JP3309982B2 - イミダゾール，トリアゾールおよびテトラゾール誘導体 - Google Patents

イミダゾール，トリアゾールおよびテトラゾール誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、いわゆる「５−HT1−様」リセプタの選択
的作働剤である、５−ヒドロキシトリプタミン（５−H
T）リセプタに対し作用する種類の置換イミダゾール、
トリアゾールおよびテトラゾール誘導体に関する。した
がって、これらは上記リセプタの選択的作働剤が示す臨
床症状の治療に有用である。
選択的血管収縮活性を示す５−HT1−様リセプタ作働
剤は、偏頭痛の治療に有用であると最近記載されている
［たとえばA.ドエニッケ等、ザ・ランセット（1988）、
第１巻、第1309〜1311頁参照］。選択的５−HT1−様リ
セプタ作働剤である本発明の化合物はしたがって偏頭痛
および関連症状、たとえば群発性頭痛、慢性激発性偏頭
痛、血管障害に付随する頭痛、緊張性頭痛および小児偏
頭痛の治療に特に使用される。
EP−Ａ−0313397号およびWO−Ａ−91/18897号は、各
種の５員ヘテロ脂肪族環により置換された別の種類のト
リプタミン誘導体を記載しており、これらは特定種類の
「５−HT1−様」リセプタに対し特異的であり、したが
ってこの活性を必要とする臨床症状（特に偏頭痛）の処
置に有効な治療剤であると言われる。しかしながら、EP
−Ａ−0313397号もWO−Ａ−91/18897号も、本発明によ
り提供されるイミダゾール、トリアゾールおよびテトラ
ゾール誘導体を開示も示唆もしていない。
1992年８月５日付け公開のEP−Ａ−0497512号は、５
−HT1−様リセプタの選択的作働剤であり、したがって
偏頭痛および関連症状の処置に特に有用であると言われ
る種類の置換イミダゾール、トリアゾールおよびテトラ
ゾール誘導体を記載している。
本発明は、式I: ［式中、破線の円は５員環における任意の位置の２個の
隣接しない二重結合を示し； Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２、３もしくは４つは窒
素を示すと共に残余は炭素を示し、ただしＶ、Ｗ、Ｘ、
ＹおよびＺのうち２つが窒素を示すと共に残余が炭素を
示すとき前記窒素原子は５員環内の隣接しない位置に存
在し； A1は水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、
トリフルオロメチル、−ORx、−SRx、−NRxRy、−NRxCO
Ry、−NRxCO2Ry、−NRxSO2Ryもしくは−NRzCTNRxRyを示
し； A2はＶ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち４つが窒素を示すと
共に残余が炭素を示す場合は非結合の電子対を示し；ま
たはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２つもしくは３つが
窒素を示すと共に残余が炭素を示す場合はA2は水素、炭
化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロ
メチル、−ORx、−SRx、−NRxRy、−NRxCORy、−NRxCO2
Ry、−NRxSO2Ryもしくは−NRzCTNRxRyを示し； Ｅは結合または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝状アルキレン鎖を示し； Ｆは式 の基を示し； Ｕは窒素またはＣ−R2を示し； Ｂは酸素、硫黄またはＮ−R3を示し； R1、R2およびR3は独立して水素またはC1-6アルキルを示
し； RxおよびRyは独立して水素、炭化水素もしくは複素環式
基を示し、またはRxおよびRyは一緒になってC2-6アルキ
レン基を示し； Rzは水素、炭化水素もしくは複素環式基を示し； Ｔは酸素、硫黄または式＝N.Gの基を示し； Ｇは炭化水素、複素環式基または電子吸引基を示す］ の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを提供す
る。
医薬として使用するには、式Ｉの化合物の塩は無毒性
の医薬上許容しうる塩である。しかしながら、他の塩も
本発明による化合物またはその無毒性の医薬上許容しう
る塩の製造に有用である。本発明の化合物の適する医薬
上許容しうる塩は酸付加塩を包含し、これらはたとえば
本発明による化合物の溶液を医薬上許容しうる無毒性の
酸、たとえば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酢酸、安息香酸、修酸、クエン酸、酒石酸、炭酸
もしくは燐酸の溶液と混合して生成させることができ
る。さらに本発明の化合物が酸性部分を有する場合、そ
の適する医薬上許容しうる塩はアルカリ金属塩、たとえ
ばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属
塩、たとえばカルシウムもしくはマグネシウム塩；並び
に適する有機リガンドで形成される塩、たとえば第四ア
ンモニウム塩を包含する。
本明細書中で使用する「炭化水素」という用語は18個
まで、好適には15個まで、便利には12個までの炭素原子
を有する直鎖、分枝鎖および環式の基を包含する。適す
る炭化水素基はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6ア
ルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル
（C1-6）アルキル、アリールおよびアリール（C1-6）ア
ルキルを包含する。
本明細書で使用する「複素環式基」という表現は18個
までの炭素原子と好ましくは酸素、窒素および硫黄から
選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを有する環式
基を包含する。複素環式基は好適には15個まで、便利に
は12個までの炭素原子を有し、好ましくは炭素を介して
結合される。適する複素環式基の例はC3-7ヘテロシクロ
アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル（C1-6）アルキ
ル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（C1-6）アル
キル基を包含する。
適するアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する直鎖
および分枝鎖のアルキル基を包含する。その典型例はメ
チルおよびエチル基、並びに直鎖もしくは分枝鎖のプロ
ピルおよびブチル基を包含する。特にアルキル基はメチ
ル、エチルおよびｔ−ブチルである。
適するアルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する直
鎖および分枝鎖のアルケニル基を包含する。その典型例
はビニルおよびアリル基を包含する。
適するアルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する直
鎖および分枝鎖のアルキニル基を包含する。その典型例
はエチニルおよびプロパルギル基を包含する。
適するシクロアルキル基は３〜７個の炭素原子を有す
る基を包含し、特にシクロアルキル基はシクロプロピル
およびシクロヘキシルである。
特定のアリール基はフェニルである。
特にアリール（C1-6）アルキル基はベンジル、フェネ
チルおよびフェニルプロピルを包含する。
適するヘテロシクロアルキル基はアゼチジニル、ピロ
リジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニル
基を包含する。
適するヘテロアリール基はピリジル、キノリル、イソ
キノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チ
エニル、ベンズチエニル、イミダゾリル、オキサジアゾ
リルおよびチアジアゾリル基を包含する。
特定のヘテロアリール（C1-6）アルキル基はピリジル
メチルおよびピリジニルメチルを包含する。
炭化水素基および複素環式基はその後必要に応じC1-6
アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、C1-6ハ
ロアルキル、C1-6アミノアルキル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、ケ
ト、C1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、C2-6アルコキシカルボニル、C2-6アルコキシカル
ボニル（C1-6）アルキル、C2-6アルキルカルボニルオキ
シ、アリールカルボニルオキシ、C2-6アルキルカルボニ
ル、アリールカルボニル、C1-6アルキルチオ、C1-6アル
キルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アリール
スルホニル、NRvRw、−NRvCORw、−NRvCO2Rw、−NRvSO2
Rw、−CH2NRvSO2Rw、−NHCONRvRw、−CONRvRw、−SO2NR
vRwおよび−CH2SO2NRvRw（ここでRvおよびRwは独立して
水素、C1-6アルキル、アリールもしくはアリール
（C1-6）アルキルを示し、またはRvおよびRwは一緒にな
ってC2-6アルキレン基を示す）から選択される１個もし
くはそれ以上の基により置換されてもよい。
RxおよびRy、またはRvおよびRwが一緒になってC2-6ア
ルキレン基を示す場合、この基はエチレン、プロピレ
ン、ブチレン、ペンタメチレンもしくはヘキサメチレン
基、好ましくはブチレンもしくはペンタメチレンとする
ことができる。
基Ｇが電子吸引基を示す場合、この基は好適にはシア
ノ、ニトロ、−CORx、−CO2Rxもしくは−SO2Rx（ここで
Rxは上記の意味を有する）である。
本明細書中で用いる「ハロゲン」という用語は弗素、
塩素、臭素および沃素を包含し、特に弗素である。
本発明は上記式Ｉの化合物のプロドラッグをも範囲内
に包含する。一般に、この種のプロドラッグは式Ｉの所
要の化合物までインビボにて容易に変換しうる式Ｉの化
合物の機能性誘導体である。適するプロドラッグ誘導体
の選択および製造のための常法は、たとえば「プロドラ
ッグの設計」、H.ブンドガード編、エルセアビー０（19
85）に記載されている。
本発明の化合物が少なくとも１個の不整中心を有する
場合、これら化合物はしたがってエナンチオマーとして
存在することができる。本発明の化合物が２個もしくは
それ以上の不整中心を有する場合、これら化合物はさら
にジアステレオマーとして存在することもできる。これ
ら全ての異性体およびその混合物も本発明の範囲内に包
含されることを了解すべきである。
式Ｉのイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾー
ル環は、種々異なる置換パターンを有する各種の異性体
型で存在しうることが了解されよう。これらは好適には
次のように式I A〜I Tにより示すことができる： ［式中、A1、A2、ＥおよびＦは上記の意味を有する］。
式Ｉの好適なイミダゾール、トリアゾールおよびテトラ
ゾール環は上記式I A、I C、I G、I H、I K、I L、I N
およびI Qにより示される環を包含し、特にI HおよびI
Kである。
アルキレン鎖Ｅはたとえばメチレン、エチレン、１−
メチルエチレン、プロピレンもしくは２−メチルプロピ
レンとすることができる。或いは基Ｅは、式Ｉにおける
基Ｆが５員ヘテロ芳香族環に直接結合するよう単結合を
示すこともできる。
基Ｆは好適には式FAのインドール、ベンゾフランもし
くはベンズチオフェン部分または式FB: ［式中、Ｂ、R1、R2およびR3は上記の意味を有する］の
インダゾール部分である。好ましくは基Ｆは構造FC: ［式中、R1、R2およびR3は上記の意味を有し、特にR2お
よびR3は両者とも水素である］ のインドール部分を示す。
Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち４つが窒素を示すと共
に残余が炭素を示す場合、すなわち式Ｉの環がテトラゾ
ール環であれば、基A2は非結合の電子対であることが了
解されよう。或いはA1およびA2は独立して水素、炭化水
素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、−ORx、−SRx、−NRxRy、−NRxCORy、−NRxCO2Ry、
−NRxSO2Ryもしくは−NRzCTNRxRyを示す。
基A1および／またはA2の適するものはC1-6アルキル、
C3-7シクロアルキル、アリール、アリール（C1-6）アル
キル、C3-7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリール（C1-6）アルキル、C1-6アルコキシまたは
C1-6アルキルチオ（これらの基はいずれも必要に応じ置
換されることができる）；並びに水素、ハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチルもしくは−NRxRy（ここでRxお
よびRyは上記の意味を有する）を包含する。基A1および
／またはA2における適宜の置換基の例は好適にはトリフ
ルオロメチル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシカルボ
ニル、C2-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、アミノ、モノ−もしくはジ−
（C1-6）アルキルアミノ、C2-6アルキルカルボニルアミ
ノ、アリールカルボニルアミノ、C2-6アルコキシカルボ
ニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アリール
スルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノメチ
ル、アミノカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−（C
1-6）アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ−もしく
はジ−アリールアミノカルボニルアミノ、ピロリジルカ
ルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ
−（C1-6）アルキルアミノカルボニル、C1-6アルキルア
ミノスルホニル、アミノスルホニルメチルおよびモノ−
もしくはジ−（C1-6）アルキルアミノスルホニルメチル
を包含する。
A1および／またはA2の特に好適なものは水素、メチ
ル、メトキシメチル、アミノメチル、ジメチルアミノメ
チル、アセチルアミノメチル、ベンゾイルアミノメチ
ル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、メチルスル
ホニルアミノメチル、フェニルスルホニルアミノメチ
ル、アミノカルボニルメチル、エチル、アミノエチル、
アセチルアミノエチル、ベンゾイルアミノエチル、メト
キシカルボニルアミノエチル、エトキシカルボニルアミ
ノエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、メチ
ルスルホニルアミノエチル、アミノカルボニルアミノエ
チル、メチルアミノカルボニルアミノエチル、ｔ−ブチ
ルアミノカルボニルアミノエチル、フェニルアミノカル
ボニルアミノエチル、ピロリジルカルボニルアミノエチ
ル、シクロプロピル、フェニル、メチルスルホニルアミ
ノフェニル、アミノカルボニルフェニル、メチルアミノ
カルボニルフェニル、メチルスルホニルアミノメチルフ
ェニル、アミノスルホニルメチルフェニル、メチルアミ
ノスルホニルメチルフェニル、ジメチルアミノスルホニ
ルメチルフェニル、ベンジル、トリフルオロメチルベン
ジル、メトキシベンジル、アセチルアミノベンジル、メ
チルスルホニルアミノベンジル、アミノカルボニルアミ
ノベンジル、アミノカルボニルベンジル、メチルアミノ
カルボニルベンジル、メチルスルホニルベンジル、メチ
ルアミノスルホニルベンジル、ピリジルメチル、メトキ
シピリジルメチル、アミノ、メチルアミノ、ベンジルア
ミノ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
エチルアミノおよびメチルスルホニルアミノエチルアミ
ノを包含する。
A1および／またはA2の好適なものは水素、メチル、エ
チルおよびアミノを包含する。
基R1、R2およびR3の好適なものは水素およびメチルを
包含する。
本発明の特定のサブクラスの化合物は式II A: ［式中、X1は窒素またはA12−Ｃを示し； ｎは０、１、２もしくは３であり； B1は酸素、硫黄またはＮ−R13を示し； A11およびA12は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリール、
アリール（C1-6）アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（C1-6）アルキ
ル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル
アミノもしくはジ（C1-6）アルキルアミノ（これらの基
はいずれも必要に応じ置換されることができる）；また
は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしく
はアミノを示し； R11、R12およびR13は独立して水素もしくはC1-6アルキ
ルを示す］ の化合物、並びにその塩およびプロドラッグにより示さ
れる。
基A11およびA12における適宜の置換基の例は好適には
トリフルオロメチル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシ
カルボニル、C2-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、アミノ、モノ−もしく
はジ−（C1-6）アルキルアミノ、C2-6アルキルカルボニ
ルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C2-6アルコキシ
カルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ア
リールスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミ
ノメチル、アミノカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ
−（C1-6）アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ−も
しくはジ−アリールアミノカルボニルアミノ、ピロリジ
ルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしく
はジ−（C1-6）アルキルアミノカルボニル、C1-6アルキ
ルアミノスルホニル、アミノスルホニルメチルおよびモ
ノ−もしくはジ−（C1-6）アルキルアミノスルホニルメ
チルを包含する。
式II Aに関しA11およびA12の好適なものは水素、メチ
ル、エチルおよびアミノを包含する。X1がA12−Ｃを示
す場合基A11は好ましくは水素もしくはメチルである。
好ましくはR12およびR13はそれぞれ水素を示す。式II
Aに関しR11の好適なものは水素およびメチルを包含す
る。
本発明による他のサブクラスの化合物は式II B: ［式中、Y1は窒素またはA22−Ｃを示し； ｎは０、１、２もしくは３であり； B2は酸素、硫黄またはＮ−R23を示し； A21およびA22は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリール、
アリール（C1-6）アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（C1-6）アルキ
ル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル
アミノもしくはジ（C1-6）アルキルアミノ（これらの基
はいずれも必要に応じ置換されることができる）；また
は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしく
はアミノを示し； R21、R22およびR23は独立して水素またはC1-6アルキル
を示す］ の化合物、並びにその塩およびプロドラツグにより示さ
れる。
基A21およびA22における適宜の置換基の例は、上記の
式II Aに関する基A11およびA12につき示した置換基に対
応する。式II Bに関するA21およびA22の好適なものは水
素、メチルおよびエチルを包含する。
好ましくはR22およびR23はそれぞれ水素を示す。式II
Bに関しR21の好適なものは水素およびメチルを包含す
る。
本発明によるさらに他のサブクラスの化合物は式II
C: ［式中、Y2は窒素もしくはA32−Ｃを示し； Z1は窒素もしくはCHを示し； ｎは０、１、２もしくは３であり； B3は酸素、硫黄もしくはＮ−R33を示し； A31およびA32は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリール、
アリール（C1-6）アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（C1-6）アルキ
ル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル
アミノもしくはジ（C1-6）アルキルアミノ（これらの基
はいずれも必要に応じて置換されることができる）；ま
たは水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもし
くはアミノを示し； R31、R32およびR33は独立して水素もしくはC1-6アルキ
ルを示す］ の化合物、並びにその塩およびプロドラッグにより示さ
れる。
基A31およびA32における適宜の置換基の例は、上記式
II Aに関する基A11およびA12につき示した置換基に対応
する。式II Cに関するA31およびA32の特に好適なものは
水素、メチルおよびアミノを包含する。
好ましくはR32およびR33はそれぞれ水素を示す。R31
の好適なものは水素およびメチルを包含する。
本発明によるさらに他のサブクラスの化合物は式II
D: ［式中、W1は窒素もしくはＣ−A42を示し； ｎは０、１、２もしくは３であり； B4は酸素、硫黄もしくはＮ−R43を示し； A41およびA42は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリール、
アリール（C1-6）アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（C1-6）アルキ
ル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル
アミノもしくはジ（C1-6）アルキルアミノ（これらの基
はいずれも必要に応じ置換されることができる）；また
は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしく
はアミノを示し； R41、R42およびR43は独立して水素もしくはC1-6アルキ
ルを示す］ の化合物、並びにその塩およびプロドラッグにより示さ
れる。
基A41およびA42における適宜の置換基の例は、上記式
II Aに関しA11およびA12につき示した置換基に対応す
る。式II Dに関するA41およびA42の特に好適なものは水
素およびメチルを包含する。
好ましくはR42およびR43はそれぞれ水素を示す。R41
の好適なものは水素およびメチルを包含する。
本発明の範囲内にある特定の化合物は次のものを包含
する： Ｎ−メチル−３−［５−（２−メチルイミダゾール−１
−イルメチル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジ
ン； Ｎ−メチル−３−［５−（１−メチルテトラゾール−５
−イルメチル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジ
ン； Ｎ−メチル−３−［５−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン； Ｎ−メチル−３−［５−（イミダゾール−１−イル）−
1H−インドール−３−イル］アゼチジン； Ｎ−メチル−３−［５−（２−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イル）エチル）−1H−インドール−３−イル］
アゼチジン； Ｎ−メチル−３−［５−（1,2,4−トリアゾール−１−
イルメチル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジ
ン； Ｎ−メチル−３−［５−（1,2,4−トリアゾール−４−
イル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン； Ｎ−メチル−３−［５−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン； 並びにその塩およびプロドラッグ。
さらに本発明は、１種もしくはそれ以上の本発明によ
る化合物を医薬上許容しうるキャリヤと組合せてなる医
薬組成物をも提供する。好ましくは、これら組成物はた
とえば錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経
口溶液もしくは懸濁液、計量エアロゾルもしくは液体ス
プレー、ドロップ、アンプル、自動注射装置もしくは座
薬のような単位投与形態；経口、非経口、鼻腔内、舌下
もしくは肛門投与、または吸入もしくは注入による投与
である。たとえば錠剤のような固体組成物を作成するに
は、主たる活性成分を医薬キャリヤ（たとえば慣用の錠
剤化成分、たとえばコーンスターチ、乳糖、蔗糖、ソル
ビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、燐酸二カルシウムもしくはガム）並びに他の医
薬希釈剤（たとえば水）と混合して、本発明の化合物ま
たはその無毒性の医薬上許容しうる塩の均質混合物を含
有する固体予備処方組成物を形成する。これら予備処方
組成物を均質であると称する場合、これは活性成分が組
成物全体に均一分散して組成物を同等に有効なたとえば
錠剤、丸剤およびカプセルのような単位投与形態に容易
に分割しうることを意味する。次いで、こと固体予備処
方組成物を、本発明による0.1〜約500mgの活性成分を含
有する上記種類の単位投与形態に分割する。この新規な
組成物の錠剤もしくは丸剤を被覆したり或いは配合し
て、長期持続作用の利点を与える投与形態を形成するこ
とができる。たとえば、錠剤もしくは丸剤は内部投与成
分と外部投与成分とで構成することができ、後者は前者
に対するエンベロプの形態とすることができる。これら
２種の成分は、胃内での崩壊に抗するよう作用して内部
成分を十二指腸にそのまま移行させ或いは遅延放出させ
るよう作用する腸溶層により分離することができる。こ
の種の腸溶層もしくはコーチングには各種の材料、たと
えば多くの高分子酸および高分子酸とたとえばシェラッ
ク、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物
質との混合物を用いることができる。
本発明の新規な組成物を経口投与したり或いは注射投
与するため混入しうる液体型は水溶液、好ましくは着香
シロップ、水性もしくは油性懸濁液、並びにたとえば綿
実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくは落花生油のような
可食油との着香エマルジョン、並びにエリキシル、さら
に同様な医薬ベヒクルを包含する。水性懸濁液に適する
分散剤もしくは懸濁剤は、たとえばトラガカントガムお
よびアラビアガムのような合成および天然ガム、アルギ
ネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンま
たはゼラチンを包含する。
偏頭痛の処置には、適する投与レベルは一日あたり約
0.01〜250mg/kg、好ましくは一日あたり約0.05〜100mg/
kg、特に一日あたり約0.05〜5mg/kgである。化合物は一
日あたり１〜４回の養生法で投与することができる。
本発明の1,2,4−トリアゾール化合物は、式Ra−CO2H
のカルボン酸の反応性誘導体を式IIIまたは式IV: ［式中、Ra、RbおよびRcの一つは式A1の基であり、他の
１つは式A2の基であり、第３の基は上記式Ｉを参照して
