SK278998B6 - Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i - Google Patents

Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i Download PDF

Info

Publication number
SK278998B6
SK278998B6 SK198-92A SK19892A SK278998B6 SK 278998 B6 SK278998 B6 SK 278998B6 SK 19892 A SK19892 A SK 19892A SK 278998 B6 SK278998 B6 SK 278998B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
indol
derivatives
Prior art date
Application number
SK198-92A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Baker
Victor G. Matassa
Leslie J. Street
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27450619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK278998(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB919102222A external-priority patent/GB9102222D0/en
Priority claimed from GB919106917A external-priority patent/GB9106917D0/en
Priority claimed from GB919113415A external-priority patent/GB9113415D0/en
Priority claimed from GB919122451A external-priority patent/GB9122451D0/en
Application filed by Merck Sharp & Dohme Limited filed Critical Merck Sharp & Dohme Limited
Publication of SK278998B6 publication Critical patent/SK278998B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných derivátov imidazolu, triazolu a tetrazolu, ktoré pôsobia na receptory 5-hydroxytryptamínu (5-HT). Ide o selektívne agonisty receptorov tzv. 5-HTj-typu. Tieto zlúčeniny sú preto užitočné pri liečbe klinických stavov, kedy je indikovaný selektívny agonista týchto receptorov. Vynález sa tiež týka spôsobu ich výroby, ich použitia a farmaceutických prípravkov na ich báze.
Doterajší stav techniky
Agonisty receptorov 5-HTj-typu, ktoré vykazujú selektívnu vazokonstrikčnú aktivitu, boli nedávno navrhnuté na použitie pri liečbe migrény (pozri napríklad A. Doenicke a ďalší, The Lancet, 1988, zv. 1, str. 1309 až 1311). Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú vďaka svojim vlastnostiam selektívnych agonistov receptorov 5-HTrtypu osobitne užitočné pri liečbe migrény a príbuzných chorôb, ako je napríklad opakujúca sa jednostranná prudká bolesť hlavy, chronická paroxyzmálna hcmikrania, bolesť hlavy spojená s vaskulámymi poruchami, bolesť hlavy z duševného napätia a pediatrická migréna.
EP-A-0313397 opisuje triedu tryptamínových derivátov, ktoré sú substituované päťčlenným heterocyklickým kruhom. O týchto látkach sa tu uvádza, že sú špecifické proti osobitnému typu receptorov 5-HTrtypu a v dôsledku toho sú účinnými terapeutickými činidlami vhodnými na liečbu klinických stavov, najmä migrény, kedy je tento druh aktivity liečiva požadovaný. V EP-A-0313397 však nie sú opísané, ani navrhnuté deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podľa tohto vynálezu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu všeobecného vzorca (1),
kde prerušovaná kružnica predstavuje dve nesusedné dvojné väzby umiestnené v ľubovoľných polohách päťčlenného kruhu;
dvaja, traja alebo štyria zo symbolov
V, W, X, Y a Z predstavujú atómy dusíka a zvyšné predstavujú atómy uhlíka, pričom keď dva zo symbolov V, W, X, Y a Z predstavujú atómy dusíka a zvyšné predstavujú atómy uhlíka, potom tieto atómy dusíka nie sú umiestnené v susedných polohách päťčlenného kruhu;
A1 predstavuje atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok, heterocyklickú skupinu, halogén, kyanoskupinu, triŕluórmetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -ORX, -SRX, -NRXRV, -NRXCORY, -NRXCO2RY, -NRXSO2RY alebo -NRZCTNRXRY;
A2 predstavuje neviazaný elektrónový pár, pokiaľ štyria zo symbolov V, W, X, Y a Z predstavujú atómy dusíka a zvyšný predstavuje atóm uhlíka; alebo keď dvaja alebo traja zo symbolov V, W, X, Y a Z predstavujú atómy dusíka a zvyšné predstavujú atómy uhlíka,
A2 predstavuje atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok, heterocyklickú skupinu, halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -ORX, -SRX, -NRXRY, -NRXCORY, -NRXCO2RY, -NRXSO2RY alebo -NRZCT-NRXRY;
E predstavuje väzbu alebo priamy alebo rozvetvený alkylénový’ reťazec obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka;
F predstavuje skupinu všeobecného vzorca,
kde
U predstavuje atóm dusíka alebo skupinu všeobecného vzorca C-R2;
B predstavuje atóm kyslíka, atómy síry alebo skupinu všeobecného vzorca N-R3;
R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CH2. .CHR4.NR6R7 alebo skupinu všeobecného vzorca
kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú chemickú väzbu;
R2, R3, R4, R5, R6 a R7 nezávisle predstavuje vždy atómy vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
Rx a RY nezávisle predstavuje vždy atómy vodíka, uhľovodíkový zvyšok alebo heterocyklickú skupinu alebo Rx a RY dohromady predstavujú alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka;
Rz predstavuje atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok alebo heterocyklickú skupinu;
T predstavuje atóm kyslíka, atómy síry alebo skupinu všeobecného vzorca =N.G; kde
G predstavuje uhľovodíkový zvyšok, heterocyklickú skupinu alebo skupinu priťahujúcu elektróny;
pričom ďalej uvedené označenia majú v uvedených definíciách jednotlivých symbolov tento význam:
uhľovodíkový zvyšok predstavuje uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúci až 18 atómov uhlíka; heterocyklická skupina predstavuje cyklickú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm, prednostne zvolený zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru; pričom tak uhľovodíkový zvyšok”, ako heterocyklická skupina sú prípadne ďalej substituované jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, adamantyl, fenyl, halogén, halogénalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aroxy, keto, alkyléndioxy s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxykarbonylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka, arylkarbonyloxy, alkylkarbonyl s 2 až 6 atómami uhlíka, arylkarbonyl, alkyltio s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonyl, -NRVRW, -NRVCORW, -NRVCO2RW, -NRVSO2RW, -CH2NRvSO2Rw, -NHCONRVRW, -CONRvRw, -SO2NRvRw a -CH2SO2NRvRw, kde každý zo symbolov Rv a Rw nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu alebo aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo Rv a Rw dohromady predstavujú alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a skupina priťahujúca elektróny predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho kyanoskupinu, nitroskupinu a skupiny všeobecného vzorca -CORX, -CO2RX a -SO2RX, kde Rx má uvedený význam;
a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Na použitie v lekárstve prichádzajú zo solí zlúčenín všeobecného vzorca (I) do úvahy netoxické farmaceutický vhodné soli. Iné soli však môžu byť užitočné pri príprave zlúčenín podľa vynálezu alebo ich netoxických farmaceutický vhodných solí. Ako vhodné, z farmaceutického hľadiska prijateľné, soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné uviesť adičné soli s kyselinami, ktoré je napríklad možné pripravovať tak, že sa roztok zlúčeniny podľa tohto vynálezu zmieša s roztokom farmaceutický vhodnej neotoxickej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina jantárová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina šťaveľová, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina uhličitá alebo kyselina fosforečná. Okrem toho, pokiaľ zlúčeniny podľa vynálezu nesú kyslý zvyšok, môžu vhodné, z farmaceutického hľadiska prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (1) zahŕňať soli s alkalickými kovmi, napríklad sodné alebo draselné soli; soli s kovmi alkalických zemín, napríklad vápenaté alebo horečnaté soli; a soli vytvorené s vhodnými organickými ligandami, napríklad kvarterné amóniové soli.
Pod pojmom uhľovodíkový zvyšok, ako sa používa v tomto opise, sa rozumie priamy, rozvetvený alebo cyklický zvyšok obsahujúci až do 18 atómov uhlíka, účelne až do 15 atómov uhlíka a výhodne až do 12 atómov uhlíka. Ako vhodné uhľovodíkové zvyšky je možné uviesť alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupiny alebo aralkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Pod pojmom heterocyklická skupina, ako sa používa v tomto opise, sa rozumejú cyklické skupiny, obsahujúce až do 18 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm, ktorý je prednostne zvolený zo súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, dusíka a síry. Heterocyklická skupina účelne obsahuje až do 15 atómov uhlíka, výhodne až do 12 atómov uhlíka a prednostne je viazaná prostredníctvom atómu uhlíka. Ako príklady vhodných heterocyklických skupín je možné uviesť heterocykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocykloalkylalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylskupiny a heteroarylalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Ako vhodné alkylové skupiny je možné uviesť priame a rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka. Ako typické príklady týchto skupín je možné uviesť metylskupinu a etylskupinu a propylskupinu a butylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Ako konkrétne alkylskupiny je možné menovať metyl, etyl a terc.butyl.
Vhodné alkenylové skupiny zahŕňajú alkenylskupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka. Ako ich typické príklady je možné uviesť vinylskupinu a alylskupinu.
Vhodné alkinylové skupiny zahŕňajú alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka. Ako ich typické príklady je možné uviesť etinylskupinu a propargylskupinu.
Vhodné cykloalkylskupiny zahŕňajú skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka. Ako konkrétne cykloalkylskupiny je možné menovať cyklopropylskupinu a cyklohexylskupinu.
Ako konkrétne fenylalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti je možné uviesť benzylskupinu, fenetylskupinu a fenylpropylskupinu.
Ako vhodné heterocykloalkylové skupiny je možné uviesť azetidinyl, pyrolidyl, piperidyl, piperazinyl a morfolinyl.
Ako vhodné heteroarylskupiny je možné uviesť pyridyl, chinolyl, izochinolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, fúryl, benzofuryl, dibenzofuryl, tienyl, benztienyl, imidazolyl, oxadiazolyl a tiadiazolyl.
Ako konkrétne heteroarylalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti je možné uviesť pyridylmetylskupinu a pyrazinylmetylskupinu.
Uhlovodíkové a heterocyklické skupiny môžu byť prípadne ďalej substituované jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, adamantyl, fenyl, halogén, halogénalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aroxy, keto, alkyléndioxy s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxykarbonylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka, arylkarbonyloxy, alkylkarbonyl s 2 až 6 atómami uhlíka, arylkarbonyl, alkyltio s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonyl, -NRVRW, -NRVCORW, -NRVCO2RW, -NRVSO2RW. -CH2NRvSO2Rw, -NHCONRvRw, -CONRvRw, -SO2NRvRw a -CH2SO2NRVRW, kde každý zo symbolov Rv a Rw nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu alebo aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo R a Rw dohromady predstavuje alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka.
Keď Rx spoločne s RY alebo Rv spoločne s Rw predstavuje alkylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, môže byť touto skupinou etylénová, propylénová, butylénová, pentametylénová alebo hexametylénová skupina, výhodne butylénová alebo pentametylénová skupina.
Pokiaľ symbol G predstavuje skupinu priťahujúcu elektróny, je touto skupinou účelne kyanoskupina, nitroskupina alebo skupina všeobecného vzorca -CORX, -CO2Rx alebo -SO2RX, kde Rx má uvedený význam.
Pod pojmom halogén, ako sa používa v tomto opise, sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód, najmä fluór.
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú tiež proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (I). Všeobecne sa pod termínom proliečivá rozumejú funkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré je možné in vivo ľahko premeniť na požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Obvyklé postupy na voľbu a prípravu vhodných proliečivových derivátov sú napríklad opísané v Design of Prodrugs, red. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Pokiaľ zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú aspoň jedno asymetrické centrum, môžu sa vyskytovať vo forme enantiomérov. Tie zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú dve alebo viaceré asymetrické centrá, sa môžu okrem toho vyskytovať vo forme diastereoizomérov. Je samozrejmé, že do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky také izoméry a ich vzájomné zmesi.
Ďalej je tiež zrejmé, že imidazolové, triazolové a tetrazolové kruhy všeobecného vzorca (I) môžu existovať v naj3 rôzneších kanonických formách. Tieto formy je možné účelne znázorniť všeobecnými vzorcami (IA) až (IT):
H—H v Kr· xlZ \l x17
( JA) (IX) ( l C)
X1 x—H X , x’ Ή E-r 1 / * x x2 x —H
x’ (10) (ií) (IF)
*Ά-- X—H x’ hA„ex>'
(101 (IX) (U)
x1 E-F xA^e-f H—H x N H —E-F X—X
(Ut) (IG (IX)
*' «Α E-F > , X-H X1 Jl X—h' x' F A'k-f-f 0
(IH) (1P) (io)
^r-r X1Z '—-x
(IX) (15) (n).
kde A1, A2, E a F majú uvedený význam. Prednostné imidazolové, triazolové a tetrazolové kruhy všeobecného vzorca (I) zahŕňajú kruhy znázornené všeobecnými vzorcami (IA). (IC), (IG), (IH), (IL), (IM), (IN), (IP), (IQ), najmä (IH). Alkylénovým zvyškom E môže byť napríklad metylénová, etylénová, 1-metyletylénová, propylénová alebo 2metylpropylénová skupina. Alternatívne môže symbol E predstavovať jednoduchú väzbu, v tomto prípade skupina reprezentovaná symbolom F je vo všeobecnom vzorci (I) priamo pripojená k päťčlennému heteroaromatickému kruhu. Skupinou F je účelne indolový, benzofuránový alebo benzotiofénový zvyšok všeobecného vzorca (FA) alebo in-
dazolový zvyšok všeobecného vzorca (FB)
kde B, R1, R2 a R3 majú uvedený význam.
Prednostne predstavuje skupina F indolový zvyšok všeobecného vzorca (FC)
kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam, pričom najmä R2 a R3 obidva predstavujú atómy vodíka.
Pokiaľ štyry zo symbolov V, W, X, Y a Z predstavujú atómy dusíka a zvyšný predstavuje atóm uhlíka, tzn. pokiaľ je kruhom všeobecného vzorca (I) tetrazolový kruh, potom skupina A2 predstavuje neviazaný elektrónový pár. Inak každý zo symbolov A1 a A2 nezávisle predstavuje atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok, heterocyklickú skupinu, halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -ORX, -SRX, -NRXRY, -NRXCORY, -NRXCO2RY, -NRxSO2Ry alebo -NRZCTNRXRY.
Ako vhodné významy skupiny A1 a/alebo A2 je možné uviesť alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heteroarylskupinu alebo heteroaryialkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná a vodík, halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -NRXRY, kde Rx a RY majú uvedený význam.
Ako príklady prípadných substituentov skupiny A1 a/alebo A2 je možné uviesť trifluórmetyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonyl, amino, mono- alebo dialkylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylkarbonylamino s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylkarbonylamino, alkoxykarbonylamino s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylamino s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylamino, alkylsulfonylaminometyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminokarbonylamino, mono- alebo dialkylaminokarbonylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo diarylaminokarbonylamino, pyrolidylkarbonylamino, aminokarbonyl, mono- alebo dialkylaminokarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminosulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylmetyl a mono alebo dialkylaminosulfonylmetyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí.
Ako úplne konkrétne významy symbolov A1 a/alebo A2 je možné uviesť vodík, metyl, metoxymetyl, aminometyl, dimetylaminometyl, acetylaminometyl, benzoylaminometyl, terc.butoxykarbonylaminometyl, metylsulfonylaminometyl, fenylsulfonylaminometyl, aminokarbonylmetyl, etyl, ami4 noetyl, acetylaminoetyl, benzoylaminoetyl, metoxykarbonylaminoetyl, etoxykarbonylaminoetyl, terc.butoxykarbonylaminoetyl, metylsulfonylaminoetyl, aminokarbonylaminoetyl, metylaminokarbonylaminoetyl, terc.butylaminokarbonylaminoetyl, fenylaminokarbonylaminoetyl, pyrolidylkarbonylaminoetyl, cyklopropyl, fenyl, metylsulfbnylaminofenyl, aminokarbonylfenyl, metylaminokarbonylfenyl, metylsulfonylaminometylfenyl, aminosulfonylmetylfenyl, metylaminosulfonylmetylfenyl, dimetylaminosulfonylmetylfenyl, benzyl, trifluórmetylbenzyl, metoxybenzyl, acetylaminobenzyl, metylsulfonylaminobenzyl, aminokarbonylaminobenzyl, aminokarbonylbenzyl, metylaminokarbonylbenzyl, metylsulfonylbenzyl, metylaminosulfonylbenzyl, pyridylmetyl, metoxypyridylmetyl, amino, metylamino, benzylamino, dimetylamino, terc.butoxykarbonylaminoetyl-amino a metylsulfonylaminoetylamino.
Ako prednostný význam symbolov A1 a/alebo A2 je možné uviesť vodík, metyl, etyl, benzyl a amino.
Ako reprezentatívny významy symbolu R1 je možné uviesť aminoetyl, N-metylaminoetyl, N,N-dimetylaminoetyl, 4-piperidyl, l-metyl-4-piperidyl, 3-pyrolidinyl a 1metyl-3-pyrolidinyl.
Ako prednostné významy skupín R2 až R7 je možné uviesť atóm vodíka a metylskupinu.
Jednu z konkrétnych podtried zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (IIA), ich soli a proliečivá
kde X1 predstavuje atóm dusíka alebo skupinu všeobecného vzorca AI2-C;
n predstavuje číslo 0, 1,2 alebo 3;
B1 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca N-R13;
A11 a A12 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heteroarylskupinu alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná; alebo atóm vodíka, halogénu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -NRXRY;
R12, R13, R14, R16 a R17 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a
Rx a RY nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok alebo heterocyklickú skupinu alebo Rx a RY spoločne predstavujú alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka.
Ako vhodné príklady prípadných substituentov skupín A11 a A12 je možné uviesť trifluórmetyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonyl, amino, mono- alebo dialkylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylkarbonylamino s 2 až 6 atómami uhlíka, arylkarbonylamino, alkoxykarbonylamino s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylamino s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylamino, alkylsulfonylaminometyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminokarbonylamino, mono- a dialkylaminokarbonylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo diaryl-aminokarbonylamino, pyrolidylkarbonylamino, amino-karbonyl, mono- alebo dialkylaminokarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-aminosulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosul-fonylmetyl a mono- alebo dialkylaminosulfonylmetyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí.
Ako konkrétne významy symbolov A11 a A12 pri všeobecnom vzorci (IIA) je možné uviesť vodík, metyl, etyl, benzyl a amino. Keď predstavuje symbol X1 skupinu všeobecného vzorca (A12-C), je skupinou A11 prednostne vodík alebo metylskupina.
Každý zo symbolov R12, R13 a R14 prednostne predstavuje atóm vodíka. Ako prednostné významy symbolov R16 a R17 pri všeobecnom vzorci (IIA) je možné uviesť vodík a metylskupinu.
Ďalšiu podtriedu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (IIB) a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné zlúčeniny
kde
Y1 predstavuje atóm dusíka alebo skupinu všeobecného vzorca A22-C;
n predstavuje číslo 0,1,2 alebo 3;
B2 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca N-R23;
A21 a A22 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heteroarylskupinu alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná; alebo atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu; trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -NRXRY;
R22 R23, R24, R2S a R27 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a
Rx a RY nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, uhlovodíkový zvyšok alebo heterocyklickú skupinu alebo Rx spoločne s RY predstavuje alkylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka.
Ako príklady prípadných substituentov skupín A21 a A22 je možné uviesť rovnaké substituenty, aké boli uvedené v súvislosti so skupinami A11 a A12 vo všeobecnom vzorci (IIA). Ako konkrétne významy symbolov A21 a A22 vo všeobecnom vzorci (IIB) je možné uviesť atóm vodíka, metylskupinu, etylskupinu a benzylskupinu.
Každý zo symbolov R22, R23 a R24 prednostne predstavuje atóm vodíka. Prednostný význam skupiny R26 a R27 vo všeobecnom vzorci (IIB) je atóm vodíka a metylskupina.
Ďalšiu podtriedu zlúčenín podľa tohto vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (IIC) a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné zlúčeniny
SK 278998 Β6 *3’
kde
Y2 predstavuje atóm dusíka alebo skupinu všeobecného vzorca A32-C;
Z1 predstavuje atóm dusíka alebo skupinu CH;
n predstavuje číslo 0,1, 2 alebo 3;
B3 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca N-R33;
A31 a A32 nezávisle predstavuje vždy alky lskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, akinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; heterocykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heteroarylskupinu alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná; alebo atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -NRXRY;
R31 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CH2.CHR34.NR3€R37 alebo skupinu všeobecného vzorca
R32, R33, R34, R35, R36 a R37 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a Rx a RY nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok alebo heterocyklickú skupinu alebo Rx spoločne s RY predstavuje alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka.
Ako príklady vhodných substituentov skupín A31 a A32 je možné uviesť rovnaké substituenty, ktoré boli uvedené v súvislosti so skupinami A11 a A12 v uvedenom vzorci (IIA). Ako konkrétne významy skupín A31 a A32 vo všeobecnom vzorci (IIC) je možné uviesť atóm vodíka, metylskupinu a aminoskupinu.
Každý zo symbolov R32, R33 a R34 prednostne predstavuje atóm vodíka. Ako prednostné významy symbolov R35, R36 a R37 je možné uviesť atóm vodíka a metylskupinu.
Ešte ďalšiu podtriedu zlúčenín podľa tohto vynálezu predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca (IID) a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné zlúčeniny
kde
W1 predstavuje atóm dusíka alebo skupinu všeobecného vzorca C-A42;
n predstavuje číslo 0, 1; 2 alebo 3;
B4 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca N-R43;
A41 a A42 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heteroarylskupinu alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituo vaná alebo atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -NRXRY;
R41 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CH2..CHR44.NR46R47 alebo skupinu všeobecného vzorca
R42, R43, R44, R45, R46 a R47 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a Rx a RY nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, uhlovodíkový zvyšok alebo heterocyklickú skupinu alebo Rx spoločne s RY predstavuje alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka.
Ako príklady vhodných substituentov skupín A41 a A42 je možné uviesť rovnaké substituenty, ktoré sú uvedené ako prípadné substituenty skupín A11 a A12 v uvedenom všeobecnom vzorci (IIA). Ako konkrétne významy skupín A41 a A42 vo všeobecnom vzorci (IID) je možné uviesť vodík a metylskupinu.
Každý zo symbolov R42, R43 a R44 prednostne predstavuje atóm vodíka. Ako prednostné významy symbolov R45, R46 a R47 je možné uviesť atóm vodíka a metylskupinu.
