ES2270717B1 - Procedimiento para la obtencion de derivados de triptamina. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de derivados de triptamina. Download PDF

Info

Publication number
ES2270717B1
ES2270717B1 ES200501995A ES200501995A ES2270717B1 ES 2270717 B1 ES2270717 B1 ES 2270717B1 ES 200501995 A ES200501995 A ES 200501995A ES 200501995 A ES200501995 A ES 200501995A ES 2270717 B1 ES2270717 B1 ES 2270717B1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
ethyl
reaction
triazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
ES200501995A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2270717A1 (es
Inventor
Jose Vicente Murillo Garrido
Jorge Martin Juarez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Curia Spain SA
Original Assignee
Ragactives SL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ragactives SL filed Critical Ragactives SL
Priority to ES200501995A priority Critical patent/ES2270717B1/es
Priority to PCT/ES2006/000465 priority patent/WO2007017546A2/es
Publication of ES2270717A1 publication Critical patent/ES2270717A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2270717B1 publication Critical patent/ES2270717B1/es
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

El procedimiento para la obtención de derivados de triptamina (I) donde R es un radical de un heterociclo, comprende la descarboxilación del correspondiente derivado del ácido 3-(2-aminoetil)-1H-indol carboxílico y la posterior metilación del grupo amino. Entre los compuestos (I) se encuentran el Zolmitriptán y el Rivatriptán, compuestos útiles para el tratamiento de la migraña.