定義した式−Ｅ−Ｆの基である］ のいずれかの化合物またはその塩と反応させることから
なる方法により製造することができる。
酸Ra−CO2Hの適する反応性誘導体はエステル、たとえ
ばC1-4アルキルエステル；チオエステル、たとえばピリ
ジルチオエステル；酸無水物、たとえば（Ra−CO）2O;
酸ハロゲン化物、たとえば酸塩化物；オルトエステル；
並びに第一、第二および第三アミンを包含する。
酸Ra−CO2Hの好適な反応性誘導体は式V: ［式中、ＲはC1-4アルキルである］ のイミノエーテル誘導体である。
式IIIの反応体は、反応混合物中にその場で生ぜしめ
ることができる。たとえば、反応は上記式Ｖの化合物を
アルキルヒドラジン（たとえばメチルヒドラジン）で処
理し、次いでたとえば蟻酸のような適するカルボン酸で
処理して行なうことができる。
反応は便利には、各反応体を必要に応じたとえばテト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドもしくは低級ア
ルカノール（たとえばエタノール、プロパノールもしく
はイソプロパノール）のような溶剤中で約20〜100℃の
温度にて約１〜６時間にわたり処理して行なわれる。
Raが式−Ｅ−Ｆの基でありかつ基Ｆが上記構造FCのイ
ンドール部分である場合、式HO2C−Ｅ−Ｆのカルボン酸
の反応性誘導体は式VI: ［式中、Ｑは反応性カルボキシレート部分を示し、Ｅは
上記の意味を有する］ の化合物を式VII: ［式中、R2は上記の意味を有し、Rpはアミノ保護基を示
す］の化合物またはそのカルボニル保護型と反応させ、
次いで保護基Rpを除去し、次いで必要に応じ常法により
Ｎ−アルキル化してR1および／またはR3部分を導入する
ことにより製造することができる。
式VIIの化合物の適するカルボニル保護型はジメチル
アセタールもしくはケタール誘導体を包含する。
置換基Rpにつき適するアミノ保護基の例はカルボン酸
基、たとえばクロルアセチル、トリフルオロアセチル、
ホルミル、ベンゾイル、フタロイル、フェニルアセチル
もしくはピリジンカルボニル；たとえばエトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル、ビフェニルイソプロポキシカルボニル、ｐ−メチ
ルベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、
ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル、ｐ−
（ｐ′−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボ
ニルもしくはｔ−アミルオキシカルボニルのような炭酸
から誘導される酸基；スルホン酸、たとえばｐ−トルエ
ンスルホン酸から誘導される酸基；並びにたとえばベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、ｏ−ニトロフ
ェニルスルフェニルもしくはベンジリデンのような他の
基を包含する。
好適なアミノ保護基はｔ−ブトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニルおよびｐ−メトキシベンジルを包
含する。
得られた化合物に存在する保護基の除去は保護基の性
質に応じ適する方法で行なうことができる。典型的な方
法はパラジウム触媒（たとえばパラジウム炭素もしくは
パラジウム黒）の存在下におけるベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロ
モベンジルオキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−（ｐ′−メトキシフェニルア
ゾ）ベンジルオキシカルボニルおよびトリチル基のため
の水素化；氷酢酸もしくはトリフルオロ酢酸中での臭化
水素によるベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジルオキ
シカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル基に対する
処理；酢酸および／またはたとえば塩酸もしくは硫酸の
ような鉱酸によるトリチル、ｔ−ブトキシカルボニル、
ホルミル、およびベンジリデン基に対する処理；並びに
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンに
よるｐ−メトキシベンジル基に対する処理を包含する。
化合物VIとVIIとの反応は単一工程（フィッシャー・
インドール合成）またはその低温度における初期の非環
化工程によって行ない、式VIII: ［式中、Ｑ、Ｅ、R2およびRpは上記の意味を有する］の
化合物を生成させ、次いでたとえばポリ燐酸エステルの
ような適する試薬を用いて式Ｑ−Ｅ−Ｆの化合物を生成
させることにより行なうことができる。
式VIのヒドラジンは式IX: ［式中、ＱおよびＥは上記の意味を有する］ の対応するアニリン類からジアゾ化に続く還元により作
成することができる。典型的には、ジアゾ化は亜硝酸ナ
トリウム／濃塩酸を用いて行なわれ、得られるジアゾ生
成物をたとえば塩化錫（II）／濃塩酸、亜硫酸ナトリウ
ム／濃塩酸または亜硫酸ナトリウム／濃H2SO4を用いて
その場で還元する。
式IXのアニリン類は式X: ［式中、ＱおよびＥは上記の意味を有する］ の対応するニトロ化合物の還元によって製造することが
でき、これは典型的にはたとえばパラジウム炭のような
水素化触媒をたとえば蟻酸アンモニウムのような水素ド
ナーの存在下に用いて転移水素化（transfer hydrogena
tion）を行ない、或いは慣用の接触水素化により或いは
塩化錫（II）を用いて行なうことができる。
式Ｘのニトロ化合物が市販されていなければ、これら
は当業者に周知された常法により合成することができ
る。
Raが式−Ｅ−Ｆの基でありかつ基Ｆが上記構造FBのイ
ンダゾール部分であれば、式HO2C−Ｅ−Ｆのカルボン酸
の反応性誘導体は式XI: ［式中、Ｑ、ＥおよびRpは上記の意味を有し、D2は容易
に置換しうる基を示す］ の環化に続く保護基Rpの除去および次いで必要に応じ常
法によりＮ−アルキル化してR1および／またはR3部分を
導入して作成することができる。
化合物XIの環化は便利には適する有機溶剤中で高めら
れた温度にて、たとえばｍ−キシレンと2,6−ルチジン
との混液中で140℃の程度の温度にて行なわれる。
式XIの化合物における容易に置換しうる基D2は好適に
はC1-4アルカノイルオキシ基、好ましくはアセトキシを
示す。式XIの所望の化合物におけるD2がアセトキシを示
す場合、この化合物は便利には式XII: ［式中、Ｑ、ＥおよびRpは上記の意味を有する］ のカルボニル化合物またはその保護誘導体をヒドロキシ
ルアミン塩酸塩により有利にはピリジン中にて溶剤の還
流温度で処理し、次いで無水酢酸により有利には触媒量
の４−ジメチルアミノピリジンの存在下にジクロルメタ
ン中で室温にてアセチル化することにより作成すること
ができる。
式XIIの中間体のＮ−ホルミル保護誘導体は、便利に
は式XIII: ［式中、Ｑ、ＥおよびRpは上記の意味を有する］ のインドール誘導体をオゾン分解し、次いで有利にはジ
メチルスルフィドを用いる還元処理により作成すること
ができる。
式XIIIのインドール誘導体は、後記実施例に記載した
と同様な方法により或いは当業界で周知された方法によ
り作成することができる。
代替法において、本発明によるトリアゾール化合物は
式XIV: ［式中、A1、ＥおよびＦは上記の意味を有し、Halはハ
ロゲンを示し、Va、Wa、Xa、YaおよびZaのうち２つ（そ
の１つには基Halが結合する）は炭素を示すと共に残余
は窒素を示す］ の化合物を陰イオン-A2（ここでA2は上記の意味を有す
る）を与える試薬と反応させることからなる方法により
作成することができる。
陰イオン-A2を与えうる試薬はグリニヤール試薬A2MgH
al（ここでHal＝ハロゲン）；有機銅試薬、たとえばLiA
2 2Cu;有機リチウム試薬A2Li;またはたとえばエステルも
しくはエノール化しうるケトン基などの隣接する活性基
により陰イオンを安定化させる化合物を包含する。この
場合、隣接するエステルもしくはケトン基は工程を完了
した後にも保持することができ或いは除去することもで
きる。たとえば、エステル部分を加水分解して脱カルボ
キシル化することができる。
本発明による1,2,3−トリアゾール化合物は、式Ra−
Ｃ≡Ｃ−Rbのアルキンを式Rc−N3（ここでRa、Rbおよび
Rcは上記の意味を有する）のアジドで付加環化反応する
ことからなる方法により作成することができる。
付加環化反応は便利には、たとえばテトラヒドロフラ
ンのような適する溶剤中で理想的にはオートクレーブ中
での８時間にわたる加熱により行なうことができる。
本発明によるテトラゾール化合物は、式Ｎ≡Ｃ−Rdの
ニトリルを式Re−N3（ここでRdおよびReの一方は式A1の
基を示すと共に他方は上記式−Ｅ−Ｆの基である）のア
ジドにより付加環化反応することからなる方法により作
成することができる。
付加環化反応は便利には、各反応体を高められた温度
（たとえば150℃の程度の温度）にて、たとえばＮ−メ
チルピロリド−２−オンのような適する溶剤中で有利に
はトリエチルアミン塩酸塩の存在下で加熱して行なわれ
る。付加環化反応から得られる生成物は一般にテトラゾ
ール環の位置１および２にてA1基により置換された異性
体の混合物であって、それぞれ上記構造式I LおよびI M
に対応する。これら異性体は便利にはたとえばクロマト
グラフィーのような慣用技術により分離することができ
る。
代替法において、本発明のテトラゾール化合物は、式
Re−Ｌの化合物を式XV: ［式中、RdおよびReの一方は式A1の基を示すと共に他方
は上記式−Ｅ−Ｆの基であり、Ｌは適する脱離基を示
す］ のテトラゾール誘導体と、たとえばトリエチルアミンの
ような塩基の存在下に反応させることからなる方法によ
り作成することができる。
脱離基Ｌは好適にはハロゲン、たとえば臭素もしくは
沃素またはスルホン酸誘導体、たとえばトシレートもし
くはメシレートを示す。
反応は便利には適する有機溶剤（たとえばアセトニト
リル）中で室温にて行なわれる。
式XVのテトラゾール誘導体は式Ｎ≡Ｃ−Rdのニトリル
を有利にはニトリルＮ≡Ｃ−RdとアジドRe−N3との間の
反応につき上記した条件下でアジ化ナトリウムにより付
加環化し、次いでたとえば塩酸のような鉱酸で酸性化し
て作成することができる。
他の方法において、基Ｆが上記構造FCのインドール部
分である本発明の化合物は、式XVI: ［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A1、A2およびＥは上記の
意味を有する］ の化合物を上記式VIIの化合物またはそのカルボニル保
護型（たとえばジメチルアセタールもしくはケタール）
と反応させ、次いで保護基Rpを除去し；さらに次いで所
望ならば常法によりＮ−アルキル化して基R1および／ま
たはR3を導入することからなる方法により作成すること
ができる。
化合物VIとVIIとの間におけると同様に、化合物XVIと
VIIとの間の反応は単一工程（フィッシャー・インドー
ル合成）で或いはより低い温度における最初の非環化工
程により行なって式XVII: ［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A1、A2、Ｅ、R2およびRp
は上記の意味を有する］ の化合物を生成させ、次いで適する試薬（たとえばポリ
燐酸エステル）を用いて環化させることにより行なうこ
とができる。
式XVIのヒドラジンは、式XVIII: ［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A1、A2およびＥは上記の
意味を有する］ の対応するアニリン類から式IXの化合物につき上記した
と同様な方法により作成することができる。
式XVIIIのアニリン類は、式XIX: ［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A1、A2およびＥは上記の
意味を有する］ の対応するニトロ化合物から式Ｘの化合物を参照して上
記したと同様な方法により作成することができる。
式XIXのニトロ化合物は、当業者に容易に了解される
各種の方法により作成することができる。たとえばＶが
窒素原子を示す場合は、式XIXの適する化合物は式XXの
化合物の陰イオンを式XXI: ［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A1、A2およびＥは上記の意味
を有し、D3は容易に置換しうる基を示す］ の化合物と反応させて作成することができる。
化合物XXがトリアゾールもしくはテトラゾール誘導体
である場合、その陰イオンは反応をたとえばトリエチル
アミンのような塩基中で行なって発生させることができ
る。化合物XXがイミダゾール誘導体である場合、その陰
イオンは便利には反応をN,N−ジメチルホルムアミドを
溶剤として用いることにより水素化ナトリウムの存在下
で行なえば発生させることができる。式XXの化合物の塩
が市販されている場合（たとえば1,2,4−トリアゾール
のナトリウム塩）、これらは有利には式XXの化合物自身
の代りにN,N−ジメチルホルムアミド溶液で用いられ、
この場合には追加の塩基を反応混合物中に存在させる必
要がない。
式XXIの化合物における容易に置換しうる基D3は好適
にはハロゲン原子、好ましくは臭素であり、ただしD3部
分が芳香族環に直接結合する場合、すなわちＥが結合を
示す場合（この場合はD3は好ましくは弗素である）を除
く。
代替手段において、５員ヘテロ芳香族環が1,2,4−ト
リアゾール−１−イル部分であってA1およびA2の両者が
水素ある式XIXの化合物は、４−アミノ−1,2,4−トリア
ゾールを上記式XXIの化合物と反応させ、次いで得られ
た１−置換４−アミノ−4H−1,2,4−トリアゾリウム塩
を亜硝酸で処理して脱アミノ化させ、次いで中和するこ
とにより作成することができる。２つの別々の工程で或
いは有利には両工程を組合せた「ワンポット」法として
行ないうるこの変換は、便利にはジャーナル・オーガニ
ック・ケミストリー、第54巻（1989）、第731頁に記載
されたと同様な反応条件を用いて行なわれる。
上記式XXIのニトロ化合物は、これらが市販されてい
なければ、後記実施例に記載すると同様な方法により或
いは当業界で周知された方法により作成することができ
