JP2599557B2 - ４−置換１，２，４−トリアゾール誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、５−ヒドロキシトリプ
タミン（５−ＨＴ）レセプターに作用する所謂「５−Ｈ
Ｔ₁様」レセプターの選択的アゴニストである４−置換
１，２，４−トリアゾール誘導体の特定の類に係る。従
って、該誘導体はこれらのレセプターの選択的アゴニス
トが必要とされる臨床状態の治療に有用である。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】選択的
血管収縮活性を示す５−ＨＴ₁様レセプターアゴニスト
は、偏頭痛の治療に有用であることが最近報告されてい
る（例えば、Ａ．Ｄｏｅｎｉｃｋｅら，Ｔｈｅ Ｌａｎ
ｃｅｔ，．１９８８， Ｖｏｌ．１， １３０９−１１
参照）。従って、選択的５−ＨＴ₁様レセプターアゴニ
ストである本発明の化合物は、偏頭痛及び関連状態、例
えば群発頭痛、慢性発作性偏頭痛、血管障害に関連する
頭痛、緊張性頭痛及び小児性偏頭痛の治療に特に有用で
ある。

【０００３】ＥＰ−Ａ−０３１３３９７及びＷＯ−Ａ−
９１／１８８９７は種々の５員環脂肪族複素環により置
換されたトリプタミン誘導体の独立した類を記載してお
り、これらの類は、特定の型の「５−ＨＴ₁様」レセプ
ターに対して特異的であり、従ってこの活性を必要とす
る臨床状態、特に偏頭痛の治療のために有効な治療剤で
あると述べられている。しかしながら、ＥＰ−Ａ−０３
１３３９７もＷＯ−Ａ−９１／１８８９７も本発明によ
り提供される特定の４−置換１，２，４−トリアゾール
誘導体については開示又は示唆していない。

【０００４】１９９２年８月５日付けで公開されたＥＰ
−Ａ−０４９７５１２は置換イミダゾール、トリアゾー
ル及びテトラゾール誘導体の類について記載しており、
該類は５−ＨＴ₁様レセプターの選択的アゴニストであ
り、従って、偏頭痛及び関連状態の治療に特に有用であ
ると述べられている。

【０００５】本発明は式Ｉ：

【０００６】

【化１３】 ［式中、Ｒは２−（ジメチルアミノ）エチル基、又は式
（ｉ）もしくは（ｉｉ）：

【０００７】

【化１４】 の基を表す］の化合物又はその塩もしくはプロドラッグ
を提供する。

【０００８】上記式Ｉの化合物は興味ある生物学的活性
を有しており、良好な生体利用率を有する５−ＨＴ₁様
レセプターの強力且つ高度に選択的なアゴニストであ
る。これらの化合物とその塩及びプロドラッグは、上位
概念的にはＥＰ−Ａ−０４９７５１２の範囲に含まれ
る。しかしながら、ＥＰ−Ａ−０４９７５１２は、１，
２，４−トリアゾール−４−イル誘導体又はその塩もし
くはプロドラッグについては具体的に開示していない。

【０００９】Ｒが式（ｉ）の基を表す上記式Ｉの化合物
は、ピロリジン環の３位に不斉炭素原子を含んでおり、
従って、光学的に活性である。わかり易くするために、
上記式（ｉ）中では該当する炭素原子を「３」記号によ
り示した。分子内に不斉炭素原子を有する結果として、
この化合物は（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーとして存
在し得る。従って、本発明はこの化合物の個々のエナン
チオマー及びその混合物もその範囲に含む。このような
混合物の１種である所謂ラセミ混合物又はラセミ体は、
等しい割合で個々の（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーを
含む。更に本発明は、ピロリジン環の３位の炭素原子が
（Ｒ）又は（Ｓ）配置のいずれか一方である少なくとも
７５％のエナンチオマーと、２５％以下の逆のエナンチ
オマーとを含むこの化合物の混合物、及び少なくとも８
５％の一方のエナンチオマーと１５％以下の逆のエナン
チオマーとを含む混合物を提供する。混合物は少なくと
も９５％、好ましくは少なくとも９９％の一方のエナン
チオマーと、５％以下、好ましくは１％以下の逆のエナ
ンチオマーとを含有する程度まで集積されていることが
望ましい。

【００１０】医薬中で使用するためには、式Ｉの化合物
の塩は医薬上許容可能な塩である。しかしながら、本発
明の化合物又はそれらの医薬上許容可能な塩の製造には
他の塩も使用することができる。本発明の化合物の適切
な医薬上許容可能な塩は、例えば本発明の化合物の溶液
を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢
酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン
酸のような医薬上許容可能な酸の溶液と混合することに
より形成され得る酸付加塩を含む。

【００１１】本発明は、上記式Ｉの化合物のプロドラッ
グをその範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッ
グは式Ｉの化合物の機能的誘導体であり、式Ｉの必要な
化合物にｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換可能である。適切
なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための慣用手順
は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編“Ｄｅｓｉｇｎｏ
ｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５
に記載されている。

【００１２】本発明の範囲に含まれる具体的な化合物と
しては、（±）−Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４
−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−
イル］ピロリジン、式ＩＡ：

【００１３】

【化１５】 の３（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−ト
リアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］ピロリジン、式ＩＢ：

【００１４】

【化１６】 の３（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−ト
リアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］ピロリジン、式ＩＣ：

【００１５】

【化１７】 のＮ−メチル−４−［５−（１，２，４−トリアゾール
−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジ
ン、式ＩＤ：

【００１６】

【化１８】 のＮ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，２，４−トリア
ゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エ
チルアミンとその塩及びプロドラッグを挙げることがで
きる。

【００１７】本発明は更に、医薬上許容可能なキャリヤ
ーと共に上記式Ｉの１種以上の化合物又はその医薬上許
容可能な塩もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物
を提供する。好ましくは、これらの組成物は経口、非経
口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与用として、又は吸入
もしくは通気による投与用として、タブレット、ピル、
カプセル、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液もしくは懸濁
液、配量エアゾールもしくは液体スプレー、ドロップ、
アンプル、オートインジェクタ装置又は座薬のような単
位剤形に調製される。タブレットのような固体組成物を
製造するためには、主有効成分を例えば慣用タブレット
形成用成分（例えばコーンスターチ、ラクトース、スク
ロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム）や
他の医薬希釈剤（例えば水）のような医薬キャリヤーと
混合し、本発明の化合物又はその医薬上許容可能な塩の
均質混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成する。
これらの予備製剤組成物が均質であるという場合には、
組成物をタブレット、ピル及びカプセルのように効力の
均等な単位剤形に容易に細分できるように、有効成分が
組成物中に均等に分散されていることを意味する。この
固体予備製剤組成物を次に、０．１〜約５００ｍｇの本
発明の有効成分を含有する上記型の単位剤形に細分す
る。新規組成物のタブレット又はピルを被覆又は他の方
法で製剤化し、遅延作用の利点を提供する剤形を提供す
る。例えば、タブレット又はピルは内部用量及び外部用
量成分を含有することができ、後者は前者のエンベロー
プの形態である。２成分は、胃内での崩壊を阻止するよ
うに機能し且つ内部成分を無傷のまま十二指腸に送達さ
せるか又は放出を遅延させる腸溶性層により分離され得
る。このような腸溶性層又はコーティングには種々の材
料を使用することができ、このような材料は多数のポリ
マー酸及びポリマー酸とセラック、セチルアルコール及
び酢酸セルロースのような材料との混合物を含む。