Description

Procedimiento para la obtención de derivados de triptamina.
Campo de la invención
La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de derivados de triptamina, sus solvatos, hidratos o sus sales farmacéuticamente aceptables, así como a algunos de los intermedios de dicho procedimiento.
Antecedentes de la invención
Los derivados de triptamina, entre los que se encuentra el Zolmitriptán, denominación común internacional del compuesto (4S)-4-[[3-[2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il]metil]-2-oxazolidinona, y el Rizatriptán, denominación común internacional del compuesto 3-[2-(dimetilamino)etil)]-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)indol, son productos con una excepcional actividad agonista por los receptores similares al 5-HT_{1}, además de presentar una excelente absorción tras la administración oral. Estos compuestos han demostrado ser particularmente útiles en el tratamiento de la migraña, cefalea en racimos y cefalea asociada con trastornos vasculares.
El Zolmitriptán y otros derivados de triptamina fueron descritos por primera vez en la solicitud de patente internacional WO 91/18897, mientras que el Rizatriptán fue descrito por primera vez en la solicitud de patente europea EP 497512. En dicha solicitud de patente WO 91/18897, se describe la obtención de Zolmitriptán mediante reacción de ciclación de Fisher del compuesto obtenido al condensar la correspondiente fenilhidracina con un aldehído. No obstante, este procedimiento presenta numerosos inconvenientes. El proceso en su conjunto transcurre con sólo un 18% de rendimiento y el producto final requiere una etapa de purificación por columna. Algunos de los reactivos empleados, tales como el cloruro de estaño, son tóxicos e intermedios como la hidracina son potencialmente cancerígenos. Todo ello provoca que el procedimiento total sea poco productivo.
Un procedimiento alternativo para la obtención de Zolmitriptán, que supera alguno de los inconvenientes expuestos anteriormente, se describe en EP 0 843 672. Dicho procedimiento comprende una preparación optimizada del intermedio (4S)-4-(4-aminobencil)-1,3-oxazolidinona en un proceso "one-pot" y la obtención de Zolmitriptán en base a ese intermedio en un segundo proceso "one-pot" que incluye la formación de la sal de diazonio de dicho intermedio seguido por la reacción de Fisher (por adición de la 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina). No obstante, este procedimiento no es aplicable a escala industrial debido al elevado contenido de impurezas como consecuencia de la realización de la reacción "one-pot" y al bajo rendimiento obtenido (del orden del 30%).
En una solicitud de patente internacional más reciente (WO 2004/014901) se describe otra aproximación sintética para la obtención de Zolmitriptán mediante una ruta que comprende numerosas etapas y que obliga al aislamiento de un gran número de intermedios provocando que dicho procedimiento se alargue en exceso. El proceso se basa, además, en la reacción de Fisher, que requiere la utilización de hidracina (potencialmente cancerígena) como intermedio de síntesis.
Existen, por tanto, en las síntesis conocidas de Zolmitriptán y derivados problemas asociados con el uso de determinados reactivos (cuyo manejo resulta peligroso) y con la realización de una reacción de Fisher que requiere el empleo de hidracina como intermedio. Por otra parte, se detectan bajos rendimientos en algunas partes de los procesos citados y las rutas sintéticas son excesivamente largas. Por tanto, sería conveniente desarrollar un procedimiento alternativo que elimine la totalidad o parte de dichos problemas, y que, además, sea susceptible de aplicación a escala industrial y proporcione un producto con buen rendimiento y calidad.
Compendio de la invención
Ahora se ha encontrado una ruta sintética alternativa para la obtención de derivados de triptamina de fórmula (I), en concreto derivados de 3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol sustituidos en la posición 5, que superan la totalidad o parte de los problemas previamente mencionados. Sorprendentemente y, a diferencia de lo expuesto en el estado de la técnica, partiendo de un derivado de indol carboxilado es posible llegar al correspondiente derivado de triptamina mediante una reacción de descarboxilación seguida de una metilación del grupo amino.
Por tanto, en un aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de un derivado de triptamina de fórmula (I) (definido más adelante) que comprende la descarboxilación de un compuesto de fórmula (VI) (definido más adelante) y posterior aminometilación del intermedio obtenido.
En otros aspectos, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (IV) (definido más adelante), un compuesto de fórmula (V) (definido más adelante) y un compuesto de fórmula (VI) (definido más adelante). Dichos compuestos de fórmula (IV), (V) y (VI) pueden ser utilizados en la síntesis de los compuestos de fórmula (I).
En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de derivados de triptamina de fórmula (I) que comprende el empleo de dichos compuestos de fórmula (IV), (V) y (VI).
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento, en adelante procedimiento de la invención [1], para la obtención de un derivado de triptamina de fórmula (I)
1
donde R se selecciona del grupo formado por:
2
en donde X es O, NH, S ó CH_{2},
sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus solvatos, hidratos o sales, que comprende
a)
descarboxilar un compuesto de fórmula (VI)
3
donde R tiene el significado previamente indicado, para obtener un compuesto de fórmula (VII)
4
donde R tiene el significado previamente indicado, y
b)
someter dicho compuesto de fórmula (VII) a una reacción de aminometilación para obtener el compuesto de fórmula (I).