る。
1,2,4−トリアゾール誘導体への代替法において、式X
IXのニトロ化合物は上記式Ｘの化合物から、たとえば式
IIIおよびIVの化合物につき上記したと同様な方法を用
いてＱ部分を適当に改変して作成することができる。た
とえば式Ｘの化合物におけるＱが反応性カルボキシレー
ト部分を示す場合、式XIXの化合物は式A2−Ｃ（＝NNH
A1）NH2もしくはA2−Ｃ（＝NNH2）NHA1の化合物と反応
させて作成することができる。
さらに代表的な経路にしたがい、５員ヘテロ芳香族環
が1,2,4−トリアゾール−４−イル部分であり、Ｅが結
合であり、A1およびA2の両者が水素である式XVIIIのア
ニリン誘導体は、式XXIIのヒドラジン誘導体を式XXIII: のアセトアニリドと反応させ、次いでＮ−アセチル保護
基を除去して作成することができる。
化合物XXIIとXXIIIとの間の反応は便利には還流する
トルエン中で有利には触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
の存在下に行なわれる。次いでＮ−アセチル保護基の除
去は典型的には熱5N塩酸水溶液中で行なわれる。
式XXIIのヒドラジン誘導体はN,N′−ジホルミルヒド
ラジンから、塩化チオニル/N,N−ジメチルホルムアミド
との反応によりジャーナル・ケミカル・ソサエティ
（Ｃ）、1967、第1664頁に報告されたように反応させ、
次いでメタノール中にてナトリウムメトキシドで処理し
て作成することができる。
式XXIIIのアセトアニリドは、式XXIV: の対応するニトロ化合物を典型的にはたとえば蟻酸アン
モニウムのような水素ドナーの存在下に水素化触媒を用
いる転移水素化により或いは慣用の接触水素化により或
いは塩化錫（II）を用いて還元することにより作成する
ことができる。
式XXIVのニトロ化合物はアルドリッチ・ケミカル・カ
ンパニー・リミテッド社、ギリンガム、英国から市販さ
れている。
さらに他の方法において、基Ｆが上記構造FBのイミダ
ゾール部分である本発明の化合物は、式XXV: ［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A1、A2、Ｅ、RpおよびD2
は上記の意味を有する］ の化合物を環化させ、次いで保護基Rpを除去し、さらに
必要ならば次いで常法によりＮ−アルキル化してR1およ
び／またはR3部分を導入することからなる方法により作
成することができる。
化合物XIの環化と同様に、化合物XXVの環化は便利に
は高められた温度にて適する有機溶剤中で、たとえば14
0℃程度の温度にてｍ−キシレンと2,6−ルチジンとの混
液にて行われる。
式XXVの化合物は、たとえば式XXVI: ［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A1、A2、ＥおよびRpは上
記の意味を有する］ の対応する化合物またはその保護誘導体から作成するこ
とができ、これは式XXVII: ［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A1、A2、ＥおよびRpは上
記の意味を有する］ の対応する化合物から式XIIおよびXIIIの化合物を参照
して上記したと同様な方法により作成することができ
る。たとえば式XIIIの化合物におけるＱが反応性カルボ
キシレート部分を示すので、式XXVIIの1,2,4−トリアゾ
ール誘導体は式A2−Ｃ（＝NNHA1）NH2もしくはA2−Ｃ
（＝NNH2）NHA1の化合物と反応させて作成することがで
きる。
さらに他の方法において、基Ｆがベンゾフランもしく
はベンズチオフェン部分である本発明の化合物は、式XX
VIII: ［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A1、A2、Ｅ、RpおよびR2
は上記の意味を有し、Baは酸素もしくは硫黄を示す］ の化合物を環化させ、次いで保護基Rpを除去し、さらに
次いで所要に応じ常法によりＮ−アルキル化してR1部分
を導入することからなる方法により作成することができ
る。
環化は便利には、ポリ燐酸もしくはポリ燐酸エステル
を有利には高められた温度で用いて行なわれる。
式XXVIIIの化合物は、式XXIXの化合物を式XXX: ［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A1、A2、Ｅ、Ba、R2およ
びRpは上記の意味を有し;Halはハロゲンを示す］ の化合物と反応させて作成することができる。
反応は便利には、たとえば水酸化ナトリウムのような
塩基の存在下に行なわれる。
式XXIXのヒドロキシおよびメルカプト誘導体は、当業
者には容易に理解される各種の方法により作成すること
ができる。この種の１つの方法においては、上記式XXの
化合物の陰イオンを式XXXI: ［式中、D3、ＥおよびBaは上記の意味を有する］ の化合物と反応させて、Ｖが窒素である式XXIXの中間体
を生成させることができる。
市販されていない場合、式XXXおよびXXXIの化合物は
当業界で周知された常法により作成することができる。
式VIIの典型的な中間体の製造は次の反応スキームに
よって示される： 出発化合物XXXIIはジャーナル・ケミカル・ソサエテ
ィー、ケミカル・コミュニケーション（1968）、第93頁
から公知である。反応式の工程１は化合物XXXIIのヒド
ロキシ基からカルボニル基への酸化（ジメチルスルホキ
シド（DMSO）中のピリジン・SO3およびトリエチルアミ
ンを用いる）に続く得られたアゼチジノン誘導体とホル
ナー・エモンス試薬MeO2C・CH2・PO（OEt）２との水素
化ナトリウムの存在下におけるテトラヒドロフラン（TH
F）を溶剤として用いる反応からなっている。工程２に
おいて、アゼチジンオレフィンエステルの二重結合をメ
タノール中でパラジウム炭上で水素化させる。次いでメ
チルエステル基を、THF中で水素化リチウムアルミニウ
ムにより処理してヒドロキシメチルまで還元する。さら
にジフェニルメチル保護基を水酸化パラジウム炭で処理
して除去し、このときメタノールを溶剤として用いる。
工程３はＮ−ｔ−ブチキシカルボニル（Ｎ−BOC）カル
バメート誘導体としてのアゼチジン窒素の保護を含み、
最終的に側鎖末端ヒドロキシ基からアルデヒド基までDM
SO/トルエチルアミン中にて塩化オキサリルでの処理に
よりスワーン（Swern）酸化させる。
上記方法のいずれかにより最初に得られる式Ｉの化合
物は必要に応じ次いで当業界で知られた技術により式Ｉ
の他の化合物まで変換しうることが了解されよう。実際
に了解されるように、Rdが式−Ｅ−Ｆの基である上記式
XVの化合物自身は、A1が水素でありかつA2が未結合の電
子対を示す式Ｉの化合物である。特に、R3が水素である
最初に得られる式Ｉの化合物は、R3がC1-6アルキルを示
す式Ｉの化合物まで標準的アルキル化技術により、たと
えば沃化アルキル（たとえば沃化メチル）での典型的に
はたとえばジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム
或いはアセトニトリル中のトリエチルアミンのような塩
基性条件下で変換させることができる。同様にR1が水素
を示す最初に得られる式Ｉの化合物はR1が水素以外であ
る式Ｉの化合物まで、たとえば慣用のＮ−アルキル化技
術により、たとえばシアノ硼水素化ナトリウムのような
還元剤の存在下で適するアルデヒドにより処理して変換
させることができる。
本発明の化合物の製造に関する上記した方法が立体異
性体の混合物を生成する場合、これら異性体はたとえば
分取用クロマトグラフィーのような慣用技術により分離
することができる。
これら新規な化合物はラセミ型で作成することがで
き、或いは個々のエナンチオマーをエナンチ特異的合成
または分割のいずれかにより作成することができる。た
とえば、これら新規な化合物は標準技術、たとえば光学
活性酸（たとえば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒
石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−
酒石酸）との塩生成によるジアステレオマー対の生成に
よってその成分エナンチオマーまで分割することがで
き、次いで分別結晶化すると共に遊離塩基を再生させ
る。さらに新規な化合物は、ジアステレオマーエステル
もしくはアミドの生成に続きクロマトグラフ分離および
キラル助剤の除去によって分割することもできる。
上記任意の合成順序に際し、関連する任意の分子にお
ける感受性もしくは反応性の基を保護する必要がありか
つ／または望ましい。これは、たとえば「有機化学にお
ける保護基」、J.F.W.マッコウミー、プレナム・プレス
社（1973）；およびT.W.グリーンおよびP.G.M.ワッツ、
「有機合成における保護基」、ジョーン・ウィリー・ア
ンド・サンズ社（1991）に記載されたような慣用の保護
基により達成することができる。保護基は、当業界で知
られた方法を用い便利なその後の段階で除去することが
できる。
以下、実施例により本発明の化合物の製造について説
明する。
５−HT1−様リセプタに結合する試験化合物の能力
は、ジャーナル・ニューロサイエンス（1987）、第７
巻、第894頁に記載された手順を用い豚の尾から調製さ
れた膜で測定した。結合については、放射性リガンドと
して2nMの５−ヒドロキシトリプタミンクレアチニンサ
ルフェート、すなわち−５−［1,2−3H（Ｎ）］を用い
て測定した。シアノピンドロール（100nM）とメスレル
ギン（mesulergine）（100nM）とをアッセイ中に含ませ
て、それぞれ５−HT1Aおよび５−HT1c結合部位をブロッ
クした。特異的結合の50％を置換するのに要する後記実
施例の化合物の濃度（IC50）はそれぞれの場合１μＭ未
満である。
５−HT1−様リセプタの作働剤としての試験化合物の
活性は、Arch.Pharm.（1990）、第342巻、第111頁に記
載された方法によりニュージーランジ白色ウサギの伏在
静脈の収縮を調節する能力につき測定した。作働剤の能
力は、この作働剤の濃度に対する５−HT（１μｍ）の反
応比率のプロットから−log10EC50（pEC50）値として計
算した。後記実施例の化合物は、このアッセイにてそれ
ぞれの場合5.0以上のpEC50値を有することが判明した。
実施例１ Ｎ−メチル−３−［５−（２−メチルイミダゾール−１
−イルメチル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジ
ン・ビスオキサレート 中間体１ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ホルミルメチル
アゼチジン 1. Ｎ−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オール アミノジフェニルメタン（100g、0.54モル）をDMSO
（135ml）におけるエピクロルヒドリン（50g、0.54モ
ル）の溶液に添加し、25℃にて３日間撹拌した。次いで
溶液を70℃にて３日間加熱した後、室温まで冷却し、10
％NaOH溶液を添加し、次いでEt2O（２×800ml）で抽出
した。抽出物を合して水（２×１リットル）で洗浄し、
脱水し（Na2SO4）、次いで蒸発させた。粗生成物をCH2C
l2/MeOH（98:2）で溶出させるシリカゲル上でのクロマ
トグラフにかけて、標記アゼチジノール（33.5g）を得
た。δ（360MHz,CDCl3）2.30（1H,br s,OH）,2.87−2.9
1（2H,m,CH2の２個のCH）,3.51−3.55（2H,m,CH2の２個
のCH）,4.34（1H,s,CH）,4.41−4.48（1H,m,C H−OH）,
7.13−7.39（10H,m,Ar−Ｈ）。
2. Ｎ−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オン トリエチルアミン（112.1g、1.11モル）をDMSO（300m
l）におけるＮ−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オ
ール（26.6g、0.11モル）の溶液に添加した。この溶液
を10℃まで冷却し、DMSO（500ml）における三酸化硫黄
−ピリジン錯体（112g、0.7モル）の溶液を急速に添加
した。撹拌を10℃にて0.75時間続け、次いで混合物を25
℃まで加温し、１時間にわたり撹拌した。溶液を氷水
（２リットル）に注ぎ込み、EtOAc（３×１リットル）
で抽出した。抽出物を合して水（500ml）とブライン（5
00ml）とで洗浄し、次いで脱水した（Na2SO4）。粗生成
物を石油エーテル/EtOAc（2:1）で溶出させるシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望のケ
トン（25.8g）（mp74〜75℃）を得た。δ（360MHz,CDCl
3）4.00（4H,s,CH2 2個）,4.59（1H,s,CH）,7.19−7.49
（10H,m,Ar−Ｈ）。
3. （１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イリデ
ン）酢酸メチル THF（10ml）におけるジエチルホスホノ酢酸メチル（1
1.0g、52.0ミリモル）を、THF（40ml）における水素化
ナトリウム（2.1g、油中の60％分散物、52.5ミリモル）
の撹拌懸濁物に10℃にて滴下した。この混合物を0.6時
間撹拌し、次いでTHF（50ml）における先のアゼチジノ
ン（11.3g、48.0ミリモル）の溶液を10℃にて滴下し
た。この混合物を50℃にて３時間加熱した後、溶剤を減
圧除去すると共に残留物をCH2Cl2（200ml）に再溶解さ
せた。溶液を水（50ml）と重亜硫酸ナトリウム溶液（２
×50ml）とで洗浄し、次いで脱水した（Na2SO4）。溶剤
を除去した後に得られた残留物をCH2Cl2/MeOH（98:2）
で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより
所望のエステル（13.1g）（mp83〜84℃）を得た。δ（3
60MHz,CDCl3）3.56（3H,s,CO2 Me）,3.88（2H,m,CH2の
２個のCH）,4.14−4.17（2H,m,CH2の２個のCH）,4.52
（1H,s,CH）,5.65−5.68（1H,m,ビニル−Ｈ）,7.17−7.
