ES2204302B2 - Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo. En particular, zolmitriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende a) Preparación de la sal de diazonio del clorhidrato de anilina (II) seguida de reducción y acidificación para dar la hidrazina (III); b) Reacción in situ del clorhidrato de hidrazina (III) con a-ceto-d-valerolactona, para obtener la hidrazona (IV); c) Indolización de Fischer de la hidrazona (IV), para obtener la piranoindolona de fórmula (V); d) Transesterificación de la piranoindolona (V), para obtener el compuesto (VI), donde R significa alquilo C1-C4 lineal o ramificado; e) Conversión del grupo hidroxilo del compuesto (VI) en dimetilamino, para obtener el indolcarboxilato (VII), donde R significa alquilo C1-C4 lineal o ramificado; f) Saponificación del grupo 2-carboalcoxi del compuesto (VII), para obtener el ácido indolcarboxílico (VIII); g) Descarboxilación del ácido indolcarboxílico (VIII), para obtener el zolmitriptán y,eventualmente, obtener una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Procedimiento para la obtención de un compuesto
farmacéuticamente, activo.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente
activo. En particular, se refiere a un procedimiento para la
obtención de zolmitriptán.
En la patente ES 2104708 se describe una clase de
compuestos con un agonismo excepcional por los receptores
similares al 5-HT_1 y con una excelente absorción
tras la administración oral. Estas propiedades hacen a los
compuestos particularmente útiles en la profilaxis y el tratamiento
de la migraña, cefalea en racimos y cefalea asociada con trastornos
vasculares. Uno de los compuestos preferidos de dicha patente es el
(S)-4-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-ilmetil]-1,3-oxazolidin-2-ona,
conocido bajo la DCI de zolmitriptán, de fórmula (I):
En dicha patente se describe la obtención del
zolmitriptán por indolización de Fisher de la correspondiente
fenilhidrazina con un aldehido. Sin embargo, dicho procedimiento
requiere una etapa de purificación por columna del producto final,
además del uso de reactivos tóxicos como el cloruro de estaño para
la obtención de la hidracina y presenta únicamente un rendimiento
global del 18%.
Posteriormente en la patente EP 843672 se
describe la obtención optimizada del intermedio
(S)-4-(4-
aminobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona
en un procedimiento "one pot" (es decir, sin el aislamiento de
los intermedios) y la obtención del zolmitriptán a partir de este
intermedio en un segundo procedimiento "one pot" que comprende
la formación de la sal de diazonio del intermedio, seguida de la
reacción de Fischer (por adición de
4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina).
Sin embargo, en dicha patente no se cita el rendimiento obtenido en
el procedimiento de obtención del zolmitriptán. En consecuencia, el
presente solicitante ha llevado a cabo dicho procedimiento con el
fin de reproducirlo y cuantificarlo. El producto final se ha
obtenido con rendimientos del orden del 30% y con un elevado
contenido en impurezas debido a la realización de la reacción
"one pot". Por tanto se trata de un procedimiento no aplicable
a escala industrial, tanto por lo que a rendimientos como a
impurezas se refiere.
La presente invención proporciona, en un primer
aspecto, un nuevo procedimiento para la obtención de zolmitriptán o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las
siguientes etapas:
- a)
- Preparación de la sal de diazonio del clorhidrato de anilina de fórmula (II)
- seguida de reducción y acidificación para dar la hidrazina de fórmula (III):
- b)
- Reacción in situ del clorhidrato de hidrazina de fórmula (III) con \alpha-ceto-\delta-valerolactona, para obtener la hidrazona de fórmula (IV):
- c)
- indolización de Fischer de la hidrazona de fórmula (IV), para obtener la piranoindolona de fórmula (V):
- d)
- Transesterificación de la piranoindolona de fórmula (V), para obtener el compuesto de fórmula (VI):
- donde R significa alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
- e)
- conversión del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (VI) en dimetilamino, para obtener el indolcarboxilato de fórmula (VII):
- donde R significa alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
- f)
- Saponificación del grupo 2-carboalcoxi del compuesto de fórmula (VII), para obtener el ácido indolcarboxílico de fórmula (VIII):
- g)
- Descarboxilación del ácido indolcarboxílico de fórmula (VIII), para obtener el zolmitriptán y, eventualmente, obtener una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
A continuación, se describirá con más detalle
cada una de las etapas del procedimiento general para la obtención
del zolmitriptán.