【００１８】本発明の新規組成物を経口又は注射による
投与用として配合可能な液体形態は、水溶液、適切には
芳香剤入りシロップ、水性又は油性懸濁液、食用油（例
えば綿実油、ゴマ油、ココナツ油又はピーナツ油）との
芳香剤入りエマルジョン、エリキシル剤及び類似の医薬
賦形剤を含む。水性懸濁液に適切な分散又は懸濁剤は、
トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキ
ストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンの
ような合成及び天然ゴムを含む。

【００１９】偏頭痛の治療の場合、適切な用量レベルは
約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．
０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０５〜５ｍｇ
／ｋｇ／日である。化合物は１日に１〜４回投与するこ
とができる。

【００２０】上記式Ｉの化合物は、式ＩＩ：

【００２１】

【化１９】 の化合物を式ＩＩＩ：

【００２２】

【化２０】 （式中、Ｒは上記と同義である）の化合物又はそのカル
ボニル保護形と反応させることにより製造され得る。

【００２３】化合物ＩＩとＩＩＩの反応は、単一段階
（フィッシャーインドール合成）で実施してもよいし、
低温で初期非環化段階により式ＩＶ：

【００２４】

【化２１】 （式中、Ｒは上記と同義である）の化合物を得た後、ポ
リリン酸エステルのような適切な試薬を使用して環化
し、式Ｉの化合物を得てもよい。

【００２５】Ｒが式（ｉ）の基を表す上記式Ｉの化合物
はあるいは、（Ａ）式ＩＩ：

【００２６】

【化２２】 の化合物を式Ｖ：

【００２７】

【化２３】 の化合物（式中、Ｒ^pはアミノ保護基を表す）又はその
カルボニル保護形と反応させ、式ＶＩ：

【００２８】

【化２４】 （式中、Ｒ^pは上記と同義である）の化合物を得る段階
と、（Ｂ）こうして得た式ＶＩの化合物を脱保護し、式
ＶＩＩ：

【００２９】

【化２５】 の化合物を得る段階と、（Ｃ）こうして得た式ＶＩＩの
化合物をメチル化する段階とを含む方法によりラセミ形
として製造してもよい。

【００３０】化合物ＩＩとＩＩＩの反応と同様に、化合
物ＩＩとＶの反応は単一段階（フィッシャーインドール
合成）で実施してもよいし、低温で初期非環化段階によ
り式ＶＩＩＩ：

【００３１】

【化２６】 （式中、Ｒ^pは上記と同義である）の化合物を得た後、
ポリリン酸エステルのような適切な試薬を使用して環化
し、式ＶＩの化合物を得てもよい。

【００３２】置換基Ｒ^pに適切なアミノ保護基の例とし
ては、カルボン酸基（例えばクロロアセチル、トリフル
オロアセチル、ホルミル、ベンゾイル、フタロイル、フ
ェニルアセチル又はピリジンカルボニル）、カルボン酸
から誘導される酸基（例えばエトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ビフ
ェニルイソプロポキシカルボニル、ｐ−メチルベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−フェニ
ルアゾベンジルオキシカルボニル、ｐ−（ｐ’−メトキ
シフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ア
ミルオキシカルボニル）、スルホン酸から誘導される酸
基（例えばｐ−トルエンスルホン酸）、及び他の基（例
えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、ｏ−
ニトロフェニルスルフェニル又はベンジリデン）が挙げ
られる。

【００３３】形成された化合物中に存在する保護基の脱
離は、保護基の種類に依存して適当な手順により実施さ
れ得る。典型的な手順としては、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロ
モベンジルオキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルア
ゾ）ベンジルオキシカルボニル及びトリチル基の場合に
はパラジウム触媒（例えばパラジウム炭素又はパラジウ
ムブラック）の存在下で水素化し、ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−フ
ェニルアゾベンジルオキシカルボニル及びｔ−ブトキシ
カルボニル基の場合には氷酢酸又はトリフルオロ酢酸中
で臭化水素で処理し、トリチル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ホルミル及びベンジリデン基の場合には酢酸及び／
又は塩酸もしくは硫酸のような無機酸で処理し、ｐ−メ
トキシベンジル基の場合には２，３−ジクロロ−５，６
−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンで処理する。

【００３４】特定のアミノ保護基Ｒ^pはベンジルであ
る。ベンジルをアミノ保護基Ｒ^pとして使用する場合、
その脱離に好適な方法は水素化である。これは、慣用の
接触水素化、又はより特定的にはトランスファー水素化
として知られる方法であり得る。後者の方法は、ギ酸ア
ンモニウム、次亜リン酸ナトリウム、ギ酸トリエチルア
ンモニウム又はギ酸カリウム、好ましくはギ酸アンモニ
ウムのような水素供与体の存在下で炭素に担持したパラ
ジウム、理想的には炭素に担持した１０％パラジウムの
ような水添触媒を使用する。ギ酸アンモニウムを水素供
与体として使用する場合には、メタノール又は水性メタ
ノールのような溶媒中で有利には３５〜４５℃の範囲の
温度で反応を行うと便利である。

【００３５】Ｒが式（ｉ）の基を表す上記式Ｉの化合物
の個々のエナンチオマーは、上述のように製造されたラ
セミＮ−メチル−３−［５−（１，２，４−トリアゾー
ル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリ
ジン又は、適当な後続段階でそれ自体既知の方法により
脱保護され得るその保護誘導体の分割により製造され得
る。例えば、ジアステレオイソマーの形成及び分離を含
む既知分割方法を使用すると適切である。適切な分割剤
は、分子内でアミノ基と共に酸付加塩を形成するキラル
酸を含む。適切な分割剤は樟脳誘導体（例えば樟脳−１
０−スルホン酸、α−ブロモ−樟脳−π−スルホン酸、
ヒドロキシメチレン樟脳及び樟脳酸）、メントール誘導
体（例えばメントキシ酢酸）、天然に存在する任意に活
性形の酒石酸及びリンゴ酸、並びにジアセチル酒石酸で
ある。