44（10H,m,Ar−Ｈ）。
4.N−ジフェニルメチル−３−カルボメトキシメチルア
ゼチジン 工程３からの化合物（21.0g、71.7ミリモル）とPd（O
H）２（3.0g、炭素上に20％担持）とメタノール（500m
l）と2N HCl（37ml）との混合物をパール振とう装置に
て２時間にわたり水素化した。触媒をセライトでの濾過
により除去し、溶剤を減圧除去した。飽和K2CO3溶液（5
0ml）を添加し、CH2Cl2（２×250ml）で抽出した。抽出
物を合してH2O（250ml）とブライン（100ml）とで洗浄
し、脱水し（Na2SO4）、次いで蒸発させて標記生成物を
淡黄色油状物（19.3g）として得たδ（360MHz,CDCl3）
2.58（2H,d,J＝7.3Hz,CH2）,2.75−2.81（3H,m,CH2の２
個のCH及びCH）,3.35−3.38（2H,m,CH2の２個のCH）,3.
62（3H,s,CO2 Me）,4.31（1H,s,CH）,7.14−7.18,7.23
−7.27および7.38−7.40（全部で10H,各ピークm,Ar−
Ｈ）。］ 5. エチル−２−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−
３−イル）アルコール 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の1M溶
液119ml、0.119モル）を、トルエン（500ml）における
先のエステル（10.0g、33.9ミリモル）の撹拌溶液に−3
5℃で0.5時間かけて滴下した。この溶液を25℃まで加温
し、２時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、メタノール
（10ml）と2N NaOH（5ml）とH2O（5ml）との添加によ
り反応停止させた。この混合物を25℃まで加温し、セラ
イトで濾過し、溶剤を減圧除去した。残留物を酢酸エチ
ル／ヘキサン（1:1）で溶出させるシリカゲル上でのク
ロマトグラフにかけて、標記アルコールを白色結晶固体
（4.1g、mp.98〜99℃）として得た。（実測値:C80.73;H
8.06;N5.38。C18H21NOの理論値C80.86;H7.92;N5.24
％）；δ（360MHz,CCDCl3）1.64（1H,br s,OH）,1.82
（2H,m,CH2）,2.51−2.58（1H,m,CH）,2.87−2.91およ
び3.29−3.33（どちらも2H,各ピークm,CH2 2個）,3.70
（2H,t,J＝6.4Hz,CH2）,4.33（1H,s,CH）,7.15−7.40
（10H,m,Ar−Ｈ）。6. エチル−２（１−Ｈ−アゼチジン−３−イル）アルコー
ル塩酸塩 Pd（OH）２（0.8g、Ｃ上に20％担持）をメタノール
（200ml）および1N HCl（10ml）における先のアルコー
ル（4.0g、15.0ミリモル）の溶液に添加し、混合物をパ
ール振とう装置にて24時間にわたり55psiで水素化し
た。この混合物をセライトで濾過し、溶剤を減圧除去し
た。残留物をエーテル中で粉砕し、デカンテーションし
て、ジフェニルメタンを除去した。残留生成物を減圧乾
燥させて所望の生成物（2.0g）を得た。δ（250MHz,D
2O）1.86−1.94（2H,m,CH2）,2.98−3.16（1H,m,CH）,
3.60（2H,t,J＝6.4Hz,CH2）,3.86−3.96および4.14−4.
22（どちらも2H,どちらもm,CH2 2個）。
7. エチル−２（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアゼ
チジン−３−イル）アルコール 工程６からの生成物（1.44g、10.5ミリモル）とトリ
エチルアミン（3.21ml、22.9ミリモル）と（BOC）2O
（3.43g、15.7ミリモル）とのTHF（90ml）における混合
物を25℃にて２日間撹拌した。溶剤を減圧除去し、水
（70ml）を添加し、EtOAc（３×）で抽出した。抽出物
を合して脱水し（MgSO4）、次いで蒸発させると共に残
留物をCH20l2/MeOH（95:5）で溶出させるシリカゲル上
でのクロマトグラフにかけて標記生成物（2.12g）を得
た。δ（250MHz,CDCl3）1.42（9H,s,CH3 3個）,1.56（1
H,s,OH）,1.82−1.90（2H,m,CH2）,2.56−2.76（1H,m,C
H）,3.58−3.67（4H,m,CH2およびCH2の２個のCH）,4.00
−4.06（2H,m,CH2の２個のCH）。
8. Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ホルミルメ
チルアゼチジン ジメチルスルホキシド（1.98g、25.3ミリモル）をCH2
Cl2（80ml）における塩化オキサリル（1.61g、12.6ミリ
モル）の溶液に−75℃にて滴下した。この混合物を0.25
時間撹拌した後、CH2Cl2（50ml）における先のアルコー
ル（2.12g、10.6ミリモル）の溶液を−75℃にて添加
し、１時間撹拌した。トリエチルアミン（5.38g、52.7
ミリモル）を添加し、反応混合物を25℃まで加温し、次
いで１時間撹拌した。水（50ml）と飽和K2CO3溶液（25m
l）とを添加し、混合物を激しく撹拌した後、水相を分
離し、さらにCH2Cl2（２×）で抽出した。抽出物を合し
て脱水し（MgSO4）、溶剤を減圧除去し、粗生成物をジ
エチルエーテルで溶出させるシリカゲル上でのクロマト
グラフにかけた。所望の生成物（1.9g）が淡黄色固体
（mp52〜54℃）として得られた。（実測値:C60.05;H8.5
7;N7.09。C10H17NO3の理論値C60.28;H8.6;N7.3％）；δ
（360MHz,CDCl3）1.34（9H,s,CH3 3個）,2.76（2H,d,J
＝7.4Hz,C H2 CHO）,2.77−2.96（1H,s,CH）,3.46−3.5
2（2H,m,CH2の２個のCH）,4.02−4.08（2H,m,CH2の２個
のCH）,9.70（1H,s,アルデヒド−Ｈ）。
中間体２ ４−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル）フェ
ニルヒドラジン塩酸塩 1. ４−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル）
ニトロベンゼン 水素化ナトリウム（2.45g、61.0ミリモル、油中の60
％分散物）をDMF（100ml）における２−メチルイミダゾ
ール（5.0g、60.9ミリモル）の溶液に添加した。この混
合物を室温にて0.25時間撹拌した後、臭化４−ニトロベ
ンジル（13.2g、61.0ミリモル）を添加し、110℃にて２
時間加熱し、次いで室温にて16時間撹拌した。水（200m
l）と酢酸エチル（500ml）とを添加し、水相を分離し、
次いで酢酸エチル（２×500ml）で抽出した。抽出物を
合して水（３×250ml）で洗浄し、脱水し（MgSO4）、次
いで蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2/MeOH（96:4）で溶
出させるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて標記
生成物（1.58g）を得た。δ（360MHz,CDCl3）2.34（3H,
s,CH3）,5.16（2H,s,CH2）,6.67（1H,d,J＝1.3Hz,Ar−
Ｈ）,7.03（1H,d,J＝1.3Hz,Ar−Ｈ）,7.19（2H,d,J＝9.
5Hz,Ar−Ｈ）,8.22（2H,d,J＝9.5Hz,Ar−Ｈ）。
2. ４−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル）
フェニルアニリン塩酸塩 Pd−Ｃ（1.5g、10％）を先のニトロベンゼン（14.4
g、66.4ミリモル）と水（12ml）と5N HCl（14.6ml）と
エタノール（85ml）との混合物に添加し、スラリーを40
psiにてパール・フラスコ中で0.5時間にわたり水素化し
た。触媒をセライトでの濾過により除去し、溶剤を減圧
除去し、次いで得られた固体をEtOH/Et2Oから再結晶化
させて標記アニリン（12.0g）を得た。δ（360MHz,D
2O）2.62（3H,s,CH3）,5.21（2H,s,CH2）,6.90（2H,d,J
＝8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.19（2H,d,J＝8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.31
（2H,s,Ar−Ｈ）。
3. ４−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル）
フェニルヒドラジン塩酸塩 H2O（70ml）におけるNaNO2（5.21g、76.5ミリモル）
の溶液を濃塩酸（140ml）における先のアニリン塩酸塩
（15.34g、68.6ミリモル）の撹拌溶液に添加し、−15℃
まで冷却した。添加（0.25時間）の後、混合物を0.5時
間にわたって−15℃にて撹拌し、次いで焼結フィルター
を通して直接に添加漏斗中へ濾過した。得られた溶液を
濃塩酸（100ml）におけるSnCl2・2H2O（61.9g、0.275モ
ル）の急速撹拌溶液に、−５℃未満の温度を維持するよ
うな速度で添加した。この混合物を室温まで加温し、沈
殿物を濾別し、固体をEt2Oで数回洗浄した。錫塩を除去
するため、H2O（120ml）に溶解させ、NH4OH溶液で塩基
性となし、次いでCH2Cl2（２×）で抽出することにより
遊離塩基を生ぜしめた。遊離塩基のCH2Cl2溶液にエーテ
ル性HClを添加して塩酸塩を再生させた。この生成物を
濾過し、減圧乾燥させた（11.4g）。δ（360MHz,D2O）
2.62（3H,s,CH3）,5.26（2H,s,CH2）,7.02（2H,d,J＝8.