La primera etapa [etapa a)] del procedimiento de la invención [1] consiste en la descarboxilación del grupo ácido carboxílico ubicado en la posición 2 del indol [compuesto de fórmula (VI)]. Dicha reacción de descarboxilación puede llevarse a cabo por cualquier método convencional, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, ventajosamente, un ácido fuerte. Prácticamente cualquier ácido, orgánico o inorgánico, preferentemente, inorgánico, fuerte, puede ser utilizado; por ejemplo, ácido sulfúrico, etc. Alternativamente, esta reacción puede realizarse utilizando una mezcla de ácidos apropiados. Para llevar a cabo esta reacción, el compuesto de fórmula (VI) estará, en general, disuelto o suspendido en un medio de reacción que comprende dicho ácido, por ejemplo, una disolución acuosa de ácido sulfúrico, aunque pueden utilizarse otros medios y ácidos siempre y cuando resulten apropiados. La reacción de descarboxilación puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida dentro de un amplio intervalo, por ejemplo, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (típicamente entre 18ºC y 22ºC) y la temperatura de reflujo. En una realización particular, la descarboxilación del compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (VI) con ácido sulfúrico, en disolución acuosa, a la temperatura de reflujo.
El compuesto de fórmula (VI) puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (II) por reacción con un compuesto de fórmula (III) a través de los intermedios de fórmulas (IV) y (V), tal como se muestra en el Esquema de Reacción I y se describe más adelante.
La segunda etapa [etapa b)] del procedimiento de la invención [1] consiste en una metilación del grupo amino
(-NH_{2}). Dicha aminometilación se puede realizar por cualquiera de los métodos conocidos por un experto en la materia, por ejemplo, mediante reacción con un haluro de metilo o, preferentemente, por metilación reductora.
En una realización particular, esta etapa de aminometilación se lleva a cabo mediante metilación reductora haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con formaldehído en presencia de un agente reductor y un ácido, tal como se muestra a continuación:
5
[donde R tiene los significados indicados previamente]
Prácticamente cualquier agente reductor apropiado puede ser utilizado; no obstante, en una realización particular, como agente reductor puede emplearse, entre otros, un hidruro, tal como cianoborohidruro sódico, borohidruro sódico junto con Ti(OiPr)_{4}, etc. Como ácido puede emplearse cualquier ácido apropiado, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido fórmico, acético, etc. La reacción de metilación reductora se lleva a cabo en el seno de un disolvente. Prácticamente cualquier disolvente en el que el compuesto de fórmula (VII) sea soluble o dispersable puede ser utilizado; a modo ilustrativo, no limitativo, pueden utilizarse alcoholes y disolventes miscibles con el agua, tales como tetrahidrofurano, dimetilformamida, etc., preferentemente alcoholes; en una realización particular, el disolvente es un alcohol, por ejemplo, un alcohol de cinco o menos átomos de carbono, por ejemplo, metanol, etc., aunque también pueden utilizarse otros alcoholes. Esta reacción de metilación reductora puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida dentro de un amplio intervalo, por ejemplo, a una temperatura comprendida entre -10ºC y +50ºC, preferentemente, entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente, entre 20ºC y 30ºC. En una realización particular, esta reacción de metilación reductora se lleva a cabo mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (VII) en metanol con formaldehído acuoso, cianoborohidruro sódico y ácido acético.
En otra realización particular, esta etapa de aminometilación [etapa b)] se lleva a cabo mediante una reacción de metilación haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un haluro de metilo, tal como bromuro de metilo, yoduro de metilo, etc. Esta reacción de metilación se lleva a cabo en el seno de un disolvente. Prácticamente cualquier disolvente en el que el compuesto de fórmula (VII) sea soluble o dispersable puede ser utilizado; a modo ilustrativo, no limitativo, pueden utilizarse tetrahidrofurano, dimetilformamida, alcoholes, etc. Esta reacción de metilación puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida dentro de un amplio intervalo, por ejemplo, a una temperatura comprendida entre -10ºC y +50ºC, preferentemente, entre 0ºC y 40ºC, más preferentemente, entre 15ºC y 25ºC.
El compuesto de fórmula (I) tiene un carbono quiral y, por tanto, existe bien en forma de sus enantiómeros (R) o (S) aislados o bien en forma de mezclas de dichos enantiómeros. Tal como se utiliza en esta descripción el término "mezclas de enantiómeros" o "mezclas enantioméricas" incluye tanto las mezclas racémicas como las mezclas enriquecidas en uno cualquiera de los enantiómeros. Los enantiómeros (R) y (S) del compuesto de fórmula (I) obtenidos pueden separarse por métodos convencionales de resolución de mezclas de enantiómeros, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, métodos cromatográficos, etc.
Brevemente, la resolución de la mezcla de enantiómeros puede realizarse por cualquier método convencional, por ejemplo, utilizando columnas cromatográficas quirales o bien mediante cristalización fraccionada de sales de los enantiómeros correspondiente con los ácidos ópticamente activos (quirales) apropiados; en este caso, la sal correspondiente al enantiómero deseado se puede recristalizar las veces necesarias hasta obtener el enantiómero deseado con la pureza deseada.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) obtenido mediante el procedimiento proporcionado por esta invención se obtiene en forma de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo, en forma de una mezcla racémica. Por tanto, si se desea, la mezcla de enantiómeros obtenida puede resolverse en sus enantiómeros correspondientes para obtener el enantiómero deseado. En una realización particular, dicho enantiómero es el enantiómero (S).