【００３６】あるいは分割過程でキラルアミノ酸誘導体
を使用し、例えばインドール核の１位で窒素原子と共に
アミド結合を形成し、その後、温和な条件下で開裂して
もよい。使用可能な適切なアミノ酸は、場合によりその
アミノ基を保護されたＬ−フェニルアラニンである。

【００３７】ジアステレオイソマーはクロマトグラフィ
ー又は結晶化のような慣用方法により分離される。クロ
マトグラフィーに適切な溶媒としては、酢酸エチル及び
石油エーテルが挙げられる。結晶化に適切な溶媒はエー
テル、二塩化メチレン、石油エーテル及びメタノールの
ような非極性溶媒である。

【００３８】分離後、適当なジアステレオイソマーを、
ピロリジン環の３位の炭素原子が必要に応じて（Ｒ）又
は（Ｓ）のいずれかの必要な配置であるようなエナンチ
オマーに変換する。ピロリジン環の３位の炭素原子が逆
の配置にある得られたジアステレオイソマーを必要に応
じて再ラセミ化し、更に分割してもよい。

【００３９】Ｒが式（ｉ）の基を表す上記式Ｉの化合物
の個々のエナンチオマーは更に、（ｉ）式ＩＩ：

【００４０】

【化２７】 の化合物を式ＩＸ：

【００４１】

【化２８】 の化合物（式中、＊で示した炭素原子は（Ｒ）又は
（Ｓ）配置にある）又はそのカルボニル保護形と反応さ
せ、式Ｘ：

【００４２】

【化２９】 （式中、＊で示した炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）配置に
ある）を得る段階と、（ｉｉ）こうして得た式Ｘの化合
物を脱保護し、式ＸＩ：

【００４３】

【化３０】 （式中＊で示した炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）配置にあ
る）を得る段階と、（ｉｉｉ）こうして得た式ＸＩの化
合物をメチル化する段階とを含むキラル法により製造す
ることもできる。

【００４４】上記式ＩＩＩ，Ｖ及びＩＸの化合物の適切
なカルボニル保護形はジメチルアセタール誘導体を含
む。

【００４５】化合物ＩＩとＩＩＩの反応及び化合物ＩＩ
とＶの反応と同様に、化合物ＩＩとＩＸの反応は単一段
階（フィッシャーインドール合成）により行ってもよい
し、低温で初期非環化段階により式ＸＩＩ：

【００４６】

【化３１】 （式中、＊で示した炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）配置に
ある）の化合物を得た後、ポリリン酸エステルのような
適切な試薬を使用して環化し、式Ｘの化合物を得てもよ
い。

【００４７】式ＩＩのヒドラジン誘導体は、ジアゾ化後
に還元することにより、式ＸＩＩＩ：

【００４８】

【化３２】 の対応するアニリン誘導体から製造することができる。
ジアゾ化は典型的には亜硝酸ナトリウム及び濃塩酸を使
用して実施され、得られたジアゾ生成物を例えば塩化錫
（ＩＩ）／濃塩酸、亜硫酸ナトリウム／濃塩酸又は亜硫
酸ナトリウム／濃硫酸によりｉｎ ｓｉｔｕ還元する。

【００４９】式ＸＩＩＩのアニリン誘導体は、式ＸＩ
Ｖ：

【００５０】

【化３３】 のヒドラジン誘導体を式ＸＶ：

【００５１】

【化３４】 のアセタニリドと反応させた後、Ｎ−アセチル保護基を
脱離することにより製造すると適切である。

【００５２】化合物ＸＩＶとＸＶの反応は、有利には触
媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で還流トルエン
中で実施すると便利である。その後のＮ−アセチル保護
基の脱離は、典型的には熱塩酸水溶液中で実施される。

【００５３】式ＸＩＶのヒドラジン誘導体は、Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）， １９６７， １６６４に報告
されているようにＮ，Ｎ’−ジホルミルヒドラジンをチ
オニルクロリド／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応
させた後、メタノール中でナトリウムメトキシドで処理
することにより製造することができる。

【００５４】式ＸＶのアセタニリドは、典型的にはギ酸
アンモニウムのような水素供与体の存在下で水添触媒を
使用するトランスファー水素化により、又は従来の接触
水素化又は塩化錫（ＩＩ）を使用することにより、式Ｘ
ＶＩ：

【００５５】

【化３５】 の対応するニトロ化合物を還元することにより製造され
得る。

【００５６】式ＸＶＩのニトロ化合物は、英国、Ｇｉｌ
ｌｉｎｇｈａｍに所在のＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．から市販されている。

【００５７】Ｒが式（ｉｉ）の基を表す上記式ＩＩＩの
アルデヒドの製造は、下記反応図式により表される。

【００５８】

【化３６】 出発化合物ＸＶＩＩ（１−メチル−４−ピペリドン）は
英国、Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍに所在のＡｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．から市販
されている。反応図式のステップ１では、溶媒としてＴ
ＨＦを使用して水素化ナトリウムの存在下でこの化合物
をＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬ＭｅＯ₂Ｃ．ＣＨ₂．
ＰＯ（ＯＥｔ）₂と反応させる。ステップ２では得られ
たピペリジンオレフィンエステルの二重結合をＨＣｌエ
タノール溶液中でパラジウム−木炭上で水素化する。次
いでステップ３ではＴＨＦ中で水素化ジイソブチルアル
ミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を使用して側鎖メチルエス
テル基を還元した後、得られた末端ヒドロキシメチル基
を式ＩＩＩの目標中間体中に存在するアルデヒド部分に
Ｓｗｅｒｎ酸化する。

【００５９】アミノ保護基Ｒ^pがベンジルである上記式
Ｖの典型的な中間体の製造は、下記反応図式により表さ
れる。

【００６０】

【化３７】 出発化合物ＸＶＩＩ（１−ベンジル−４−ピロリジノ
ン）は英国、Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍに所在のＡｌｄｒｉ
ｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．か
ら市販されている。反応図式のステップ１では、溶媒と
してＴＨＦを使用して水素化ナトリウムの存在下でこの
化合物をＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬ＭｅＯ₂Ｃ．
ＣＨ₂．ＰＯ（ＯＥｔ）₂と反応させる。ステップ２では
得られたピロリジンオレフィンエステルの二重結合をＨ
Ｃｌエタノール溶液中でパラジウム−木炭上で水素化す
る。次いでステップ３ではＴＨＦ中、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を使用して側鎖メチ
ルエステル基を還元した後、得られた末端ヒドロキシメ
チル基を式Ｖの目標中間体中に存在するアルデヒド部分
にＳｗｅｒｎ酸化する。

