * | 1974-07-19 | 1982-09-07 | Sandoz Ltd. | 8α-Substituted ergoline-I derivatives |
| GB1517973A (en) * | 1974-07-19 | 1978-07-19 | Sandoz Ltd | 6-methyl-8alpha-n,n-dimethylsulphamoylaminoergoline i |
| US3922347A (en) * | 1974-12-19 | 1975-11-25 | Lilly Co Eli | Method of inhibiting prolactin secretion with 8-acylaminoergolenes |
| CH615929A5 (en) * | 1975-06-02 | 1980-02-29 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| CH622518A5 (en) * | 1976-12-14 | 1981-04-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| CH644606A5 (de) * | 1980-09-23 | 1984-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| NL193541C (nl) * | 1984-01-12 | 2000-01-04 | Novartis Ag | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. |
| NL8503426A (nl) * | 1984-12-24 | 1986-07-16 | Sandoz Ag | 8alfa-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| IT1219652B (it) * | 1987-06-23 | 1990-05-24 | Sandoz Ag | 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto |
-
1985
- 1985-01-03 NL NL8500008A patent/NL193541C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-01-03 HU HU8524A patent/HU197569B/hu unknown
- 1985-01-03 CH CH16/85A patent/CH664568A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-05 DE DE3500251A patent/DE3500251C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-07 FR FR8500217A patent/FR2560196B1/fr not_active Expired
- 1985-01-08 GB GB08500454A patent/GB2152507B/en not_active Expired
- 1985-01-08 BE BE1/11168A patent/BE901456A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-10 CA CA000471859A patent/CA1245640A/en not_active Expired
- 1985-01-10 LU LU85725A patent/LU85725A1/fr unknown
- 1985-01-10 DK DK012685A patent/DK169891B1/da active
- 1985-01-10 PT PT79818A patent/PT79818B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-01-10 IE IE6485A patent/IE58228B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-10 SE SE8500107A patent/SE460420B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-01-10 GR GR850065A patent/GR850065B/el unknown
- 1985-01-11 IT IT8547538A patent/IT1214648B/it active
- 1985-01-11 JP JP60003913A patent/JPH0655739B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-11 AU AU37609/85A patent/AU583489B2/en not_active Ceased
- 1985-01-11 AT AT0005985A patent/AT391317B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-11 FI FI850130A patent/FI82466C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-11 ZA ZA85276A patent/ZA85276B/xx unknown
- 1985-01-11 NZ NZ210818A patent/NZ210818A/xx unknown
- 1985-01-11 IL IL74043A patent/IL74043A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-01-11 ES ES539511A patent/ES8605514A1/es not_active Expired
- 1985-01-14 PH PH31714A patent/PH23286A/en unknown
-
1988
- 1988-11-11 AU AU25066/88A patent/AU609539B2/en not_active Ceased
- 1988-11-11 AU AU25067/88A patent/AU618290B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-02-27 US US07/316,363 patent/US4950672A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-05-02 SG SG32390A patent/SG32390G/en unknown
- 1990-06-21 HK HK485/90A patent/HK48590A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-07-02 US US07/547,899 patent/US5077298A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-22 CY CY1542A patent/CY1542A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1242193A (en) | 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones and the acid addition salts thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| DK167572B1 (da) | 6-substituerede 4-aminotetrahydrobenzoec,daaindoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne indoler | |
| CH664152A5 (fr) | Derives de tetrahydrocarbazolones. | |
| NL8500008A (nl) | Nieuwe 8 alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| FR2654725A1 (fr) | Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| HUT74090A (en) | Indole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6332072B2 (nl) | ||
| KR930011038B1 (ko) | 테트라하이드로 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법 | |
| WO2009062371A1 (fr) | Dérivés de carbamate et utilisation en tant que médicament | |
| JP2599557B2 (ja) | ４−置換１，２，４−トリアゾール誘導体 | |
| EP0694536A1 (fr) | Dérivés de 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA1255664A (en) | Substituted pyrrolidinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| CA2055326A1 (fr) | Derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| AU609415B2 (en) | New phenyl, pyrrolidin-2-yl substituted 5-ring heterocycles having antiphycsotic properties | |
| US5703070A (en) | Indole, indazole and benzisoxazole compounds | |
| FR2527608A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| JPH04234346A (ja) | カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体 | |
| EP0378468B1 (fr) | Dérivés des bisarylalcènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU203345B (en) | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| RU2127732C1 (ru) | Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы | |
| KR100226328B1 (ko) | 4-(4-또는6-(트리플루오로메틸-2-피리디닐))-1-피페라지닐알킬치환된락탐 | |
| BG98993A (bg) | 2,3,4,5-тетрахидро-1н-бензазепини, метод за получаване, приложението им и на техните фармацевтичноприемливи киселинни присъединителни соли | |
| FR2526797A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 9-oxalysergique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| FR2476649A1 (fr) | Nouveaux derives du cycloheptindole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| NZ202935A (en) | Pharmaceutical composition comprising iminoimidazolidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20000801 |