Alternativamente, el enantiómero deseado del compuesto de fórmula (I) puede obtenerse mediante una síntesis enantioselectiva, a partir del producto de partida [compuesto de fórmula (VI)] con la esteroquímica apropiada, mediante un procedimiento que conserva la isometría óptica hasta el final. El producto de partida con la estereoquímica apropiada, tal como se menciona más adelante, puede obtenerse por métodos convencionales, por ejemplo, mediante resolución óptica de un intermedio de síntesis utilizando un ácido quiral, tal como un aminoácido ópticamente activo, por ejemplo, fenilanalina (véase más adelante), que permite la transformación del compuesto de fórmula (II) con retención de la isomería óptica, conservándose dicha isomería óptica hasta el final de la reacción.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es el compuesto (4S)-4-[[3-[2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il]metil]-2-oxazolidinona, o Zolmitriptán, útil en el tratamiento de la migraña, la cefalea en racimos y la cefalea asociada con trastornos vasculares. En otra realización particular, el compuesto de fórmula (I) es el compuesto 3-[2-(dimetilamino)etil)]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)indol, o Rizatriptán, útil en el tratamiento de la migraña.
El compuesto de fórmula (I) es una amina y puede formar sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos cuando reacciona con los ácidos apropiados. Dichas sales incluyen tanto sales farmacéuticamente aceptables como sales que no sean famacéuticamente aceptables (es decir, sales farmacéuticamente no aceptables), las cuales, en ocasiones, pueden ser útiles en la síntesis, aislamiento o purificación del compuesto de fórmula (I) deseado o de la sal farmacéuticamente deseada. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichas sales incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, nitrato, acetato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, malato, maleato, lactato, oxalato, succinato, tartrato, mandelato, metansulfonato, p-toluensulfonato, aunque no se limitan a ellas. Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido en cuestión. Opcionalmente, si se desea, dicha sal de adición puede ser transformada en la correspondiente base libre por métodos convencionales, por ejemplo, variando el pH de una disolución que comprende dicha sal hasta obtener la base libre.
El compuesto de fórmula (I) se puede obtener en forma de base libre o de sal. En ambos casos se puede obtener en forma cristalina, tanto como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos, hemidratos, etc.) quedando ambas formas incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la técnica. En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) se encuentra en la forma de su isopropanolato hemidrato.
El procedimiento de la invención [1] proporciona compuestos de fórmula (I), sus enantiómeros, hidratos, solvatos y sales. En una realización particular, dicho procedimiento proporciona compuestos de fórmula (I) en los que R es 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo, así como sus enantiómeros o mezclas de los mismos y sus sales (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y las sales farmacéuticamente no aceptables). En una realización particular, dicho procedimiento proporciona el compuesto (4S)-4-[[3-[2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il]metil]-2-oxazolidinona, o una sal farmacéuticamente aceptable del Zolmitriptán.
En otra realización particular, dicho procedimiento proporciona compuestos de fórmula (I) en los que R es 1,2,4-triazol-l-ilo, así como sus enantiómeros o mezclas de los mismos y sus sales (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y las sales farmacéuticamente no aceptables). En una realización particular, dicho procedimiento proporciona el compuesto 3-[2-(dimetilamino)etil)]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)indol, o una sal farmacéuticamente aceptable del Rizatriptán.
El compuesto de fórmula (VI), producto de partida del procedimiento de la invención [1], puede ser obtenido mediante un procedimiento desarrollado en la presente invención que comprende la secuencia sintética de reacciones que se muestra en el Esquema de Reacción I.
Esquema de Reacción I
6
En dicho Esquema de Reacción I, R, R_{1} y Hal tienen los significados mencionados en la descripción. Estas etapas se describirán detalladamente a continuación.
Como puede apreciarse en dicho Esquema de Reacción I, el procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (VI) comprende la realización de una reacción de condensación entre la sal de arildiazonio formada a partir del compuesto de fórmula (II) [donde R tiene el significado indicado en relación con el compuesto de fórmula (I)] y la monosal alquil 3-(halopropil)malonato potásico de fórmula (III) para formar la hidrazona de fórmula (IV). La formación de dicha sal de arildiazonio puede llevarse a cabo por métodos convencionales (March J., Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., 1992, Wiley Interscience, página 526 y páginas 635-637), por ejemplo, mediante la reacción del compuesto de fórmula (II) con nitrito sódico y ácido clorhídrico a baja temperatura. Una vez formada dicha sal de arildiazonio tiene lugar una reacción de condensación entre ésta y un compuesto con un metileno activo, en el que al menos uno de los grupos activantes es acilo o carboxilo, tal como la monosal alquil 3-(halopropil)malonato potásico [compuesto de fórmula (III) en el que R_{I} es un grupo alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, y Hal es halógeno], con lo que tiene lugar la formación de la hidrazona [compuesto de fórmula (IV) en el que R, R_{1} y Hal tienen los significados previamente mencionados].