【００６１】上記式ＩＸのアルデヒド誘導体は、式ＸＩ
Ｘ：

【００６２】

【化３８】 （式中、＊で示した炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）配置に
ある）の対応するシアノ化合物の還元により製造され得
る。この変換を実施するために適切な還元剤は水素化ジ
イソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）であり、反
応は溶媒としてテトラヒドロフラン中で実施すると便利
である。

【００６３】上記式ＸＩＸのシアノ化合物の両方のエナ
ンチオマーの製造はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， １９９
０， ３３， ７１に記載されている。

【００６４】上記キラルプロセスのステップ（ｉｉ）で
は、式Ｘの化合物を脱保護する。アミノ保護基の脱離は
水素化により実施すると便利である。これは従来の接触
水素化、より特定的には上記トランスファー水素化とし
て知られている方法であり得る。

【００６５】上記プロセスのステップ（Ｃ）及びステッ
プ（ｉｉｉ）では、夫々式ＶＩＩ及びＸＩの化合物をメ
チル化する。これは従来のＮ−メチル化法により実施す
ると適切であり、例えばシアノホウ水素化ナトリウムの
ような還元剤の存在下で化合物ＶＩＩ又は化合物ＸＩを
ホルムアルデヒドで処理することにより行われる。

【００６６】以下、実施例により本発明の化合物の製造
を説明する。

【００６７】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １９８７，
７， ８９４に記載されている手順を使用してブタ尾か
ら調製した膜において試験化合物がＴ−ＨＴ₁様レセプ
ターに結合する能力を測定した。放射性リガンドとして
２ｎＭ ５−ヒドロキシトリプタミンクレアチニンスル
フェート，５−［１，２−³Ｈ（Ｎ）］を使用して結合
を決定した。アッセイではシアノピンドロール（１００
ｎＭ）及びメスレルギン（１００ｎＭ）を使用して夫々
５−ＨＴ_1A及び５−ＨＴ_1C部位を遮蔽した。特異的結合
の５０％を排除するために必要な以下の実施例の化合物
の濃度（ＩＣ₅₀）は、いずれの場合も１μＭ未満であ
る。

【００６８】５−ＨＴ₁様レセプターのアゴニストとし
ての試験化合物の活性は、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，
１９９０， ３４２， １１１に記載の手順を使用して
ニュージーランドシロウサギの伏在静脈の収縮を媒介す
る能力として測定した。アゴニストの濃度に対する百分
率５−ＨＴ（１μＭ）応答のプロットから、アゴニスト
力価を−ｌｏｇ₁₀ＥＣ₅₀（ｐＥＣ₅₀）値として計算し
た。以下の実施例の化合物は、いずれの場合もこのアッ
セイで５．０以上のｐＥＣ₅₀値を有することが判明し
た。

【００６９】

【実施例】実施例１ （±）Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−トリアゾ
ール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロ
リジン、２．５５シュウ酸塩 中間体１ Ｎ−ベンジル−３−（ホルミルメチル）ピロリジン ａ）Ｎ−ベンジル−３−（カルボメトキシメチル）ピロ
リジン ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のメチルジエチルホスホノアセテ
ート（２６．９ｇ，０．１２８ｍｏｌ）をＴＨＦ（１２
５ｍｌ）中のＮａＨ（５．１２ｇ，油中６０％分散液，
０．１２８ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に１０℃で滴下した。
混合物を０．６時間撹拌し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮ
−ベンジルピロリジン−３−オン（２０．４ｇ， ０．
１１７ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を５０℃に３
時間加熱した後、真空下で溶媒を除去し、残渣をＣＨ₂
Ｃｌ₂（３００ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）に再溶解
させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂相を分離し、Ｈ₂Ｏ（５０ｍｌ）及
び重亜硫酸ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、
脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。石油エーテル／酢酸エチル
（６０：４０）を溶離液としてシリカゲル上で粗生成物
をクロマトグラフィーにかけ、不飽和エステルの混合物
（２４．７ｇ， ９２％）を得た。

【００７０】ＭｅＯＨ（９５ｍｌ）及び２Ｎ ＨＣｌ
（４０ｍｌ）中の前記不飽和エステル（１８．８ｇ，
８１．４ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ−Ｃ（１．９ｇ）上で
５０ｐｓｉで０．２５時間水素化した。セライトで濾過
することにより触媒を除去し、溶媒を真空下に除去し
た。残渣を飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）で塩基性化
し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。抽出物を合わせて
脱水（ＭｇＳＯ₄）及び蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯ
Ｈ（９６：４）を溶離液として残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけ、標記カルボメトキシエステル
（１５．４ｇ， ８１％）を得た。δ（３６０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ₃）： １．４０−１．４９（１Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ₂のＣＨ）， ２．０３−２．１２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂
のＣＨ），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４及び９．
２Ｈｚ，ＣＨ₂のＣＨ）， ２．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，ＣＨ ₂ＣＯ₂ＣＨ₃）， ２．４９−２．６
３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ及びＣＨ₂）， ２．８０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝７．６及び９．２Ｈｚ，ＣＨ₂のＣＨ），
３．５９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ ＣＨ ₂Ｐ
ｈ）， ３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）， ７．２１−
７．３１（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。

【００７１】ｂ）Ｎ−ベンジル−３−（ホルミルメチ
ル）ピロリジン 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ溶液
１０５ｍｌ， ０．１０５ｍｏｌ）をトルエン（４００
ｍｌ）中の上記エステル（７．０ｇ，３０．０ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に−３５℃で０．５時間かけて滴下し
た。溶液を室温まで昇温させ、２時間撹拌後、メタノー
ル（１０ｍｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ
（５ｍｌ）を順次加えることにより反応を停止した。混
合物を１時間撹拌し、得られた沈殿をセライトで濾過す
ることにより除去した。溶媒を真空下に除去し、所望の
エチルアルコール（５．６５ｇ， ９２％）を得た。