La preparación de la sal de diazonio del
clorhidrato de anilina de fórmula (II), en la etapa a), se lleva a
cabo por tratamiento de dicho compuesto con nitrito sódico y ácido
clorhídrico a baja temperatura. Su posterior reducción se realiza
con un sulfito de un metal alcalino seguida de acidificación para
obtener la hidrazina de fórmula (III).
La reacción del clorhidrato de hidrazina de
fórmula (III) con
\alpha-ceto-\delta-valerolactona,
en la etapa b), se lleva a cabo en medio acuoso a una temperatura
comprendida entre 10°C y 80°C, preferentemente a temperatura
ambiente, y a un pH comprendido entre 0,1 y 4, preferentemente a pH
1. El producto se aísla por métodos convencionales.
La etapa c), para obtener el compuesto de fórmula
(V), puede realizarse a temperatura ambiente en el seno de una
disolución de cloruro de hidrógeno seco en ácido acético y, a
continuación, puede aislarse dicho compuesto por métodos
convencionales.
Seguidamente, la reacción de transesterificación,
de la etapa d), puede llevarse a cabo en una solución alcohólica,
preferentemente metanol, y en presencia de un ácido,
preferentemente ácido metanosulfónico. El producto se aísla por
métodos convencionales.
Alternativamente, la etapa c) y la etapa d)
pueden llevarse a cabo como una reacción "one pot" (es decir,
sin aislamiento de intermedios). En este caso, la indolización de
Fischer de la hidrazona de fórmula (IV) seguida de
transesterificación se llevan a cabo en condiciones similares a las
descritas en la patente GB 1189064 para la obtención de
carboalcoxi-indoles. Así, preferentemente, se lleva
a cabo en el seno de una disolución de cloruro de hidrógeno seco en
un alcohol C1-C4 lineal o ramificado (tal como
metanol, etanol, etc.). La reacción puede efectuarse a una
temperatura comprendida entre 0°C y 80°C, preferentemente entre
60°C y 80°C, para obtener el compuesto de fórmula (VI), que se
aísla por métodos convencionales.
La conversión del grupo hidroxilo del compuesto
de fórmula (VI) en un grupo dimetilamino, en la etapa e), se lleva
a cabo, preferentemente, mediante sustitución del grupo hidroxilo
por un grupo saliente X y subsiguiente reacción de sustitución del
grupo saliente X con dimetilamina. Preferentemente, X es un átomo
de halógeno, un grupo mesilato (OMs) o un grupo tosilato (OTs),
todavía más preferentemente un grupo tosilato.
La sustitución del grupo hidroxilo del compuesto
de fórmula (VI) por un grupo saliente X puede llevarse a cabo por
reacción del mismo con cloruro de mesilo o cloruro de tosilo o bien
por sustitución de dicho hidroxilo por un halógeno, mediante
reactivos convencionales de halogenación. Preferentemente, se lleva
a cabo por reacción con cloruro de tosilo. Así, cuando X= OTs, la
reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como
diclorometano o tolueno, en presencia de piridina y de
4-dimetilaminopiridina como catalizador, y cuando
X= OMs, la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal
como tetrahidrofurano, en presencia de trietilamina como
catalizador. La reacción puede efectuarse a una temperatura
comprendida entre 0°C y 50°C, preferentemente a temperatura
ambiente. El producto se aísla por métodos convencionales.