El paso del compuesto de fórmula (IV) al compuesto de fórmula (V) [en el que R y R_{1} tienen los significados previamente mencionados] corresponde a una ciclación similar a la conocida como ciclación de Fisher donde se obtiene un indol a partir de una hidrazona en presencia de un catalizador. En una realización particular el catalizador empleado es ácido fórmico y la reacción se lleva a cabo en medio acuoso a la temperatura de reflujo. La sustitución del halógeno por el grupo amino se realiza en el medio de la reacción, ya que en el proceso de ciclación se libera formiato amónico que actúa de fuente de amoníaco para sustituir al halógeno de la cadena lateral. Por último, se hidroliza el éster ubicado en la posición 2 del indol presente en el compuesto de fórmula (V) mediante tratamiento en medio ácido para obtener el grupo carboxilo correspondiente [compuesto de fórmula (VI)].
Los compuestos de fórmula (IV), (V) y (VI), que pueden ser utilizados en la síntesis de los compuestos de fórmula (I), constituyen aspectos adicionales de esta invención.
Por tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
7
donde
R se selecciona del grupo formado por:
\vskip1.000000\baselineskip
8
en donde X es O, NH, S ó CH_{2},
R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, y
Hal es halógeno.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (IV) es un compuesto en el que R es 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo, R, es etilo y Hal es cloro. En otra realización particular, el compuesto de fórmula (IV) es un compuesto en el que R es 1,2,4-triazol-1-ilo, R_{1} es etilo y Hal es cloro.
\newpage
En otro aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (V)
9
donde
R se selecciona del grupo formado por:
10
en donde X es O, NH, S o CH_{2},
R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (V) es un compuesto en el que R es 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo y R_{1} es etilo. En otra realización particular, el compuesto de fórmula (V) es un compuesto en el que R es 1,2,4-triazol-1-ilo y R_{1} es etilo.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R se selecciona del grupo formado por:
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es O, NH, S ó CH_{2}.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (VI) es un compuesto en el que R es 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo. En otra realización particular, el compuesto de fórmula (VI) es un compuesto en el que R es 1,2,4-triazol-1-ilo.
\newpage
Los compuestos de fórmulas (IV) y (V) pueden ser utilizados para la obtención de los compuestos de fórmula (I). Por tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento, en adelante procedimiento de la invención [2], para la obtención de un derivado de triptamina de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
13
donde R se selecciona del grupo formado por:
\vskip1.000000\baselineskip
14
en donde X es O, NH, S ó CH_{2},
sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus solvatos, hidratos o sales, que comprende
a)
hacer reaccionar la sal de arildiazonio formada a partir de un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
15
donde R tiene el significado previamente mencionado;
con la monosal alquil 3-(halopropil)malonato potásico de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
16
donde
\newpage
R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, y Hal es halógeno, para formar el compuesto de fórmula (IV)
17
donde R, R_{1} y Hal tienen los significados previamente indicados;
b)
someter el compuesto de fórmula (IV) a una reacción de ciclación de Fisher para formar un compuesto de fórmula (V)
18
donde R y R_{1} tienen los significados previamente indicados;
c)
hidrolizar el grupo éster del compuesto de fórmula (V) para obtener el compuesto de fórmula (VI)
19
donde R tiene el significado previamente indicado;
d)
descarboxilar dicho compuesto de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (VII)
20
donde R tiene el significado previamente indicado, y
e)
someter dicho compuesto de fórmula (VII) a una reacción de aminometilación para obtener el compuesto de fórmula (I).
La primera etapa [etapa a)] del procedimiento de la invención [2] comprende la formación previa de la sal de arildiazonio a partir del compuesto de fórmula (II) [véase el Esquema de Reacción I]. La formación de dicha sal de arildiazonio puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante introducción directa del grupo diazonio (March J., Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., 1992, Wiley Interscience, página 526) o mediante diazotación por reacción con ácido nitroso, añadido o generado in situ (March J., Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., 1992, Wiley Interscience, páginas 635-637); no obstante, en una realización particular, dicha sal de arildiazonio se obtiene haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) con nitrito sódico y ácido clorhídrico a baja temperatura. Una vez formada la sal de arildiazonio se produce una reacción de condensación entre dicha sal de arildiazonio y la monosal alquil 3-(halopropil)malonato potásico [compuesto de fórmula (III)], con lo que tiene lugar la formación de la hidrazona [compuesto de fórmula (IV)]. Esta reacción se lleva a cabo en el seno de un medio de reacción que puede ser acuoso, acuo-alcohólico, etc.; a modo ilustrativo, el medio de reacción puede ser un medio acuo-alcohólico y el alcohol puede ser un alcohol de cinco o menos átomos de carbono, por ejemplo, etanol, etc., aunque también se pueden utilizar otros alcoholes. Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura adecuada que puede variar dentro de un amplio intervalo, por ejemplo, entre 0ºC 40ºC, generalmente a temperatura ambiente (típicamente entre 28ºC y 22ºC). En el Ejemplo 1 se describe una forma particular de obtener el compuesto de fórmula (IV).
En la segunda etapa [etapa b)] del procedimiento de la invención [2] se produce la ciclación del compuesto de fórmula (IV) mediante una reacción de ciclación de Fisher que rinde un indol [compuesto de fórmula (v)] a partir de una hidrazona [compuesto de fórmula (IV)] en presencia de un catalizador apropiado. En una realización particular el catalizador empleado es ácido fórmico y la reacción se lleva a cabo en un medio acuoso a la temperatura de reflujo, produciéndose la sustitución del halógeno por el grupo amino en el propio medio de la reacción ya que durante el proceso de ciclación se libera formiato amónico que actúa de fuente de amoníaco para sustituir al halógeno de la cadena lateral.