Ako špecifické zlúčeniny, ktoré spadajú do rozsahu tohto vynálezu, je možné uviesť nasledujúce zlúčeniny:
2-[5-(2-benzyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etyl-amín;
2- [5-(l-benzyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etyl-anun; N,N-dimety 1-2-(5-( l-metyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamín;
N,N-dimetyl-2-[5-(2-metyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamín;
N,N-dimetyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)- lH-indol-3-yljetylamín;
N,N-dimetyl-2-[5-(tetrazol-2-ylmetyl)-lH-indol-3-yljetylamín;
N,N-dimetyl-2-[5-(tetrazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3 -yljetylamín;
N,N-dimetyl-2-[5-( 1 -metyl-1,2,4-triazol-5-ylmetyl)-1H-indol3-yl]etylamín;
N,N-dimetyl-2-[5-( 1 -metyl-1,2,4-triazol-3-ylmctyl)-1H-indol3-yl]etylamín;
N,N-dimetyl-2-[5-( 1,2,3-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yljetylamín;
3- (2-aminoetyl)-5-(l-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofén;
3-(2-aminoetyl)-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofén; 3-[2-(N,N-dimetylamino)etyl]-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofén;
N,N-dimety l-2-[5-(2-metylimidazol-1 -ylmetyl)-1 H-in-dol3-yl]etylamín;
N,N-dimetyl-2-[5-(imidazol-l-ylmetyl)-iH-indol-3-yljetylamín;
N,N-dimetyl-2-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yljetylamín;
N,N-dimetyl-2-[5-(2-etyltetrazol-5-ylmetyl)-iH-indol-3-yljetylamín;
N,N-dimetyl-2-[5-(l-etyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yljetylamín;
N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etylamín;
l-metyl-4-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-iH-indol-3-yl]piperidín;
-metyl-4-[5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3 -y ljpipcridín;
4-[5-(2-metylimidazol-1-yl)-lH-indol-3-yl]piperidín;
4-[5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmctyl)-1 H-indol-3 -y 1] pi per i dí n;
3- [5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrolidin; l-metyl-3-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrolidín;
4- [5-(imidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidín; 4-[5-( 1,2,3-triazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]piperidín; l-metyl-4-[5-(imidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidín;
1-mety 1-4-[5-( 1,2,3-triazol-l -yl)-1 H-indol-3-yl]piperi-dín; l-metyl-3-[5-( 1,2,3-triazol-1 -yl)- lH-indol-3-yl]pyroli-dín;
-metyl-3-[5-(2-metylimidazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yljpyrolidín;
-metyl-3-[5-(imidazol-1 -yl)-1 H-indol-3 -y 1] pyrolidín; l-metyl-3-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmctyl)-lH-indol-3-yl]pyrolidín;
-metyl-3-[5-(imidazol-1 -ylmetyl)-l H-indol-3-yl]pyrolidín;
N,N-dimetyl-2-[5-(2-aminoimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etylamín;
N,N-dimety 1-2- [5-(2-aminoimidazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylamín;
N-metyl-2-(5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3 -yljetylamín;
a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné zlúčeniny.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické prípravky obsahujúce jednu alebo viaceré zlúčeniny podľa tohto vynálezu v spojení s farmaceutický vhodným nosičom. Tieto prípravky majú prednostne podobu jednotkových dávkovacích foriem, ako sú tablety, piluly, kapsuly, prášky, granuly, sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie, odmerané aerosólové alebo kvapalné spreje, kvapky, injekcie, autoinjekčné zariadenia alebo čapíky: ktoré sa hodia na orálne, parenterálne, intranazálne, sublinguálne alebo rektálnc podávanie alebo na podávanie inhaláciou alebo insufláciou. Pri výrobe pevných prípravkov, ako sú tablety, sa hlavná účinná zložka mieša s farmaceutickým nosičom, napríklad obvyklými prísadami na výrobu tabliet, ako je kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sofbitol, mastenec, kyselina stearová, stearan horečnatý, dikalciumfosfát alebo rôzne živice a s inými farmaceutickými činidlami, ako je napríklad voda, za vzniku pevného prekurzora, ktorý je tvorený homogénnou zmesou zlúčeniny podľa tohto vynálezu alebo jej netoxické farmaceutický vhodné soli s týmito prísadami. Keď sa hovorí o týchto prekurzoroch ako o homogénnych zmesiach, rozumie sa tým, že je v nich účinná prísada rovnomerne dispergovaná tak, že je možné túto zmes bez ďalšieho deliť na rovnaké účinné jednotkové dávkovacie formy, ako sú tablety, piluly a kapsuly. Pevný prekurzor farmaceutického prípravku sa potom rozdelí na jednotkové dávkovacie formy uvedeného typu, ktoré obsahujú približne 0,1 až 500 mg účinnej prísady podľa tohto vynálezu. Pokiaľ má farmaceutický prípravok podľa vynálezu podobu tabliet alebo pilúl, je možné tieto tablety alebo piluly poťahovať alebo inak miešaním upravovať tak, aby sa získali dávkovacie formy, ktoré poskytujú výhodu predĺženého účinku. Tak napríklad tablety alebo piluly môžu obsahovať vnútornú dávkovaciu zložku a vonkajšiu dávkovaciu zložku, pričom vonkajšia dávkovacia zložka má podobu obalu na vnútornej dávkovacej zložke. Obidve zložky môžu byť oddelené enterickou vrstvou, ktorá slúži na to, aby sa zabránilo dezintegrácii liekovej formy v žalúdku a aby sa umožnilo vnútornej zložke dôjsť v neporušenom stave do dvanástniku, alebo aby bolo jej uvoľnenie pozdržané. Na také enterické vrstvy alebo povlaky je možné používať rôzne látky, ako napríklad rady polymémych kyselín a zmesi polymémych kyselín s takými látkami, ako je šelak, cetylalkohol a octan celulózy.
Ako kvapalné formy, v ktorých môžu byť obsiahnuté účinné prísady podľa tohto vynálezu, ktoré sa hodia na orálnu alebo injekčnú aplikáciu, je možné uviesť vodné roztoky, vhodne ochutené sirupy, vodné alebo olejové suspenzie a ochutené emulzie v jedlých olejoch, ako je olej zo semien bavlníka, sezamový olej, kokosový olej alebo podzemnicový olej, ako tiež elixíry a podobné farmaceutické vehikulá. Ako vhodné dispergačné alebo suspenzné činidlá na vodné suspenzie je možné uviesť syntetické a prírodné živice, ako je tragant, arabská guma, algináty, dextrány, sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, polyvinylpyrolidón alebo želatína.
Pri liečbe migrény je vhodná úroveň dávkovania približne 0,01 až 250 mg/kg za deň, prednostne približne 0,05 až 100 mg/kg za deň a osobitne potom približne 0,05 až 5 mg/kg za deň. Zlúčeniny je možné podávať v režime jedenkrát až štyrikrát denne.
1,2,4-Triazolové zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné vyrábať spôsobom, ktorý zahŕňa reakciu reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca RaCOOH so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) alebo všeobecného vzorca (IV) alebo jej solí.
.KHRb ,KH,
NN
IIII /C,..
R' NH2 R’ HHRb (III)(IV).
kde jeden zo symbolov Ra, Rb a Rc predstavuje skupinu vzorca A1, druhý skupinu vzorca A2 a tretí skupinu vzorca E-F, v súlade s definíciami uvedenými pri všeobecnom vzorci (I).
Ako vhodné reaktívne deriváty kyseliny všeobecného vzorca Ra-COOH je možné uviesť estery, napríklad alkylestery s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, tioestery, napríklad pyridyltioestery; anhydridy kyseliny, napríklad anhydrid všeobecného vzorca (Ra-CO)2O; halogenidy kyseliny, napríklad chloridy; ortoestery: a primáme, sekundárne a terciáme amidy.
Prednostným reaktívnym derivátom kyseliny všeobecného vzorca Ra-COOH je iminoéterový derivát všeobecného vzorca (V)
N H . H C 1 11 (v), kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Reakčné činidlo všeobecného vzorca (III) je možné pripraviť in situ v reakčnej zmesi. Tak napríklad sa uvedená reakcia môže vykonávať tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (V) pôsobí alkylhydrazínom, napríklad metylhydrazínom a potom vhodnou karboxylovou kyselinou, ako je kyselina mravčia.
Reakcia sa účelne uskutočňuje tak, že sa spolu reakčné zložky zahrievajú, prípadne v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo nižší alkanol, ako etanol; propanol alebo izopropylalkohol, pri teplote v rozmedzí od asi 20 do asi 100 °C počas asi 1 až asi 6 hodín.
Pokiaľ symbol Ra predstavuje skupinu všeobecného vzorca -E-F a skupina F predstavuje indolovú skupinu so štruktúrou FC, ktorá je definovaná, je možné reaktívny de7 rivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca HOOC-EF pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
HH-HHj (vi), kde Q predstavuje reaktívny karboxylátový zvyšok a E má uvedený význam so zlúčeninou všeobecného vzorca (Vil) alebo jej analógom s chránenou karbonylskupinou
kde R2 má uvedený význam a R11 zodpovedá skupine R1 definovanej alebo predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CH2.CHR4D1, kde R4 má uvedený význam a D1 predstavuje ľahko odštiepiteľnú skupinu, potom sa prípadne, keď je to žiaduce, vykoná štandardnými metódami N-alkylácia s cieľom zaviesť zvyšok R3.
Ako vhodné analógy zlúčenín všeobecného vzorca (VII) s chránenou karbonylovou skupinou je možné uviesť dimetylacetalové alebo ketalové deriváty.
Ľahko odštiepiteľnou skupinou D v zlúčenine všeobecného vzorca (VII) je účelne atóm halogénu, prednostne chlóru. Keď predstavuje symbol R11 v zlúčeninách všeobecného vzorca (VII) skupinu všeobecného vzorca CH2.CHR4D', odštiepuje sa substituent D1 in situ za trvajúcich reakčných podmienok, za vzniku výsledného produktu všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CH2.CHR4.NH2. Terminálnu aminoskupinu je následne možné prípadne ďalej substituovať postupmi, ktoré sú známe v tomto odbore, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje požadovanú skupinu všeobecného vzorca -CH2.CHR4.NR6R7.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) sa môže vykonať v jednom stupni (Fischerova syntéza indolov) alebo tak, že sa najskôr vykoná necyklizačný stupeň pri nižšej teplote za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
Anilíny všeobecného vzorca (IX) je možné pripravovať redukciou zodpovedajúcich nitrozlúčenín všeobecného vzorca (X)
(X), kde Q a E majú uvedený význam, obyčajne katalytickou hydrogenáciou alebo pôsobením chloridu cínatého.
Pokiaľ nie sú obchodne dostupné, môžu sa nitrozlúčeniny všeobecného vzorca (X) syntetizovať štandard-nými postupmi, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore.
Pokiaľ Ra predstavuje skupinu všeobecného vzorca E-F a skupina F je indazolovou skupinou, ktorá má štruktúru zodpovedajúcu vzorci FB definovanému, môže sa reaktívny derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca HOOC-E-F pripraviť cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)
(XI), kde Q, E a R1 majú uvedený význam a D2 predstavuje ľahko odštiepitelnú skupinu, potom sa prípadne vykoná štandardnými postupmi N-alkylácia s cieľom zaviesť zvyšok R3.
Cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa účelne vykoná vo vhodnom organickom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote, napríklad v zmesi m-xylénu a 2,6-lutidínu pri teplote v oblasti asi 140 °C.
Ľahko odštiepiteľnou skupinou D v zlúčeninách všeobecného vzorca (XI) je účelne alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, prednostne acetoxyskupina. Pokiaľ D v požadovanej zlúčenine všeobecného vzorca (XI) predstavuje acetoxyskupinu, môže sa táto zlúčenina účelne pripravovať reakciou karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XII)
r’
kde Q, E, R2 a R11 majú uvedený význam, potom sa vykoná cyklizácia pôsobením vhodného reakčného činidla, ako je ester kyseliny polyfosforečnej za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca Q-E-F.
Hydrazíny všeobecného vzorca (VI) je možné pripraviť zo zodpovedajúcich anilínov všeobecného vzorca (IX)
kde R1, E a Q majú uvedený význam, alebo jej chráneného derivátu s hydrochloridom hydroxylamínu, výhodne v piridíne pri teplote spätného toku použitého rozpúšťadla, potom sa vykoná acetylácia pôsobením acetanhydridu, výhodne v prítomnosti katalytického množstva 4-dimetylaminopyridínu, v dichlórmetáne pri teplote miestnosti.
N-formyl chránený derivát medziproduktu všeobecného vzorca (XII) sa môže účelne pripravovať ozonolýzou indolového derivátu všeobecného vzorca (XIII)
R1 kde Q a E majú uvedený význam, diazotáciou, ktorá je nasledovaná redukciou. Diazotácia sa obyčajne uskutočňuje pri použití zmesi dusitanu sodného a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá diazozlúčenina sa redukuje in situ, napríklad pri použití zmesi chloridu cínatého a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej alebo zmesi siričitanu sodného a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej.
kde R1, E a Q majú uvedený význam, po ktorej nasleduje redukčné spracovanie, výhodne pri použití dimetylsulfidu.
Indolový derivát všeobecného vzorca (XIII) sa môže pripraviť podobnými postupmi, ako sú postupy opísané v
nasledujúcich príkladoch alebo postupmi, ktoré sú dobre známe v tomto odbore.
Pri alternatívnom postupe sa triazolové zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu pripraviť spôsobom, ktofy zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV)
A1
kde A1, E a F majú uvedený význam, Hal predstavuje halogén a dva zo symbolov Va, Wa, Xa, Ya a Za, z ktorých k jednému je skupina Hal pripojená, predstavujú atómy uhlíka a zvyšné predstavujú atómy dusíka, s reakčným činidlom poskytujúcim anión -A2, kde A má uvedený význam.
Z reakčných činidiel, ktoré sú schopné poskytnúť anión -A2, je možné uviesť Grignardove činidlá všeobecného vzorca A2MgHal (kde Hal predstavuje halogén); organokuprátové reakčné činidlá, ako je činidlo vzorca LiAjCu; organolítne činidlá vzorca A2Li, alebo zlúčeniny, ktoré stabilizujú anión prostredníctvom susednej aktivačnej skupiny, ako je esterová skupina alebo enolizovatelná ketónová skupina. V tomto prípade môže byť esterová alebo ketónová funkčná skupina v zlúčenine po dokončení postupu zachovaná alebo sa môže odštiepiť. Tak napríklad esterovú skupinu je možné odstrániť hydrolýzou a dekarboxyláciou.
1,2,3-Triazolové zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné pripraviť postupom, ktoiý zahŕňa cykloadíciu alkínu všeobecného vzorca Ra-C=C-Rb s azidom všeobecného vzorca Rc-N, kde Ra, Rb a Rc majú uvedený význam.
Cykloadičná reakcia sa môže účelne vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, výhodne za zahrievania v autokláve počas 8 hodín.
Tetrazolové zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa cykloadíciu nitrilu všeobecného vzorca N=C-Rd s azidom všeobecného vzorca Re-N3, kde jeden zo symbolov Rd a Re predstavuje skupinu A1 a zvyšný skupinu všeobecného vzorca -E-F, ktorá bola definovaná.
Cykloadičná reakcia sa účelne uskutočňuje zahrievaním zmesi reakčných zložiek na vyššiu teplotu, napríklad na teplotu približne 150 °C, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je N-metylpyrolid-2-on, výhodne v prítomnosti hydrochloridu trietylamínu. Cykloadičnou reakciou sa obyčajne získa produkt, ktorý je tvorený zmesou izomérov substituovaných skupinou A v polohách 1 a 2 tetrazolového kruhu, ktorých štruktúra zodpovedá všeobecným vzorcom (IL) a (IM) uvedeným. Tieto izoméry je možné účelne separovať konvenčnými separačnými technikami, ako je chromatografia.
Pri alternatívnom postupe sa tetrazolové zlúčeniny podľa vynálezu môžu pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca Re-L s derivátom tetrazolu všeobecného vzorca
kde jeden zo symbolov Rd a Re predstavuje skupinu vzorca A1 a zvyšnú skupinu všeobecného vzorca -E-F, ktorá bola definovaná a L predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu v prítomnosti bázy, ako je trietylamín.
Odstupujúca skupina L prednostne predstavuje halogén, napríklad bróm alebo jód alebo sulfonátový derivát, ako tozylátovou alebo mezylátovú skupinu.
Reakcia sa účelne uskutočňuje vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile pri teplote miestnosti.
Tetrazolové deriváty všeobecného vzorca XV je možné pripraviť cykloadiciou nitrilu všeobecného vzorca N=C-Rd s azidom sodným, výhodne za podmienok opísaných v súvislosti s reakciou nitrilu všeobecného vzorca N=C-Rd s azidom všeobecného vzorca Re-N3, po ktorej sa reakčná zmes okyslí minerálnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková.
Podľa ďalšieho postupu sa zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých skupina F predstavuje indolový zvyšok so štruktúrou FC, už definovanou, môže pripraviť spôsobom zahŕňajúcim reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI)
kde V, W, X, Y, Z, A1, A2 a E majú uvedený význam so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) definovanou alebo jej derivátom s chránenou karbonylskupinou, napríklad dimetylacetalom alebo ketalom, potom sa prípadne, keď je to žiaduce, výsledný produkt štandardnými postupmi N-alkyluje s cieľom zaviesť skupinu R3. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) sa môže; podobne ako reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), vykonávať v jednom stupni (Fischerovou syntézou indolov) alebo tak, že sa najskôr vykoná pri nižšej teplote necyklizačný stupeň za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca
kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E, R2 a R11 majú uvedený význam, potom sa vykoná cyklizácia pôsobením vhodného reakčného činidla, napríklad esteru polyfosforečnej kyseliny.
Hydrazíny všeobecného vzorca (XVI) je možné pripraviť zo zodpovedajúcich anilínov všeobecného vzorca (XVIII)
(XVIII).
kde V, W, X, Y, Z, A1, A2 a E majú uvedený význam, podobnými postupmi, ako sú postupy opísané v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca (IX).
Anilíny všeobecného vzorca (XVIII) je možné pripraviť zo zodpovedajúcich nitrozlúčenín všeobecného vzorca (XIX)
kde V, W, X, Y, Z, A1, A2 a E majú uvedený význam analogickými postupmi, ktoré boli opísané v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca (X).
Nitrozlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) je možné pripravovať rôznymi spôsobmi; ktoré sú odborníkom v tomto odbore zrejmé. Tak napríklad, keď V predstavuje atóm dusíka, môžu sa príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) pripraviť reakciou aniónu zlúčeniny vše obecného vzorca (XX) so zlúčeninou všeobecného vzorca (xxi)
(XX)
kde W, X, Y, Z, A1, A2 a E majú uvedený význam a D3 predstavuje ľahko odstrániteľnú skupinu.
V prípade, že je zlúčeninou všeobecného vzorca (XX) triazolový alebo tetrazolový derivát, môže sa jeho anión vytvoriť tým, že sa reakcia uskutočňuje v báze, ako je trietylamín. V prípade, že je zlúčeninou všeobecného vzorca (XX) imidazolový derivát, môže sa jeho anión ľahko vytvoriť tým, že sa reakcia vykonáva v nátriumhydride pri použití Ν,Ν-dimetylformamidu ako rozpúšťadla. Pokiaľ sú soli zlúčenín všeobecného vzorca (XX) obchodne dostupné, ako je napríklad sodná soľ 1,2,4-triazolu, používajú sa tieto soli v N,N-dimetylformamidovom roztoku výhodne miesto zlúčenín všeobecného vzorca (XX), samých osebe, pretože v tomto prípade nemusí byť v reakčnej zmesi prítomná žiadna prídavná báza.
Ľahko odstrániteľnou skupinou D3 v zlúčeninách všeobecného vzorca (XXI) je účelne atóm halogénu, prednostne brómu, s výnimkou prípadu, kedy zvyšok D3 je priamo viazaný k aromatickému kruhu, tzn. kedy E predstavuje väzbu. V posledne uvedenom prípade predstavuje D3 prednostne fluór.
Nitrozlúčeniny všeobecného vzorca (XXI), ktoré nie sú obchodne dostupné, je možné pripravovať podobnými postupmi, ako sú postupy opísané v ďalej uvedených príkladoch, alebo postupy, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore.
Pri alternatívnom prístupu k 1,2,4-triazolovým derivátom sa nitrozlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) môžu pripravovať z nitrozlúčenín všeobecného vzorca (X), ktoré boli definované, vhodnou modifikáciou zvyšku Q, napríklad pri použití postupov, ktoré sú podobné postupom opísaným, v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca (III) a (IV). Tak napríklad, pretože v zlúčeninách všeobecného vzorca (X) predstavuje Q reaktívny karboxylátový zvyšok, môžu sa z nich vyrobiť zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca A2-C(=NNHA‘)NH2 alebo A2-C(=NN-
-H2)NHÁ.
Podľa ešte ďalšieho postupu sa zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých skupina F predstavuje indazolový zvyšok so štruktúrou FB, ktorá je definována, môžu pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzor-
ca(XXII)
A\ r’ 1
_ 2
Y V YY (XXII),
kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E, R1 a D2 majú uvedený význam, potom sa prípadne, keď je to žiaduce, vykoná štandardná N-alkylácia s cieľom zaviesť zvyšok R3.
Cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII) sa podobne ako cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (XI), účelne vykonáva vo vhodnom organickom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote, napríklad v zmesi m-xylénu a 2,6-lutidínu pri teplote približne 140 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII) je napríklad
možné pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného
vzorca (XXIII). R1
Yx
| (XXIII),
kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E a R1 majú uvedený význam, alebo jej chráneného derivátu. Tento chránený derivát je možné pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIV)
A1 r'
n
V i i H (XXIV),
l H
kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E a R1 majú uvedený význam, pri použití podobných postupov, ako sú postupy opísané v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca (XII) a (XIII). Tak napríklad, pretože Q v zlúčeninách všeobecného vzorca (XIII) predstavuje reaktívnu karboxylátovú skupinu, môžu sa z nich 1,2,4-triazolové deriváty všeobecného vzorca (XXIV) pripraviť reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca A2-C(=NNHA‘)NH2 alebo A2-C(=NNH2)NHA1.
Podľa ešte ďalšej alternatívy sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých skupina F predstavuje benzofuránový alebo benztiofénový zvyšok, pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XXV)
A1
Y-'··
U i 0 Y (xxv).
kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E a R2 majú uvedený význam, Ba predstavuje atóm kyslíka alebo síry a R21 zodpovedá skupine R1 definovanej alebo predstavuje prekurzor tejto skupiny, ktorý je bližšie opísaný ďalej, potom sa prípadne, keď je to žiaduce, premení skupina R21 na požadovanú skupinu R1 známymi postupmi.
Cyklizácia sa môže účelne vykonávať pri použití kyseliny polyfosforečnej alebo esteru kyseliny polyfosforečnej, výhodne pri zvýšenej teplote.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXV) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVI) s zlúčeninou všeobecného vzorca (XXVII)
(XXVI) (XVII), kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E, B“, R2 a R21 majú uvedený význam a Hal predstavuje halogén.
Reakcia sa účelne vykonáva v prítomnosti bázy, ako je hydroxid sodný.
Hydroxy- a merkaptoderiváty všeobecného vzorca (XXVI) sa môžu pripraviť radom rôznych postupov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe. Pri jednom z týchto spôsobov sa nechá anión zlúčeniny všeobecného vzorca (XX), ktorý bol definovaný, reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXVIII)
SK 278998 Β6
(XXVIII) , kde D3, E a B“ majú uvedený význam, za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca (XXVI), kde V predstavuje atóm dusíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) a (XVIII), pokiaľ nie sú obchodne dostupné, je možné pripravovať štandardnými postupmi všeobecne známymi v tomto odbore.