【００７２】ジメチルスルホキシド（１．６６ｍｌ，
２３．４ｍｍｏｌ）を−７５℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（１３０ｍ
ｌ）中の塩化オキサリル（１．４９ｇ， １１．７ｍｍ
ｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を０．２５時間撹拌
後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）中の上記アルコール（２．
０ｇ， ９．７６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、−７５℃で
１時間撹拌した。トリエチルアミン（４．９４ｇ， ４
８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃に昇温さ
せ、１時間撹拌した。水（１００ｍｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂
（４００ｍｌ）を加え、混合物を飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液で塩
基性化した。水相を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×）で抽出
した。抽出物をあわせて脱水（ＭｇＳＯ₄）及び蒸発さ
せ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＨ（９：１）を溶離液としてシ
リカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけ、所望の
アルデヒド（１．６３ｇ， ８２％）を得た。δ（３６
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： １．４１−１．５０及び
２．０７−２．１７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．２０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９及び９．１Ｈｚ， ＣＨ₂の
ＣＨ）， ２．５４−２．６７（５Ｈ，ｍ，ＣＨ及びＣ
Ｈ₂ダブレット）， ２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
３及び９．１Ｈｚ，ＣＨ₂のＣＨ）， ３．６０（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ₂）， ７．２２
−７．３１（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）， ９．７４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，ＨＣＯ）。

【００７３】中間体２ ４−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル
ヒドラジン ａ）４’−アミノアセタニリド ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１６０ｍｌ，１：１）、Ｈ₂Ｏ
（１５ｍｌ）及び５ＮＨＣｌ（５．６ｍｌ， ２８．０
ｍｍｏｌ）中の４’−ニトロアセタニリド（５．０ｇ，
２７．８ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５
０ｇ）上で５０ｐｓｉで０．２５時間水素化した。セラ
イトで濾過することにより触媒を除去し、溶媒を真空下
に除去した。生成物をＨ₂Ｏに溶解させ、２Ｎ ＮａＯ
Ｈで塩基性化し、ＥｔＯＡｃに抽出することにより、遊
離塩基を生成した。抽出物をあわせて脱水（ＭｇＳ
Ｏ₄）及び蒸発させ、標記アニリン（３．７５ｇ， ９
０％）を得た。δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃／Ｄ₄−Ｍ
ｅＯＨ）： ２．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）， ６．６
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．２
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。

【００７４】ｂ）４’−（１，２，４−トリアゾール−
４−イル）アセタニリド 無水トルエン（１００ｍｌ）中の上記アニリン（３．５
２ｇ， ２３．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドアジン（３．３３ｇ， ２３．４ｍｍｏｌ；
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ． １９６７， １６６４）
及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．２２３
ｇ， １．１７ｍｍｏｌ）の混合物を還流下に１７時間
加熱した。ベージュ色の沈殿を濾別し、トルエン及びＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂で洗浄し、真空下に乾燥し、所望のトリアゾー
ル（４．２９ｇ， ９１％）を得た。δ（２５０ＭＨ
ｚ， Ｄ₄−ＭｅＯＨ， ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．１４
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）， ７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ８．９６（２Ｈ，ｓ，Ａｒ
−Ｈ）。

【００７５】ｃ）４’−（１，２，４−トリアゾール−
４−イル）アニリン ５Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）中の上記アセタニリド
（４．９１ｇ， ２４．３ｍｍｏｌ）の溶液を１２５℃
に１．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、濃Ｎａ
ＯＨ水溶液で塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（×５）で抽出し
た。抽出物をあわせて脱水（ＭｇＳＯ₄）及び蒸発さ
せ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（８０：８：１）を
溶離液としてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー
にかけ、標記アニリン（２．９４ｇ，７６％）を得た。
δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： ３．８０（２Ｈ，
ｓ，ＮＨ₂）， ６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ）， ８．３６（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。

【００７６】ｄ）４’−（１，２，４−トリアゾール−
４−イル）フェニルヒドラジン −２１℃で濃ＨＣｌ／Ｈ₂Ｏ（夫々２３ｍｌ及び３ｍ
ｌ）中の上記アニリン（１．６０ｇ， ９．９９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、温度を−１０℃未満に維持するような速
度でＨ₂Ｏ（８ｍｌ）中のＮａＮＯ₂（０．６９ｇ，
９．９９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を０．３時
間撹拌し、真空下にシンターで迅速に濾過した。濾液を
濃ＨＣｌ（１７ｍｌ）中のＳｎＣｌ₂．２Ｈ₂Ｏ（９．０
２ｇ， ４０．０ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）溶液に
加えた。混合物を−２０℃で０．２５時間、次いで室温
で１．２５時間撹拌した。得られた固体を濾別し、Ｅｔ
₂Ｏで洗い、真空下に乾燥した。粗生成物をＨ₂Ｏに溶解
させ、濃ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（×
５）で抽出した。抽出物をあわせて脱水（ＭｇＳＯ₄）
及び蒸発させ、標記生成物（０．９５ｇ， ５４％）を
得た。δ（ＣＤＣｌ₃／Ｄ₄−ＭｅＯＨ）： ３．９８
（３Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ及びＮＨ₂）， ６．９７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．２５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ８．４
８（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。

【００７７】（±）Ｎ−ベンジル−３−［５−（１，
２，４−トリアゾール−４−イル）１Ｈ−インドール−
３−イル］ピロリジン ４％ Ｈ₂ＳＯ₄（４５ｍｌ）中の中間体２（０．４１６
ｇ， ２．３７ｍｍｏｌ）及び中間体１（０．４ｇ，
１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を還流下に４０時間加熱し
た。混合物を室温まで冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍ
ｌ）を加え、水相を飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液で塩基性化（ｐＨ
１２／１３）した。水層を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（×５）
で更に抽出した。抽出物をあわせて脱水（ＭｇＳＯ₄）
及び蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離
液としてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにか
け、標記ベンジルピロリジン（０．１８３ｇ， ２２．
５％）を得た。δ（２５０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）：
１．８７−２．０６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），
２．３０−２．４３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），
２．６９−３．０２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ダブレット），
３．５７−３．６８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）， ３．７１
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，ＣＨ ₂Ｐｈ）， ７．
０５−７．３６（７Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）， ７．４６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．７８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ８．４６
（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）， ８．７１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ， ＮＨ）。

【００７８】（±）Ｎ−Ｈ−３−［５−（１，２，４−
トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］ピロリジン ＭｅＯＨ（１７ｍｌ）中の上記ベンジルピロリジン
（０．１８３ｇ， ０．５３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニ
ウム（０．１７６ｇ， ２．７９ｍｍｏｌ）及び１０％
Ｐｄ−Ｃ（０．１８３ｇ）の混合物を室温で０．２５時
間、次いで７０℃で０．９時間撹拌した。セライトで濾
過することにより触媒を除去し、溶媒を真空下に除去し
た。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（２０：８：１）を
溶離液としてシリカゲル上で粗生成物をクロマトグラフ
ィーにかけ、所望のＮＨ−ピロリジン（９９ｍｇ， ７
３％）を得た。δ（３６０ＭＨｚ， Ｄ₄−ＭｅＯ
Ｈ）： １．８２−１．９５及び２．１６−２．３０
（各々１Ｈ，各々ｍ，ＣＨ₂）， ２．７６−３．１０
（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ及びＣＨ₂）， ３．２４−
３．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ及びＣＨ）， ７．
１６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．５及び８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．４２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．６９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ８．８０
（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。