La reacción de sustitución del grupo saliente X
con dimetilamina transcurre, en el caso de los tosilatos, en
condiciones especialmente suaves. Se lleva a cabo en una solución
alcohólica o una solución acuosa a una temperatura comprendida
entre 0°C y 100°C, preferentemente a 50°C. El producto se aísla por
métodos convencionales.
La saponificación del grupo
2-carboalcoxi del compuesto de fórmula (VII), de la
etapa f), se lleva a cabo en medio alcalino, preferentemente en una
solución alcohólica de hidróxido potásico, y a una temperatura
comprendida entre 20°C y 100°C, preferentemente a la temperatura de
reflujo. El producto se aísla por métodos convencionales.
La descarboxilación del ácido indolcarboxílico de
fórmula (VIII), de la etapa g), se lleva a cabo en presencia de un
disolvente inerte de elevado punto de ebullición y un catalizador
adecuado, en atmósfera inerte y a una temperatura comprendida entre
180°C y 250°C. Preferentemente, el disolvente es quinoleina o una
mezcla de quinoleina y un disolvente orgánico como trietilenglicol
dimetiléter, difeniléter, etc. Como catalizador puede utilizarse
cobre en polvo, óxido cuproso, cloruro cuproso, cromito cúprico,
pentafluorofenil cobre o la sal cúprica del compuesto de fórmula
(VIII) utilizado en una proporción comprendida entre 5% y 10% molar
respecto al compuesto de fórmula (VIII). La atmósfera inerte puede
crearse por corriente de nitrógeno seco. Preferentemente la
reacción se lleva a cabo a 200°C. El producto se aísla por métodos
convencionales.
Los productos de partida para la realización del
procedimiento descrito anteriormente pueden obtenerse según se
indica a continuación.
El clorhidrato de anilina de fórmula (II) puede
obtenerse por reducción del correspondiente derivado nitro, según
se describe en la patente ES 2104708, y la
\alpha-ceto-\delta-valerolactona
puede obtenerse por descarboxilación de
\alpha-etoxalil-\gamma-butirolactona
en H_{2}SO_{4} 2N a reflujo.
La presente invención también se refiere a los
intermedios de síntesis útiles para la obtención del
zolmitriptán.
Así, un segundo aspecto de la presente invención
es el intermedio de síntesis de fórmula (IV):
Un tercer aspecto de la presente invención es el
intermedio de síntesis de fórmula (V):
Un cuarto aspecto de la presente invención es un
intermedio de síntesis de fórmula (VI):
donde R significa alquilo C1-C4
lineal o
ramificado.
Un quinto aspecto de la presente invención es el
intermedio de síntesis de fórmula (VII):
donde R tiene el significado definido
anteriormente.
Un sexto aspecto de la presente invención es
elintermedio de síntesis de fórmula (VIII):
Los intermedios de síntesis de fórmulas (IV),
(V), (VI), (VII) y (VIII) descritos anteriormente son útiles para
la síntesis del zolmitriptán, aunque forma igualmente parte del
alcance de protección de la presente invención su utilización en la
síntesis de otros productos.
En consecuencia, las etapas descritas
anteriormente en el procedimiento general para la obtención del
zolmitriptán pueden considerarse procedimientos independientes para
la obtención de los productos intermedios de síntesis llevándose a
cabo el aislamiento del producto intermedio, en caso necesario.
A continuación, se describen dichas etapas como
procedimientos independientes utilizados para la obtención de cada
uno de los intermedios de síntesis.
- -
- Un primer procedimiento se refiere a la obtención del intermedio de fórmula (IV), por reacción del clorhidrato de hidrazina de fórmula (III) con \alpha-ceto-\delta- valerolactona, de acuerdo con la etapa b) del primer aspecto de la invención.
- -
- Un segundo procedimiento se refiere a la obtención del intermedio de fórmula (V), por indolización de Fischer de la hidrazona de fórmula (IV), de acuerdo con la etapa c) del primer aspecto de la invención.