Je zrejmé, že ktorúkoľvek zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) získanú ktorýmkoľvek z uvedených postupov je možné, pokiaľ je to žiaduce, premeniť všeobecne známymi postupmi na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Zlúčenina všeobecného vzorca (XV), v ktorej Rd predstavuje skupinu všeobecného vzorca -E-F, je v skutočnosti samotná zlúčeninou všeobecného vzorca (I), v ktorej A1 predstavuje atóm vodíka a A2 predstavuje neviazaný elektrónový pár. Pri modifikácii zlúčenín všeobecného vzorca (I) na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je napríklad možné pôvodne získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej R3 predstavuje vodík, premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, štandardnými technikami, ako je alkylácia, napríklad pomocou spracovania alkyljodidom, napríklad metyljodidom, obyčajne za bázických podmienok, napríklad pri použití nátriumhydridu v dimetylformamide alebo pri použití trietylamínu v acetonitrile. Podobne je možné pôvodne získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CH2.CHR4.NH2 premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CH2.CHR4.NR6R7, kde R6 a R7 majú uvedený význam s výnimkou vodíka, napríklad konvenčným N-alkylačným alebo N-arylačným postupom, napríklad spracovaním vhodným aldehydom v prítomnosti redukčného činidla, ako je nátriumkyánbórhydrid.
Pokiaľ sa uvedenými spôsobmi prípravy zlúčenín podľa vynálezu získajú zmesi stereoizomérov, je možné tieto zmesi rozdeliť na jednotlivé izoméry konvenčnými technikami, ako jc napríklad preparatívna chromatografia.
Nové zlúčeniny je možné pripravovať v racemickej forme alebo je možné pripravovať jednotlivé enantioméry buď enantiošpecifickou syntézou alebo štiepením racemických zmesí. Nove zlúčeniny je napríklad možné štiepiť na svoje enantioméme zložky štandardnými technikami, napríklad tak, že sa premenia na diastereomerické páry prípravou solí s opticky aktívnymi kyselinami, ako je kyselina (-)-di-p-toluoyl-d-vínna a/alebo kyselina (+)-di-p-toluoyl-1-vínna, po ktorej sa vykoná frakčná kryštalizácia a regenerácia voľných báz. Nové zlúčeniny je tiež možné štiepiť vytvorením diastereomerických esterov alebo amidov, po ktorom nasleduje chromatografická separácia a odštiepenie pomocnej chirálnej skupiny.
V priebehu ktoréhokoľvek zo syntetických stupňov podľa vynálezu môže byť nutné a/alebo žiaduce chrániť citlivé reaktívne skupiny v ktorejkoľvek z molekúl, ktoré sa podieľajú na reakcii. Ochrana týchto skupín sa môže dosiahnuť pomocou obvyklých chrániacich skupín, ako sú napríklad skupiny uvedené v Protective Groups in Organic Chemistry, red. J. F. W. McOmie, Plénum Press, 1973: a T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1981. Chrániace skupiny je možné vo vhodnom nasledujúcom reakčnom stupni odštiepiť známymi spôsobmi.
Alternatívne je možné niektoré z funkčných skupín v požadovaných produktoch nechať prejsť reakčnou sekvenciou vo forme prekurzorových skupín, z ktorých sa požadované skupiny uvoľnia v neskoršom štádiu celej syntézy. Tak napríklad, keď R1 v požadovanej zlúčenine všeobecného vzorca (I) predstavuje skupinu vzorca -(CH2)2NH2, je možné túto skupinu vytvoriť z jej kyanoprekurzoru vzorca -CH2CN redukciou, napríklad pri použití boránu v tetrahydrofuráne. Kyanoprekurzor je možné samotne nechať prejsť reakčnou sekvenciou vo forme metylskupiny -CH3, ktorú je možné ľahko premeniť na skupinu vzorca -CH2CN spracovaním pomocou N-brómsukcínimidu a benzoylperoxidu v prítomnosti ostrého svetla a nasledujúcou reakciou výsledného brómovaného medziproduktu s kyanidom sodným v dimetylsulfoxide.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú iba ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Schopnosť skúšaných zlúčenín viazať sa na receptory
5-HTrtypu sa meria na membránach vyrobených z caudatu ošípaných pri použití postupu opísaného v J. Neurosci., 1987, 7, str. 894. Väzba sa stanovuje pri použití 2nM 5-hydroxytryptamínkreatitínsulfátu, 5-[l,2-3H(N)], ako rádioaktívneho ligandu. Pri tejto skúške sa na zablokovanie väzbového miesta 5-HTIA použije kyanopindolol (100 nM) a na zablokovanie väzbového miesta 5-HTi0 mesulergin (100 nM). Koncentrácia zlúčenín uvedených v nasledujúcich príkladoch, ktorá je potrebná na vytesnenie pri 50 % špecifických väzbových miest (IC50) je vo všetkých prípadoch nižšia ako 1/μΜ.
Aktivita skúšaných zlúčenín, ako agonistov receptorov
5-HTj-typu, sa merí prostredníctvom ich schopnosti sprostredkovať kontrakciu safénovej vény novozélandských bielych králikov pri použití postupu opísaného v Árch. Pharm., 1990, 342, str. 111. Potencie agonistov sa vyrátajú ako hodnoty -log|0EC5o(pEC50) z grafov závislosti percentuálnej 5-HT (1 pm) odpovedi na koncentráciu agonisty. Pri tejto skúške bolo zistené, že zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch vykazujú hodnoty pEC50, ktoré v žiadnom prípade nie sú nižšie ako 5,0.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Oxalát 2-[5-(2-benzyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-ylJetylamínu
1. Hydrochlorid 4-hydrazinobenzylkyanidu
Roztok dusitanu sodného (80 g, 1,16 mol) sa prikvapká k ochladenej (-10 °C) miešanej suspenzii 4-aminobenzylkyanidu (153,5 g, 1,16 mol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (1500 ml). Prikvapkávanie sa vykonáva takou iýchlosťou, aby teplota neprekročila -10 °C. Zmes sa 0,25 hodiny mieša pri -10 °C a potom sa za vákua rýchlo prefiltruje do kvapkacieho lievika. Vzniknutý’ roztok sa v priebehu 0,25 hodiny pridá k rýchlo miešanej zmesi dihydrátu chloridu cínatého (1,05 kg, 4,64 mol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (800 ml), pričom teplota sa udržiava pod -5 °C. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, mieša sa počas 0,25 hodiny a potom sa vzniknutá pieskovo zafarbená zrazenina za vákua odfiltruje a premyje éterom (5 x 500 ml). Výsledná pevná látka sa 16 hodín suší vo vákuovej sušiarni (80 °C) nad oxidom fosforečným. Získa sa titulná zlúčenina (213 g, 100 % teórie) s teplotou topenia 181 až 183 °C.
'H NMR (360 MHZ, D20) δ 3,90 (2H, S, CH2); 7,06 (2H, d, J = - 8,7 HZ, Ar-H); 7,40 (2H, d, J = 8,7 HZ, Ar-H).
2. Hydrochlorid 2-(5-kyanometyl-lH-indol-3-yl)etylamínu
Dimetylacetál 4-chlórbutanalu (37,07 g, 0,24 mol) sa pridá k miešanému roztoku hydrochloridu 4-hydrazinobenzylkyanidu (47,0 g, 0,26 mol) v zmesi etanolu a vody (5 : 1; 2 litre) a vzniknutá zmes sa 4,5 hodiny varí pod spätným chladičom. Potom sa reakčné zmesi za vákua odparia do sucha, k zvyšku sa pridá metanol (150 ml) a vzniknutá zmes sa nechá 10 hodín stáť pri teplote 0 °C. Výsledná svetložltá zrazenina sa za vákua odfiltruje, premyje zmesou dietyléter: metanol (5 :1, 2 x 100 ml) a vysuší. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia (24,1 g, 40 %,teórie); teplota topenia 239 až 241 °C, Rf = 0,4 v zmesi dichlórmetán : etanol: amoniak (40 : 8 : 1).
'H NMR (360 MHZ, D2O) δ 3,18 (2H, t, J = 7,1 HZ; CH2); 3,36 (2H, t, J = 7,1 HZ, CH2); 4,02 (2H, S, CH2); 7,22 (1H, dd, J = 1,5 a 8.4 HZ, Ar-H); 7,36 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,4 HZ, Ar-H); 7,66 (1H, S, Ar-H).
3. 2-(5-tetrazol-5-ylmetyl-lH-indol-3-yl)etylamín
Roztok hydrochloridu 2-(5-kyanometyl-lH-indol-3-yl)etylamínu (2,5 g, 10,6 mmol), hydrochloridu trietylamínu (2,2 g, 16,0 mmol) a azidu sodného (2,1 g, 32,3 mmol) v l-metylpyrolidín-2-one (30 ml) sa 8 hodín zahrieva na teplotu 140 °C. Potom sa k roztoku pridá 5N kyselina chlorovodíková (3 ml) a rozpúšťadla sa za vákua odparí. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etanol : dietyléter : voda : amoniak (20 :30:8: 1) ako elučného činidla. Získa sa titulný tetrazol (1,76 g, 69 %).
'H NMR (360 MHz, CD3OD) δ 3,06 (2H, t, J = 7,2 HZ, CH2); 3,19 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH2); 4,29 (2H, S, CH2); 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,13 (1H, s, Ar-H); 7,29 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,44 (1H, S, Ar-H).
4. N-terc.butoxykarbonyl-2-(5-tetrazol-5-ylmetyl-lH-indol-3-yl)etylamín
K miešanej suspenzii 2-(5-tetrazol-5-ylmetyl-lH-indol-3-yl)etylamínu (1,76 g, 7,27 mmol) v suchom dichlórmetáne (40 ml) sa pridá trietylamín (1,5 g, 14,9 mmol) a (BOC)2O (1,9 g, 7,3 mmol) a zmes sa mieša 16 hodín. Rozpúšťadlo sa za vákua odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etanol: dietyléter: voda: : amoniak (20 : 60 ; 8 : 1) ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina (1,6 g, 64 %).
‘H NMR (360 MHz, CD3OD) δ 1,41 (9H, s, 3 z CH3); 2,87 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,30 (2H, t, J - 7,4 Hz, CH2); 4,32 (2H, s, CH2); 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 7,04 (1H, s, Ar-H); 7,26 (1H, d, J = 8,3 Hz; Ar-H); 7,49 (1H, s, Ar-H).
5. N-terc.butoxykarbonyl-2-[5-(2-benzyltetrazol-5-yl-metyl)lH-indol-3-yl]etylamín aN-terc.butoxykarbonyl-2-[5-(1 benzyltetrazol-5-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl)etylamín
K roztoku tetrazolu zo stupňa 4 (0,62 g, 1,8 mmol) a trietylamínu (0,37 g, 3,6 mmol) v suchom acetonitrile (20 ml) sa pridá benzylbromid (0,31 g, 1,8 mmol). Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa 1 hodinu zahrieva na 70 °C a ďalej sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa za vákua odparí a odparok sa chromatografuje na silikagéli, pričom elúcia sa vykonáva zmesou dichlórmetán : metanol (97 : 3). Získajú sa dvaja oddelené benzyltetrazoly. Menej polárny izomér sa identifikuje ako 2-benzyltetrazol (0,17 g, 22,4 %).
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,43 (9H, s, 3 z CH3); 2,90 (2H, 3 t, J = 6,8 Hz, CH2); 3,41 (2H, široký t, CH); 4,32 (2H, 2 s, CH2); 5,70 (2H, s, CH2Ph); 7,00 (1H, s, Ar-H); 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,34 (5H, s, Ar-H); 7,50 (1H, s, Ar-H); 7,96 (1H, široký s, NH).
Polámejšia zložka sa identifikuje ako 1-benzyltetrazol (0,2 g, 26,4 %).
‘H NMR (360 MHz, CDClj) δ 1,43 (9H, s, 3 z CH3); 2,88 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,30 (1H, široký t, CH); 4,26 (2H, s, CH2); 5,29 (2H, s, CH2Ph); 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,01 až 7,05 (3H, m, Ar-H); 7,27 až 7,30 (5H, m, Ar-H); 8,08 (1H, široký s, NH).
6. Oxalát 2-[5-(2-benzyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yljetylaminu
K roztoku menej polárnej zložky izolovanej zo stupňa 5 (0,17 g, 0,4 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (1,5 ml) a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa za vákua odparia a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom elúcia sa vykonáva zmesou dichlórmetán : etanol; amoniak (40 : 8 : 1). Získa sa titulný tetrazol, z ktorého sa pripraví soľ kyseliny šťaveľovej (65 mg) s teplotou topenia 169 až 171 °C.
Analýza pre C1?H2()N6.l,05 C2H2O4 vypočítané: C, 59,36; H, 5,22; N, 19,68 nájdené: C, 59,23; H, 5;07; N, 19,60 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 3,09 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2); 3,29 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2); 4,30 (2H, s, CH2); 5,77 (2H, s, CH2); 7,11 (1H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,32 až 7,34 a 7,39 až 7,41 (5H, m, Ar-H); 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,51 (1H, s, Ar-H).
Príklad 2
Hemihydrát hydrochloridu 2-[5-(l-benzyltetrazol-5-ylmetyl) 1 H-indol-3-yl]ety lamínu
Titulná zlúčenina sa pripraví z polámejšej zložky izolovanej zo stupňa 5 príkladu 1 podobným postupom, ako je to opísané v stupni 6 príkladu 1. Získa sa hemihydrát hydrochloridu s teplotou topenia 210 až 213 °C.
Analýza pre Ci9H20N6.HC1.0,5H2O vypočítané: C, 60,39; H, 5,87; N, 22,24 nájdené: C, 60,39; H, 5,88; H, 22,14 1H NMR (250 MHz, D,O) δ 3,02 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2);
3,19 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2); 4,44 (2H, s, CH2); 5,60 (2H, s, CH2); 6,95 až 7,02 (3H, m, Ar-H); 7,16 až 7,25 (4H, m, Ar-H); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H).
Príklad 3
Oxalát N,N-dimetyl-2-[5-(2-metyltetrazol-5-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]etylammu
1. N-terc.butoxykarbonyl-2-[5-(2-metyltetrazol-5-ylmetyl)lH-indol-3-yl]etylamín a N-terc.butoxykarbonyl-2-[512
-(lmetyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamín
K miešanému roztoku tetrazolu zo stupňa 4 príkladu 1 (0,95 g, 2,78 mmol) a trietylamínu (0,56 g, 5,5 mmol) v suchom acetonitrile (15 ml) sa pridá metyljodid (0,44 g, 3,1 mmol). Po 10 hodinách sa pridá ďalší ekvivalent metyljodidu a zmes sa ďalších 16 hodín mieša. Potom sa rozpúšťadlo za vákua odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetán : metanol (97 : 3), ako elučného činidla. Získa sa titulná zmes 1- a 2-metyltetrazolu (0,6 g, 61 %).
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,43 (9H, m, 3 z CH,); 2,89 až 2,92 (2H, m, CH2); 3,38 až 3,48 (2H, m, CH2); 3,83 (2H, s, CH2); 4,28 až 4,40 (Celk. 3H, s, CH3); 6,98 až 7,17 (Celk. 1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,02 a 7,06 (Celk. 1H, s, Ar-H); 7,30 a 7,31 (Celk. 1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,43 a 7,54 (Celk. 1H, s, Ar-H); 8,00 a 8,10 (Celk. 1H, široký s, NH).
2. 2-[5-(2-metyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamín a 2-[5-(l-metyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamín
Titulná zmes zlúčenín sa pripraví z metyltetrazolov zo stupňa 1 podobným postupom, aký je opísaný v stupni 6 príkladu 1. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetán : etanol : amoniak (40 : 8 : : 1), ako elučného činidla. Získajú sa dve oddelené zložky. Menej polárny produkt (0,1 g, 24 %) sa identifikuje ako 2-metyl-etrazol.' ‘H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,38 (9H, s, 3 z CH3); 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 4,28 (3H, s, CH3); 4,33 (2H, s; CH2); 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d, J = 2,1 Hz, Ar-H); 7,17 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,56 (1H, s, Ar-H); 8,04 (III, široký S, NH).
Polámejší produkt (0,13 g, 31 %) sa identifikuje ako 1-metyltetrazol.
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,38 (9H, s, 3 z CH3); 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 3,82 (3H, s, CH3); 4,40 (2H, s, CH2); 6,98 (1H, dd, J = 1,6 a 8,3 Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d, J = 1,6 Hz, Ar-H); 7,31 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 7,41 (1H, s, Ar-H); 8,18 (1H, široký s, NH).
3. Oxalát N,N-dimetyl-2-[5-(2-metyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamínu
K miešanému roztoku 2-[5-(2-metyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamínu (0,1 g, 0,4 mmol), nátriumkyánbórhydridu (60 mg) a ľadovej kyseliny octovej (0,12 g) v metanole (15 ml) sa pridá roztok formaldehydu (80 mg 30 % roztoku) v metanole (15 ml). Roztok sa 2 hodiny mieša, potom sa zalkalizuje roztokom uhličitanu draselného a metanol sa za vákua odparí. Produkt sa extrahuje do etylacetátu, z extraktu sa odparí rozpúšťadlo a získaný surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetán : metanol; amoniak (40 : 8 : 1), ako elučného činidla. Získa sa požadovaný N.N-dimetyltryptamín (96 mg, 87 %). Táto látka sa premení na oxalát s teplotou topenia 185 až 187 °C (po kryštalizácii zo zmesi metanolu a dietyléteru).
Analýza pre C15H2oN6.C2H204 vypočítané: C, 54,54; H, 5,92 ; N, 22,45 nájdené: C, 54,42; H, 5,74; N, 22,53 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, 2 z CH3); 3,21 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,47 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 4,30 (3H, s, CH3); 4,34 (2H, s, CH2); 7,17 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,33 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,59 (1H, s, Ar-H).
Príklad 4
Oxalát N,N-dimetyl-2-[5-( 1 -mety ltctrazol-5-y lmctyl)-1H-indol-3-yl]etylamínu
Titulná zlúčenina sa pripraví z 2-[5-(l-metyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamínu (0,125 g, 0,49 mmol) podobným postupom, aký· j c opísaný v stupni 3 príkladu 3. Získaná voľná báza (0,11 g, 80 %) sa premení na soľ kyseliny šťaveľovej a prekryštalizuje zo zmesi metanolu a dietyléteru. Jej teplota topenia je 176 až 177 °C.
Analýza pre C15H2oN6.C2H204 vypočítané: C, 54,54; H, 5,92; N, 22,45 nájdené: C, 54,21; H, 5,84; N, 22,36 ’H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, 2 z CH3); 3,21 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,40 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 4,00 (3H, s, CH3); 4,43 (2H, s, CH2); 7,13 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,35 (1H, s, Ar-H); 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,54(1 H, s, Ar-H).
Príklad 5
Hemihydrát oxalátu N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl) 1 H-indol-3-yl]etylamínu
1. 1 -(4-nitrofenyl)metyl-1,2,4-triazol
K rýchlo miešanej suspenzii sodnej soli 1,2,4-triazolu (9,1 g, 0,1 mol) v bezvodom dimetylformamide (100 ml) sa pridá 4-nitrobenzylbromid (21,6 g, 0,1 mol) a vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa k zmesi pridá etylacetát (400 ml) a voda (250 ml) a oddelia sa vrstvy. Organická fáza sa premyje vodou (3 x 250 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina (10,6 g, 52 %) s teplotou topenia 98 až 100 °C.
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 5,47 (2H, s, CH2); 7,40 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H); 8,02 (1H, s, Ar-H); 8,18 (1H, s, Ar-H); 8,23 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H).
2. Hydrochlorid l-(4-aminofenyl)mctyl-1,2,4-triazolu
Roztok l-(4-nitrofenyl)metyl-1,2,4-triazolu (10,0 g, 49 mmol) v etanole (50 ml), etylacetáte (50 ml), 5N kyseline chlorovodíkovej (10 ml) a vode (10 ml) sa hydrogenuje v prítomnosti 10 % paládia na uhlí (1,0 g) za tlaku 275 kPa v Párovom autokláve až do spotreby 1,29 MPa (počas približne 10 minút). Katalyzátor sa odfiltruje cez hyflo a rozpúšťadlo sa za vákua odstráni. Zvyšok sa 2x azeotropicky odparí s etanolom, čim sa získa titulný hydrochlorid amínu (10,6 g, 100%).
'H NMR (360 MHz, D2O) δ 5,53 (2H, s, CH2); 7,37 až 7,48 (4H, m, Ar-H); 8,12 (1H, s, Ar-H); 8,66 (1H, s, Ar-H).
3. 1 -(4-hydrazinofenyl)metyl-1,2,4-triazol
K roztoku hydrochloridu amínu zo stupňa 2 (10,0 g, 48 mmol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (40 ml) sa pridáva roztok dusitanu sodného (3,28 g, 48 mmol) vo vode (20 ml) takou rýchlosťou, aby teplota neprekročila -10 °C. Po skončení prídavku sa roztok 0,25 hodiny mieša pri 0 °C a potom sa po častiach pridá k rýchlo miešanému roztoku dihydrátu chloridu cínatého (40 g) v koncentrova nej kyseline chlorovodíkovej (40 ml). Vzniknutý roztok sa ohreje na teplotu miestnosti a zalkalizuje 20 % vodným roztokom hydroxidu sodného. Potom sa roztok extrahuje etylacetátom (3 x 250 ml) a spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú cez hyflo. Filtrát sa odparí do sucha za vzniku požadovaného hydrazínu (5,0 g, 56 %) s teplotou topenia 109 až 112 °C.
’H NMR (360 MHz, D6-DMSO) δ 3,93 (2H, široký s, NH2); 5,20 (2H, s, CH2); 6,73 (2H, d, J = 8 Hz, Ar-H); 7,08 (2H, d, J = 8 Hz, Ar-H); 7,92 (1H, s, Ar-H); 8,57 (1H, s, Ar-H).
4. 2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamín
K miešanému roztoku hydrazínu zo stupňa 3 (5,0 g, 26,4 mmol) v zmesi etanol: voda (5 :1,180 ml) a 5N kyseline chlorovodíkovej (4,5 ml) sa pridá dimetylacetal 4-chlórbutanalu (3,22 g, 21,1 mmol) a vzniknutý roztok sa mieša 4 hodiny. Rozpúšťadlá sa za vákua odparia a zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetán : etanol ; amoniak (30 : 8 : 1), ako elučného činidla. Získa sa požadovaný tryptamín (2,n g, 38 %).
‘H NMR (360 MHz, CDC13) δ 2,90 (2H, t, J = 7 Hz, CH2); 2,99 (2H, t, J = 7 Hz, CH2); 5,43 (2H, s, CH2); 7,10 (1H, s, Ar-H); 7,11 (1H, d, J = 8 Hz, Ar-H); 7,39 (1H, d, J = 8 Hz, Ar-H); 7,57 (1H, s, Ar-H); 7,94 (1H, s, Ar-H); 8,08 (1H, s, Ar-H).