En la tercera etapa [etapa c)] del procedimiento de la invención [2] se produce la hidrólisis del éster ubicado en la posición 2 del indol presente en el compuesto de fórmula (V) mediante tratamiento en medio ácido para obtener el grupo carboxilo correspondiente [compuesto de fórmula (VI)]. Prácticamente cualquier ácido, orgánico o inorgánico, capaz de hidrolizar dicho éster puede ser utilizado; no obstante, en una realización particular, dicho ácido es ácido sulfúrico en disolución acuosa.
Las etapas d) y e) del procedimiento de la invención [2] corresponden a las etapas a) y b) del procedimiento de la invención [1] y han sido descritas previamente.
Al igual que el procedimiento de la invención [1], el procedimiento de la invención [2] proporciona compuestos de fórmula (I), sus enantiómeros, hidratos, solvatos y sales, los cuales han sido descritos previamente. En una realización particular, dicho procedimiento proporciona compuestos de fórmula (I) en los que R es 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo, así como sus enantiómeros o mezclas de los mismos y sus sales (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y las sales farmacéuticamente no aceptables). En una realización particular, dicho procedimiento proporciona el compuesto (4S)-4-[[3-[2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il]metil]-2-oxazolidinona, o una sal farmacéuticamente aceptable del Zolmitriptán. En otra realización particular, dicho procedimiento proporciona compuestos de fórmula (I) en los que R es 1,2,4-triazol-1-ilo, así como sus enantiómeros o mezclas de los mismos y sus sales (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y las sales farmacéuticamente no aceptables). En una realización particular, dicho procedimiento proporciona el compuesto 3-[2-(dimetilamino)etil)]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)indol, o una sal farmacéuticamente aceptable del Rizatriptán.
Los siguientes ejemplos ilustran distintas realizaciones de la invención y no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.
Ejemplo 1 Síntesis de etil-5-cloro-2-[[(S)-4-((1,3-oxazolidin-2-ona)ilmetil)fenil]hidrazin-2-ilideno]pentanoato [compuesto de fórmula (IV)]
Se añadió lentamente una disolución de 6,3 g (91 mmoles) de nitrito sódico en 12 mL de agua a una disolución de (S)-4-(4-aminobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona hidrocloruro (76 mmoles) en 95 mL de agua y 15 mL de ácido clorhídrico concentrado, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 0ºC. La mezcla de reacción se mantuvo durante 15 minutos a esa temperatura. Después de ese intervalo de tiempo, se añadió sobre la mezcla de reacción una disolución previamente preparada de etil-3-(cloropropil)malonato potásico (153 mmoles) en 180 mL de etanol. Finalizada la adición, se ajustó el pH a 4,5, se aumentó la temperatura hasta temperatura ambiente y se mantuvo esa temperatura hasta el final de la reacción. Completada la reacción, se reajustó el pH a 6,5, se destiló a vacío el etanol y se extrajo con 300 mL de cloruro de metileno. La fase orgánica se destiló a vacío para obtener 43 g de un aceite correspondiente al producto del título que se usó directamente en el paso siguiente.
Ejemplo 2 Síntesis de 3-(2-aminoetil)-[(S)-4-((1,3-oxazolidin-2-ona)ilmetil)-1H-indol-2-etoxicarbonilo [compuesto de fórmula (V)]
Al producto resultante del Ejemplo 1, etil-5-cloro-2-[[(S)-4-((1,3-oxazolidin-2-ona)ilmetil)fenil]hidrazin-2-ilideno]pentanoato, se añadieron 60 mL de una disolución al 70% de ácido fórmico en agua, y la mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos. La disolución resultante se destiló hasta residuo y se cristalizó en etanol para obtener 10 g del compuesto del título como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1,3(t, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 2,7(t, 2H, CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}); 2,8(m, 2H, CH_{2}-benc); 3,2(t, 2H, CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}); 4,0(m, 2H, O-CH_{2}-CH-); 4,2(t, 1H, O-CH_{2}-CH-); 4,3(c, 2H, O-CH_{2}-CH_{3}); 7,1(d, 1H, ar); 7,3(d, 1H, ar); 7,6(s, 1H, ar); 7,8(s, 1H, CO-NH); 11,4(s, 1H, NH-indol).
^{13}C-RMN (40 MHz, DMSO-d_{6}): 15; 30; 41; 43; 53; 61; 68; 113; 121; 122; 124; 127; 128; 129; 136; 159; 162.
Ejemplo 3 Síntesis de 3-(2-aminoetil)-[(S)-4-((1,3-oxazolidin-2-ona)ilmetil)-1H-indol [compuesto de fórmula (VII)]
2 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 2, 3-(2-aminoetil)-[(S)-4-((1,3-oxazolidin-2-ona)ilmetil)-1H-indol-2-etoxicarbonilo, se suspenden en 40 mL de una disolución al 10% de ácido sulfúrico en agua. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. Completada la reacción, se paró con disolución de amoníaco al 10% y se destiló a vacío hasta residuo. El crudo de reacción se purificó por cromatografía de columna para obtener 1 g del compuesto del título como un sólido marrón.
Ejemplo 4 Síntesis de (4S)-4-[[3-[2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il]metil]-2-oxazolidinona [Zolmitriptán]
0,2 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 3, 3-(2-aminoetil)-[(S)-4-((1,3-oxazolidin-2-ona)ilmetil)-1H-indol, se suspendieron en 2 mL de metanol y 0,28 mL de ácido acético a 0ºC. A la mezcla se añadieron 0,14 g de cianoborohidruro sódico, y, a continuación, una mezcla de 0,19 mL de formaldehído acuoso en 2 mL de metanol. Completada la adición, se mantuvo la temperatura a 25ºC, hasta el final de la reacción. A la disolución resultante se añadieron 2 mL de agua y se destiló a vació hasta eliminar el metanol. A la mezcla resultante se añadieron 4 mL de cloruro de metileno y 2 mL de disolución de carbonato potásico al 20% y se agitó. La fase orgánica se destiló hasta residuo para obtener 0,2 g de una espuma amarilla, que se identificó como el producto del título.