- -
- Un tercer procedimiento se refiere a la obtención del intermedio de fórmula (VI), por transesterificación de la piranoindolona de fórmula (V), de acuerdo con la etapa d) del primer aspecto de la invención.
- -
- Un cuarto procedimiento se refiere a la obtención del intermedio de fórmula (VII), por conversión del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (VI) en dimetilamino, de acuerdo con la etapa e) del primer aspecto de la invención.
- -
- Un quinto procedimiento se refiere a la obtención del intermedio de fórmula (VIII), por saponificación del grupo 2-carboalcoxi del compuesto de fórmula (VII), de acuerdo con la etapa f) del primer aspecto de la invención.
A continuación y a título explicativo, aunque no
limitativo de la presente invención, se exponen los siguientes
ejemplos.
Sobre una solución de 9,1 g (39,8 mmoles) de
hidrocloruro de
(S)-4-(4-aminobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona
en 17 ml de agua y 29 ml de HCl concentrado, enfriada a 0ºC, se
adiciona lentamente una solución de 2,8 g (40,6 mmoles) de nitrito
sódico en 12 ml de agua, manteniendo la temperatura de la reacción
por debajo de 0ºC. La mezcla se agita a esta temperatura durante 15
minutos. Pasado este tiempo la solución de la sal de diazonio se
adiciona rápidamente sobre una solución de 30 g (239 mmoles) de
sulfito sódico en 106 ml de agua preenfriada a 0ºC bajo atmósfera de
nitrógeno. La solución roja se agita a 0°C durante 10 minutos y
seguidamente se deja llegar a 65ºC en 1 hora. Se agita a 65°C
durante 30 minutos, y seguidamente se adicionan 18,2 ml de HCl
concentrado. La mezcla se agita a la misma temperatura bajo
atmósfera de nitrógeno durante 3 horas y después se deja enfriar a
temperatura ambiente. A esta solución se añade una solución de 63,7
mmoles de
\alpha-ceto-\delta-valerolactona
(obtenida por descarboxilación de 11,8 g (63,7 mmoles) de
\alpha-etoxalil-\gamma-
butirolactona en 15,2 ml de H_{2}SO_{4}-2N a
reflujo) y se deja en agitación a temperatura ambiente durante 12
horas. Pasado este tiempo se enfría la mezcla a 0°C y se agita
durante 1 hora. Se filtra el precipitado formado, se lava con agua
fría y se seca en estufa de aire a 40°C, obteniéndose un sólido
blanco que se cristaliza de etanol/agua para dar 10,5 g (87%) de la
hidrazona del título como un sólido blanco.
P.f.
223,3-224,7ºC.
IR (KBr): 1127 cm^{-1}, 1250 cm^{-1}, 1400
cm^{-1}, 1422 cm^{-1}, 1544 cm^{-1}, 1694 cm^{-1}, 1755
cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 1,99 (m, 2H,
\gamma-lactona); 2,59 (m, 4H,
(\beta-lactona y CH_{2}-benc,);
3,98 (m, 2H, OCH_{2}); 4,27 (m, 3H,
\delta-lactona y NHCH); 7,14 (d, 2H,
J=8,4 Hz, ar); 7,24 (d, 2H, J=8,4 Hz, ar); 7,77 (s,
1H, CONH); 10,03 (s, 1H,
NH-hidrazona).
^{13}C-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 21,3; 24,5; 52,8; 67,5; 68,2; 114,3;
129,5; 130,2; 130,4; 143,0; 158,8;
162,3.
3,8 g (12,5 mmoles) de
(S)-4-{4-[N'-(2-
oxotetrahidropiran-3-iliden)hidrazino]bencil}-1,3-
oxazolidin-2-ona se suspenden sobre
32 ml de una solución saturada de cloruro de hidrógeno en ácido
acético. A la mezcla de reacción se añaden 10 ml de agua/hielo y se
agita a 0°C durante 20 min. Se filtra el precipitado, se lava con
agua fría y se seca en estufa de aire a 40°C. El residuo se
cristaliza con metanol, para proporcionar 3,3 g (92%) del indol del
título un sólido cristalino amarillo.