4Hz,Ar−Ｈ）,7.28（2H,d,J＝8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.29（1
H,d,J＝1.5Hz,Ar−Ｈ）,7.30（1H,d,J＝1.5Hz,Ar−
Ｈ）。
Ｎ−メチル−３−［５−（２−メチルイミダゾール−１
−イルメチル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジ
ン・ビスオキサレート 1. 1H−３−［５−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ルメチル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ホルミルメチ
ルアゼチジン（0.3g、1.51ミリモル）を４％H2SO4（25m
l）における４−（２−メチルイミダゾール−１−イル
メチル）フェニルヒドラジン（0.36g、1.51ミリモル）
の溶液に添加し、得られた溶液を３時間にわたり還流さ
せた。次いで混合物を室温まで冷却し、K2CO3で塩基性
となし、ｎ−ブタノール（２×100ml）で抽出した。抽
出物を合して脱水し（MgSO4）、蒸発させ、次いで残留
物をCH2Cl2/MeOH/NH3（20:8:1）で溶出させるシリカゲ
ルでのクロマトグラフにかけて標記インドール（0.186
g、46％、mp88〜90℃）を得た。δ（250MHz,CD3OD）2.0
2（3H,s,CH3）,3.76−3.86（4H,m,CH2 2個）,4.04−4.2
0（1H,m,アゼチジンのCH）,5.06（2H,s,CH2）,6.70（1
H,d,J＝1.4Hz,Ar−Ｈ）,6.82（1H,dd,J＝1.5および8.4H
z,Ar−Ｈ）,6.90（1H,d,J＝1.4Hz,Ar−Ｈ）,7.12（1H,
s,Ar−Ｈ）,7.23（1H,d,J＝8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.26（1H,
d,J＝1.5Hz,Ar−Ｈ）。
2. Ｎ−メチル−３−［５−（メチルイミダゾール−１
−イルメチル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジ
ン・ビスオキサレート メタノール（20ml）における先の1H−アゼチジン（0.
174g、0.65ミリモル）とNaCNBH3（51mg、0.82ミリモ
ル）と酢酸（98mg、1.64ミリモル）との冷却された撹拌
溶液に、メタノール（10ml）におけるホルムアルデヒド
（65mg、0.82ミリモル、38％w/v）の溶液を、この溶液
の温度を０℃に保つような速度で添加した。この混合物
を０℃にて0.25時間撹拌し、次いで室温まで加温し、１
時間撹拌した。飽和K2CO3溶液（15ml）を添加し、メタ
ノールを減圧除去した。水相をEtOAc（３×100ml）で抽
出し、抽出物を合して脱水し（MgSO4）、溶媒を減圧除
去した。残留物をCH2Cl2/MeOH/NH3（70:8:1）で溶出さ
せるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけ、得られた
生成物のビスオキサレート塩を合成した（91mg、mp125
〜126℃）（実測値:C53.03;H5.27;N11.17。C17H20N4・
2.2（C2H2O4）・0.30H2O・0.1（CH3OH）の理論値:C53.0
2;H5.26;N11.50％）;m/e 281（M+＋１）；δ（360MHz,D
2O）2.64（3H,s,CH3）,3.00および3.09（全部で3H,どち
らもs,N−CH3）,4.17−4.24,4.38−4.58および4.74−4.
86（全部で5H,全てm,アゼチジンのCHおよび２個のC
H2）,5.41（2H,s,CH2）,7.18−7.20（1H,m,Ar−Ｈ）,7.
31（2H,s,Ar−Ｈ）,7.53（1H,d,J＝1.0Hz,Ar−Ｈ）,7.5
6−7.59（2H,m,Ar−Ｈ）。
実施例２ Ｎ−メチル−３−［５−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）−1H−インドール−３−イル］アセチジン・蓚酸
塩 1. ４−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）ニトロベ
ンゼン DMF（150ml）における1,2,4−トリアゾールナトリウ
ム誘導体（90％）（17.74g、0.18モル）および１−フル
オロ−４−ニトロベンゼン（25g、0.18モル）を室温に
て４日間撹拌した。水（300ml）と酢酸エチル（500ml）
とを添加し、混合物を抽出した。有機層を分離し、水
（３×300ml）で洗浄し、脱水し（MgSO4）、次いで蒸発
させて所望の生成物（24.8g）を得た。δ（360MHz,CDCl
3）7.92（2H,d,J＝9.1Hz,Ar−Ｈ）,8.17（1H,s,Ar−
Ｈ）,8.40（2H,d,J＝9.1Hz,Ar−Ｈ）,8.48（1H,s,Ar−
Ｈ）。
2. ４−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）フェニル
ヒドラジン 中間体２の合成につき記載した手順を用いて４−（1,
2,4−トリアゾール−１−イル）ニトロベンゼンから合
成した。δ（360MHz,CDCl3）3.66（2H,br s,NH2）,5.36
（1H,br s,NH）,6.88−6.96および7.44−7.50（どちら
も2H,どちらもm,Ar−Ｈ）,8.06（1H,s,Ar−Ｈ）,8.42
（1H,s,Ar−Ｈ）。
3. 1H−３−［５−（1,2−４−トリアゾール−１−イ
ル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ホルミルメチ
ルアゼチジン（0.4g、2.01ミリモル）を４％H2SO4（50m
l）における４−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）フ
ェニルヒドラジン（0.35g、2.01ミリモル）の溶液に添
加し、混合物を16時間にわたり還流させた。次いで混合
物を室温まで冷却し、塩基性となし（K2CO3）、次いで
ｎ−ブタノール（５×）で抽出した。得られた粗生成物
をCH2Cl2/MeOH/NH3（20:8:1）で溶出させるシリカゲル
上でのクロマトグラフにかけて、標記アゼチジニルイン
ドール（0.186g、39％）を得た。δ（360MHz,CD3OD）3.
80−3.88（4H,m,アゼチジンの２個のCH2）,4.12−4.23
（1H,m,CH）,7.23（1H,s,Ar−Ｈ）,7.39（2H,s,Ar−
Ｈ）,7.65（1H,d,J＝2.5Hz,Ar−Ｈ）,8.04（1H,s,Ar−
Ｈ）,8.89（1H,s,Ar−Ｈ）。
4. Ｎ−メチル−３−［５−（1,2,4−トリアゾール−
１−イル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン蓚
酸塩 実施例１につき記載した手順を用いて工程３の生成物
から作成し、蓚酸塩を合成した（mp175〜177℃）（実測
値:C54.17;H5.15;N19.04。C14H15N5・1.2（C2H2O4）・
0.125H2Oの理論値:C54.17;H4.89;N19.26％）；δ（360M
Hz,D2O）2.99および3.07（全部で3H,s,CH3）,4.17−4.2
2,4.35−4.57および4.72−4.79（全部で5H,m,アゼチジ
ン−Ｈ）,7.42−7.47（1H,m,Ar−Ｈ）,7.53（1H,s,Ar−
Ｈ）,7.58−7.62（1H,m,Ar−Ｈ）,7.74−7.76（1H,m,Ar
−Ｈ）,8.22（1H,s,Ar−Ｈ）,9.82（1H,s,Ar−Ｈ）。
実施例３ Ｎ−メチル−３−［５−イミダゾール−１−イル−1H−
インドール−３−イル］アゼチジン・ヘミオキサレート
・一水塩 1. ４−イミダゾール−１−イルフェニルヒドラジン・
二塩酸塩 実施例２の工程１および中間体２につき記載したよう
にしてイミダゾールと１−フルオロ−４−ニトロベンゼ
ンとから合成した。δ（360MHz,D2O）7.36−7.46（2H,
m,Ar−Ｈ）,7.80−7.88（3H,m,Ar−Ｈ）,8.04−8.06（1
H,m,Ar−Ｈ）,9.30（1H,s,Ar−Ｈ）。
2. 1H−３−［５−イミダゾール−１−イル−1H−イン
ドール−３−イル］アゼチジン 実施例２の工程３につき記載した手順を用い、４−イ
ミダゾール−１−イルフェニルヒドラジン二塩酸塩から
標記化合物を合成した。δ（360MHz,CD3OD）4.05−4.16
および4.26−4.34（全部で5H,各ピークm,アゼチジン−
Ｈ）,7.04（1H,s,Ar−Ｈ）,7.20（1H,dd,J＝2.0および
8.6Hz,Ar−Ｈ）,7.33（1H,s,Ar−Ｈ）,7.42（1H,d,J＝
8.6Hz,Ar−Ｈ）,7.43（1H,s,Ar−Ｈ）,7.64（1H,d,J＝
2.0Hz,Ar−Ｈ）,7.95（1H,s,Ar−Ｈ）。
3. Ｎ−メチル−３−［５−イミダゾール−１−イル−
1H−インドール−３−イル］アゼチジン・ヘミオキサレ
ート・一水塩 実施例１につき記載した手順を用いて先の1H−アゼチ
ジンから合成し、ヘミオキサレート一水塩を合成した
（mp215〜218℃）。（実測値:C61.24;H6.14;N17.01。C
15H16N4・0.5（C2H2O4）・0.9H2Oの理論値:C61.29;H6.0
4;N17.87％）;m/e 258（M+＋１）；δ（360MHz,D2O）3.
04および3.12（全部で3H,各ピークs,CH3）,4.22−4.27,
4.43−4.62および4.78−4.86（全部で5H,各ピークm,ア
ゼチジン−1H）,7.39（1H,s,Ar−Ｈ）,7.40（1H,d,J＝
8.6Hz,Ar−Ｈ）,7.61（1H,s,Ar−Ｈ）,7.65−7.71（3H,
m,Ar−Ｈ）,8.45（1H,s,Ar−Ｈ）。
実施例４ Ｎ−メチル−３−［５−（１−メチルテトラゾール−５
−イルメチル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジ
ン・スクシネート・一水塩 1. ４−（1H−テトラゾール−５−イルメチル）ニトロ
ベンゼン トリエチルアミン塩酸塩（41.25g、0.3モル）とナト
リウムアジド（39g、0.6モル）とを無水Ｎ−メチルピロ
リジン−２−オン（500ml）における４−ニトロフェニ
ルアセトニトリル（32.4g、0.2モル）の溶液に添加し、
混合物を150℃にて４時間加熱した。溶液を室温まで冷
却し、次いで2N HCl（２リットル）中に注ぎむと、固
体が晶出した。この生成物を濾過し、水（500ml）とヘ
キサンとで洗浄し、減圧下に乾燥させた（37.4g）。δ
（250MHz,CDCl3）4.34（2H,s,CH2）,7.42（2H,d,J＝8.7
Hz,Ar−Ｈ）,8.12（2H,d,J＝8.7Hz,Ar−Ｈ）。
2. ４−（１−メチルテトラゾール−５−イルメチル）
ニトロベンゼン アセトニトリル（100ml）における沃化メチル（34.1m
l、0.5モル）の溶液を、アセトニトリル（500ml）にお
ける４−（1H−テトラゾール−５−イルメチル）ニトロ
ベンゼン（20.5g、0.1モル）とトリエチルアミン（18.7
ml、0.25モル）との溶液に室温にて１時間かけて滴下し
た。この混合物を３時間撹拌し、溶剤を減圧除去し、残
留物をEtOAc（500ml）に溶解させた。溶液を水（２×）
とブライン（１×）とで洗浄し、溶剤を蒸発させた。粗
生成物をEtOAc/ヘキサン（1:1）、次いでEtOAc（100
％）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフにかけ
て２種の成分を得た。より極性の高い生成物（7.9g）は
所望の１−メチル置換テトラゾールと同定された。より
極性の低い生成物（7.0g）は２−置換生成物であると同
定された。δ（360MHz,CDCl3,より極性の高い異性
体）。3.94（3H,s,CH3）,4.40（2H,s,CH2）,7.42（2H,
d,J＝8.7Hz,Ar−Ｈ）,8.21（2H,d,J＝8.7Hz,Ar−Ｈ）。
3. ４−（１−メチルテトラゾール−５−イルメチル）
フェニルヒドラジン塩酸塩 中間体２につき記載した手順を用い、先のニトロベン
ゼンから標記ヒドラジンを合成した。δ（360MHz,D2O）
4.02（3H,s,CH3）,4.32（2H,s,CH2）,7.05（2H,d,J＝8.