【００７９】（±）Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，
４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３
−イル］ピロリジン、２．５５シュウ酸塩 ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中のＨＣＨＯ（３８％ｗ／ｖ溶液３
５ｍｇ； ０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＭｅＯ
Ｈ（８ｍｌ）中の上記アミン（９０ｍｇ， ０．３６ｍ
ｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ₃（２８ｍｇ， ０．４５ｍｍ
ｏｌ）及び氷酢酸（０．０５ｍｌ， ０．８９ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を０℃で２時間、次い
で室温で０．７時間撹拌した。飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液（６ｍ
ｌ）を加え、溶媒を真空下に除去した。得られた残渣を
ＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）で抽出し、ブライン（×２）
で洗った。水層を合わせてＥｔＯＡｃ（×２）で再抽出
し、抽出物を合わせて脱水（ＭｇＳＯ₄）及び蒸発させ
た。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（４０：８：１）を
溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィーにか
け、所望の生成物（７８ｍｇ， ８２％）を得、２．５
５シュウ酸塩を調製した。ｍ．ｐ．４０℃（吸湿性）。
実測値：Ｃ４８．８４、Ｈ５．０２、Ｎ１３．６０。Ｃ
₁₅Ｈ₁₇Ｎ₅・２．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．２Ｈ₂Ｏ・０．
０３（ＥｔＯＨ）・０．０３（Ｅｔ₂Ｏ）の理論値：Ｃ
４８．５１、Ｈ４．６２、Ｎ１４．０２％。δ（３６０
ＭＨｚ， Ｄ₂Ｏ）： ２．２６−２．４４及び２．５
８−２．７６（各々１Ｈ，各々ｍ，ＣＨ₂）， ３．０
１及び３．０２（合計３Ｈ，各々ｓ，ＣＨ₃）， ３．
２２−４．１６（合計５Ｈ，ＣＨ₂ダブレット及びＣ
Ｈ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５及び８．６Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．４６及び７．４９（合計１Ｈ，
各々ｓ，Ａｒ−Ｈ）， ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），９．２８（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−
Ｈ）。

【００８０】実施例２ ３（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−トリ
アゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］
ピロリジン、安息香酸塩 中間体３ ３（Ｓ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−
（ホルミルメチル）ピロリジン ａ）３（Ｓ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−
３−（シアノメチル）ピロリジン 文献に記載の手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，
３３（１）， ７１）により３（Ｒ）−Ｎ−［（Ｒ）
−１−フェニルエチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピ
ロリジンから標記化合物を調製した。

【００８１】ｂ）３（Ｓ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニ
ルエチル］−３−（ホルミルメチル）ピロリジン 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ溶液
３７．４ｍｌ、３７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍ
ｌ）中の上記ニトリル（４．０ｇ， １８．７ｍｍｏ
ｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。酢
酸エチル（４０ｍｌ）及び飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（３０ｍ
ｌ）を加え、混合物を０．２５時間撹拌した後、４％Ｈ
₂ＳＯ₄（１０ｍｌ）を加え、０．５時間撹拌した。混合
物をＫ₂ＣＯ₃溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で
抽出した。抽出物を合わせて脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）及び蒸
発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液とし
てシリカゲル上で粗生成物をクロマトグラフィーにか
け、標記アルデヒド（２．３ｇ， ５７％）を得た。δ
（３６０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： １．３７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ ₃ＣＨ）， １．３７−１．
４８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ）， ２．０２−２．１
２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ及びＣＨ₂のＣＨ）， ２．３９−
２．４６， ２．５１−２．６５及び２．８１−２．８
５（夫々１Ｈ，４Ｈ及び１Ｈ，各々ｍ，ＣＨ₂トリプレ
ット）， ３．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ
ＣＨ₃）， ７．２０−７．３２（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ）。

【００８２】３（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−［５−（１，
２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
−３−イル］ピロリジン、安息香酸塩 実施例１に記載の手順を使用してヒドラジン中間体２及
びアルデヒド中間体３から標記化合物を調製した。安息
香酸塩を調製した。ｍ．ｐ．１８７−１９０℃。実測
値：Ｃ６８．１１、Ｈ６．１３、Ｎ１８．１１。Ｃ₁₅Ｈ
₁₇Ｎ₅・Ｃ₇Ｈ₆Ｏ₂の理論値：Ｃ６７．８５、Ｈ５．９
５、Ｎ１７．９８％。δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：
２．２６−２．４４及び２．５８−２．７６（各々１
Ｈ，各々ｍ，ＣＨ₂）， ３．０３（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ₃）， ３．２２−４．１６（合計５Ｈ，ＣＨ₂２つ及
びＣＨ）， ７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５及び
８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．４６−７．５７（合計
４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）， ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．８６−７．８８（２
Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）， ８．８２（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−
Ｈ）。

【００８３】実施例３ ３（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−トリ
アゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］
ピロリジン、安息香酸塩 実施例１に記載の手順を使用して３（Ｒ）−Ｎ−
［（Ｒ）−１−フェニルエチル］３−（シアノメチル）
ピロリジン及び中間体２から標記化合物を調製した。安
息香酸塩を調製した。ｍ．ｐ．１８８−１８９℃。実測
値：Ｃ６８．１２、Ｈ６．０６、Ｎ１８．１０。Ｃ₁₅Ｈ
₁₇Ｎ₅・Ｃ₇Ｈ₆Ｏ₂の理論値：Ｃ６７．８５、Ｈ５．９
５、Ｎ１７．９８％。δ（３６０ＭＨｚ， ｄ₆−ＤＭ
ＳＯ）： １．９１−２．００及び２．２９−２．４２
（各々１Ｈ，各々ｍ，ＣＨ₂）， ２．４２（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ₃）， ２．６０−２．８８（合計３Ｈ，ｍ，
ＣＨ₂及びＣＨ₂のＣＨ）， ３．１４−３．１７及び
３．５８−３．６８（各々１Ｈ，各々ｍ，ＣＨ₂のＣＨ
及びＣＨ）， ７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５及び
８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．４４−７．５０及び
７．５４−７．５９（合計４Ｈ，各々ｍ，Ａｒ−Ｈ），
７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），
７．９３−７．９５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）， ９．
０２（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。