5. Hemihydrát oxalátu N,N-dimetyl-2-(5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]ety lamínu
K zmesi tryptamímu zo stupňa 4 (0,36 g, 1,5 mmol), nátriumkyánbórhydridu (0,225 g, 3,6 mmol) a ľadovej kyseliny octovej (0,45 g) v rnetanole (10 ml) sa pridá roztok formaldehydu (37 % roztok/hm./, 0,19 g) v rnetanole (10 ml). Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá nasýtený roztok uhličitanu draselného (50 ml) a metanol sa odparí. Zvyšok sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml) a spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia uhličitanom draselným a odparia. Surový produkt sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetán : etanol: amoniak (20 : 8 : 1) za vzniku voľnej bázy zlúčeniny uvedenej v nadpise (0,21 g, 52 %). Táto báza sa premení na hemihydrát oxalátu, ktorý má po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a dietyléteru teplotu topenia 165 až 167 °C.
Analýza pre C15Hi9N5.C2H2O4.0,55 H2O vypočítané: C, 55,29; 6 03; N, 18,96 nájdené: C, 55,53; H, 6,04; N, 18,59 m/e 269 (M*) ‘H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, NMe2); 3,22 (2H, t, J = 7 Hz, CH2); 3,47 (2H, t, J = 7 Hz, CH2); 5,52 (2H, s, CH2); 7,21 (1H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (1H, s, Ar-H); 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,65 (1H, s, Ar-H); 8,06 (1H, s, Ar-H); 8,56 (1H, s, Ar-H).
Príklad 6
Oxalát N,N-dimetyl-2-(5-( 1,2,3,4-tetrazol-2-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]etylamínu
1. l-(4-nitrofenyl)metyl-l,2,3,4-tetrazol a 2-(4-nitrofenyljmetyl-1,2,3,4-tetrazol
K miešanému roztoku lH-tetrazolu (5,0 g, 71,3 mmol) a trietylamínu (7,9 g, 78,0 mmol) v acetonitrile (100 ml) sa pridá 4-nitrobenzylbromid (15,42 g, 71,3 mmol). Zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa za vákua odparí a zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Získajú sa dva izoméry. Menej polárny produkt sa identifikuje ako 2-alkylovaný produkt (2,47 g, 17 %).
’H NMR (360 MHz, CDC13) δ 5,92 (2H, s, CH2); 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 8,56 (1H, s, Ar-H).
Polárnej ší, väčšinový produkt sa identifikuje ako 1-alkylzlúčenina (11 g, 75 %).
’H NMR (360 MHz, CDC13) δ 5,73 (2H, s, CH2); 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 8,27 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 8,64 (1H, s, Ar-H).
2. Hydrochlorid 2-(4-aminofenyl)metyl-l,2,3,4-tetrazolu
2-(4-Nitrofenyl)metyl-l,2,3,4-tetrazol (2,47 g, 12,1 mmol) sa hydrogenuje spôsobom opísaným v príklade 5, stupňa 2. Produkt (2,55 g, 100 %) sa získa vo forme hydrochloridu.
’H NMR (250 MHz, D2O) δ 5,86 (2H; s, CH2); 7,40 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 8,74 (1H, s, Ar-H).
3. Oxalát N,N-dímetyl-2-[5-(l,2,3,4-tetrazol-2-yImetyl)-
-1 H-indol-3 -yljety lamínu
Amín zo stupňa 2 sa premení na titulnú zlúčeninu podobným spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 5, stupne 3 až 5. Produkt sa premení na soľ kyseliny šťaveľovej, ktorá má po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a dietyléteru teplotu topenia 198 až 199 °C.
Analýza pre Cl4H18N6.C2H2O4.0,2 EtOH vypočítané: C, 53,30; H, 5,78; N, 22,74 nájdené: C, 53,38; H, 5,55f N, 22,63 ’H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, NMe2); 3,23 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,48 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 6,01 (2H, s, CH2); 7,30 (1H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,37 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,76 (1H, s, Ar-H); 8,74(1 H, s, Ar-H).
Príklad 7
Sukcinát N,N-dimetyl-2-[5-( 1,2,3,4-tetrazol-1 -ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamínu
1. l-(4-nitrofenyl)metyl-l,2,3,4-tetrazol sa premení na titulnú zlúčeninu postupmi opísanými v príklade 5. Báza sa premení na sukcinát, ktorý má po prekryštalizovaní z izopropylalkoholu teplotu topenia 55 až 56 °C.
Analýza pre C14H18N6.0,75 C4I16O4 vypočítané: C, 56,89; H, 6,32; N, 23,42 nájdené: C, 57,08; H, 6,14; N, 23,34 ’H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,93 (6H, s, NMe2); 3,23 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 3,48 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 5,81 (2H, s, CH2); 7,28 (1H, dd, J = 1,7 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,39 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,75 (1H, s, Ar-H);
9,20 (1H, s, Ar-H).
Príklad 8
Bisoxalát N,N-dimetyl-2-[5-( 1 -metyl-1,2,4-triazol-5-ylmetyl) 1 H-indol-3 -yl]etylamínu
1. Hydrochlorid etyl 3-[2-(dimetylamino)etyl]-lH-indol-5-metylkarboximidátu
Roztok N,N-dimetyl-2-(5-kyanometyl-lH-indol-3-yl)-etylamínu (5 g, 22,01 mmol) v etanole sa nasýti plynovým chlorovodíkom a roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za vákua a tak sa získa titulná zlúčenina (6 g, 92 %).
'H NMR (360 MHz, D6-DMSO) δ 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 2,83 (6H, s, NMe2); 3,13 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2);
3,31 (2H, m, CH2); 4,04 (2H, s, CH2); 4,42 (2H, q, J = 7,0 Hz, CH2); 7,08 (IH, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,27 (IH, s, Ar-H); 7,37 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,48 (IH, široký s, NH); 7,71 (IH, s, Ar-H).
2. Bisoxalát N,N-dimetyl-2-[5-(l-metyl-l,2,4-triazol-5-ylmety 1)-1 H-indol-3 -yl] etylamínu
Zmes imidátového esteru získaná podľa odseku 1 (3 g, 10, 15 mmol), metylhydrazínu (0,8 ml) a trietylamínu (3,54 ml) v etanole (30 ml) sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa za vákua odparí a zvyšný produkt sa rozpustí v kyseline mravčej (98 %, 3,3 ml). Roztok sa 0,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom. Potom sa roztok ochladí na teplotu miestnosti a naleje do vodného roztoku uhličitanu draselného (75 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (4 x 200 ml) a spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia. Odparok sa chromatografuje na silikagéli, pričom elúciou zmesi dichlórmetánu, etanolu a amoniaku v pomere 40 : 8 : 1 sa získajú 2 zložky. Menej polárny izomér sa identifikuje ako titulný 1-mety 1-1,2,4-triazol (360 mg). Táto zlúčenina sa premení na bisoxalát s teplotou topenia 135 až 137 °C.
Analýza pre Ci6H21N5.0,25 etanolu vypočítané: C, 50,70; H, 5,47; N, 14,08 nájdené: C, 50,91; H, 5,38; N, 13,86 ‘H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, NMe2); 3,23 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 3,48 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 3,95 (3H, s, Me); 4,48 (2H, s, CH2); 7,13 (IH, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,37 (IH, s, Ar-H); 7,53 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,57 (IH, s, Ar-H); 8,32 (IH, s, Ar-H).
Príklad 9
Trishydrochlorid N,N-dimetyl-2- [5-( 1 -metyl-1,2,4-triazol-3-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylamínu
Polárnej ši izomér získaný v príklade 8, stupni 2, sa identifikuje ako titulná triazolová zlúčenina (180 mg). Táto zlúčenina sa premení na trishydrochlorid, ktorý má teplotou topenia pod 40 °C (hygroskopická látka).
Analýza pre C16H2!N53 HCl.0,35 Et2O vypočítané: C, 49,91; H, 6,62; N, 16,73 nájdené: C, 49,80; H, 6,56; N, 16,69 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, NMe2); 3,23 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,49 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,95 (3H, s, Me); 4,27 (2H, s, CH2); 7,17 (IH, dd, J = 1,5 a 8,5 Hz, Ar-H); 7,34 (IH, s, Ar-H); 7,50 (IH, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,60 (IH, s, Ar-H); 8,88 (IH, s, Ar-H).
Príklad 10
Oxalát N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamínu
1. 1 -(4-nitrofenyl)metyl- 1,2,3-triazol
K roztoku lH-l,2,3-triazolu (8,12 g, 0,12 mol) a trietylamínu (11,88 g, 0,12 mol) v bezvodom acetonitrile sa pridá 4-nitrobenzylbromid (25,4 g, 0,12 mol). Zmes sa jednu hodinu varí pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a vyzrážaný hydrobromid trietylamínu sa odfiltruje. Rozpúšťadlo sa za vákua odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Gradientovou elúciou pri použití systému dichlórmetán (100) až zmes dichlórmetán/metanol (95,5) sa získajú dva produkty. Polámejši produkt sa identifikuje ako titulný 1-izomér (13 g, 54 %) s teplotou topenia 114 až 116 °C.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ 5,72 (2H, s, CH2); 7,38 (2H, d, 3 J = 9 Hz, Ar-H): 7,64 (IH, s, Ar-H); 7,78 (IH, s, Ar-H); 8,18 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H).
Menej polárny menšinový izomér sa identifikuje ako 2-alkylovaný produkt (2,25 g, 9 %) s teplotou topenia 112 až 113 °C.
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 5,72 (2H, s, CH2); 7,40 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H); 7,66 (2H, s, Ar-H); 8,18 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H).
2. Oxalát N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,3-triazol-l-yImety!)-lH-indol-3-yl]etylamínu l-(4-Nitrofenyl)metyl-l,2,3-triazol sa premení na titulnú indolovú zlúčeninu všeobecným postupom opísaným v príklade 5. Vzniknutá báza sa premení na oxalát s teplotou topenia 210 až 212 °C.
Analýza pre C15H19N5.1,1 C2H2O4.0,15 H2O vypočítané: C, 55,67; H, 5,84; N, 18,87 nájdené: C, 55,88; H, 5,75; N, 18,69
Ή NMR (360 MHz, D2O) δ 2,90 (6H, s, NMc2); 3,22 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,46 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 5,72 (2H, s, CH2); 7,24 (IH, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (IH, s, Ar-H); 7,52 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,66 (IH, s, Ar-H); 7,79 (IH, s, Ar-H); 8,00 (IH, d, J = 1 Hz, Ar-H).
Príklad 11
Oxalát 3-(2-aminoetyl)-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofénu
1. 4-Brómfenylmerkaptopropanón
K miešanému roztoku 4-brómtiofenolu (5,09 g, 26,9 mmol) v hydroxide sodnom (1,08 g, 26,9 mmol) a vode (32 ml) sa pridá chlóracetón (2,17 ml, 27,3 mmol) a zmes sa 45 minút mieša pod atmosférou dusíka. Potom sa zmes extrahuje éterom, extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom sodným a za vákua odparí. Ako zvyšok sa získa 6,89 g (100 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.
'H NMR (CDClj) δ 2,27 (3H, s); 3,65 (2H, s); 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,41 (2H, d, J = 8,5 Hz).
2. 5-Bróm-3-metylbenzo[b]tiofén
K mierne refluxujúcej zmesi kyseliny polyfosforečnej (4,47 g) a chlórbenzénu (100 ml) sa pridá 4-brómfenylmerkaptopropanón (2,24 g, 9,14 mmol) po častiach v priebehu jednej hodiny a vzniknutá zmes sa 8 dní vari pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí a organická fáza sa dekantuje. Zvyšok sa rozloží vodou (približne 100 ml) a extrahuje dichlórmetánom (2 x 75 ml). Extrakt sa vysuší síranom horečnatým a spojí s dekantovanou organickou fázou. Zmes sa za vákua odparí, čím sa získa 2,096 g hnedého oleja. Po predestilovaní v golierovke sa získa 1,83 g (88 %) titulná zlúčeniny vo forme svetložltej kvapaliny s teplotou varu 100 až 110 °C za tlaku 350 Pa.
‘H NMR (CDC13) 8 2,41 (3H, s): 7,10 (1H, s); 7,43 (1H, dd, J = 8,5 a 1,9 IIz); 7,69 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,64 (1H, d, J = 1,9 Hz).
3. 5-K.yano-3-metylbenzo[b]tiofén
Ku kyanidu med’nému (0,569 g, 6,35 mmol) sa pridá 5-bróm-3-metylbenzo[b]tiofén (1,179 g, 5,19 mmol) v N-metylpyrolidóne (10 ml) a vzniknutá zmes sa 17 hodín mieša pri 180 až 190 °C. Potom sa zmes rozdelí medzi éter (75 ml) a roztok amoniaku (75 ml). Éterová vrstva sa oddelí, premyje ďalším roztokom amoniaku (2 x 50 ml), vysuší síranom sodným a za vákua odparí. Získa sa 0,81 g špinavo bielej pevnej látky. Chromatografiou (flash) na silikagéli za elúcie zmesou 10 % etylacetátu v petrolétere sa získa 0,76 g (85 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.
‘H NMR (CDC13) δ 2,47 (3H, s); 7;23 (1H, s); 7,55 (1H, dd, J = 8,3 a 1,5 Hz); 7,93 (1H, d, J = 8,4 Hz); 8,03 (1H, d, J= 1,4 Hz).
4. 3-Metyl-5-(tetrazol-5-yl)benzo[b]tiofén
K roztoku 5-kyano-3-metylbenzo[b]tiofénu (0,194 g, 1,12 mmol) v N-metylpyrolidíne (5 ml) sa pod dusíkom pridá hydrochlorid trietylamínu (0,231 g, 1,68 mmol) a potom azid sodný (0,234 g, 3,59 mmol) a vzniknutá zmes sa extrahuje éterom (4 x 50 ml). Spojené éterové extrakty sa vysušia síranom horečnatým a za vákua odparia. Získa sa 0,78 g bielej pevnej látky, ktorá sa chromatografuje (flash) na silikagéli pri použití elučného činidla tvoreného zmesou dichlórmetánu, metanolu a vodného amoniaku (40 : 8 : 1 až 30 : 8 ; 1). Získa sa 0,246 g (100 %) titulného produktu vo forme bielej pevnej látky.
‘H NMR (DMSO) δ 2,46 (3H, s); 7,41 (1H, s); 7,98 (1H, d, J = 8,4 Hz); 8,03 (1H, dd, J = 8,4 až 1,5 Hz); 8,36 (1H, d, J = 0,9 Hz).
m/z (Cl, NH3) 215 (M-H)', 160
5. 3-Metyl-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofén a 3-metyl-5-(l-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofén
K zmesi 3-metyl-5-(tetrazol-5-yl)benzo[b]tiofénu (0,241 g, 1,12 mmol) v acetonitrile (5 ml) sa pridá trietylamínu (0,28 ml, 2,01 mmol), potom jódmetán (0,486 ml, 7,81 mmol) a potom dimetylformamid (3 ml). Vznikne číry roztok, ktorý sa cez noc mieša pod dusíkovou atmosférou a potom sa za vákua odparí. Odparok sa rozdelí medzi vodu (50 ml) a éter (25 ml). Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje ďalším éterom (2 x 25 ml). Spojené éterové extrakty sa vysušia síranom horečnatým a za vákua odparia. Získa sa 0,241 g žltej pevnej látky. Táto látka sa chromatografuje (flash) na silikagéli, pričom elúcia sa vykonáva 25 až 45 % etylacetátu v petrolétere. Získa sa 0,168 g (65 %) 2-izoméru titulného produktu vo forme bielej pevnej látky a 0,063 g (24 %) 1-izoméru titulného produktu vo forme bielej pevnej látky.
‘H NMR (CDCI3) δ
2-izomér: 2,52 (3H, s); 4,42 (3H, s); 7,14 (1H, s); 7,94 (1H, d, J = 8,4 Hz); 8,10 (III, dd, J = 8,4 a 1,5 Hz); 8,51 (1H, s). 1-izomér: 2,50 (3H, s); 4,22 (3H, s); 4,22 (3H, s); 7,23 (1H, s); 7,64 (1H, dd, J = 8,3 a 1,5 Hz); 8,03 (1H, d, J = 8,4 Hz); 8,12 (1H, d, J = 1,6 Hz).
m/z (CI+, NH3) 231 (M + H)+ (2-izomér) m/z (CI+, NH3) 231 (M + H)+, 202,172 (1-izomér)
6. 3-Kyanometyl-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofén
K refluxujúcej zmesi 3-metyl-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofénu (0,162 g, 0;703 mmol) a benzoylperoxidu (10,6 mg) v tetrachlórmetáne (10 ml) ožiarovanej dvoma stolnými lampami (2 x 60 W) sa pridá po malých častiach N-bróm-sukcínimid (0,126 g, 0,707 mmol). Po dokončení prídavku sa zmes ďalších 90 minút varí pod spätným chladičom, potom sa prefiltruje a filtrát sa za vákua odparí. Získa sa zmes oleja a pevnej látky . Tento produkt sa chromatografuje (flash) na silikagéli pri použití dichlórmetánovej elúcie. Získa sa 0,161 g surového 3-brómmetyl-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofénu vo forme bezfarbého oleja.
Surový 3-brómmetyl-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[bjtiofén (0,145 g) v dimetylsulfoxide (0,3 ml) sa pridá k zmesi kyanidu sodného (29,9 mg, 0,61 mmol) v dimetylsulfoxide (0,2 ml) a vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri 100 °C. Potom sa zmes ochladí a naleje do vody (10 ml). Hnedá pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuovej pištoli. Získa sa 73,5 mg produktu. Filtrát sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml) a spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a za vákua odparia. Výťažok je 44,7 mg. Obidve frakcie pevnej látky sa spoja a chromatografújú (flash) na silikagéli, pričom elúcia sa vykonáva 20 až 50 % etylacetátu v petrolétere. Získa sa 61,5 mg (38 %) titulného produktu vo forme bielej pevnej látky.
Ή NMR (CDC13) δ 3,99 (2H, s); 4,43 (3H, s); 7,59 (1H, s); 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz); 8,19 (1H, dd, J = 8,5 a 1,5 Hz); 8,47 (1H, s).
7. Oxalát 3-(2-aminoetyl)-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[bjtiofénu
K roztoku 3-kyanometyl-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[bjtiofénu (0,434 g, 1,70 mmol) v tetrahydrofuráne (16 ml) sa pod dusíkom prikvapká l,0M roztok tetrahydrofuránového komplexu boránu v tetrahydrofuráne (5,10 ml, 5,10 mmol) a vzniknutá zmes sa 6 hodín varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí v ľadovom kúpeli a rozloží 2N kyselinou chlorovodíkovou (22 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu varí pod spätným chladičom a potom sa z nej tetrahydrofurán za vákua odparí. Odparok sa zalkalizuje 50 % roztokom hydroxidu sodného (4 ml) a potom extrahuje dichlórmetánom (3 x 75 ml). Spojené extrakty sa vysušia uhličitanom draselným a za vákua odparia. Získa sa 0,45 g produktu, ktorý sa chromatografuje (flash) na silikagéli, pričom elúcia sa vykonáva zmesou dichlórmetánu, metanolu a vodného amoniaku v pomere 60 : 8 : 1. Získa sa 0,383 g (87 %) titulného produktu vo forme bielej pevnej látky. Tento produkt sa pomocou kyseliny šťaveľovej v zmesi metanolu a éteru premení na oxalátovú soľ titulného produktu, ktorá má podobu bielej pevnej látky s teplotou topenia 204 až 209 °C.
Analýza pre C|2I I|3NsS, 1,1C2II204 vypočítané: C, 47,59; H, 4,28; Ň, 19,54 nájdené: C, 47,75; H, 4,28; N, 19,28 'H NMR (DMSO) δ 3,17 až 3,21 (4H, m); 4,46 (3H, s);
7.72 (1H, s); 8,06 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,4 Hz); 8,52 (1Η, s), m/z (CI+, NH3) 260 (M + H)+, 230.
Príklad 12
Oxalát 3 -(2-aminoetyl)-5-( 1 -metyltetrazol-5-yl)benzo[b] tiofénu
1. 3-Kyanometyl-5-( 1 -metyltctrazol-5-yl)benzo[b]tiofén
Spôsobom opísaným v príklade 11, stupeň 6 sa 0,666 g (2,89 mmol) 3-metyl-5-(l-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofénu nechá reagovať s 0,515 g (2,89 mmol) N-brómsukcínimidu a 38,1 mg benzoylperoxidu v 30 ml tetrachlórmetánu. Reakčná zmes sa za vákua odparí a chromatografuje (flash) na silikagéli pri použití zmesi 0 až 3 % metanolu v dichlórmetáne. Získa sa 0,532 g surového 3-bróm-5-(l-metyltetrazol-5-yl)-benzo[b]tiofénu.
Surový 3-bróm-5-(l-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofén (0,504 g) sa nechá reagovať s 97,7 mg (1,99 mmol) kyanidu sodného v 1,5 ml dimetylsulfoxidu pri 100 °C počas 2 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí, naleje do vody (25 ml) a vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom (6 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a za vákua odparia. Produkt (0,37 g) sa chromatografuje (flash) na silikagéli pri použití 30 až 60 % etylacetátu v pctrolctcre. Získa sa 28,0 mg (4 %) titulného produktu.
'H NMR (CDC13) δ 4,00 (2H, s); 4,23 (3H, s); 7,63 (1H, s);
7.73 (1H, dd); 8,08 (1H, d); 8,15 (1H, d).
2. Oxalát 3-(2-aminoetyl)-5-(l-metyltetrazol-5-yl)benzo[bjtiofénu
Spôsobom opísaným v príklade 11, stupeň 7, sa 26,1 mg (0,102 mmol) 3-kyanometyl-5-(l-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofénu v 2 ml tetrahydrofuránu nechá reagovať s 0,36 ml (0,36 mmol) l,0M roztoku komplexu tetrahydrofuránu s boránom v tetrahydrofuráne. Produkt sa chromatografuje (flash) na silikagéli, pričom elúcia sa vykonáva zmesou dichlórmetánu, metanolu a vodného amoniaku v pomere 60 : 8 : 1. Získa sa 17,7 mg (67 %) titulného produktu vo forme bezfarbého oleja. Tento produkt sa pôsobením kyseliny šťaveľovej v zmesi metanolu a éteru premení na soľ kyseliny šťaveľovej. Titulný oxalát sa získa vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 206 až 212 °C.
Analýza pre Ci2H|3N5S.1,1 C2H2O4 vypočítané: C, 47,59; H, 4,28; N, 19,54 nájdené: C, 47,55; H, 4,05; N, 19,65 ’H NMR (D2O) δ 3,32 až 3,35 (2H, m); 3,40 až 3,44 (2H, m); 4,22 (3H, s); 7,64 (1H, s); 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz); 8,19 (1H, s); 7,22 (1H, d, J = 8,5 IIz).