P.f.
215-217°C.
IR (KBr): 1400, 1705, 1733, 3355
cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 2,85 (t, J=4,8 Hz, 2H,
CH_{2}-benc,); 3,09 (t, J=6,4 Hz, 2H,
\delta-lactona); 4,04 (m, 2H, OCH_{2}); 4,26
(m, 1H, NHCH); 4,62 (t, J=6,4 Hz, 2H,
\gamma-lactona); 7,21 (d, J=8,6 Hz, 1H,
ar); 7,36 (d, J=8,6 Hz, 1H, ar); 7,55 (s, ar), 7,81 (s, 1H,
CONH); 11,88 (s, 1H,
NH-indol).
^{13}C-RMN (200 MHz, DMSO):
21,0; 53,0; 68,2; 69,2; 112,9; 121,3; 122,2; 122,6; 124,4; 127,9;
128,3; 137,3; 158,8;
160,5.
A una suspensión de 500 mg (1,74 mmoles) del de
(S)-6-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil)-4,9-dihidro-3H-
pirano-[3,4-b]indol-1-ona
en 10 ml de metanol se adicionan 0,12 ml (1,9 mmoles) de ácido
metanosulfónico. La mezcla se deja en agitación a la temperatura de
reflujo durante 3 horas. Se evapora el disolvente a sequedad bajo
presión reducida, el residuo se disuelve con 10 ml de una solución
saturada de bicarbonato y se extrae 3 veces con diclorometano. Las
fases orgánicas reunidas se secan y se evaporan a sequedad, el
sólido evaporado se recristaliza de etanol obteniéndose 517 mg
(93%) del éster del título como un sólido amarillo cristalino.
P. f. 178-180
°C.
IR (KBr): 1427, 1555, 1695, 1738, 3354
cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 2,85 (m, 2H,
CH_{2}-benc,); 3,21 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}OH); 3,60 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}OH);
3,87 (s, 3H, CH_{3}); 4,03 (m, 2H, OCH_{2}); 4,26 (m, 1H,
NHCH); 4,67 (t, J=5,2 Hz, 1H, OH); 7,13 (d,
J= 8,4 Hz, 1H, ar); 7,33 (d, J=8,4 Hz, 1H, ar); 7,54
(s, 1H, ar); 7,82 (s, 1H, CONH); 11,47 (s, 1H,
NH-indol).
Se suspenden 9,5 g (31,3 mmoles) de
(S)-4-{4-[N'-
(2-oxotetrahidropiran-3-iliden)hidrazino]bencil}-1,3-
oxazolidin-2-ona sobre 76 ml de una
solución 2N de cloruro de hidrógeno en etanol absoluto. La mezcla
se deja en agitación a 75°C durante 30 min. Se evapora el
disolvente a sequedad bajo presión reducida, se adicionan 50 ml de
una solución saturada de carbonato potásico y se extrae 3 veces
con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan
sobre sulfato sódico anhidro y se evaporan a sequedad. El residuo
se recristaliza de alcohol isopropílico/heptano, para proporcionar
9,25 g (89%) del indol del título. El producto se recristaliza de
metanol para dar un sólido cristalino amarillo.
p.f. 154-156
°C.
IR (KBr): 1244 cm^{-1}, 1688 cm^{-1}, 1744
cm^{-1}, 3300
cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H,
OCH_{2}CH_{3}); 2,84 (m, 2H,
CH_{2}-benc,); 3,20 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}
OH); 3,58 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}OH); 4,02 (m, 2H, OCH_{2}); 4,31 (m, 3H, OCH_{2}CH_{3} y NHCH); 4,65 (t, J=5,4 Hz, 1H, OH); 7,12 (dd, J=0,8 y 8,4 Hz, 1H, ar); 7,33 (d, J=8,4 Hz, 1H, ar); 7,52 (s, 1H, ar); 7,81 (s, 1H, CONH); 11,41 (s, 1H, NH-indol).