Claims (12)

1. Un procedimiento para la obtención de un derivado de triptamina de fórmula
21
donde R se selecciona del grupo formado por:
22
en donde X es O, NH, S ó CH_{2},
sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus solvatos, hidratos o sales, que comprende
a)
descarboxilar un compuesto de fórmula (VI)
23
donde R tiene el significado previamente indicado, para obtener un compuesto de fórmula (VII)
24
donde R tiene el significado previamente indicado, y
b)
someter dicho compuesto de fórmula (VII) a una reacción de aminometilación para obtener el compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde R es 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo ó 1,2,4-triazol-1-ilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha reacción de aminometilación se lleva a cabo mediante aminación reductora en presencia de formaldehído y un agente reductor.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de fórmula (I) obtenido es:
(4S)-4-[[3-[2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il]metil]-2-oxazolidinona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
3-[2-(dimetilamino)etil)]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)indol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de fórmula (IV)
25
donde
R se selecciona del grupo formado por:
26
en donde X es O, NH, S ó CH_{2},
R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, y
Hal es halógeno.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R es 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo, R_{1} es etilo y Hal es cloro, o en el que R es 1,2,4-triazol-1-ilo, R_{1} es etilo y Hal es cloro.
7. Un compuesto de fórmula (V)
27
donde
R se selecciona del grupo formado por:
28
en donde X es O, NH, S ó CH_{2},
R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R es 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo y R_{1} es etilo, o en el que R es 1,2,4-triazol-1-ilo y R_{1} es etilo.
\newpage
9. Un compuesto de fórmula (VI)
29
donde
R se selecciona del grupo formado por:
30
en donde X es O, NH, S ó CH_{2}.
10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R es 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo, o en el que R es 1,2,4-triazol-1-ilo.
11. Un procedimiento para la obtención de un derivado de triptamina de fórmula
31
donde R se selecciona del grupo formado por:
32
en donde X es O, NH, S ó CH_{2},
sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus solvatos, hidratos o sales, que comprende
a)
hacer reaccionar la sal de arildiazonio formada a partir de un compuesto de fórmula (II)
33
donde R tiene el significado previamente mencionado;
con la monosal alquil 3-(halopropil)malonato potásico de fórmula (III)
34 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, y Hal es halógeno, para formar el compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
35
donde R, R_{1} y Hal tienen los significados previamente indicados;
b)
someter el compuesto de fórmula (IV) a una reacción de ciclación de Fisher para formar un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
36
donde R y R_{1} tienen los significados previamente indicados;
c)
hidrolizar el grupo éster del compuesto de fórmula (V) para obtener el compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
37
donde R tiene el significado previamente indicado;
\newpage
d)
descarboxilar dicho compuesto de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (VII)
38
donde R tiene el significado previamente indicado, y
e)
someter dicho compuesto de fórmula (VII) a una reacción de aminometilación para obtener el compuesto de fórmula (I).
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el compuesto de fórmula (I) obtenido es:
(4S)-4-[[3-[2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il]metil]-2-oxazolidinona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
3-[2-(dimetilamino)etil)]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)indol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
ES200501995A 2005-08-08 2005-08-08 Procedimiento para la obtencion de derivados de triptamina. Expired - Fee Related ES2270717B1 (es)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200501995A ES2270717B1 (es) 2005-08-08 2005-08-08 Procedimiento para la obtencion de derivados de triptamina.
PCT/ES2006/000465 WO2007017546A2 (es) 2005-08-08 2006-08-07 Procedimiento para la obtención de derivados de triptamina