【００８４】実施例４ Ｎ−メチル−４−［５−（１，２，４−トリアゾール−
４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジ
ン、安息香酸塩 中間体４ Ｎ−メチル−４−（ホルミルメチル）ピペリジン ａ）Ｎ−メチル−４−（カルボメトキシメチリデニル）
ピペリジン 窒素雰囲気下、温度を３０℃未満に維持するような速度
でメチルジエチルホスホノアセテート（８８．６９ｇ，
０．４２２ｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）中の水素
化ナトリウム（１８．５６ｇ， 油中６０％分散液、
０．４６４ｍｏｌ）の撹拌懸濁的に滴下した。混合物を
１時間撹拌し、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のＮ−メチル−
４−ピペリジノン（４７．７１ｇ， ０．４２２ｍｏ
ｌ）の溶液を滴下した。混合物を６０℃で４．５時間加
熱した後、溶媒を真空下に除去し、残渣をジクロロメタ
ン（３００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）に再溶解させ
た。ジクロロメタン相を分離し、水（２００ｍｌ）及び
飽和重亜硫酸ナトリウム溶液（２×７０ｍｌ）で順次洗
い、脱水（ＭｇＳＯ₄）した。メタノール／エーテル
（５：９５）を溶離液としてシリカゲル上で粗生成物を
クロマトグラフィーにかけ、標記生成物（１９．７５
ｇ， ２８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ₃）δ： ２．３０（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ₃），
２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₂）， ２．
４０−２．５０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂２つ）， ３．００
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₂）， ３．７０（３
Ｈ，ｓ，ＣＯ₂ＣＨ₃）， ５．６５（１Ｈ，ｓ，ビニル
ＣＨ）。

【００８５】ｂ）Ｎ−メチル−４−（カルボメトキシメ
チル）ピペリジン ＭｅＯＨ（１４０ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ（２８ｍｌ）及び５Ｎ
ＨＣｌ（２３．１ｍｌ， ０．１１５ｍｍｏｌ）中の
上記不飽和エステル（１９．５ｇ， ０．１１５ｍｏ
ｌ）の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（１．９５ｇ）上で４０ｐ
ｓｉで０．５時間水素化した。セライトで濾過すること
により触媒を除去し、真空下で溶媒を除去した。残渣を
Ｈ₂Ｏ（７０ｍｌ）に溶解させ、飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液で塩
基性化し、ＥｔＯＡｃに抽出することにより遊離塩基を
生成した。抽出物をあわせて脱水（ＭｇＳＯ₄）及び蒸
発させ、標記エステル（８．４１ｇ； ４３％）を得
た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： １．
２４−１．３７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， １．６９−
１．８１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂及びＣＨ）， １．９４
（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．９及び２．２Ｈｚ，Ｃ
Ｈ₂）， ２．２３−２．２６（５Ｈ，２．２６のｓを
含むｍ，ＮＣＨ₃及びＣＨ₂）， ２．８２（２Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＣＨ₂）， ３．６７（３
Ｈ，ｓ，ＣＯ₂Ｍｅ）。

【００８６】ｃ）Ｎ−メチル−４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペリジン 窒素雰囲気下、−３５℃でトルエン（３５０ｍｌ）中の
上記エステル（８．１９ｇ， ０．０４７ｍｏｌ）の撹
拌溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中
１Ｍ溶液１２０ｍｌ、０．１２０ｍｏｌ）を滴下した。
溶液を１時間かけて室温まで昇温させた後、−３０℃に
再冷却し、メタノール（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）及び２
Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を順次加えることにより反応を
停止した。混合物を室温まで昇温させ、得られた沈殿を
セライトで濾過することにより除去した。溶媒を真空下
に除去し、メタノール／ジクロロメタン（４：９６）を
溶離液として残渣をアルミナパッドに通し、標記生成物
（５．５１ｇ， ８２％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３６
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： １．２３−１．４７（３
Ｈ，ｍ，ＣＨ₂及びＣＨ）， １．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ，ＣＨ₂）， １．６９（２Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ₂）， １．９１（２Ｈ，
ｔｄ，Ｊ＝１１．５及び２．１Ｈｚ，ＣＨ₂）， ２．
１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）， ２．８３（２Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ＣＨ₂）， ３．６９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ₂）。

【００８７】ｄ）Ｎ−メチル−４−（ホルミルメチル）
ピペリジン 窒素雰囲気下で−７０℃でジクロロメタン（３００ｍ
ｌ）中の塩化オキサリル（４．０３ｍｌ， ４６．２ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液にジメチルスルホキシド（６．５６
ｍｌ， ９２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０．
２時間撹拌した後、ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の上
記アルコール（５．５１ｇ， ３８．５ｍｍｏｌ）の溶
液を加え、１時間−７０℃で撹拌した。トリエチルアミ
ン（２６．８ｍｌ， １９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を室温まで昇温させた。水及びジクロロメタンを加
え、混合物を飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液で塩基性化した。水相を
分離し、ジクロロメタン（×４）で抽出し、抽出物をあ
わせて脱水（ＭｇＳＯ₄）及び蒸発させた。メタノール
／ジクロロメタン（１：９９）を溶離液としてアルミナ
上で粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、標記アルデ
ヒド（３．６８ｇ，６９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３
６０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ： １．３５（２Ｈ，ｑ
ｄ，Ｊ＝１１．９及び３．８Ｈｚ，ＣＨ₂）， １．６
９−１．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， １．８１−２．
００（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂及びＣＨ）， ２．２３（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）， ２．３５−２．３８（２Ｈ，ｍ，
ＣＨ₂）， ２．８３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９
Ｈｚ，ＣＨ₂）， ９．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，ＣＨＯ）。

【００８８】Ｎ−メチル−４−［５−（１，２，４−ト
リアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］ピペリジン、安息香酸塩 ４％Ｈ₂ＳＯ₄（１００ｍｌ）中の中間体２（２．１１
ｇ， ８．５１ｍｍｏｌ）及び中間体４（１．０ｇ，
７．０９ｍｍｏｌ）のジヒドロクロリド塩の溶液を還流
下に２２時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、飽和Ｋ
₂ＣＯ₃溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５×２００ｍ
ｌ）で抽出した。抽出物をあわせて脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）
し、蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（６０：
８：１）を溶離液としてシリカゲル上で残渣をクロマト
グラフィーにかけ、標記トリアゾール（１．０８ｇ，
５４％）を得た。一安息香酸塩を調製した。ｍ．ｐ．２
１８−２２０℃。実測値：Ｃ６８．５４、Ｈ６．１２、
Ｎ１７．３２。Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂の理論値：Ｃ６８．４
７、Ｈ６．２５、Ｎ１７．３６％。¹Ｈ ＮＭＲ（３６
０ＭＨｚ， Ｄ₂Ｏ）δ： １．９０−２．０５（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．２０−２．３８（２Ｈ，ｍ，
ＣＨ₂）， ２．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）， ３．０７
−３．３０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ及びＣＨ₂）， ３．５８
−３．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ７．２６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１．８及び８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３
５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）， ７．４４−７．６１（４
Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）， ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．８６−７．８９（２Ｈ，
ｍ，Ａｒ−Ｈ）， ８．９４（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。