OH); 3,58 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}OH); 4,02 (m, 2H, OCH_{2}); 4,31 (m, 3H, OCH_{2}CH_{3} y NHCH); 4,65 (t, J=5,4 Hz, 1H, OH); 7,12 (dd, J=0,8 y 8,4 Hz, 1H, ar); 7,33 (d, J=8,4 Hz, 1H, ar); 7,52 (s, 1H, ar); 7,81 (s, 1H, CONH); 11,41 (s, 1H, NH-indol).
^{13}C-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 15,0; 29,2; 41,2; 53,7; 60,8; 62,4;
68,8; 113,1; 120,6; 121,5; 124,3; 127,4; 128,1; 128,5; 136,0;
159,4;
162,4.
A una suspensión en agitación de 4,6 g (13,8
mmoles) del
(S)-3-(2-hidroxietil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-
4-ilmetil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en 42 ml de diclorometano se añaden 4,2 ml de piridina,
3,9 g (20,7 mmoles) de cloruro de tosilo, y 170 mg (1,38 mmoles) de
dimetilaminopiridina y se continua la agitación a temperatura
ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre 20
ml de HCl-3N preenfriado a 0°C y se extrae dos
veces con 40 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se
lavan con una solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre
sulfato sódico anhidro y se evapora el disolvente a sequedad. El
sólido evaporado se cristaliza con alcohol isopropílico para dar
6,4 g (95%) del compuesto del título, como un sólido cristalino
blanco.
P.f.
166,4-168,2°C.
IR (KBr): 1154 cm^{-1}, 1238 cm^{-1}, 1312
cm^{-1}, 1705 cm^{-1}, 1722 cm^{-1}, 1766
cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H,
OCH_{2}CH_{3}); 2,37 (s, 3H, CH_{3}); 2,82 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}OTs); 3,32 (t, J=6,4 Hz, 2H,
CH_{2}-benc,); 4,00 (m, 3H,
CH_{2}CH_{2}OTs y NHCH); 4,25 (4H, m,
OCH_{2}CH_{3} y OCH_{2}); 7,13 (d, J=8,4 Hz, 1H,
ar); 7,38 (m, 6H, ar); 7,82 (s, 1H, CONH); 11,56 (s, 1H,
NH-indol).
^{13}C-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 14,3; 21,2; 24,3; 40,6; 53,11; 60,4;
68,2; 70,4; 112,6; 116,5; 120,4; 126,9; 127,3; 127,6; 127,8; 129,9;
132,2; 135,2; 144,7; 158,8;
161,4.
Una suspensión en agitación de 5 g (10,3
mmoles)de
(S)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil)-3-[(2-toluen-4-
sulfoniloxi)etil]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en 30 ml de una solución 2N de dimetilamina en etanol se
agita a 50°C durante 20 horas en un reactor cerrado. Se evapora el
disolvente a sequedad, el residuo se disuelve en 20 ml de
HCl-2N y se lava tres veces con 15 ml de
diclorometano. La fase acuosa lavada se enfría y se ajusta el pH a
12 con una solución de hidróxido sódico al 40% y se extrae tres
veces con 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se
lavan con una solución saturada de cloruro sódico y se secan sobre
sulfato sódico anhidro. Se evapora el disolvente a sequedad y el
residuo se recristaliza de acetato de etilo, obteniendose 3,4 g
(91%) de la dimetilamina del título, como un sólido amarillo.
P.f.
67-70°C.
IR (KBr): 1333 cm^{-1}, 1711 cm^{-1}, 1745
cm^{-1}.