Príklad 13
Oxalát 3-[2-(N,N-dimetylamino)etyl]-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofénu
K zmesi 3-(2-aminoetyl)-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofénu (0,372 g, 1,43 mmol) a nátriumkyánbórhydridu (0,136 g, 2,15 mmol) v metanole (3 ml) a kyseline octovej (0,247 ml, 4,30 mmol) chladenej ľadovým kúpeľom sa pridá roztok formaldehydu vo vode s koncentráciou 380 g/liter (0,453 ml, 5,74 mmol) v metanole (3 ml). Formaldehyd sa pridáva po kvapkách v priebehu 5 minút. Potom sa zmes 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, pridá sa nasýtený roztok uhličitanu draselného (30 ml) a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené extrakty sa za vákua odparia a získaný produkt (0,53 g) sa chromatografuje (flash) na silikagéli, pričom elúcia sa vykonáva zmesou 10 až 30 % metanolu v dichlórmetáne. Získa sa 0,335 g (81 %) titulnej bázy vo forme bezfarbého oleja. Báza sa premení pôsobením kyseliny šťaveľovej v zmesi etanolu a éteru na soľ. Tak sa získa titulný oxalát vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 214 až 218 °C.
Analýza pre C14H17N5S.C2H2O4 vypočítané: C, 50,92; H, 5,07: N, 18,56 nájdené: C, 50,58; H, 4,80; N, 12,28 'H NMR (DMSO) δ 2,84 (6H, s); 3,30 až 3,42 (4H, m); 4,46 (3H, s): 7,69 (1H, s); 8,06 (1H, dd, J = 8,4 a 1,4 Hz);
8,20 (1H, d, J = 8,4 Hz); 8,56 (1H, s).
m/z (CI+, NH3) 288 (M + H)+
Príklad 14
Trisoxalát N,N-dimetyl-2-[5-(2-metylimidazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamínu
1. 1 -(4-Nitrofeny l)metyl-2-metylimidazol
K roztoku 2-meíylimidazolu (5,0 g, 60,9 mmol) v dimetylformamide (100 ml) sa pridá nátriumhydrid (2,45 g, 61,0 mmol, 60 % disperzia v oleji). Zmes sa 0,25 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá 4-nitrobenzylbromid (13,2 g, 61,0 mmol). Potom sa zmes 2 hodiny zahrieva na 110 °C. Ďalej sa zmes 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa voda (200 ml) a etylacetát (500 ml) a vodná vrstva sa oddelí a extrahuje etylacetátom (2 x 500 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (3 x 250 ml), vysušia síranom horečnatým a odparia. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (4 %) ako elučného činidla. Získa sa titulný produkt (1,58 g, 10,5 %).
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 2,34 (3H, s, Me); 5,16 (2H, s, CH2); 6,67 (1H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H); 7,03 (1H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H); 7,19 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H); 8,22 (2H, d, J = = 9,5 Hz, Ar-H).
2. Trisoxalát N,N-dimetyl-2-[5-(2-metylimidazol-l-ylmety 1)-1 H-indol-3 -yljety lamínu
Titulná zlúčenina sa pripraví z 4-nitrobenzylimidazolu zo stupňa 1 pri použití všeobecného postupu opísaného v príklade 5. Voľná báza sa premení na trisoxalát, ktorý má teplotu topenia 160 až 163 °C (metanol/dietyléter).
Analýza pre C17H22N4.2,8 C2H2O4 vypočítané: C, 50,79; H, 5,21; N, 10,48 nájdené: C, 50,57; H, 5,25; N, 10,60;
m/e 282 (M+) 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,65 (3H, s, Me); 2,92 (6H, s, NMe2); 3,25 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 3,50 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 5,42 (2H, s, CH2); 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7, 31 až 7,40 (2H, m, Ar-H); 7,40 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H).
Príklad 15 BisoxalátN,N-dimetyl-2-[5-imidazol-l-ylmetyl-lH-indoI-3-yl]etylamínu
Titulná zlúčenina sa pripraví z imidazolu a 4-nitrobenzylbromidu pri použití všeobecného postupu opísaného v príklade 5. Voľná báza sa premení na bisoxalát s teplotou topenia 165 až 166 °C (metanol/trietyléter).
Analýza pre C16H2oN4.2,O5 C2H2O4 vypočítané: C, 53,30; H, 5,36; N, 12,37 nájdené: C, 53,30; H, 5,34; N, 12,18 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,92 (6H, s, NMe2); 3,24 (2H, t, J = 7,7 Hz, CH2); 3,48 (2H, t, J = 7,7 Hz; CH2); 5,50 (2H, s, CH2); 7,27 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,37 (1H, s, Ar-H); 7,45 (1H, s, Ar-H); 7,49 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,75 (1H, s, Ar-H), 8,78 (1H, s, Ar-H).
Príklad 16
Seskvioxalát N,N-dimetyl-2-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etylamínu
1. l-(4-Nitrofenyl)-2-metylimidazol
Nátriumhydrid (4,87 g, 122,0 mmol, 60 % disperzie v oleji) sa pridá k roztoku 2-metylimidazolu (10 g, 122,0 mmol) v dimetylformamide (100 ml) a zmes sa 0,25 hodiny mieša pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá 1-fluór-4-nitrobenzén (17,8 g, 122,0 mmol) a vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa k nej pridá voda (150 ml) a etylacetát (250 ml), vodná vrstva sa oddelí a extrahuje etylacetátom (3 x 150 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (3 x 150 ml), vysušia síranom sodným a odparia, čím sa získa požadovaný produkt (11,5 g, 47%).
'H NMR (360 MHz; CDC13) 8 2,24 (3H, s, Me); 7,06 (1H, d, J = 1,5 Hz, Ar-H); 7,10 (1H, d, J = 1,5 Hz, Ar-H); 7,50 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H); 8,38 (2H, d, J = 9,5 Ar-H).
2. Seskvioxalát N,N-dimetyl-2-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-1 H-indol-3-yl]etylamínu
Titulná zlúčenina sa pripraví z 4-nitrofenylimidazolu zo stupňa 1 pri použití všeobecného postupu opísaného v príklade 5. Voľná báza sa premení na seskvioxalát s teplotou topenia 185 až 186 °C (izopropylalkohol/metanol).
Analýza pre Ci6H20N41,55 C2H2O4.0,l EtOH vypočítané: C, 56,19; H, 5,79; N, 13,58 nájdené: C, 56,17; H, 5,99; N, 13,46 ‘H NMR (360 MHz, D2O) 8 2,55 (3H, s, Me); 2,93 (6H, s, NMe2); 3,26 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,51 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 7,30 (1H, dd, J = 2,0 a 8,7 Hz, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 2,1 Hz, Ar-H); 7,51 až 7,53 (2H, m, Ar-H); 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,79 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H).
Príklad 17
Sukcinát N,N-dimetyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1H-indol-3-yl]etylamínu - postup B
Roztok 1 -(4-hydrazinofenyl)metyl-1,2,4-triazoldihydrochloridu (2 g, 7,6 mmol, z príkladu 5, stupňa 3) a 4-N,N-dimetylaminobutanaldimetylacetálu (1,8 g, 11,2 mmol) v 4 % vodnej kyseline sírovej (70 ml) sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa etylacetát (200 ml) a vodná fáza sa zalkalizuje uhličitanom draselným. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje ďalším etylacetátom (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a odparia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom elúcia sa vykonáva zmesou dichlórmetánu, etanolu a amoniaku v pomere 30 : 8 :1. Získa sa titulný triazol (610 mg, 30 %). Voľná báza sa premení na sukcinát prídavkom kyseliny jantárovej (0,27 g, 2,3 mmol) v metanole (5 ml). Rozpúšťadlo sa za vákua odparí a výsledný produkt sa nechá vykryštalizovať z izopropylalkoholu. Jeho teplota topenia je 118 až 120 °C.
Analýza pre C15Hi9N3.C4H6O4 vypočítané: C, 58,90; H, 6,50; N, 18,08 nájdené: C, 58,76; H, 6,27; N; 17,79
Príklad 18
Benzoát N,N-dimetyl-2- [5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylamínu
Benzoátová soľ N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamínu sa pripraví prídavkom roztoku kyseliny benzoovej v dietylétere k roztoku voľnej bázy v zmesi etanolu a dietyléteru (1 : 4). Vyzrážaná soľ sa prekryštalizuje z etanolu. Jej teplota topenia je 178 až 180 °C.
Analýza pre C15H19N3.C6II5CO2H vypočítané: C, 67,50; H, 6,44; N, 17,89 nájdené: C, 67,28; H, 6,55; N, 17,66 ‘H NMR (360 MHz, D2O) 8 2,92 (6H, s, NMe2); 3,22 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 3,46 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 5,52 (2H, s, CH2); 7,22 (1H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (1H, s, Ar-H); 7,44 až 7,58 (4H, m, Ar-H); 7,65 (1H, s, Ar-H); 7,87 až 7,91 (2H, m, Ar-H); 8,06 (1H, s, Ar-H); 8,54 (III, s, Ar-H).
Príklad 19
Oxalát Ν,Ν-dimetyl-2-[5-(2-etyltetrazol-5-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylamínu
Titulná zlúčenina sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 3 pri použití etyljodidu. Voľná báza sa premení na oxalát, ktorý má teplotu topenia 140 až 142 °C.
Analýza pre C]6H22N6.C2H2O4 vypočítané: C, 55,66; H, 6,23; N, 21,64 nájdené: C, 55,71; H, 6,26; N, 21,35 'H NMR (360 MHz, D2O) 8 1,54 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH3); 2,91 (6H, s, NMe2); 3,21 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,47 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 4,34 (2H, s, CH2); 4,64 (2H, q, J = = 7,4 Hz,CH2CH3); 7,17 (1H, dd, J = 1,5 až 8,4 Hz, Ar-H); 7,33 (1H; s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,59 (1H, s, Ar-H).Príklad 20
Oxalát Ν,Ν-dimety 1-2-(5-( 1 -etyltetrazol-5-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]etylamínu
Titulná zlúčenina sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 4 pri použití etyljodidu. Voľná báza sa premení na oxalát s teplotou topenia 179 °C (metanol/dietyléter).
Analýza pre C16H22N6.C2H2O4 vypočítané: C, 55,66; H, 6,23; N, 21,64 nájdené: C, 55,59; H, 6,23; N, 21,49 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH3); 2,90 (6H, s, NMe2); 3,21 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,46 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 4,38 (2H; Q, J = 7,4 Hz, CH2); 4,47 (2H, s, CH2); 7,14 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,35 (1H, s, Ar-H); 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,53 (1H, s, Ar-H).
Príklad 21
Bisoxalát N,N-dimetyl-2-[5-(l;2,4-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etylamínu
Titulná zlúčenina sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 16 zo sodného derivátu 1,2,4-triazolu a l-fluór-4-nitrobenzénu.
Voľná báza sa premení na bisoxalát s teplotou topenia 210 °C (metanol/dietyléter).
Analýza pre C14H|7N5.1,9 C2Il2O4 vypočítané: C, 50,14; H, 4,92; N, 16,43 nájdené: C, 50,11; H, 4,78; N, 16,35 ‘H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,92 (6H, s, NMe ); 3,25 (211, ζ J = 7,4 Hz, CH2); 3,50 (2H, t, I = 7,4 Hz, CH2); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,47 (1H, dd, J = 2,0 a 8,7 Hz, Ar-H); 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H); 8,36 (1H, s, Ar-H); 9,05 (1H, s, Ar-H).
Príklad 22 Seskvihydrát bisoxalátu 4-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-N-metylpiperidínu
Roztok N-metyl-4-(formylmetyl)piperidínu (0,25 g, 1,8 mmol) a 4-(2-metylimidazolyl)fenylhydrazínhydrochloridu (0,48 g, 2,1 mol) v 4 % kyseline sírovej (25 ml) sa 16 hodín varí pod spätným chladičom. Vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zalkalizuje roztokom uhličitanu draselného a extrahuje dichlórmetánom (3 x 75 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, etanolu a amoniaku v pomere 60 : 8 : 1 ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina vo forme voľnej bázy (0,12 g). Báza sa premení na seskvihydrát bisoxalátu s teplotou topenia 65 až 70 °C (hygroskopická látka).
Analýza pre C18H22N4-2C2H2O4· 1,5 H2O vypočítané: C, 52,69; H, 5,83; N, 11,17 nájdené: C, 52,97; H, 5,51; N, 11,07 ’H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,96 až 2,08 (2H, m, CH2);
2,31 až 2,40 (2H, m, CH2); 2,56 (3H, s, CH3); 2,95 (3H, s, CH3); 3,20 až 3,27 (3H, m, CH a CH2); 3,64 až 3,68 (2H, m, CH2); 7,28 (1H, dd, J = 2 a 8,7 Hz, Ar-H); 7,44 (1H, s, Ar-H): 7,48 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,81 (1H, d, J = 2 HZ, Ar-H).
Príklad 23
Oxalát 4-[5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmety 1)-1 H-indol-3-yl]-N-metylpiperidínu
Roztok N-metyl-4-(formylmetyl)piperidínu (0,1 g, 0,71 mmol) a 4-(l,2,4-triazolylmetyl)fenylhydrazíndihydrochloridu (0,185 mg, 0,71 mmol) v 4 % kyseline sírovej sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zalkalizuje roztokom uhličitanu draselného a extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli, pričom elúcia sa vykonáva zmesou dichlórmetánu, etanolu a amoniaku v pomere 40 : : 8 : 1. Získaná titulná zlúčenina vo forme voľnej bázy (60 mg) sa premení na oxalát s teplotou topenia 218 až 220 °C.
Analýza pre Ci7H21N5'l,02 C2H2O4 vypočítané: C, 58,96; H; 6,38; N, 17,56 nájdené: C, 58,61; H, 6,03; N, 17,94 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,88 až 2,02 (2H, m CH2);
2,20 až 2,34 (2H, m, CH2); 2,92 (3H, s, CH3); 3,10 až 3,24 (3H, m, CH a CH2); 3,60 až 3,64 (2H, m, CH2); 5,51 (2H, s, CH,); 7,21 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,26 (1H, s, Ar-H); 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,69 (1H, s, Ar-H); 8,05 (1H, s, Ar-H); 8,55 (1H, s, Ar-H).
Príklad 24
Bisoxalát dihydrátu lH-4-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-ÍH-indol-3-yl]piperidínu
1. 4-[5-(2-Metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-N-benzylpiperidínu
Titulná zlúčenina sa vyrobí z N-benzyl-4-(formylmetyl)piperidínu pri použití postupu opísaného v príklade 22.
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,80 až 1,94 (2H, m, CH2);
l, 98 až 2,06 (2H, m, CH2); 2,14 až 2,24 (2H, m, CH2); 2,33 (3H, s, CH3); 2,76 až 2,85 (1H, m, CH); 3,02 až 3,08 (2H, m, CH2); 3,60 (2H, s, CH2); 7,03 až 7,10 (4H, m, Ar-H): 7,26 až 7,38 (5H, m, Ar-H); 7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H): 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H); 8,30 (1H, široký s, NH).
2. Dihydrát bisoxalátu lH-4-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidínu
K roztoku amóniumformiátu (0,32 g, 5,07 mmol) a 4-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-N-benzylpiperidínu (0,4 g, 1,08 mmol) v metanole (40 ml) sa pridá 10 % paládium na uhlí (0,4 g) a zmes sa 3 hodiny mieša pri 60 °C. Katalyzátor sa odfiltruje cez celit a rozpúšťadlo sa za vákua odparí. Zvyšok sa vyberie do vody (30 ml), roztok sa zalkalizuje roztokom amoniaku a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlór metánu, metanolu a amoniaku v pomere 30 : 8 : 1 ako elučného činidla. Požadovaný piperidín vo forme voľnej bázy (0,2 g) sa premení na dihydrát bisoxalátu, ktorý’ má teplotu topenia 80 °C (hygroskopická látka).
Analýza pre C17H20N4.2 C2H2O4.2,2 H2O vypočítané: C, 50,43; H, 5,72; N, 11,20 nájdené: C, 50,53; H, 5,54; N, 10,87 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,91 až 2,03 (2H, m, CH2); 2,30 až 2,34 (2H, m, CH2); 2,55 (3H, s, CH3); 3,19 až 3,36 (3H, m, CH a CH2); 3,55 až 3,62 (2H, m, CH2); 7,28 (1H, dd, J = 1,2 a 8,6 Hz, Ar-H); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H); 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H); 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H); 7,82 (1H, d, J = 1,2 Hz, Ar-H).
Príklad 25
Oxalát 1 H-4-[5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3 -yl] piperidínu
Titulná zlúčenina sa vyrobí z N-benzyl-4-(formylmetyljpiperidínu a 4-(l,2,4-triazolylmetyl)fenylhydrazíndihydrochloridu pri použití postupov opísaných v príkladoch 24 a 24. Voľná báza sa premení na oxalát s teplotou topenia 272 °C.
Analýza pre C16H19N5.C2H2O4 vypočítané: C, 58,21; H, 5,70; N, 18,86 nájdené: C, 58,27; H, 5,56; N, 18,79 ‘H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,86 až 1,98 (2H, m, CH2);
2,24 až 2,28 (2H, m, CH2); 3,15 až 3,36 (3H, m, CH a
CH2); 3,52 až 3,56 (2H, m, CH2); 5,51 (2H, S, CH2); 7,21 (1H, dd, J = 1,6 a 8,5 Hz, Ar-H); 7,27 (1H, s, Ar-H): 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,70 (1H, d, J = 1,6 Hz, Ar-H); 8,09 (1H, s, Ar-H); 8,60 (1H, s, Ar-H ).
Príklad 26
Bisoxalát lH-3-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yljpyrolidínu
1. 3-[5-(2-Metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-N-benzylpyrolidín
Titulná zlúčenina sa vyrobí z N-benzyl-3-(formylmetyl)pyrolidínu a 4-(2-metylimidazolyl)fenylhydrazínhydrochloridu spôsobom opísaným v príklade 22.
'H NMR (360 Hz, CDC13) δ 1,98 až 2,06 (1H, m, CH z CH2); 2,34 (3H, s, CH3); 2,34 až 2,44 (2H, m, 2 z CH z CH2); 2,71 (1H, t, J = 7,4 Hz, CH z CH2); 2,80 (1H, t, J = = 6,9 Hz, CH z CH2); 3,05 (1H, t, J = 8,7 Hz, CH z CH2); 3,61 až 3,73 (1H, m, CH); 3,72 (2H, Abq, J = 13 Hz, CH2); 6,95 až 7,14 (4H, m, Ar-H); 7,22 až 7,41 (5H, m, Ar-H); 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H); 8,30 (1H, široký s, NH).
2. Bisoxalát lH-3-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yljpyrolidínu
Titulná zlúčenina sa vyrobí z N-benzylpyrolidínu podľa odseku 1 spôsobom opísaným v príklade 24. Báza sa premení na bisoxalát s teplotou topenia 210 až 213 °C (metanol/éter).
Analýza pre C16H18N4-2 C2H204 vypočítané: C, 53,81; H, 4,97; N, 12,55 nájdené: C, 53,93; H, 5,22; N, 12,50 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 až 2,30 (1H, m, CH z CH2); 2,55 (3H, s, CH3); 2,55 až 2,60 (1 H, m, CH z CH2); 3,35 až 3,64 (311, m, CII a CII2); 3,80 až 3,90 (2H, m, CH2); 7,30 (1H, dd, J = 2 a 8,6 Hz. Ar-H); 7,47 (1H, d, J = = 2 Hz, Ar-H); 7,50 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 2Hz, Ar-H); 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H); 7,80 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H).
Príklad 27
Bisoxalát N-metyl-3-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yljpyrolidínu
K chladenej (0 °C) miešanej zmesi lH-3-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrolidínu (0,12 g, 0,45 mmol), kyseliny octovej (0,136 g, 2,3 mmol) a nátriumkyánbórhydridu (71 mg, 1,1 mmol) v metanole (15 ml) sa prikvapká roztok formaldehydu (89 mg, 38 % vodný roztok, 1,1 mmol) v metanole (10 ml). Zmes sa 0,1 hodiny mieša pri 0 °C, potom sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša ďalších 1,5 hodiny. Potom sa k zmesi pridá nasýtený roztok uhličitanu draselného (10 ml) a rozpúšťadlo sa za vákua odparí. Zvyšok sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml) a spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v pomere 60 : : 8 : 1 ako elučného činidla. Získaná titulná zlúčenina vo forme voľnej bázy sa premení na bisoxalát s teplotou topenia 191 až 194 °C (metanol/dietyléter).
Analýza pre C17H20N4.C2H2O4.0,2 H2O vypočítané: C, 54,36; H, 5,30; N, 12,07 nájdené: C, 54,39; H, 5,30; N, 11,87 'H MNR (360 MHz, D2O) δ 2,26 až 2,45 (1H, m, CH z CH2); 2,55 (3H, s, Me); 2,62 až 2,75 (1H, m, CH z CH2); 3,02 a 3,03 (celkom 3H, s, Me); 3,23 až 3,45 (2H, m, CH2); 3,60 až 3, 68, 3,77 až 4,1 a 4,12 až 4,15 (celkom 3H, každý m, CH a CH2); 7,30 (1H, d, J = 8,9 Hz, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H); 7,52 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H); 7,70 (1H, d, J = 8,9 Hz, Ar-H); 7,78 (1H, s, Ar-H).
Príklad 28
Bisoxalát lH-4-[5-imidazol-l-yl-lH-indol-3-yl]piperidínu
Titulná zlúčenina sa vyrobí z N-benzyl-4-(formylmetyl)piperidínu a 4-(imidazolyl)fenylhydrazínhydrochloridu pri použití postupov opísaných v príkladoch 22 a 24. Voľná báza sa premení na bisoxalát s teplotou topenia 155 až 157 °C.
Analýza pre C16H18N4-2C2H2O4.0,3 Et2O vypočítané: C, 54,33, H, 5,38; N, 11,96 nájdené: C, 54,32; H, 5,50; N, 11,66 ‘H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,90 až 2,04 (2H, m, CH2);
2,32 (2H, široký d, J = 13 Hz, CH2); 3,20 až 3,32 (3H, m, CH a CH2); 3,55 až 3,60 (2H, m, CH2); 7,41 až 7,44 (2H, m, Ar-H); 7,64 (1H, s, Ar-H); 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,85 (1H, s, Ar-H); 7,92 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 9,06 (1H, s, Ar-H).
Príklad 29
Hemioxalát IH-4-[5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidínu
Titulná zlúčenina sa vyrobí z N-benzyl-4-(formylmetyl)piperidínu a 4-( 1,2,3-triazolyl)fenylhydrazmhydrochloridu spôsobom opísaným v príkladoch 22 a 24. Voľná báza sa premení na hemioxalát s teplotou topenia 278 °C (mctanol/ dictyléter).