5Hz,Ar−Ｈ）,7.31（2H,d,J＝8.5Hz,Ar−Ｈ）。
4. 1H−３−［５−（１−メチルテトラゾール−５−イ
ルメチル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン 実施例１につき記載した手順により、先のヒドラジン
とＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ホルミルメチ
ルアゼチジンとから標記化合物を合成した（mp58〜87
℃）。（実測値:C62.89;H6.25;N30.14。C14H16N6・0.15
（C2H2OH）の理論値:C62.40;H6.19;N30.53％）；δ（36
0MHz,CD3OD）3.68−3.90（4H,m,CH2 2個）,3.80（3H,s,
CH3）,4.03−4.20（1H,m,アゼチジンのCH）,4.32（2H,
s,CH2）,6.85（1H,dd,J＝1.5および8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.1
2（1H,s,Ar−Ｈ）,7.22（1H,d,J＝8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.38
（1H,d,J＝1.5Hz,Ar−Ｈ）。
5. Ｎ−メチル−３−［５−（１−メチルテトラゾール
−５−イルメチル）−1H−インドール−３−イル］アゼ
チジン・スクシネート・一水塩 一般的なＮ−メチル化法を用いて先の1H−アゼチジン
から合成した。スクシネート一水塩を合成した（mp65〜
67℃）（実測値:C57.25;H6.59;N22.17。C15H18N6・0.7
（C4H6O4）・0.5H2Oの理論値:C57.16;H6.25;N22.45
％）；δ（360MHz,D2O）2.41（2H,s,コハク酸）,2.97お
よび3.06（全部で3H,どちらもs,CH3）,3.97（3H,s,C
H3）,4.13−4.19,4.27−4.51および4.69−4.74（全部で
5H,各ピークm,アゼチジンＨ）,4.40（2H,s,CH2）,7.11
（1H,d,J＝8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.44（2H,s,Ar−Ｈ）,7.49
（1H,d,J＝8.4Hz,Ar−Ｈ）。
実施例５ Ｎ−メチル−３−［５−（２−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イル）エチル）−1H−インドール−３−イル］
アゼチジン・安息香酸塩 実施例４につき記載したようにして、４−ニトロフェ
ネチルニトリルから標記化合物を合成した。安息香酸塩
を合成した（mp165〜167℃）。（実測値:C66.30;H6.33;
N20.15・C16H20N6・C7H6O2の理論値:C66.01;H6.26;N20.
08％）；δ（250MHz,D2O）3.04および3.14（全部で3H,
どちらもs,CH3）,3.20−3.38（4H,m,CH2 2個）,3.56お
よび3.60（全部で3H,どちらもs,CH3）,4.12−4.20,4.28
−4.54および4.68−4.84（全部で5H,各ピークm,アゼチ
ジン−Ｈ）,7.08−7.18,7.43−7.64および7.90−7.96
（全部で9H,m,Ar−Ｈおよび安息香酸）。
実施例６ Ｎ−メチル−３−［５−（1,2,4−トリアゾール−１−
イルメチル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン
・ヘミオキサレート 実施例１につき記載した手順を用いてＮ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−３−ホルミルアゼチジンと４−（1,
2,4−トリアゾール−１−イルメチル）ニトロベンゼン
とから合成した。ヘミオキサレート塩を合成した（mp10
0〜102℃）（実測値:C60.26;H6.09;N20.03。C15H17N5・
0.65（C2H2O4）・0.2（Et2O）・0.1H2Oの理論値:C59.9
7;H6.03;N20.45％）；δ（360MHz,D2O）3.00および3.09
（全部で3H,どちらもs,N−CH3）,4.16−4.22,4.33−4.5
6および4.71−4.77（全部で5H,各ピークm,CHおよびアゼ
チジンの２個のCH2）,5.50（2H,s,CH2）,7.22−7.24,7.
45−7.56および7.90−7.92（全部で4H,各ピークm,Ar−
Ｈ）,8.05および8.54（全部で2H,各ピークs,Ar−Ｈ）。
実施例７ Ｎ−メチル−３−［５−（1,2,4−トリアゾール−４−
イル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン・1.75
ベンゾエート・0.8水塩 1. ４−（1,2,4−トリアゾール−４−イル）フェニル
ヒドラジン （ａ）４′−アミノアセトアニリド EtOH/EtOAc（160ml、1:1）における４′−ニトロアセ
トアニリド（5.0g、27.8ミリモル）とH2O（15ml）と5N
HCl（5.6ml、28.0ミリモル）との溶液を10％Pd−Ｃ
（0.50g）にて50psiで0.25時間にわたり水素化した。触
媒をセライトを通した濾過により除去し、溶剤を減圧除
去した。生成物をH2Oに溶解し、2N NaOHで塩基性とな
し、次いでEtOAc中に抽出して遊離塩基を生ぜしめた。
抽出物を合して脱水し（MgSO4）、次いで蒸発させて標
記アニリン（3.75g、90％）を得た。δ（250MHz,CDCl3/
D4−MeOH）2.10（3H,s,CH3）,6.68（2H,d,J＝8.8Hz,Ar
−Ｈ）,7.27（2H,d,J＝8.8Hz,Ar−Ｈ）。
（ｂ）４′−（1,2,4−トリアゾール−４−イル）アセ
トアニリド 無水トルエン（100ml）における先のアニリン（3.52
g、23.4ミリモル）とN,N−ジメチルホルムアミドアジン
（3.33g、23.4ミリモル；ジャーナル・ケミカル・ソサ
エティーC.（1967）、第1664頁）とｐ−トルエンスルホ
ン酸一水塩（0.223g、1.17ミリモル）との混合物を17時
間にわたり加熱還流させた。ベージュ色の沈殿物を濾別
し、トルエンとCH2Cl2とで洗浄し、減圧下に乾燥させて
所望のトリアゾール（4.29g、91％）を得た。δ（250MH
z,D4−MeOH,D6−DMSO）2.14（3H,s,CH3）,7.60（2H,d,J
＝8.8Hz,Ar−Ｈ）,7.78（2H,d,J＝8.8Hz,Ar−Ｈ）,8.96
（2H,s,Ar−Ｈ）。
（ｃ）４′−（1,2,4−トリアゾール−４−イル）フェ
ニルアニリン 5N HCl（100ml）における先のアセトアニリド（4.91
g、24.3ミリモル）の溶液を125℃にて1.5時間加熱し
た。この混合物を０℃まで冷却し、濃NaOH水溶液で塩基
性となし、CH2Cl2（×５）で抽出した。抽出物を合して
脱水し（MgSO4）、次いで蒸発させると共に残留物をCH2
Cl2/MeOH/NH3（80:8:1）で溶出させるシリカゲル上での
クロマトグラフにかけて標記アリニン（2.94g、76％）
を得た。δ（250MHz,CDCl3）3.80（2H,s,NH2）,6.71（2
H,d,J＝8.8Hz,Ar−Ｈ）,7.08（2H,d,J＝8.8Hz,Ar−
Ｈ）,8.36（2H,s,Ar−Ｈ）。
（ｄ）４′−（1,2,4−トリアゾール−４−イル）フェ
ニルヒドラジン 実施例１の中間体２につき記載した手順を用いて先の
アニリンから合成した。δ（250MHz,CDCl3）3.51（3H,b
r s,NHNH2）,6.96（2H,d,J＝8.8Hz,Ar−Ｈ）,7.23（2H,
d,J＝8.8Hz,Ar−Ｈ）,8.44（2H,s,Ar−Ｈ）。
Ｎ−メチル−３−［５−（1,2,4−トリアゾール−４−
イル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン・1.75
ベンゾエート・0.8水塩 実施例１および２につき記載した手順を用いて先のヒ
ドラジンとＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ホル
ミルアゼチジンとから合成した。1.75ベンゾエート0.8
水塩を合成した（mp＝約30℃（吸湿性）（実測値:C65.6
6;H5.97;N14.53。C14H15N5・1.75C6H5CO2H・0.8H2Oの理
論値:C65.49;H5.67;N14.55％）;m/e 254（Ｍ＋１）+;δ
（360MHz,D2O）2.98および3.07（全部で3H,各ピークs,N
−CH3）,4.16−4.22,4.35−4.56および4.72−4.77（全
部で5H,各ピークm,CHおよびアゼチジンの２個のCH2）,
7.28−7.34,7.43−7.64および7.88−7.90（全部で12H,
各ピークm,Ar−Ｈおよび安息香酸）,8.78（2H,s,Ar−
Ｈ）。
Ｎ−メチル−３−［５−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン・1.5ベ
ンゾエート・0.7水塩 実施例１につき記載した手順を用いてＮ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−３−ホルミルアゼチジンと４−（イ
ミダゾール−１−イルメチル）ニトベンゼンとから合成
した。1.5ベンゾエート0.7水塩を合成した（mp＝約45℃
（吸湿性））。（実測値:C69.07;H6.64;N11.97。C16H18
N4・1.5C6H5CO2H・0.7H2Oの理論値:C68.87;H6.19;N 1
2.12％）;m/e 267（Ｍ＋１）+;δ（360MHz,D6−DMSO）
2.39（3H,s,N−CH3）,3.28−3.82（5H,m,CHおよびアゼ
チジンの２個のCH2）,5.20（2H,s,CH2）,6.86（1H,s,Ar
−Ｈ）,7.01（1H,dd,J＝1.5および8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.16
（1H,s,Ar−Ｈ）,7.29（1H,s,Ar−Ｈ）,7.31（1H,d,J＝
8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.45−7.60（6H,m,Ar−Ｈ）,7.73（1H,
s,Ar−Ｈ）,7.92−7.95（3H,m,Ar−Ｈ）,10.96（1H,s,N
H）。
実施例９ 錠剤の作成 それぞれ1.0mg、2.0mg、25.0mg、26.0mg、50.0mgおよ
び100.0mgの次の化合物を含有する錠剤を下記するよう
に作成した： Ｎ−メチル−３−［５−（２−メチルイミダゾール−
１−イルメチル）−1H−インドール−３−イル］アゼチ
ジン・ビスオキサレート； Ｎ−メチル−３−［５−（1,2,4−トリアゾール−１
−イル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン・オ
キサレート； Ｎ−メチル−３−［５−（イミダゾール−１−イル−
1H−インドール−３−イル］アゼチジン・ヘミオキサレ
ート・一水塩； Ｎ−メチル−３−［５−（１−メチルテトラゾール−
５−イルメチル）−1H−インドール−３−イル］アゼチ
ジン・スクシネート・一水塩； Ｎ−メチル−３−［５−（２−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）エチル）−1H−インドール−３−イ
ル］アゼチジン・ベンゾエート； Ｎ−メチル−３−［５−（1,2,4−トリアゾール−１
−イルメチル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジ
ン・ヘミオキサレート； Ｎ−メチル−３−［５−（1,2,4−トリアゾール−４
−イル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン・1.