^{1}H-RMN(200 MHz,
DMSO-d_{6}): 1,35 (t, J=7,0 Hz, 3H,
OCH_{2}CH_{3}); 2,23 (S, 6H, N (CH_{3})_{2}); 2,45 (m,
2H, CH_{2}CH_{2}N); 2,86 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}N); 3,18 (m, 2H,
CH_{2}-benc,); 4,05 (m, 2H, OCH_{2}); 4,34 (m,
3H, OCH_{2}CH_{3} y NHCH); 7,14 (dd, J=1,2
y 8,4 Hz, 1H, ar); 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H, ar); 7,52 (s, 1H,
ar); 7,82 (s, 1H, CONH); 11,47 (s, 1H,
NH-indol).
^{13}C-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 14,5; 22,5; 40,9; 45,2; 53,1; 60,2;
60,3; 68,1; 112,5; 120,7; 121,1; 123,5; 126,9; 127,5; 127,6; 135,5;
158,8;
161,9.
Sobre una solución de 1,4 g (24,9 mmoles) de KOH
en 30 ml de etanol se adicionan 2,8 g (7,8 mmoles) de
(S)-3-(2-dimetilaminoetil)-5-[2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil]-
1H-indol-2-carboxilato de
etilo. La solución resultante se calienta a la temperatura de
reflujo durante 1 hora. Se enfría y se evapora el disolvente a
sequedad. El residuo se disuelve en 6 ml de agua y se lava tres
veces con 10 ml de diclorometano. La solución acuosa se enfría a
5°C, se ajusta a pH 6 con ácido acético glacial, se agita durante
30 minutos a esta temperatura y se evapora el agua a sequedad. Se
redisuelve el residuo con 30 ml de agua y se adicionan 5g de resina
de intercambio iónico (Dowex 50WX8-400). La mezcla
se deja en agitación a temperatura ambiente durante 24. Se filtra
la resina y se lava con agua. Para la desorción se suspende la
resina con 20 ml de una solución acuosa al 10% de amoniaco y se
agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Pasado este tiempo
se filtra y se lava con agua. Se evapora el agua a sequedad bajo
presión reducida obteniéndose 7,75 g (94%) del ácido del titulo,
como un sólido cristalino amarillo.
P.f.
230°C.
IR (KBr): 1342 cm^{-1}, 1403 cm^{-1}, 1587
cm^{-1}, 1739 cm^{-1}, 3430
cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 2,47 (s, 6H, N (CH_{3}) _{2}), 2,87
(m, 4H, CH_{2}CH_{2}N), 3,27 (m, 2H,
CH_{2}-benc,); 4,03 (m, 2H, OCH_{2}); 4,27 (m,
1H, NHCH), 6,98 (d, J=8,0 Hz, 1H, ar), 7,27 (d,
J=8,0 Hz, 1H, ar), 7,41 (s, 1H, ar); 7,83 (s, 1H, CONH),
10,95 (s, 1H,
NH-indol).
^{13}C-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 21,15; 43,7; 53,3; 59,7; 68,2;
112,1; 113,2; 119,7; 124,4; 126,4; 128,1; 132,2; 134,0; 158,9;
166,2.
1 g (3,02 mmoles) del ácido (S) -3- (2-
dimetilaminoetil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilmetil)-
1H-indol-2-carboxílico se
suspenden en 10 ml de quinoleina seca. Se añaden 20 mg de óxido
cuproso y se calienta la suspensión agitada, bajo corriente de
nitrógeno seco, hasta 200°C. Se mantiene la mezcla de reacción a
esta temperatura hasta que cesa el desprendimiento de CO_{2}
(15-20 min.). Se deja enfriar hasta temperatura
ambiente y la mezcla de reacción se filtra a través de decalite. El
filtrado se concentra por destilación a vacío del disolvente,
proporcionando un residuo que se disuelve con una solución de ácido
succínico y se lava tres veces con 15 ml de diclorometano. La fase
acuosa lavada se enfría, se ajusta el pH a 12 con una solución de
hidróxido sódico al 40% y se extrae tres veces con 20 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato
sódico anhidro y se evapora el disolvente a sequedad. El residuo se
recristaliza con alcohol isopropílico, obteniéndose 780 mg (90%)
del zolmitriptán como un sólido blanco.