Analýza pre Ci5H17N5.0,5 C2H2O4 vypočítané: C, 61,53; H, 5,81; N, 22,42 nájdené: C, 61,84; H, 6,10; N, 22,21 ‘H NMR (360 MHz, Ds-DMSO) δ 1,66 až 1,82 (2H, m, CH2); 1,98 až 2,06 (2H, m, CH2); 2,83; až 2,89 (2H, m, CH2); 2,98 až 3,08 (1H, m, CH); 3,21 (2H, široký d, J = = 12,5 Hz, CH2); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7.51 až 7,56 (2H, m, Ar-H); 7,93 (1H, S, Ar-H); 8,05 (1H, s, Ar-H); 8,74 (1H, s, Ar-H).
Príklad 30
Seskvioxalát N-metyl-4-[5-imidazol-l-yl-lH-indol-3-yl]piperidínu
Titulná zlúčenina sa vyrobí z N-metyl-4-(formylmetyl)piperidínu a 4-(imidazolyl)fenylhydrazínhydrochloridu spôsobom opísaným v príklade 22. Voľná báza sa premení na seskvioxalát s teplotou topenia 217 °C.
Analýza pre C]7H2ON4.1,5 C2H2O4.0,14 CH3OH vypočítané: C, 57,61; H, 5,66; N, 13,34 nájdené: C, 57,41; H, 5,83; N, 13,30 ‘NMR (360 MHz, D2O) δ 1,94 až 2,06 (2H, m, CH2); 2,34 až 2,38 (2H, m, CH2); 2,94 (3H, s, CH3); 3,20 až 3,27 (3H, m, CH a CH2); 3,63 až 3,67 (2H, m, CH2); 7,40 až 7,43 (2H, m, Ar-H); 7,64 (1H, s, Ar-H); 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,84 (1H, s, Ar-H); 7,90 (1H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H); 9.07 (1H, s, Ar-H).
Príklad 31
Hemioxalát N-metyl-4-[5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidínu
Titulná zlúčenina sa vyrobí z N-metyl-4-(formylmetyl)piperidínu a 4-(l,2,3-triazolyl)fenylhydrazínhydrochloridu spôsobom opísaným v príklade 22. Voľná báza sa premení na hemioxalát s teplotou topenia 251 až 254 °C (metanol/dietyléter).
Analýza pre Ci6H19N5.0,5 C2H2O4.0,l H2O vypočítané: C, 62,22; H, 6,20; N, 21,34 nájdené: C, 65,21; H, 6,49i N, 21,21 ‘H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,69 až 2,01 (2H, m, CH2); 2,25 až 2,31 (2H, m, CH2); 2,94 (3H, s, CH3); 3,04 až 3,20 (3H, m, CH a CH2); 3,61 až 3,65 (2H, m, CH,); 7,32 (1H, s, Ar-H); 7,44 (1H, dd, J = 1,9 a 8,7 Hz, Ar-H); 7,58 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H); 7,94 (1H, s, Ar-H); 8,29 (1H, s, Ar-H ).
Príklad 32
Oxalát N-metyl-3-[5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrolidínu
Titulná zlúčenina sa vyrobí z N-benzyl-3-(formylmetyl)pyrolidínu a 4-(l,2,3-triazolyl)fenylhydrazínhydrochloridu spôsobom opísaným v príkladoch 26 a 27. Voľná báza sa premení na oxalát s teplotou topenia 154 až 156 °C , (metanol/dietyléter).
Analýza pre C15H17N5.C2H2O4 vypočítané: C, 57,14; H, 5,36; N, 19,60 nájdené: C, 57,06; H, 5,39; N, 19,43 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,23 až 2,38 (1H, m, CH z CH2); 2,55 až 2,69 (1H, m, CH z CH2); 3,01 (3H, s, Me); 3,13 až 3,42 a 3,55 až 3,60 (celkom 2H, každý m, CH2); 3,70 až 4,09 (3H, m, CH a CH2); 7,39 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,42 až 7,46 (1H, m, Ar-H); 7,58 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,62 (1H, s, Ar-H); 7,93 (1H, s, Ar-H); 8,30 (1H, s, Ar-H).
Príklad 33
Bisoxalát N-metyl-3-[5-(2-metylimidazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yljpyrolidínu
Titulná zlúčenina sa vyrobí z N-benzyl-3-(formylmetyl)pyrolidínu a 4-(2-metylimidazol-l-ylmetyl)fenylhydrazínhydrochloridu spôsobom opísaným v príkladoch 26 a 27. Získaná voľná báza sa premení na bisoxalát s teplotou topenia 152 až 153 °C.
Analýza pre C18H22N4.2 C2H2O4 vypočítané: C, 55,69; H, 5,52; N, 11,81 nájdené: C, 55,41; H, 5,51; N, 11,61 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,22 až 2,46 (1 H, m, CH z CH2); 2,58 až 2,76 (1 H, m, CH z CH ); 2,65 (3H, s, Me); 3,02 a 3,03 (celkom 3H, s, Me); 3,21 až 3,44, 3,60 až 3,67, 3,75 až 3,95 a 4,09 až 4,14 (celkom 5H, každý m, CII a 2 z CH2); 5,42 (2H, s, CH2); 7,17 až 7,19 (1H, m, Ar-H); 7,32 (2H, s, Ar-H); 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,67 (1 H, s, Ar-H).
Príklad 34
Bisoxalát N-metyl-3-[5-imidazol-l-yl-lH-indol-3-yl]pyrolidinu
Titulná zlúčenina sa vyrobí z N-benzyl-3-(formylmetyl)pyrolidínu a 4-(imidazolyl)fenylhydrazínhydrochloridu spôsobmi opísanými v príkladoch 26 a 27. Získaná voľná báza sa premení na bisoxalát s teplotou topenia 173 až 175 °C (metanol/dietyléter).
Analýza pre C16H18N4-2C2H2O4 vypočítané: C, 53,81; H, 4,97; N, 12,55 nájdené: C, 53,94; H, 5,07; N, 12,51 ‘H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,26 až 2,45 a 2,60 až 2,78 (každý 1H, každý m, CH2); 3,02 a 3,03 (celkom 3H, každý s, Me); 3,23 až 3,45, 3,61 až 3,66, 3,78 až 3,95 a 4,11 až
4.16 (celkom 5H, každý m, 2 z CH2 a CH); 7,42 a 7,45 (celkom 1H, každý s, Ar-H); 7,49 (1H, d, J = 9,2 Hz, Ar-H); 7,65 (1H, s, Ar-H); 7,69 (1H, d, J = 9,2 Hz, Ar-H); 7,86 až 7,89 (2H, m, Ar-H); 9,09 (1H, s, Ar-H).
Príklad 35
Hemihydrát seskvioxalátu N-metyl-3-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-ylJpyrolidínu
Titulná zlúčenina sa vyrobí z N-benzyl-3-(formylmetyljpyrolidínu a 4-(l,2,4-triazolylmetyl)fenylhydrazíndihydrochloridu spôsobom opísaným v príkladoch 26 a 27.
Voľná báza sa premení na hemihydrát seskvioxalátu s teplotou topenia 59 až 61 °C (izopropylalkohol/dietyléter).
Analýza pre C16H19N5.1,3 C2H2O4.0,4 H2O vypočítané: C, 55,08; H, 5,57: N, 17,27 nájdené: C, 55,10; H, 5,79: H, 16,99 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,20 až 2,42 a 2,54 až 2,72 (každý 1H, každý m, CH2); 3,00 a 3,02 (celkom 3H, každý s, Me); 3,16 až 3,42, 3,56 až 3,62, 3,72 až 3,76, 3,82 až 3,94 a 3,98 až 4,10 (celkom 5H, každý m, 2 z CH2 a CH); 5,52 (2H, s, CH2); 7,22 a 7,24 (celkom 1H, každý s, Ar-H); 7,34 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H); 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H); 8,06 (1H, s, Ar-H); 8,58 (1H, s, Ar-H).
Príklad 36
Hemihydrát oxalátu N-metyl-3-[5-imidazol-l-ylmetyl-lH-indol-3-yl]pyrolidínu
Titulná látka sa vyrobí z N-benzyl-3-(formylmetyljpyrolidínu a 4-(imidazol-l-ylmetyl)fenylhydrazínhydrochloridu spôsobom opísaným v príkladoch 26 a 27. Voľná báza sa premení na hemihydrát oxalátu s teplotou topenia 101 až 104 °C (izopropylalkohol/dietyléter).
Analýza pre C17H20N4.C2H2O4.0,6 H2O.0,l iPrOH vypočítané: C, 59,86; H, 6,25; N, 14,47 nájdené: C, 59,51; H, 6,35; N, 14,54 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,26 až 2,42 (1 H, m, CH z CH2); 2,60 až 2,74 (1H, m, CH z CH2); 3,03 (3H, s, Me);
3.16 až 4,12 (5H, široký m, 2 z CH2 a CH); 5,45 (3H, s, Me); 7,27 (1H, dd, J = 1,6 a 8,5 Hz, Ar-H); 7,31 (1H, s, Ar-H); 7,38 až 7,40 (2H, m, Ar-H); 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,70 (1H, s, Ar-H), 8,39 (1H, s, Ar-H).
Príklad 37
Bisoxalát N,N-dimetyl-2-[5-(2-aminoimidazol-l-yl)-lH-indol-3yl]ctylamínu
SK 278998 Β6
Titulná látka sa vyrobí z 2-aminoimidazolu a 4-fluórnitrobenzénu podľa príkladu 16. Aby sa zabránilo reakcii aminoimidazolu s dusitanom sodným za podmienok diazotácie, chráni sa aminoskupina pred hydrogenáciou a tvorbou hydrazínu vytvorením acetamidu, čo sa vykoná reakciou so zmesou acetanhydridu a kyseliny octovej. Titulný produkt vo forme voľnej bázy sa získa Fisherovou reakciou z 4-[2(metylkarbonylamino)imidazol-l-yl]fenylhydrazínu s N,Ndimetylaminobutanaldimetylacetátom. Táto báza sa premení na bisoxalát s teplotou topenia 199 až 200 °C (metanol/dietyléter).
Analýza pre C15H19N5.2,1 C2H2O4 vypočítané: C, 50,31; H, 5,10; N, 15,28 nájdené: C, 50,35; H, 5,06: N, 15,05 ‘H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, N(Me)2); 3,27 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,50 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 6,97 (2H, s, Ar-H); 7,29 (IH, dd, J = 1,8 a 8,7 Hz, Ar-H); 7,48 (IH, s, Ar-H); 7,67 (IH, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,78 (IH, d, J= 1,8 Hz, Ar-H).
Príklad 38
Seskvioxalát N,N-dimetyl-2-[5-(2-aminoimidazol-l-ylmetyl) 1 H-indol-3-yl]ety lamínu
1.4-Kyanofenylhydrazínhydrochlorid
K chladenej (-15 °C) a miešanej suspenzii 4-aminobenzonitrilu (50 g, 423 mmol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (550 ml) sa prikvapkáva roztok dusitanu sodného (31,5 g, 457 mmol) vo vode (200 ml) takou rýchlosťou, aby sa teplota reakčnej zmesi udržala pod -10 °C. Po skončení prikvapkávania sa reakčná zmes rýchlo prefiltruje, aby sa odstránila pevná látka, fdtrát sa po častiach pridá k chladenému (-20 °C) a miešanému roztoku dihydrátu chloridu cínatého (477 g, 2,1 mol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (370 ml). Po ďalších 15 minútach pri -10 až 0 °C sa biela zrazenina odfiltruje, premyje dietyléterom (4 x 250 ml) a vysuší. Získa sa 56 g (78 %) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 236 až 237 °C (etanol/voda, 1:1).
’H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (3H, široký S, -N+H ), 9,10 (IH široký s, -NH-); 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H); 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H);
m/z (Cl) 132 (M+-l)
2. Hydrochlorid 2-[5-kyano-lH-indol-3-yl]etylamínu
K miešanej suspenzii 4-kyanofenylhydrazínu (50 g) v zmesi etanolu a vody (5 : 1; 2 litre) sa pridá 4-chlorobutanaldimetylactal (45 g) a výsledná zmes sa 18 hodín refluxuje. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa azeotropicky vysuší s toluénom. Získa sa surový produkt v podobe hnedej pevnej látky. Prekryštalizovaním surového produktu z metanolu (150 ml) sa získa 23 g (35 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 270 až 274 °C.
'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (IH, široký s, indol N-H); 8,17 (IH, d, J = 1,1 Hz, Ar-H); 7,97 (3H, široký s, -N+H3); 7,54 (IH, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,46 (IH, s, Ar-H); 7,44 (IH, dd, J = 8,5 a 1,1 Hz, Ar-H); 3,05 (4H, široký s, -CH2CH2N-);
m/z(CI) 184 (M+-l)
3. N-terc.butoxykarbonyl-2-[5-kyano-lH-indol-3-yl]etylamín
Titulná zlúčenina sa vyrobí vo výťažku 58 % z tryptamínu zo stupňa 2 spôsobom opísaným v príklade 1, stupni
4. Získa sa vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 132 až 134 °C (hexán/etylacetát).
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,42 (IH, široký s, indolový N-H); 7,93 (IH, s, Ar-H); 7,41 (2H, s, Ar-H); 7,12 (IH, d, J = 2,2 Hz, Ar-H); 4,71 (IH, široký s, -NH-); 3,44 (2H, q, J = 6,9 Hz); -CH2NH-); 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz, Ar-CH2-); 1,45 (9H, s, t-Bu);
m/z (Cl) 286 (M++ 1),
4. N-terc.butoxykarbonyl-2-[5-aminometyl-lH-indol-3-yl]etylamín
Roztok produktu z predchádzajúceho stupňa (11,3 g) v zmesi absolútneho etanolu (750 ml) a chloroformu (22m 1) sa hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa v prítomnosti oxidu platičitého (1 g) počas 28 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúštadlá sa za vákua odstránia. Flash chromatografiou zvyšku na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 sa získa 9,5 g (82 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 147 až 149 °C.
‘H NMR (360 MHz, CDClj) δ 8,04 (IH, široký s, indolový N-H); 7,52 (IH, s, Ar-H); 7,33 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H);
7,16 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,03 (IH, s, Ar-H); 4,61 (IH, široký s, -NHBOC), 3,96 (2H, s, Ar-CH2NH2); 3,45 (2H, široký q, -CH2 NHBOC), 2,95 (2H, t, J = 6,8 Hz, Ar-CH2-); 1,43 (9H, s, t-Bu);
m/z(CI) 288(M+-1).
5. N-terc.butoxykarbonyl-2-[5-dimetyaminometyl-lH-indol-3-yl]etylamín
Titulná zlúčenina sa pripraví v 71 % výťažku z produktu z predchádzajúceho stupňa za podmienok opísaných v príklade 3 (stupeň 3) vo forme bezfarbého hustého oleja.
'HNMR (250 MHz, CDC13) δ 8,07 (IH, široký s, indolový N-H); 7,50 (IH, s, Ar-H); 7,31 (IH, d, J = 8,3 Hz, Ar-H);
7,16 (IH, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 7,02 (IH, s, Ar-H); 4,61 (IH, široký s, -NH-), 3,54 (2H, s; Ar-CH2N-); 3,45 (2H, q, J = 6,2 Hz, -CH2NH-); 2,94 (2H„ t, J = 6,2 Hz, Ar-CH2-); 2,27 (6H, s, -NMe2); 1,43 (911, s, t-Bu).
6. N-terc.butoxykarbonyl-2-[5-trimetylamóniummetyl- 1H-indol-3-yl]etylamínj odid
Roztok produktu zo stupňa 5 (2,9 g) v zmesi bezvodého dietyléteru (170 ml) a jódmetanu (36 ml) sa nechá pri teplote miestnosti 16 hodín stáť za neprístupu svetla. Vzniknutá biela pevná látka sa odfiltruje, premyje dietyléterom a vysuší nad pentoxidom fosforečným za vákua pri 50 °C. Získa sa 4,2 g (100 %) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 199 až 202 °C (za rozkladu).
‘H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (1 H, široký s, indolovýN-H); 7,69 (IH, s, Ar-H); 7,44 (IH, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 7,26 (IH, s, Ar-H); 7,19 (IH, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 6,89 (IH, široký t, -NH-); 4,57 (2H, s, Ar-CH N-); 3,23 (2H, q, J = 7,6 Hz, -CH2NH-); 3,01 (9H, s, -N*Me3), 2,83 (2H, t, J = 7,6 Hz, Ar-CH2-), 1,32 (9H, s, t-Bu); m/z (FAB) 332
SK 278998 Β6
Analýza pre Ci9H30IN3O2 vypočítané: C, 49,68; H, 6,58; N, 0,15 nájdené: C, 49,30; H, 6,55; N, 8,79
7. N-terc.butoxykarbonyl-2-[5-(2-nitroimidazol-l -ylmetyl)-1 H-indol-3 -yljetylamín
Nátriumhydrid (0,6 g 60 % disperzia v oleji) sa pridá k miešanému roztoku 2-nitroimidazolu (1,61 g, 14,2 mmol) v dimetylformamide pri teplote miestnosti. Po 0,5 hodiny sa k vzniknutej zmesi pridá roztok metiojodidu pripraveného podľa predchádzajúceho stupňa (3,2 g, 7,1 mmol) v dimetylformamide (40 ml) a zmes sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom a potom sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Po spracovaní vo vodnom prostredí sa surový produkt prečistí ŕlash chromatografiou, pričom sa získa titulná zlúčenina (2,6 g).
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,43 (9H, s, t-Bu); 2,94 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,40 až 3,48 (2H, m, CH2); 5,69 (2H, s, CH2); 7,01 (IH, s, Ar-H); 7,09 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H);
7.10 (2H, s, Ar-H); 7,37 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,54 (IH, s, Ar-H); 8,12 (IH, s, indolový Níl).
8. 2-[5-(2-Nitroimidazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamín
Roztok imidazolu zo stupňa 7 (2,6 g, 6,7 mmol) v 90 % kyseline mravčej (150 ml) sa 1,25 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom metanolu a rozpúšťadlá sa za vákua oddestilujú. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, etanolu a amoniaku v pomere 30 : 8 : 1, ako elučného činidla. Produkt sa získa vo forme žltého oleja.
'H NMR (360 MHz, d4-MeOH) δ 2,87 až 2,94 (4H, m, 2 ZCH2); 5,71 (2H, s, CH2); 7,05 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H);
7.11 (IH, s, Ar-H); 7,12 (IH, s, Ar-H); 7;35 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,39 (IH, s, Ar-H); 7,55 (IH, s, Ar-H).
9. N,N-dimetyl-2-[5-(2-nitroimidazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylamín
Titulná zlúčenina sa vyrobí z tryptamínu zo stupňa 8 za podmienok uvedených v príklade 3 (stupeň 3).
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ 2,33 (6H, s, N(Me)2), 2,62 (2H. t, J = 7,4 Hz, CH2); 2,92 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 5,68 (2H, s, CH2); 7,00 (IH, d, J = 1,0 HZ, Ar-H); 7,07 (IH, dd, J = 1,01 a 8,2 Hz, Ar-H); 7,09 (IH, d, J = 2,4 Hz, Ar-H); 7,10 (III, d, J = 2,4 Hz, Ar-II); 7,35 (III, d, J = 8,2 Hz, Ar-H); 7,53 (IH, s, Ar-H); 8,19 (1 H, široký s, indolový NH).
10. Seskvioxalát N,N-dimetyl-2-[5-(2-aminoimidazol-l-ylmetyl)- 1 H-indol-3-yl] etylamínu
Titulná zlúčenina sa vyrobí z produktu zo stupňa 9 za podmienok opísaných v príklade 5 (stupeň 2). Voľná báza sa premení na seskvioxalát s teplotou topenia 211 až 212 °C (mctanol/dictylétcr).
Analýza pre Ci6H2lN5.l,5 C2H204.0,06 MeOH vypočítané: C, 54,46; H, 5,81; N, 16,66 nájdené: C, 54,46; H, 6,08; N, 16,53
Ή NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, S, N(Me)2); 3,25 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,49 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 5,16 (2H, s, CH2); 6,77 (IH, d, J = 2,3 IIz, Ar-II); 6,83 (IH, d,
J = 2,3 Hz, Ar-H); 7,19 (IH, dd, J = 1,5 a 8,5 Hz, Ar-H); 7,39 (IH, s, Ar-H); 7,56 (IH, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,61 (IH, s, Ar-H).
Príklad 39
Oxalát N-metyl-2- [5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylamínu
1. N-benzyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamín
K roztoku 2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yljetylamínu (1,5 g, 6,2 mmol) v etanole (30 ml) sa pridá čerstvo predestilovaný benzaldehyd (0,66 g, 6,2 mmol) a vzniknutý' roztok sa 21 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa k tomuto roztoku pri teplote miestnosti v priebehu 10 minút postupne pridá nátriumbórhydrid (0,24 g, 6,3 mmol), vzniknutá zmes sa 0,5 hodiny mieša a potom sa z nej rozpúšťadlo za vákua odparí. Zvyšok sa vyberie do vody (10 ml) a roztok sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou (15 ml). Vzniknutá zmes sa zalkalizuje 2N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátom (4 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného (30 ml), vysušia a skoncentrujú. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 85 : 15, ako elučného činidla sa získa titulný produkt (1,38 g, 67 %).
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 2,94 (4H, s, 2 z CH2); 3,80 (2H, s, CH2); 5,38 (2H, s, CH2); 7,04 (IH, d, J = 2 Hz, Ar-H); 7,08 (IH, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,18 až 7,30 (5H, m, Ar-H); 7,32 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,54 (IH, s, Ar-H); 7,94 (IH, d, J = 2 Hz, Ar-H); 8,17 (IH, široký s, indolový -NH).
2. N-benzyl-N-metyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylamín
K miešanému roztoku amínu pripraveného podľa predchádzajúceho stupňa (1,14 g, 3,4 mmol) v bezvodom dimetylformamide (45 ml) sa pridá uhličitan draselný (0,89 g, 6,4 mmol) a dimetylsulfát (0,46 g, 3,7 mmol). Zmes sa 3,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá voda (90 ml) a výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické roztoky sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (40 ml), vysušia a skoncentrujú. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (90 : 10) ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt vo výťažku 0,69 g.
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 2,34 (3H, s, CH3); 2,70 až 2,76 (2H, m, CH2); 2,94 až 3,00 (2H, m, CH2); 3,60 (2H, s, CH2); 5,38 (2H, s, CH2); 7,04 (IH, d, J = 2 Hz, Ar-H); 7,08 (IH, dd, J = 2 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,20 až 7,36 (6H, m, Ar-H); 7,44 (IH, s, Ar-H); 7,94 (IH, s, Ar-H); 7,96 (IH, s, Ar-H); 8,18 (IH, široký s, indolový NH).
3. Oxalát N-metyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl) etylamínu
Roztok benzylamínu získaného podľa stupňa 2 (0,69 g, 2,0 mmol) v etanole (100 ml) a 2N kyseline chlorovodíkovej (2 ml) sa hydrogenuje za tlaku 206,1 kPa 4 hodiny v prítomnosti 10 % paládia na uhlí. Katalyzátor sa odfiltruje cez hyflo a rozpúštadlo sa za vákua odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, etanolu a amoniaku v pomere 40 : 8 : 1 ako elučného činidla. Získa sa titulný N-metylamín vo forme voľnej bázy (0,34 g, 68 %). Báza sa premení na oxalát, ktorý' má po prekiyštalizovaní z izopropylalkoholu teplotu topenia 149 až 150 °C.