75ベンゾエート・0.8水塩。
Ｎ−メチル−３−［５−（イミダゾール−１−イルメ
チル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン・1.5
ベンゾエート・0.7水塩 活性化合物の全部とセルロースとコーンスターチの１
部とを混合、粒状化して、10％コーンスターチペースト
を得た。得られた粒状物を篩分し、乾燥させ、次いでコ
ーンスターチの残部およびステアリン酸マグネシウムと
混合した。次いで、得られた粒状物を圧縮し、1.0mg、
2.0mg、25.0mg、26.0mg、50.0mgおよび100mgの活性成分
を１錠当りに含有する錠剤とした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リーベ，オースチン・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ ６・２・エス・キユー、グレイト・ダン モウ、ゴツドフリイ・ウエイ・160 (72)発明者 ルートリツジ，ヘレン イギリス国、ハートフオードシヤー・シ ー・エム・23・３・エイチ・ゼツト、ビ シヨツプス・ストートフオード、サウ ス・ストリート・176 (72)発明者 スターンフイルド，フランシーヌ イギリス国、ロンドン・エヌ・ダブリ ユ・４・４・アール・テイ、リツチモン ド・ガーデンズ・10 (72)発明者 ストリート，レスリー・ジヨージフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 18・７・エス・テイ、ハーロウ、スプル ース・ヒル・99 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 403/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ［式中、破線の円は５員環における任意の位置の２個の
    隣接しない二重結合を示し； Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２、３もしくは４つは窒
    素を示すと共に残余は炭素を示し、ただしＶ、Ｗ、Ｘ、
    ＹおよびＺのうち２つが窒素を示すと共に残余が炭素を
    示すときこれら窒素原子は５員環内の隣接しない位置に
    存在し； A1は水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、
    トリフルオロメチル、−ORx、−SRx、−NRxRy、−NRxCO
    Ry、−NRxCO2Ry、−NRxSO2Ryもしくは−NRzCTNRxRyを示
    し； A2はＶ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち４つが窒素を示すと
    共に残余が炭素を示す場合は非結合電子対を示し；また
    はＶ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２つもしくは３つが窒
    素を示すと共に残余が炭素を示す場合はA2は水素、炭化
    水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
    チル、−ORx、−SRx、−NRxRy、−NRxCORy、−NRxCO
    2Ry、−NRxSO2Ryもしくは−NRzCTNRxRyを示し； Ｅは結合または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしく
    は分枝状アルキレン鎖を示し； Ｆは式 の基を示し； Ｕは窒素またはＣ−R2を示し； Ｂは酸素、硫黄またはＮ−R3を示し； R1、R2およびR3は独立して水素またはC1-6アルキルを示
    し； RxおよびRyは独立して水素、炭化水素もしくは複素環式
    基を示し、またはRxおよびRyは一緒になってC2-6アルキ
    レン基を示し； Rzは水素、炭化水素もしくは複素環式基を示し； Ｔは酸素、硫黄または式＝N.Gの基を示し； Ｇは炭化水素、複素環式基またはシアノ、ニトロ、−CO
    Rx、−CO2Rxもしくは−SO2Rx（ここでRxは上記の意味を
    有する）を示す］ の化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】式II A: ［式中、X1は窒素またはA12−Ｃを示し； ｎは０、１、２もしくは３であり； B1は酸素、硫黄またはＮ−R13を示し； A11およびA12は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニ
    ル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリール、
    アリール（C1-6）アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（C1-6）アルキ
    ル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル
    アミノもしくはジ（C1-6）アルキルアミノ（これらの基
    はいずれも必要に応じ置換されていてもよい）；または
    水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくは
    アミノを示し； R11、R12およびR13は独立して水素またはC1-6アルキル
    を示す］ により示される請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 【請求項３】式II B: ［式中、Y1は窒素またはA22−Ｃを示し； ｎは０、１、２もしくは３であり； B2は酸素、硫黄またはＮ−R23を示し； A21およびA22は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニ
    ル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリール、
    アリール（C1-6）アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（C1-6）アルキ
    ル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル
    アミノもしくはジ（C1-6）アルキルアミノ（これらの基
    はいずれも必要に応じ置換されていてもよい）；または
    水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくは
    アミノを示し； R21、R22およびR23は独立して水素もしくはC1-6アルキ
    ルを示す］ により示される請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. 【請求項４】式II C: ［式中、Y2は窒素もしはA32−Ｃを示し； Z1は窒素もしくはCHを示し； ｎは０、１、２もしくは３であり； B3は酸素、硫黄もしくはＮ−R33を示し； A31およびA32は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニ
    ル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリール、
    アリール（C1-6）アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（C1-6）アルキ
    ル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル
    アミノもしくはジ（C1-6）アルキルアミノ（これらの基
    はいずれも必要に応じ置換されていてもよい）；または
    水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくは
    アミノを示し； R31、R32およびR33は独立して水素もしくはC1-6アルキ
    ルを示す］ により示される請求項１に記載の化合物またはその塩。
  5. 【請求項５】式II D: ［式中、W1は窒素もしくはＣ−A42を示し； ｎは０、１、２もしくは３であり； B4は酸素、硫黄もしくはＮ−R43を示し； A41およびA42は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニ
    ル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリール、
    アリール（C1-6）アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（C1-6）アルキ
    ル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル
    アミノもしくはジ（C1-6）アルキルアミノ（これらの基
    はいずれも必要に応じ置換されていてもよい）；または
    水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくは
    アミノを示し； R41、R42およびR43は独立して水素もしくはC1-6アルキ
    ルを示す］ により示される請求項１に記載の化合物またはその塩。
  6. 【請求項６】Ｎ−メチル−３−［５−（２−メチルイミ
    ダゾール−１−イルメチル）−1H−インドール−３−イ
    ル］アゼチジン； Ｎ−メチル−３−［５−（１−メチルテトラゾール−５
    −イルメチル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジ
    ン； Ｎ−メチル−３−［５−（1,2,4−トリアゾール−１−
    イル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン）； Ｎ−メチル−３−［５−（イミダゾール−１−イル）−
    1H−インドール−３−イル］アゼチジン； Ｎ−メチル−３−［５−（２−（１−メチルテトラゾー
    ル−５−イル）エチル）−1H−インドール−３−イル］
    アゼチジン； Ｎ−メチル−３−［５−（1,2,4−トリアゾール−１−
    イルメチル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジ
    ン； Ｎ−メチル−３−［５−（1,2,4−トリアゾール−４−
    イル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン； Ｎ−メチル−３−［５−（イミダゾール−１−イルメチ
    ル）−1H−インドール−３−イル］アゼチジン； 並びにその塩から選択される請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合
    物を医薬上許容しうるキャリヤもしくは賦形剤と組合せ
    て含む、偏頭痛及び関連症状の治療および／または予防
    用の医薬組成物。
  8. 【請求項８】請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合
    物の製造方法であって、 （Ａ）式Ra−CO2Hのカルボン酸の反応性誘導体を式III
    もしくは式IV: ［式中、Ra、RbおよびRcのうち１つは式A1の基であり、
    第２のものは式A2の基であり、第３のものは請求項１に
    記載の式−Ｅ−Ｆの基である］ の化合物もしくはその塩と反応させる；および （Ｂ）次いで必要に応じ最初に得られた式Ｉの化合物を
    常法により式Ｉの他の化合物に変換させる ことを包含する方法。
  9. 【請求項９】請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合
    物の製造方法であって、 （Ａ）式XIV: ［式中、A1、ＥおよびＦは請求項１に記載の意味を有
    し、Halはハロゲンを示し、Va、Wa、Xa、YaおよびZaの
    うち２つ（その一つには基Halが結合する）は炭素を示
    すと共に残余は窒素を示す］ の化合物をグリニヤール試薬A2MgHal（ここでHalはハロ
    ゲン）、有機銅試薬LiA2 2Cu、有機リチウム試薬A2Li、
    またはエステルもしくはエノール化しうるケトン基（こ
    こではA2は請求項１に記載の意味を有する）と反応させ
    る； （Ｂ）次いで必要に応じ最初に得られた式Ｉの化合物を
    常法により式Ｉの他の化合物に変換させる ことを包含する方法。
  10. 【請求項１０】請求項１〜６のいずれか一項に記載の化
    合物の製造方法であって、 （Ａ）式Ra−Ｃ≡Ｃ−Rbのアルキンを式Rc−N3（ここで
    Ra、RbおよびRcは上記の意味を有する）のアジドと付加
    環化反応させる； （Ｂ）次いで必要に応じ最初に得られた式Ｉの化合物を
    常法により式Ｉの他の化合物に変換させる ことを包含する方法。
  11. 【請求項１１】請求項１〜６のいずれか一項に記載の化
    合物の製造方法であって、 （Ａ）式Ｎ≡Ｃ−Rdのニトリルを式Re−N3（ここでRdお
    よびReの一方は式A1の基を示すと共に他方は請求項１に
    記載の式−Ｅ−Ｆの基である）のアジドと付加環化反応
    せさる； （Ｂ）次いで必要に応じ最初に得られた式Ｉの化合物を
    常法により式Ｉの他の化合物に変換させる ことを包含する方法。
  12. 【請求項１２】請求項１〜６のいずれか一項に記載の化
    合物の製造方法であって、 （Ａ）式Re−Ｌの化合物を式XV: ［式中、RdおよびReの一方は式A1の基を示すと共に他方
    は請求項１に記載の式−Ｅ−Ｆの基であり、Ｌは脱離基
    を示す］のテトラゾール誘導体と塩基の存在下に反応さ
    せる； （Ｂ）次いで必要に応じ最初に得られた式Ｉの化合物を
    常法により式Ｉの他の化合物に変換させる ことを包含する方法。
  13. 【請求項１３】請求項１〜６のいずれか一項に記載の化
    合物の製造方法であって、 （Ａ）式Ｎ≡Ｃ−Ｅ−Ｆ（ここでＥおよびＦは請求項１
    に記載の意味を有する）のニトリルをアジ化ナトリウム
    と付加環化反応させた後、鉱酸で酸性化する； （Ｂ）次いで必要に応じ最初に得られた式Ｉの化合物を
    常法により式Ｉの他の化合物に変換させる ことを包含する方法。
  14. 【請求項１４】請求項１〜６のいずれか一項に記載の化
    合物の製造方法であって、 （Ａ）式XVI: ［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A1、A2およびＥは請求項
    １に記載の意味を有する）の化合物を式VII: ［式中、R2は請求項１に記載の意味を有し、Rpはアミノ
    保護基を示す］ の化合物またはそのカルボニル保護体と反応させ、次い
    で保護基Rpを除去し、次いで必要に応じ常法によりＮ−
    アルキル化してR1および／またはR3部分を導入する； （Ｂ）次いで必要に応じ最初に得られた式Ｉの化合物を
    常法により式Ｉの他の化合物に変換させる ことを包含する方法。
  15. 【請求項１５】請求項１〜６のいずれか一項に記載の化
    合物の製造方法であって、 （Ａ）式XXV: ［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A1、A2およびＥは請求項
    １に記載の意味を有し、Rpは上記の意味を有し、D2はC
    1-4アルカノイルオキシ基を示す］ の化合物を環化させ；次いで保護基Rpを除去し；次いで
    必要に応じ常法によりＮ−アルキル化してR1および／ま
    たはR3部分を導入する； （Ｂ）次いで必要に応じ最初に得られた式Ｉの化合物を
    常法により式Ｉの他の化合物に変換させる ことを包含する方法。
  16. 【請求項１６】請求項１〜６のいずれか一項に記載の化
    合物の製造方法であって、 （Ａ）式XXVIII: ［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A1、A2、ＥおよびR2は請
    求項１に記載の意味を有し、Rpは上記の意味を有し、Ba
    は酸素もしくは硫黄を示す］ の化合物を環化させ；次いで保護基Rpを除去し；次いで
    必要に応じ常法によりＮ−アルキル化してR1部分を導入
    する； （Ｂ）次いで必要に応じ最初に得られた式Ｉの化合物を
    常法により式Ｉの他の化合物に変換させる ことを包含する方法。
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