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200501995A ES2270717B1 (es) 2005-08-08 2005-08-08 Procedimiento para la obtencion de derivados de triptamina.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2270717A1 ES2270717A1 (es) 2007-04-01
ES2270717B1 true ES2270717B1 (es) 2008-03-01

Family

ID=37727676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200501995A Expired - Fee Related ES2270717B1 (es) 2005-08-08 2005-08-08 Procedimiento para la obtencion de derivados de triptamina.

Country Status (2)

Country Link
ES (1) ES2270717B1 (es)
WO (1) WO2007017546A2 (es)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
AU659311B2 (en) * 1992-06-05 1995-05-11 Merck Sharp & Dohme Limited The sulphate salt of a substituted triazole, pharmaceutical compositions thereof, and their use in therapy
ES2204302B2 (es) * 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MOLONEY, G.P. et al. A Novel Series of 2,5-Substituted Tryptamine Derivatives as Vascular 5HT1B/1D Receptor Antagonists. Journal of Medicinal Chemistry, 1997, Volumen 40, páginas 2347-2362. Ver figura 4, esquemas 2 y 7. *
STREET, L.J. et al. Synthesis and Serotonergic Activity of N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl] ethylamine and Analogues: Potent Agonists for 5-HT1D Receptors. Journal of Medicinal Chemistry, 1995, Volumen 38, páginas 1799-1810. Ver esquemas 1 y 5. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007017546A3 (es) 2007-04-19
WO2007017546A2 (es) 2007-02-15
ES2270717A1 (es) 2007-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6613944B2 (en) Process to produce 3-carbon amino alcohol salts
KR102311329B1 (ko) 약제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
US20090312548A1 (en) Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom
US8716481B2 (en) Process for the preparation of 6-substituted-1-(2H)-isoquinolinones
US20150376193A1 (en) Processes and intermediates for preparing a medicament
US20110313171A1 (en) Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
EP2958894B1 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
ES2270717B1 (es) Procedimiento para la obtencion de derivados de triptamina.
ES2270144T3 (es) Procedimiento para la obtencion de compuestos de zolmitriptan.
JP2918508B2 (ja) アゼチジン類
TW200403222A (en) Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives
AU2001258896B2 (en) A process for preparing pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence
NZ520998A (en) Asymmetric synthesis of piperazic acid and derivatives thereof
JP2004503543A (ja) １，２，４−トリアゾリン−５−オン誘導体の製造方法
US20090030208A1 (en) (+) - and (-) -8-Alkyl-3-(Trifluoralkylsulfonyloxy)-8-Azabicyclo(3.2.1.)Oct-2-Ene
EP2751098B1 (en) An improved process for preparation of zolmitriptan
IE914219A1 (en) A process for the prepartion of 2(R)-methyl-4,4,4-trifluorobutylamine, intermediates, and a process for the preparation of a derivative thereof
US20050277666A1 (en) Process of preparing N-ureidoalkyl-piperidines
BR112014000279B1 (pt) composto de fenila substituído de fórmula (vi), seu processo de preparação, seu uso na preparação de um composto de fórmula (i) e processo de preparação de um composto de fórmula (i)
JP2008273841A (ja) エチレンジアミン誘導体及びその製造法
Jarvest et al. Synthesis of N‐phenylpyrrole and pyrazole amidines and related diamines
JPH05230056A (ja) ４−置換ベンジル−２−（ｎ−置換ヘキサハイドロアゼピニル）−１（２ｈ）−フタラジノン誘導体の製造方法
JPH05345782A (ja) アデニン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
EC2A Search report published

Date of ref document: 20070401

Kind code of ref document: A1

FG2A Definitive protection

Ref document number: 2270717B1

Country of ref document: ES

PC2A Transfer of patent

Owner name: CRYSTAL PHARMA, S.A.U.

Effective date: 20120606

FD2A Announcement of lapse in spain

Effective date: 20180809