Analýza pre C^HpNäCjHjCUO, 15 (ÍPa) vypočítané: C, 55,72; H, 5,75; N, 19,76 nájdené: C, 55,42; H, 5,72; N, 19,55 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,44 (3H, s, CH3); 2,87 až
2.98 (4H, m, 2 z CH2); 5,41 (2H, s,CH2); 7,05 (1H, s, Ar-II); 7,09 (1H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,31 (1H, d, J = = 8,4 Hz, Ar-H); 7,57 (1H, s, Ar-H); 7.96 (1H, s, Ar-H);
7.99 (1H, s, Ar-H).
Príklad 40
Výroba tabliet
Ďalej uvedeným spôsobom sa vyrobia tablety s obsahom 1,0; 2,0; 25,0; 26,0; 50,0; a 100,0 mg nasledujúcich zlúčenín:
oxalát N,N-dimetyl-2-[5-(2-metyltetrazol-5-ylmetyl)-1H-indol-3 -yl] etylamínu;
benzoát N,N-dimetyl-2-[5-(l ,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3yl]etylamínu;
sukcinát N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,3,4-tetrazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamínu;
seskvioxalát N-metyl-4-[5-imidazol-l-yl-1H-idol-3-yl]piperidínu;
oxalát N-metyl-3-[5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrolidín.
Dávky zložiek v mg na výrobu tablety obsahujúcej 1,0 : : 2,0 alebo 25,0 mg účinnej zlúčeniny
účinná zlúčenina 1,0 2,0 25,0
mikrokryštalická celulóza 49,25 48,75 37,25
modifikovaný potravinársky
kukuričný škrob 49,25 48,75 37,25
stearan horečnatý 0,50 0,50 0,50
Dávky zložiek v mg na výrobu tablety obsahujúcej 26: : 50 alebo 100 mg účinnej zlúčeniny účinná zlúčenina 26,0 50,0 100,0 mikrokryštalická celulóza 52,05 100,0 200,0 modifikovaný potravinársky, kukuričný škrob 2,21 4,25 8,5 stearan horečnatý 0,39 0,75 1,5
Výrobný postup
Celé množstvá účinnej zlúčeniny a celulózy sa premiešajú s časťou kukuričného škrobu a spracuje na 10 % škrobovú pastu, ktorá sa granuluje. Granulát sa preseje, vysuší a zmieša so zvyškom kukuričného škrobu a stearanom horečnatým. Z výsledného granulátu sa lisovaním vyrobia tablety obsahujúce v jednej tablete 1,0: 2,0; 25,0; 26,0; 50,0 alebo 100 mg účinnej prísady.

Claims (34)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu všeobecného vzorca (I) ^-E-F (D, kde prerušovaná kružnica predstavuje dve nesusedné dvojné väzby umiestnené v ľubovoľných polohách päťčlenného kruhu;
    dvaja, traja alebo štyria zo symbolov
    V, W, X, Y a Z predstavujú atómy dusíka a zvyšné predstavujú atómy uhlíka, pričom keď dva zo symbolov V, W, X, Y a Z predstavujú atómy dusíka a zvyšné predstavujú atómy uhlíka; potom tieto atómy dusíka nie sú umiestnené v susedných polohách päťčlenného kruhu:
    A1 predstavuje atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok, heterocyklickú skupinu, halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -ORX, -SRX, -NRXRY, -NRXCORY, -NRXCO2RY, -NRXSO2RY alebo -NRZCTNRXRY;
    A2 predstavuje neviazaný elektrónový pár, pokiaľ štyri zo symbolov V, W, X, Y a Z predstavujú atómy dusíka a zvyšný predstavuje atóm uhlíka, alebo keď dvaja alebo traja zo symbolov V, W, X, Y a Z predstavujú atómy dusíka a zvyšné predstavujú atómy uhlíka, A2 predstavuje atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok, heterocyklická skupinu, halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -ORX, -SRX, -NRXRY, -NRXCORY, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry alebo -NRZCTNRXRY;
    E predstavuje väzbu alebo priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka;
    F predstavuje skupinu všeobecného vzorca kde
    U predstavuje atóm dusíka alebo skupinu všeobecného vzorca C-R2;
    B predstavuje atóm kyslíka, atómy síry alebo skupinu všeobecného vzorca N-R3;
    R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CH2.CHR4.NR6R7 alebo skupinu všeobecného vzorca kde prerušovaná čara predstavuje prípadnú chemickú väzbu;
    R2, R3, R4, R5, R6 a R7 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    Rx a RY nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok alebo heterocyklická skupinu alebo Rx a RY dohromady predstavujú alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka;
    Rz predstavuje atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok alebo heterocyklickú skupinu;
    T predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca =N.G; kde
    G predstavuje uhľovodíkový zvyšok, heterocyklickú skupinu alebo skupinu priťahujúcu elektróny;
    pričom ďalej uvedené označenia majú v uvedených definíciách jednotlivých symbolov tento význam:
    uhľovodíkový zvyšok predstavuje uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcim až 18 atómov uhlíka: heterocyklická skupina predstavuje cyklickú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm, prednostne zvolený zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru: pričom tak uhľovodíkový zvyšok, ako i heterocyklická skupina sú
    SK 278998 Β6 prípadne ďalej substituované jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, adamantyl, fenyl, halogén, halogénalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aroxy, keto, alkyléndioxy s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxykarbonylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka, arylkarbonyloxy, alkylkarbonyl s 2 až 6 atómami uhlíka, arylkarbonyl, alkyltio s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfínyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonyl, -NRVRW, -NRVCORW, -NRVCO2RW, -NRVSO2RW, -CH2NRVSO2RW, -NHCONRVRW, -CONRvRw, -SO2NRvRw a -CH2SO2NRvRw, kde každý zo symbolov Rv a Rw nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu alebo aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo Rv a Rw dohromady predstavujú alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: a skupina priťahujúca elektróny predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho kyanoskupinu, nitroskupinu a skupiny všeobecného vzorca -CORX, -CO2Rx a -SO2Rx, kde Rx má uvedený význam; a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
  2. 2. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde prerušovaná kružnica predstavuje dve nesusedné dvojné väzby umiestnené v ľubovoľných polohách päťčlenného kruhu;
    dva, tri alebo štyri zo symbolov
    V, W, X, Y a Z predstavujú atómy dusíka a zvyšné predstavujú atómy uhlíka, pričom kedy dva zo symbolov V, W, X, Y a Z predstavujú atómy dusíka a zvyšné predstavujú atómy uhlíka, potom tieto atómy dusíka nie sú umiestnené v susedných polohách päťčlenného kruhu;
    A1 predstavuje atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok, heterocyklickú skupinu, halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -ORX, -SRX, -NRXRY, -NRXCORY, -NRXCO2RY, -NRXSO2RY alebo -NRZCTNRXRY;
    A2 predstavuje neviazaný elektrónový pár, pokiaľ štyri zo symbolov V, W, X, Y a Z predstavujú atómy dusíka a zvyšný predstavuje atóm uhlíka; alebo keď dva alebo tri zo symbolov V, W, X, Y a Z predstavujú atómy dusíka a zvyšné predstavujú atómy uhlíka, A2 predstavuje atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok, heterocyklickú skupinu, halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -ORX, -SRX, -NRXRY, -NRXCORY, -NRXCO2RY, -NRxSO2Ry alebo -NRZCTNRXRY;
    E predstavuje väzbu alebo priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka;
    F predstavuje skupinu všeobecného vzorca kde
    U predstavuje atóm dusíka alebo skupinu všeobecného vzorca C-R2;
    B predstavuje atóm kyslíka, atómy síry alebo skupinu všeobecného vzorca N-R3;
    R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CH2.CHR4.NRÓR7 alebo skupinu všeobecného vzorca kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú chemickú väzbu;
    R2, R3, R4, R5, R5 a R7 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    Rx a RY nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok alebo heterocyklickú skupinu alebo Rx a RY dohromady predstavujú alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka;
    Rz predstavuje atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok alebo heterocyklickú skupinu;
    T predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca =N.G; kde
    G predstavuje uhľovodíkový zvyšok, heterocyklickú skupinu alebo skupinu priťahujúcu elektróny;
    pričom ďalej uvedené označenia majú v uvedených definíciách jednotlivých symbolov tento význam:
    uhľovodíkový zvyšok predstavuje uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcim až 18 atómov uhlíka: heterocyklická skupina predstavuje cyklickú skupinu obsahujúcu až 18 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm, prednostne zvolený zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru: pričom tak uhľovodíkový- zvyšok, ako i heterocyklická skupina sú prípadne ďalej substituované jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, adamantyl, fenyl, halogén, halogénalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, aroxy, keto, alkyléndioxy s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxykarbonylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka, arylkarbonyloxy, alkylkarbonyl s 2 až 6 atómami uhlíka, arylkarbonyl, alkyltio s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfínyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonyl, -NRVRW, -NRVCORW, -NRVCO2RW, -NRVSO2RW, -CH2NRVSO2RW, -NHCONRvRw, -CONRVRW, -SO2NRVRW a -CH2SO2NRVRW, kde každý zo symbolov R' a Rw nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu alebo aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo Rv a Rw dohromady predstavujú alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: a skupina priťahujúca elektróny predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho kyanoskupinu, nitroskupinu a skupiny všeobecného vzorca -CORX, -CO2Rx a -SO2Rx, kde Rx má uvedený význam; a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
  3. 3. Deriváty triazolu a tetrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde prerušovaná kružnica predstavuje dve nesusedné dvojné väzby umiestnené v ľubovoľných polohách päťčlenného kruhu;
    tri alebo štyri zo symbolov
    V, W, X, Y a Z predstavujú atómy dusíka a zvyšné predstavujú atómy uhlíka
    A1 predstavuje atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok, halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -ORX, -SRX, -NRXRY, -NRXCORY, -NRXCO2RY, -NRXSO2RY alebo -NRZCTNRXRY;
    A2 predstavuje neviazaný elektrónový pár, pokiaľ štyri zo symbolov V, W, X, Y a Z predstavujú atómy dusíka a zvyšný predstavuje atóm uhlíka; alebo keď dva alebo tri zo symbolov V, W, X, Y a Z predstavujú atómy dusíka a zvyšné predstavujú atómy uhlíka, A2 predstavuje atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok, halogén, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -ORX, -SRX, -NRXRY, -NRXCORY, -NRXCO2RY, -NRxSO2Ry alebo -NRZCTNRXRY;
    E predstavuje väzbu alebo priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka;
    F predstavuje skupinu všeobecného vzorca kde
    U predstavuje atóm dusíka alebo skupinu všeobecného vzorca C-R2;
    B predstavuje atóm kyslíka, atómy síry alebo skupinu všeobecného vzorca N-R3;
    R1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CH2.CHR4.NR6R7 alebo skupinu všeobecného vzorca kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú chemickú väzbu:
    R2, R3, R4, R5, R6 a R7 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    Rx a RY nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok alebo heterocyklickú skupinu alebo Rx a RY dohromady predstavujú alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka;
    Rz predstavuje atóm vodíka alebo uhľovodíkový zvyšok;
    T predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca =N.G; kde
    G predstavuje uhľovodíkový zvyšok alebo skupinu priťahujúcu elektróny;
    pričom označenie uhľovodíkový zvyšok a skupina priťahujúca elektróny majú význam uvedený v nároku 1 a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
  4. 4. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (IIA) kde
    X1 predstavuje atóm dusíka alebo skupinu všeobecného vzorca Al2-C;
    n predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3;
    B1 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca N-R13;
    A a A12 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heteroarylskupinu alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituo vaná; alebo atóm vodíka, halogénu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -NRXRY;
    R12, R13, R14, R16 a R17 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a
    Rx a RY nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok alebo heterocyklickú skupinu alebo Rx a RY spoločne predstavujú alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom výrazy uhľovodíkový zvyšok a heterocyklická skupina majú rovnaký význam ako v nároku 1 a prípadné substituenty v zvyškoch A11 a A12 sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho trifluórmetyl, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonyl, amino, mono- alebo dialkylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylkarbonylamino s 2 až 6 atómami uhlíka, arylkarbonylamino, alkoxykarbonylamino s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylamino s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylamino, alkylsulfonylaminometyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminokarbonylamino, mono- a dialkylaminokarbonylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo diarylaminokarbonylamino, pyrolidylkarbonylamino, aminokarbonyl, mono- alebo dialkylaminokarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylaminosulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylmetyl a mono- alebo dialkylaminosulfonylmetyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca (IIA).
  5. 5. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (IIB) kde
    Y1 predstavuje atóm dusíka alebo skupinu všeobecného vzorca A22-C;
    n predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3;
    B2 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca N-R23;
    A21 a A22 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heteroarylskupinu alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná; alebo atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -NRXRY.
    R22, R23, R24, R26 a R27 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a
    Rx a RY nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok alebo heterocyklickú skupinu alebo Rx spoločne s RY predstavuje alkylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom výrazy uhľovodíkový zvyšok a heterocyklická skupina majú rovnaký význam ako v nároku 1 a prípadné substituenty v zvyškoch A21 a A22 sú zvolené z rovnakého súboru ako substituenty v zvyškoch A11 a A12 v nároku 4;
    a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca (IIB).
  6. 6. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (IIC) λ51 kde
    Y2 predstavuje atóm dusíka alebo skupinu všeobecného vzorca A32-C;
    Z1 predstavuje atóm dusíka alebo skupinu CH;
    n predstavuje číslo 0,1, 2 alebo 3;
    B3 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca N-R33;
    A31 a A32 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, akinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka i v alkylovej časti, heterocykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heteroarylskupinu alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná: alebo atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -NRXRY;
    R31 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CH2.CHR34.NR36R37 alebo skupinu všeobecného vzorca
    R32, R33, R34, R35, R36 a R37 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a Rx a RY nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok alebo heterocyklickú skupinu alebo Rx spoločne s RY predstavuje alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom výrazy uhľovodíkový zvyšok a heterocyklická skupina” majú rovnaký význam ako v nároku 1 a prípadné substituenty v zvyškoch A31 a A32 sú zvolené z rovnakého súboru ako substituenty v zvyškoch A11 a A12 v nároku 4;
    a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca (IIC).
  7. 7. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (IID) kde
    W1 predstavuje atóm dusíka alebo skupinu všeobecného vzorca C-A42;
    n predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3;
    B4 predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca N-R43;
    A41 a A42 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heteroarylskupinu alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná alebo atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -NRXRY;
    R41 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CH2.CHR44.NR46R47 alebo skupinu všeobecného vzorca
    R42, R43, R44, R45, R46 a R47 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a Rx a RY nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, uhľovodíkový zvyšok alebo heterocyklickú skupinu alebo Rx spoločne s RY predstavuje alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka pričom výrazy uhľovodíkový zvyšok a heterocyklická skupina majú rovnaký význam ako v nároku 1 a prípadné substituenty v zvyškoch A41 a A42 sú zvolené z rovnakého súboru ako substituenty v zvyškoch A11 a A12 v nároku 4;
    a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca (IID).
  8. 8. Deriváty tetrazolu podľa nároku 1 zvolené zo súboru zahŕňajúceho
    2-[5-(2-benzyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamín;
    2- [5-(1 -benzyltetrazol-5-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylamin; N,N-dimetyl-2-[5-( 1 -metyltetrazol-5-ylmetyl)-1 H-indol-3-yljetylamín a N,N-dimetyl-2-[5-(2-metyltetrazol-5-ylmetyl)-1 H-indol-3-yljetylamín;
    a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné , uvedené zlúčeniny.
  9. 9. Deriváty triazolu a tetrazolu podľa nároku 1 zvolené zo súboru zahŕňajúceho N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yljetylamin;
    N,N-dimetyl-2-[5-(tetrazol-2-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamín;
    N,N-dimetyl-2-[5-(tetrazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamín;
    N,N-dimetyl-2-[5-( 1 -metyl-1,2,4-triazol-5-ylmetyl)- lH-indol-3-yl]etylamín;
    N,N-dimetyl-2-[5-( 1 -metyl-1,2,4-triazol-3-ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylamin;
    N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,3-triazol-l-ylmetyl)-lH-indoI-3-yl]etylamín;
    3- (2-aminoetyl)-5-( 1 -metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofén;
    3-(2-aminoetyl)-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofén a 3-[2-(N,N-dimetylamino)etyl]-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofén;
    a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné uvedené zlúčeniny.
  10. 10. Deriváty imidazolu podľa nároku 1, zvolené zo súboru zahŕňajúceho N,N-dimetyl-2-[5-(2-metylimidazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yljetylamín;
    N,N-dimetyl-2-[5-(imidazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamín; a
    N,N-dimetyl-2-[5-(2-metylimidazol-l -yl)-1 H-indol-3-yl]etylamín;
    a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné uvedené zlúčeniny.
  11. 11. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podľa nároku 1 zvolené zo súboru zahŕňajúceho N,N-dimetyl-2-[5-(2-etyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yljetylamín; N,N-dimetyl-2-[5-(l-etyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yljetylamín; N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etylamín;
    1 -metyl-4-[5-(2-metylimidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]piperidin;
    1 -mety 1-4 - [5 -(1,2,4-triazol-1 -yl-metyl)-1 H-indol-3-yl]piperidín;
    4-[5-(2-metylimidazol-1 -yl)- lH-indol-3-yl]piperidín;
    4-[5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-y ljpiperidín;
    3- [5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrolidín;
    a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné hore uvedené zlúčeniny.
  12. 12. Deriváty imidazolu a triazolu podľa nároku 1 zvolené zo súboru zahŕňajúceho l-metyl-3-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrolidín;
    4- [5-(imidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]piperidín;
    4-[5 -(1,2,3-triazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]piperidín; l-metyl-4-[5-(imidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin; l-metyl-4-[5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidín; l-metyl-3-[5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrolidín;
    1 -metyl-3 - [5-(2-metylimidazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-y 1]pyrolidín;
    1 -metyl-3-[5-(imidazol-1 -y 1)-1 H-indol-3 -y l] pyrolidín;
    1 -metyl-3-[5-( 1,2,4-triazol- 1-ylmetyl)- lH-indol-3-yl]pyrolidín;
    1 -metyl-3-[5-(imidazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]pyrolidin; N,N-dimetyl-2-[5-(2-aminoimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etylamín;
    N,N-dimetyl-2-[5-(2-aminomidazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yljetylamín; a
    N-metyl-2-[5-(l ,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylamín;
    a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na príslušné uvedené zlúčeniny.
  13. 13. Farmaceutický prípravok vhodný na liečbu a/alebo prevenciu klinických stavov, pri ktorých sú indikované selektívne agonisty receptorov 5-HT| typu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát imidazolu, triazolu alebo tetrazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 4 až 6 alebo jeho soľ alebo derivát konvertovateľný in vivo na uvedený derivát a farmaceutický vhodný nosič alebo excipient.
  14. 14. Farmaceutický prípravok vhodný na liečbu a/alebo prevenciu klinických stavov, pri ktorých sú indikované selektívne agonisty receptorov 5-HT| typu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát imidazolu, triazolu alebo tetrazolu podľa nároku 2 alebo jeho soľ alebo derivát konvertovateľný in vivo na uvedený derivát a farmaceutický vhodný nosič alebo excipient.
  15. 15. Farmaceutický prípravok vhodný na liečbu a/alebo prevenciu klinických stavov, pri ktorých sú indikované selektívne agonisty receptorov 5-HT| typu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát triazolu alebo tetrazolu podľa nároku 3 alebo jeho soľ alebo derivát konvertovateľný in vivo na uvedený derivát a farmaceutický vhodný nosič alebo excipient.
  16. 16. Farmaceutický prípravok vhodný na liečbu a/alebo prevenciu klinických stavov, pri ktorých sú indikované se lektívne agonisty receptorov 5-131) typu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát imidazolu, triazolu alebo tetrazolu podľa nároku 7 alebo jeho soľ alebo derivát konvertovateľný in vivo na uvedený derivát a farmaceutický vhodný nosič alebo excipient.
  17. 17. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a ich soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 4 až 6 a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na uvedené deriváty na použitie ako liečivo.
  18. 18. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a ich soli podľa nároku 2 a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na uvedené deriváty na použitie ako liečivo.
  19. 19. Deriváty triazolu a tetrazolu a ich soli podľa nároku 3 a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na uvedené deriváty na použitie ako liečivo.
  20. 20. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a ich soli podľa nároku 7 a ich soli a deriváty konvertovateľné in vivo na uvedené deriváty na použitie ako liečivo.
  21. 21. Deriváty imidazolu, triazolu alebo tetrazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 4 až 6 alebo ich soli alebo deriváty konvertovateľné in vivo na uvedené deriváty, na výrobu liečiva pre liečbu a/alebo prevenciu klinických stavov, pri ktorých je indikovaný selektívny agonista receptoru 5-HT-typu.
  22. 22. Deriváty imidazolu, triazolu alebo tetrazolu podľa nároku 2 alebo ich soli alebo deriváty konvertovateľné in vivo na uvedené deriváty, na výrobu liečiva pre liečbu a/alebo prevenciu klinických stavov, pri ktorých je indikovaný selektívny agonista receptoru 5-HT|-typu.
  23. 23. Deriváty triazolu alebo tetrazolu podľa nároku 3 alebo ich soli alebo deriváty konvertovateľné in vivo na uvedené deriváty, na výrobu liečiva pre liečbu a/alebo prevenciu klinických stavov, pri ktorých je indikovaný selektívny agonista receptoru 5-HTi-typu.
  24. 24. Deriváty imidazolu, triazolu alebo tetrazolu podľa nároku 7 alebo ich soli alebo deriváty konvertovateľné in vivo na uvedené deriváty, na výrobu liečiva pre liečbu a/alebo prevenciu klinických stavov, pri ktorých je indikovaný selektívny agonista receptoru 5-HTrtypu.