P.f.
138-140°C.
IR (KBr): 1237 cm^{-1}, 1443 cm^{-1}, 1743
cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 2,34 (s, 6H, N (CH_{3})_{2}), 2,67 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}N), 2,93 (t, 4H, CH_{2}CH_{2}N y
CH_{2}- benc,), 4,14 (m, 2H, OCH_{2}), 4,43 (m, 1H,
NHCH); 5,60 (ba, 1H, NH-indol); 6,94 (dd,
J=1,2 y 8,6 Hz, 1H, ar); 7,01 (d, J=1,2 Hz, 1H, ar);
7,28 (d, J=8,6 Hz, 1H, ar), 7,37 (s, 1H, ar), 8,49 (s, 1H,
CONH).
^{13}C-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 23,5; 41,6; 45,3; 54,3; 60,1; 67,7; 111,6; 113,8;
118,8; 122,4; 122,7; 126,4; 127,8; 135,4;
159,3.
Claims (10)
1. Procedimiento para la obtención de un
compuesto farmacéuticamente activo, zolmitriptán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado por el
hecho de que comprende las siguientes etapas:
- a)
- Preparación de la sal de diazonio del clorhidrato de anilina de fórmula (II)
- seguida de reducción y acidificación para dar la hidrazina de fórmula (III):
- b)
- Reacción in situ del clorhidrato de hidrazina de fórmula (III) con \alpha-ceto-\delta-valerolactona, para obtener la hidrazona de fórmula (IV):
- c)
- indolización de Fischer de la hidrazona de Fórmula (IV), para obtener la piranoindolona de fórmula (V):
- d)
- Transesterificación de la piranoindolona de fórmula (V), para obtener el compuesto de fórmula (VI):
- donde R significa alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
- e)
- conversión del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (VI) en dimetilamino, para obtener el indolcarboxilato de fórmula (VII):
- donde R significa alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
- f)
- Saponificación del grupo 2-carboalcoxi del compuesto de fórmula (VII), para obtener el ácido indolcarboxílico de fórmula (VIII):
- g)
- Descarboxilación del ácido indolcarboxílico de fórmula (VIII), para obtener el zolmitriptán y,
eventualmente, obtener una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicha etapa c) se lleva a
cabo en el seno de una disolución de cloruro de hidrógeno seco en
ácido acético.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dichas etapas c) y d) se
llevan a cabo en una reacción "one pot".
4. Procedimiento según la reivindicación 1 y 3,
caracterizado por el hecho de que dichas etapas c) y d) se
llevan a cabo en el seno de una disolución de cloruro de hidrógeno
seco en un alcohol C1-C4 lineal o ramificado.
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicha etapa e) se lleva a
cabo en dos pasos:
- e-i)
- sustitución del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (VI) por un grupo saliente X; y
- e-ii)
- subsiguiente, reacción de sustitución del grupo saliente X con dimetilamina para obtener el compuesto de fórmula (VII).
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado por el hecho de que dicho grupo saliente X
se selecciona entre un átomo de halógeno, un grupo mesilato o un
grupo tosilato.
7. Intermedio de síntesis de fórmula (IV):
\newpage
8. Intermedio de síntesis de fórmula (V):
9. Intermedio de síntesis de fórmula (VI):
donde R significa alquilo C1-C4
lineal o
ramificado.
10. Intermedio de síntesis de fórmula (VIII):
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20040416 Kind code of ref document: A1 |
|
| FD1A | Patent lapsed |
Effective date: 20100412 |