【００８９】実施例５ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾ
ール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチ
ルアミン、安息香酸塩 ４％硫酸水溶液（１２０ｍｌ）中の中間体２（１．５０
ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）のジヒドロクロリド塩及び４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブタナールジメチルアセタール
（０．９７６ｇ， ６．０５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で
２時間撹拌した後、還流下に４０時間加熱した。室温に
冷却後、ジクロロメタンを加え、水相を飽和炭酸カリウ
ム水溶液で塩基性化した。水相を分離し、更にジクロロ
メタン（×３）で抽出した。有機相を合わせて脱水（Ｍ
ｇＳＯ₄）し、蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃
（６０：８：１）を溶離液としてシリカゲル上で残渣を
クロマトグラフィーにかけ、標記トリアゾール（０．７
０ｇ， ４５％）を得た。メタノール−ジメチルエーテ
ル中のトリアゾールの溶液にジエチルエーテル中の安息
香酸の溶液を加えることにより安息香酸塩を調製した。
溶媒を真空下に除去し、得られた生成物にジエチルエー
テルを加えてすり潰した。ｍ．ｐ．１７２−１７４℃。
実測値：Ｃ６６．５９、Ｈ６．２８、Ｎ１８．４２。Ｃ
₂₁Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₂の理論値：Ｃ６６．８３、Ｈ６．１４、Ｎ
１８．５５％。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）
δ： ２．９５（６Ｈ，ｓ，ＮＭｅ₂）， ３．２６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ₂）， ３．５０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ₂）， ７．３２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．４６
−７．５５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）， ７．６３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．７３（１
Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）， ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ８．８１（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−
Ｈ）。

【００９０】実施例６ タブレット製造 以下の化合物：（±）−Ｎ−メチル−３−［５−（１，
２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
−３−イル］ピロリジン、２．５５シュウ酸塩、３
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−トリア
ゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピ
ロリジン、安息香酸塩、３（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−
［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ
−インドール−３−イル］ピロリジン、安息香酸塩、Ｎ
−メチル−４−［５−（１，２，４−トリアゾール−４
−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン、
安息香酸塩、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，２，
４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３
−イル］エチルアミン、安息香酸塩を夫々１．０、２．
０、２５．０、２６．０、５０．０及び１００ｍｇを含
有するタブレットを以下のように調製した。

【００９１】

【表１】

【００９２】

【表２】 活性化合物、セルロース及びコーンスターチの一部を混
合し、１０％コーンスターチペーストに顆粒化した。得
られた顆粒を篩別、乾燥し、コーンスターチの残余及び
ステアリン酸マグネシウムとブレンドした。得られた顆
粒を次にタブレット当たり１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２
５．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００ｍ
ｇの有効成分を含有するタブレットに圧縮した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ビクトル・ジウリオ・マタツサ イギリス国、ハートフオードシヤー・エ ス・ジー・９・０・エル・エイ、フアー ニユークス・ペラム、ザ・ダツク・スト リート・バーンズ（番地なし) (72)発明者 オーステイン・ジヨン・リーブ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ ６・２・エス・キユー、グレイト・ダン モウ、ゴツドフレイ・ウエイ・160 (72)発明者 フランシン・スターンフエルド イギリス国、ロンドン・エヌ・ダブリ ユ・４・４・アール・テイー、リツチモ ンド・ガーデンズ・10 (72)発明者 レスリー・ジヨセフ・ストリート イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 18・７・エス・テイー、ハーロウ、スプ リユース・ヒル・99

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒは２−（ジメチルアミノ）エチル基、又は式
   （ｉ）もしくは（ii）の基： 【化２】 を表す］の化合物又はその塩。
2. 【請求項２】 （±）−Ｎ−メチル−３−［５−（１，
   ２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
   −３−イル］ピロリジン、３（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−
   ［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ
   −インドール−３−イル］ピロリジン、３（Ｓ）−Ｎ−
   メチル−３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−
   イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジンから
   選択される化合物並びにその塩。
3. 【請求項３】 Ｎ−メチル−４−［５−（１，２，４−
   トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イ
   ル］ピペリジン、並びにその塩。
4. 【請求項４】 Ｎ−メチル−４−［５−（１，２，４−
   トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イ
   ル］ピペリジンの安息香酸塩。
5. 【請求項５】 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，
   ２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
   −３−イル］エチルアミン、並びにその塩。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の式Ｉの化合物又は医薬
   上許容可能なその塩を医薬上許容可能なキャリヤーと共
   に含有する、５−ＨＴ₁ 様レセプターの選択的アゴニス
   トが必要とされる臨床状態の治療及び／又は予防に使用
   するための医薬組成物。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方
   法であって、 （Ｉ）式II： 【化３】 の化合物を式III ： 【化４】 （式中、Ｒは請求項１に定義した意味を有する）の化合
   物又はそのカルボニル保護形と反応させる段階、又は （II）Ｒが式（ｉ）の基を表す式Ｉの化合物をラセミ形
   で製造するために、 （Ａ）式II： 【化５】 の化合物を式Ｖ： 【化６】 の化合物（式中、Ｒ^p はアミノ保護基を表す）又はその
   カルボニル保護形と反応させ、式VI： 【化７】 （式中、Ｒ^p は上記と同義である）の化合物を得、 （Ｂ）こうして得た式VIの化合物を脱保護し、式VII ： 【化８】 の化合物を得、 （Ｃ）こうして得た式VII の化合物をメチル化する段
   階、又は （III ）Ｒが式（ｉ）の基を表す式Ｉの化合物の個々の
   エナンチオマーを製造するために、ラセミ体のＮ−メチ
   ル−３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イ
   ル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン又はそ
   の保護誘導体を分割した後、こうして得た化合物を必要
   に応じて脱保護する段階、又は （IV）Ｒが式（ｉ）の基を表す式Ｉの化合物の個々のエ
   ナンチオマーを調製するために、 （ｉ）式II： 【化９】 の化合物を式IX： 【化１０】 の化合物（式中、＊で示した炭素原子は（Ｒ）又は
   （Ｓ）配置にある）又はそのカルボニル保護形と反応さ
   せ、式Ｘ： 【化１１】 （式中、＊で示した炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）配置に
   ある）を得、 （ii）こうして得た式Ｘの化合物を脱保護し、式XI： 【化１２】 （式中、＊で示した炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）配置に
   ある）を得、 （iii ）こうして得た式XIの化合物をメチル化する段階
   を含むことを特徴とする方法。