  25. 25. Spôsob výroby derivátov imidazolu, triazolu a tetrazolu všeobecného vzorca (I) a ich solí a derivátov konvertovateľných in vivo na uvedené deriváty podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa
    A) reaktívny derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca Ra-CO2H nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) alebo (IV) alebo jej solí .KHRb JiH2
    H
    II H
    R'X^RH2 R'z'C^HHRb (lll) (IV), kde jeden zo symbolov Ra, Rb a Rc predstavuje skupinu všeobecného vzorca A1, druhý predstavuje skupinu všeobecného vzorca A2 a tretí skupinu všeobecného vzorca -E-F, v súlade s definíciami uvedenými v nároku 1; alebo sa
    B) zlúčenina všeobecného vzorca (XIV)
    A'
    F-F '^Y0 mv),
    H α I a kde A1, E a F majú význam uvedený v nároku 1, Hal predstavuje halogén a dva zo symbolov Va, Wa, Xa, Ya a Za, z ktorých k jednému je skupina Hal pripojená, predstavujú atómy uhlíka a zvyšné predstavujú atómy dusíka, nechá reagovať s reakčným činidlom, ktoré je schopné poskytnúť anión A2, kde A2 má význam uvedený v nároku 1; alebo sa
    C) vykoná cykloadícia alkínu všeobecného vzorca Ra-C=C-Rb s azidom všeobecného vzorca Rc-N3, kde Ra, Rb a Rc majú uvedený význam; alebo sa
    D) vykoná cykloadícia nitrilu všeobecného vzorca N=C-Rd s azidom všeobecného vzorca Re-N3, kde jeden zo symbolov Rd a Re predstavuje skupinu všeobecného vzorca A1 a zvyšný skupinu všeobecného vzorca -E-F, v súlade s definíciami uvedenými v nároku 1; alebo sa
    E) zlúčenina všeobecného vzorca Re-L nechá reagovať s derivátom tetrazolu všeobecného vzorca (XV) (XV).
    kde jeden zo symbolov Rd a Re predstavuje skupinu všeobecného vzorca A1 a zvyšnú skupinu všeobecného vzorca -E-F, v súlade s definíciami uvedenými v nároku 1 a L predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, v prítomnosti bázy: alebo sa
    F) vykoná cykloadícia nitrilu všeobecného vzorca N=C-E-F, kde E a F majú význam uvedený v nároku 1, s azidom sodným, potom sa vzniknutý produkt okyslí minerálnou kyselinou; alebo sa
    G) zlúčenina všeobecného vzorca XVI kde V, W, X, Y, Z, A1, A2 a E majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VII alebo jej analógom s chránenou karbonylovou skupinou kde R2 má význam uvedený v nároku 1 a R11 predstavuje skupinu zodpovedajúcu významom symbolu R1 definovanému v nároku 1 alebo predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CH2.CHR4D1, kde R4 má význam uvedený v nároku 1 a D1 predstavuje ľahko odštiepiteľnú skupinu, potom sa vzniknutý produkt prípadne štandardným postupom N-alkyluje s cieľom zaviesť zvyšok RJ; alebo sa
    H) cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca (XXII) skupinu zodpovedajúcu svojim významom skupine R1 definovanej v nároku 1 alebo predstavuje jej prekurzor, potom sa prípadne vo výslednej zlúčenine skupina R21 premení na požadovanú skupinu R1; a
    K) v prípadoch, kedy je to vhodné, následne sa pôvodne získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) známymi spôsobmi premení na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
  26. 26. Derivát triazolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je N,N-dimetyl-2-[5-(l ,2,4-triazol-1-ylmetyl)lH-indol-3-yl]etylamín alebo jeho soľ.
  27. 27. Derivát triazolu podľa nároku 26, ktorým je soľ N,N-dimetyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-ylJetylaminu s kyselinou zvolenou zo súboru zahŕňajúceho kyselinu šťaveľovú, kyselinu jantárovú, kyselinu benzoovú a kyselinu chlorovodíkovú.
  28. 28. Derivát triazolu podľa nároku 27, ktorým je soľ N,N-dimetyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylamínu s kyselinou benzoovou.
  29. 29. Farmaceutický prípravok na liečbu migrény a sprievodných stavov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát triazolu podľa nároku 1, ktorým je N,N-dimetyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)- lH-indol-3-yl]etylamín alebo jeho farmaceutický vhodná soľ a farmaceutický vhodný nosič alebo excipient.
  30. 30. Farmaceutický prípravok podľa nároku 29, v y značujúci sa tým, že ako farmaceutický vhodnú soľ N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)lH-indol-3-yl]etylamínu obsahuje sol’N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamínu s kyselinou zvolenou zo súboru zahŕňajúceho kyselinu šťaveľovú, kyselinu jantárovú, kyselinu benzoovú a kyselinu chlorovodíkovú.
  31. 31. Farmaceutický prípravok podľa nároku 30, v y značujúci sa tým; že ako soľ N,N-dimetyl-2-[5(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamínu obsahuje sol’N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3yl]etylamínu s kyselinou benzoovou.
  32. 32. Derivát triazolu podľa nároku 1, ktorým je N,N-dimetyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl] etylamín alebo jeho farmaceutický vhodná soľ na výrobu liečiva na liečbu migrény a sprievodných stavov.
  33. 33. Derivát triazolu podľa nároku 1, ktorým je soľ N,N-dimetyl-2-[5-(l ,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 H-indol-3-yl]etylamínu s kyselinou zvolenou zo súboru zahŕňajúceho kyselinu šťaveľovú, kyselinu jantárovú, kyselinu benzoovú a kyselinu chlorovodíkovú na výrobu liečiva na liečbu migrény a sprievodných stavov.
  34. 34. Derivát triazolu podľa nároku 1, ktorým je soľ N,N-dimety 1-2-(5-(1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 I I-indol-3-yl ] ety 1amínu s kyselinou benzoovou na výrobu liečiva na liečbu migrény a sprievodných stavov.
SK198-92A 1991-02-01 1992-01-23 Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i SK278998B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919102222A GB9102222D0 (en) 1991-02-01 1991-02-01 Therapeutic agents
GB919106917A GB9106917D0 (en) 1991-04-03 1991-04-03 Therapeutic agents
GB919113415A GB9113415D0 (en) 1991-06-21 1991-06-21 Therapeutic agents
GB919122451A GB9122451D0 (en) 1991-10-23 1991-10-23 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK278998B6 true SK278998B6 (sk) 1998-05-06

Family

ID=27450619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK198-92A SK278998B6 (sk) 1991-02-01 1992-01-23 Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i

Country Status (30)

Country Link
US (4) US5298520A (sk)
EP (2) EP0778275B1 (sk)
JP (1) JP2500280B2 (sk)
KR (1) KR100212111B1 (sk)
CN (4) CN1038681C (sk)
AT (1) ATE158582T1 (sk)
BG (1) BG62024B2 (sk)
CA (2) CA2238140C (sk)
CY (1) CY2095B1 (sk)
CZ (1) CZ283018B6 (sk)
DE (2) DE19975007I2 (sk)
DK (1) DK0497512T3 (sk)
ES (2) ES2106822T3 (sk)
FI (1) FI107154B (sk)
GR (2) GR3025026T3 (sk)
HR (1) HRP930777B1 (sk)
HU (2) HU222350B1 (sk)
IE (1) IE920342A1 (sk)
IL (1) IL100756A (sk)
LU (1) LU90338I2 (sk)
LV (1) LV12090B (sk)
MX (1) MX9200405A (sk)
NL (1) NL980019I1 (sk)
NO (2) NO180447C (sk)
NZ (1) NZ241394A (sk)
SA (1) SA94140534B1 (sk)
SG (1) SG50409A1 (sk)
SI (1) SI9210101B (sk)
SK (1) SK278998B6 (sk)
YU (1) YU48236B (sk)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL114690A (en) * 1990-06-07 1997-02-18 Wellcome Found Antimigraine oxazolidinone substituted indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
JPH06509574A (ja) * 1991-08-03 1994-10-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ↓４レセプターアンタゴニスト
GB9201038D0 (en) * 1992-01-16 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW288010B (sk) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
EP0630374B1 (en) * 1992-03-13 2001-09-05 MERCK SHARP & DOHME LTD. Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9207396D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
US5747501A (en) 1992-04-07 1998-05-05 Pfizer, Inc. Indole derivatives
CZ282653B6 (cs) * 1992-04-10 1997-08-13 Pfizer Inc. Acylaminoindolové deriváty představující 5-HT1 agonisty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, jejich použití a meziprodukty postupu přípravy
GB9207930D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
GB9208463D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9210400D0 (en) * 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
WO1993025547A1 (en) * 1992-06-05 1993-12-23 Merck Sharp & Dohme Limited The sulphate salt of a substituted triazole, pharmaceutical compositions thereof, and their use in therapy
GB9215526D0 (en) * 1992-07-22 1992-09-02 Merck Sharp & Dohme Chemical process
WO1994002477A1 (en) * 1992-07-24 1994-02-03 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
TW251284B (sk) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
GB9226537D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6060473A (en) * 1993-04-01 2000-05-09 Ucb S.A. - Dtb 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
US5817679A (en) * 1993-04-01 1998-10-06 University Of Virginia 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
CZ59996A3 (en) * 1993-08-31 1996-06-12 Pfizer 5-arylindole derivatives per se and for treating diseases, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon
WO1995007078A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Cytomed, Inc. Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists
GB9402011D0 (en) * 1994-02-02 1994-03-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9402016D0 (en) * 1994-02-02 1994-03-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6117889A (en) * 1994-04-01 2000-09-12 University Of Virginia 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
AU694226B2 (en) * 1994-05-19 1998-07-16 Merck Sharp & Dohme Limited Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives ofindol-3-ylalkyl as 5-HT1D-alpha agonists
GB9410031D0 (en) * 1994-05-19 1994-07-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5552402A (en) * 1994-05-19 1996-09-03 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT receptor agonists
US5567824A (en) * 1994-05-24 1996-10-22 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine
WO1996003400A1 (en) * 1994-07-26 1996-02-08 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
AU699272B2 (en) * 1994-08-02 1998-11-26 Merck Sharp & Dohme Limited Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
GB9423460D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
GB9501865D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5484763A (en) * 1995-02-10 1996-01-16 American Cyanamid Company Substituted benzisoxazole and benzisothiazole herbicidal agents
NZ305166A (en) * 1995-03-20 1998-12-23 Lilly Co Eli 5-substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles; preparation and medicaments
US6245768B1 (en) 1995-06-05 2001-06-12 Neurogen Corporation 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5602168A (en) * 1995-07-10 1997-02-11 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US5656632A (en) * 1995-06-05 1997-08-12 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
ATE207485T1 (de) * 1995-07-11 2001-11-15 Merck & Co Inc Ein triazolylmethyl-indol-ethylamin-bisulfat-salz
ZA965837B (en) * 1995-07-11 1997-01-31 Merck & Co Inc A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt
JPH11513666A (ja) * 1995-10-10 1999-11-24 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｎ−［２−置換−３−（２−アミノエチル）−１ｈ−インドール−５−イル］−アミド：新規５−ｈｔ▲下１ｆ▼作動剤
WO1997016446A1 (en) * 1995-11-02 1997-05-09 Merck Sharp & Dohme Limited Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation and their use as selective agonists of 5-ht1-like receptors
GB9523583D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9610978D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5877329A (en) * 1996-08-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
US5808064A (en) * 1996-08-13 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
US5811551A (en) * 1996-08-13 1998-09-22 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
DE59710447D1 (de) 1996-08-19 2003-08-21 Volkswagen Ag FREMDGEZÜNDETE BRENNKRAFTMASCHINE MIT EINEM NOx-ADSORBER
JP2001503668A (ja) 1996-08-19 2001-03-21 フォルクスワーゲン・アクチェンゲゼルシャフト ＮＯ▲下ｘ▼吸収体
GB9620777D0 (en) * 1996-10-07 1996-11-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
US5998438A (en) * 1996-11-26 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-cyclo indole compounds
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
EP1068198B1 (en) * 1998-03-09 2003-05-28 H.Lundbeck A/S 5-heteroaryl substituted indoles
ES2234324T3 (es) * 1998-11-02 2005-06-16 MERCK &amp; CO., INC. Combinaciones de un agonista 5ht1b/1d y un inhibidor selectivo de cox-2 para el tratamiento de la migraña.
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
CO5190664A1 (es) * 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
JP2004517081A (ja) * 2000-11-29 2004-06-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー １−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンならびにその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物
US20030096379A1 (en) * 2001-03-28 2003-05-22 Kilgore James L. Method for producing tryptamine derivatives
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
DE10214228A1 (de) * 2002-03-22 2003-10-02 Bdd Group Holding Ag Zug Deuterierte substitutierte Indole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP1523486B1 (en) 2002-06-21 2007-11-07 Suven Life Sciences Limited Tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity
ES2336664T3 (es) 2002-06-21 2010-04-15 Suven Life Sciences Limited Arilaquil indoles que tienen afinidad por receptores de serotonina utiles como agentes terapeuticos, procesos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204303B2 (es) 2002-08-07 2004-12-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
CA2507505C (en) 2002-11-28 2011-10-04 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-aminoalkoxyindoles
AU2003237599B2 (en) 2002-11-28 2009-06-18 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
JP4571507B2 (ja) 2002-12-18 2010-10-27 スベン ライフ サイエンシズ リミティド セロトニン受容体親和性を有する四環系３−置換インドール
JP4897221B2 (ja) 2002-12-20 2012-03-14 チバ ホールディング インコーポレーテッド アミン類の合成及びその合成のための中間体
WO2007016784A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Merck Frosst Canada Ltd. Novel substituted 1,2,3-tπazolylmethyl-benzothiophene or -indole and their use as leukotπene biosynthesis inhibitors
KR100572325B1 (ko) * 2003-12-17 2006-04-19 삼성전자주식회사 이온 주입 장치 및 이를 이용한 이온 주입 방법
EP1709032A2 (en) * 2004-01-09 2006-10-11 Ratiopharm GmbH Crystalline forms of rizatriptan benzoate
CA2553652A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Ratiopharm Gmbh Synthesis methods and intermediates for the manufacture of rizatriptan
WO2006053116A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Rizatriptan process
CA2586612C (en) 2004-11-18 2016-10-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
WO2006082598A2 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Natco Pharma Limited Novel crystalline forms of rizatriptan benzoate
WO2006137083A1 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Natco Pharma Limited Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate
ES2270717B1 (es) * 2005-08-08 2008-03-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de derivados de triptamina.
JP5118039B2 (ja) * 2005-08-18 2013-01-16 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物
US20090062550A1 (en) * 2005-11-14 2009-03-05 Matrix Laboratories Ltd Process for the Large Scale Production of Rizatriptan Benzoate
ATE510836T1 (de) 2006-01-19 2011-06-15 Matrix Lab Ltd Umwandlung eines aromatischen diazoniumsalzes in ein arylhydrazin
RS53446B (en) 2006-05-25 2014-12-31 Synta Pharmaceuticals Corp. TRIAZOLE UNITS MODULATING HSP90 ACTIVITY
EP2032545A2 (en) * 2006-05-25 2009-03-11 Synta Pharmaceuticals Corporation Compounds that modulate hsp90 activity and methods for identifying same
EP2034996A2 (en) 2006-05-25 2009-03-18 Synta Pharmaceuticals Corporation Triazole compounds that modulate hsp90 activity
US8183384B2 (en) * 2006-05-25 2012-05-22 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
EP2124556B1 (en) 2006-10-09 2014-09-03 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US20100256208A1 (en) * 2007-06-04 2010-10-07 Gore Vinayak G Novel process
AU2008310883A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Hamann, Mark T Method to use compositions having antidepressant anxiolytic and other neurological activity and compositions of matter
CA3066426A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
US20090294028A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-03 Nanochip, Inc. Process for fabricating high density storage device with high-temperature media
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
WO2011041635A2 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Cardiofocus, Inc. Cardiac ablation system with inflatable member having multiple inflation settings
KR101826652B1 (ko) * 2010-02-08 2018-02-07 메디베이션 테크놀로지즈, 인크. 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법
WO2011133520A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
US20140286902A1 (en) 2011-11-02 2014-09-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
US9439899B2 (en) 2011-11-02 2016-09-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of HSP90 inhibitors with topoisomerase I inhibitors
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
US9284299B2 (en) * 2012-02-10 2016-03-15 University Of Utah Research Foundation Substituted 1H-indazol-1-ol analogs as inhibitors of beta catenin/Tcf protein-protein interactions
CN103739594A (zh) * 2012-10-17 2014-04-23 南京大学 一类含吡嗪环和三氮唑结构的席夫碱类衍生物及其制法
EP3300500B9 (en) 2015-05-20 2021-01-13 Amgen Inc. Triazole agonists of the apj receptor
US20170119738A1 (en) * 2015-10-28 2017-05-04 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. Pharmaceutical compositions for rizatriptan
JP7126260B2 (ja) 2016-01-27 2022-08-26 インスター テクノロジーズ アクチオヴァ スプルチュノスト 治療処置用の口腔粘膜ナノファイバ担体
JP2019507181A (ja) 2016-03-04 2019-03-14 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 医薬組成物
DE212017000118U1 (de) 2016-04-27 2018-12-05 University Of Puerto Rico 1,5-Disubstituierte 1,2,3-Triazole sind Inhibitoren von Rac/Cdc42-GTPasen
EP3452466B1 (en) 2016-05-03 2020-08-12 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
EP3541792B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
US10906890B2 (en) 2016-11-16 2021-02-02 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor
WO2018093580A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093576A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093577A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
EP3704122B1 (en) 2017-11-03 2021-09-01 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the apj receptor
US11807624B2 (en) 2018-05-01 2023-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the APJ receptor
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3475437A (en) * 1964-06-05 1969-10-28 Boehringer Sohn Ingelheim 3-tertiary amino lower alkylpseudoindoles
GB1237008A (en) * 1968-12-18 1971-06-30 Pfizer Ltd Novel indoline derivatives
US3686213A (en) * 1970-08-28 1972-08-22 American Cyanamid Co Substituted aminoethyl indoles
DE2520816C3 (de) * 1975-05-09 1979-02-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Methinfarbstoffe
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
NZ197998A (en) * 1980-08-12 1985-08-16 Glaxo Group Ltd 5-amino(methyl)-1h-indol-3-ylalkaneamines
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
AU548467B2 (en) * 1980-08-12 1985-12-12 Glaxo Group Limited Tryptamines and their isoindolylethyl derivatives
US4453001A (en) * 1982-02-22 1984-06-05 Sandoz, Inc. Isoxazolyl indolamines as intermediates
JPS58150576A (ja) * 1982-03-03 1983-09-07 Sumitomo Chem Co Ltd 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
GB8419575D0 (en) * 1984-08-01 1984-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3430284A1 (de) * 1984-08-17 1986-02-27 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4663526A (en) * 1984-12-26 1987-05-05 Emil Kamieniecki Nondestructive readout of a latent electrostatic image formed on an insulating material
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
GB8527619D0 (en) * 1985-11-08 1985-12-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4833153A (en) * 1985-11-08 1989-05-23 Glaxo Group Limited Indole derivatives
US4881967A (en) * 1986-12-10 1989-11-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic 2,3-dihydrobenzofuran herbicides
US5225431A (en) * 1987-10-23 1993-07-06 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
IL114690A (en) * 1990-06-07 1997-02-18 Wellcome Found Antimigraine oxazolidinone substituted indole derivatives
JPH06509574A (ja) * 1991-08-03 1994-10-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ↓４レセプターアンタゴニスト
KR930011238A (ko) * 1991-11-12 1993-06-24 오리 노리오 스태틱 알에이엠(ram)의 메모리셀 및 그 메모리셀어레이
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents

Also Published As

Publication number Publication date
SG50409A1 (en) 1998-07-20
SI9210101B (en) 2001-06-30
CN1061654C (zh) 2001-02-07
KR100212111B1 (ko) 1999-08-02
HRP930777A2 (en) 1997-10-31
NO1999005I1 (no) 1999-04-09
NO920424L (no) 1992-08-03
FI920442A0 (fi) 1992-01-31
CN1060479C (zh) 2001-01-10
EP0778275B1 (en) 2001-10-10
BG62024B2 (bg) 1998-12-30
HU9200299D0 (en) 1992-04-28
IL100756A (en) 1996-01-19
CZ283018B6 (cs) 1997-12-17
DE19975007I2 (de) 2004-08-12
EP0497512A3 (en) 1992-12-16
GR3025026T3 (en) 1998-01-30
ES2162188T3 (es) 2001-12-16
CN1038681C (zh) 1998-06-10
EP0497512A2 (en) 1992-08-05
JP2500280B2 (ja) 1996-05-29
SI9210101A (en) 1996-08-31
FI107154B (fi) 2001-06-15
YU48236B (sh) 1997-08-22
KR920016444A (ko) 1992-09-24
AU1068092A (en) 1992-08-06
EP0497512B1 (en) 1997-09-24
CY2095B1 (en) 2002-04-05
IE920342A1 (en) 1992-08-12
DE69222329D1 (de) 1997-10-30
CN1161834A (zh) 1997-10-15
AU644939B2 (en) 1993-12-23
LV12090A (lv) 1998-07-20
US5602162A (en) 1997-02-11
CN1157821A (zh) 1997-08-27
ATE158582T1 (de) 1997-10-15
CA2238140C (en) 2002-06-18
EP0778275A1 (en) 1997-06-11
SA94140534B1 (ar) 2006-05-15
HUT61013A (en) 1992-11-30
NO920424D0 (no) 1992-01-31
CN1064485A (zh) 1992-09-16
HU222350B1 (hu) 2003-06-28
CS19892A3 (en) 1992-08-12
FI920442A (fi) 1992-08-02
CN1161967A (zh) 1997-10-15
CA2060139C (en) 1998-12-01
LV12090B (en) 1998-09-20
CN1128617C (zh) 2003-11-26
US5298520A (en) 1994-03-29
ES2106822T3 (es) 1997-11-16
YU10192A (sh) 1995-03-27
NZ241394A (en) 1994-04-27
US5602163A (en) 1997-02-11
HU211516A9 (en) 1995-11-28
MX9200405A (es) 1992-08-01
NO180447B (no) 1997-01-13
JPH05140151A (ja) 1993-06-08
DK0497512T3 (da) 1997-10-27
GR3036864T3 (en) 2002-01-31
US5451588A (en) 1995-09-19
CA2238140A1 (en) 1992-08-02
HRP930777B1 (en) 2001-04-30
DE69222329T2 (de) 1998-04-09
NO180447C (no) 1997-04-23
LU90338I2 (fr) 1999-03-15
IL100756A0 (en) 1992-09-06
NL980019I1 (nl) 1998-08-03
CA2060139A1 (en) 1992-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK278998B6 (sk) Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
US5510362A (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US5567726A (en) Imidazole, Triazole and tetrazole derivatives
HU220088B (hu) Tetrahidro-piridin- (vagy -4-hidroxi-piperidin)-alkil-azol-származékok és alkalmazásuk
US5194440A (en) Substituted cyclic sulphamide derivatives
US6140347A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5-HT receptor agonists
DE3321012A1 (de) Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
HU206343B (en) Process for producing 1,2-benzizoxazol- and 1,2-benzizothiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5902819A (en) Triazole derivatives
GB2289465A (en) Five-membered heteroaromatic 5-HT receptor agonists
LT3594B (en) Imidazole,triazole and tetrazole derivatives
SI9300375A (sl) Derivati imidazola,triazola in tetrazola
RO110945B1 (ro) Derivați de imidazol, triazol și tetrazol, procedee pentru prepararea acestora, compoziții farmaceutice și metodă pentru tratamentul migrenelor și afecțiunilor asociate

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20120123