CN101883766A - 制备佐米曲普坦、其盐和溶剂化物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备活性药物成分佐米曲普坦的改进方法。特别地，其涉及一种用于制备佐米曲普坦及其药物学可接受的盐和溶剂化物的有效方法。

Description

制备佐米曲普坦、其盐和溶剂化物的方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备活性药物成分佐米曲普坦(或佐米曲坦，zolmitriptan)的改进方法。特别地，涉及一种用于制备佐米曲普坦及其药物学可接受的盐和溶剂化物的有效方法。
背景技术
佐米曲普坦(I)，化学名(4S)-4-[[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-2-噁唑烷酮，是一种选择性血清素5-羟色胺1D(5-HT1D)受体拮抗剂，目前市场上销售用于具有或不具有先兆的偏头痛发作的头痛阶段的急性治疗。
Figure GPA00001143249400011
佐米曲普坦在结构上衍生自色胺。在治疗偏头痛方面它的治疗活性可以归结于其在5-HT1B和5-HT1D受体上对发病期间被认为变膨胀的脑外颅内血管和对支配它们的三叉感觉神经的拮抗影响。活化这些5-HT1B和5-HT1D受体会造成产生疼痛的颅内血管收缩并抑制神经肽释放，这导致降低敏感组织中发炎以及减少中枢三叉疼痛信号传输。
现有技术中披露了用于制备佐米曲普坦的各种方法。
在US 5,466,699中披露了得到佐米曲普坦碱(I)和其药物学可接受溶剂化物的一种方法，并在反应方案1、1A和1B中说明。描述的方法基于菲舍尔吲哚合成(Fischer indole synthesis)，包括如下步骤。4-硝基-(L)-苯丙氨酸(II)逐步转化为(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2酮盐酸盐(VI)，通过用亚硝酸钠在浓HCl中处理使它进一步重氮化生成中间体重氮盐，用氯化亚锡作为还原剂还原它生成(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸盐(VII)(方案1)。
Figure GPA00001143249400031
然后分离的(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸盐(VII)与4-氯-丁醛二甲基缩醛缩合并进行氨化以生成(S)-2-[5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺(VIII)。用柱色谱纯化分离后，在埃施魏勒-克拉克反应(Eschweiler-Clarke reaction)条件下用甲醛、氰基硼氢化钠和乙酸将胺(VIII)转化成佐米曲普坦(I)。常规的水溶液处理(work-up)过程后，得到油状的佐米曲普坦(I)，它从异丙醇进一步结晶(方案1A)。
Figure GPA00001143249400041
可替代地，分离的(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸盐(VII)与4-N，N-二甲基氨基-丁醛二乙基缩醛在菲舍尔吲哚反应条件下在乙酸中缩合并在柱色谱纯化后分离油状的佐米曲普坦(I)。得到的佐米曲普坦油从异丙醇进一步结晶成异丙醇溶剂化物(方案1B)。
US 5,466,699中的方法的主要缺点如下：
·由于副产物的生成和降解杂质，报道的用于制备化合物(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸盐(VII)、(S)-2-[5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4基-甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺(VIII)和佐米曲普坦(I)的工艺条件产率非常低(18％w/w)。
·使用光气需要大量的安全预防而且不是一种用于工业生产的方便试剂。
·使用过量的试剂，例如浓HCl(约18.5体积)和SnCl2(8.0当量)，这导致降解并生成杂质。因而，该方法需要色谱纯化并且导致非常低的产率。
·环化反应条件苛刻，例如使用温度100-105℃(乙酸-水回流)和非常大的体积(乙酸52体积和水156体积)。这也引起佐米曲普坦降解。
·通过水蒸馏分离(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸盐(VII)中间体。
对这种方法的一个改进在WO 97/06162中披露，其中在一锅(one pot)中通过避免使用光气进行4-硝基-(L)-苯丙氨酸(II)转化成(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)。在一锅中通过使用亚硫酸钠，将(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)进一步转化成佐米曲普坦(I)(方案2)，这避免使用氯化亚锡。
尽管WO97/06162宣称披露了一种制备佐米曲普坦(I)的改进的一锅法(one pot process)，据观察通过遵循WO 97/06162中描述的操作条件，生成降解杂质是不可避免的，尤其是在(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)转化成肼中间体时以及在环化生成佐米曲普坦(I)时。在强酸性pH(约1.0)下制备(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮，是生成未知杂质的原因。该方法另一个缺点在于反应物质的高度稀释和高温下的萃取。WO 97/06162没有提供得到的佐米曲普坦(I)的产率。由于一锅反应而得到具有30％产率和具有高杂质含量的最终产物。因而该方法在产率或纯度方面都不适用于工业规模。
现有技术公开WO 2004/014901和US 2005/0245585也披露了制备佐米曲普坦(I)的方法。
WO 2004/014901中说明的方法是基于从通过(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)和α-酮-δ-戊内酯反应生成的腙化合物(XI)的菲舍尔吲哚合成。菲舍尔吲哚合成生成吲哚(XII)。吲哚(XII)进一步的开环和酯交换生成酯(XIII)。酯(XIII)的羟基转化成二甲基氨基基团并随后化合物(XIV)的羧酸部分脱羧生成佐米曲普坦(I)(方案3)。
Figure GPA00001143249400071
WO2004/014901中描述的方法的主要缺点如下：
·它是一个多步骤且冗长的方法，它包括8个步骤以从(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)得到佐米曲普坦(I)，这导致总体产率低。
·从羧酸(XIV)制备佐米曲普坦(I)涉及在非常高的温度(200℃)下使用喹啉和氧化亚铜，这会影响得到的佐米曲普坦(I)的质量，另外这样高的温度在工业规模上不易实现。
·由于它们类似的化学性质很难从用作溶剂的喹啉中分离佐米曲普坦(I)。
在WO 2005/105792中披露了用于制备佐米曲普坦的另一种方法。该公开披露了一种基于菲舍尔吲哚合成并包括重氮盐(XV)与烷基-2-乙酰基-5-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-2-异吲哚基)戊酸酯(XVT)反应生成腙中间体(XVII)的方法。随后腙(VXII)菲舍尔吲哚环化生成吲哚产物(XVIII)，其水解后生成伯胺化合物(XIX)。然后甲基化该伯胺(XIX)得到化合物(XX)，它进一步脱羧基生成佐米曲普坦(I)(方案4)。
Figure GPA00001143249400091
WO 2005/105792中描述的方法的主要缺点如下：
·它是一个多步骤且冗长的方法，涉及5-7个步骤以从(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)的重氮盐(XV)得到佐米曲普坦(I)。
·该处理(work-up)过程涉及可以裂解噁唑烷酮环的高碱性条件。
·报道的总产率仅9-22％。
因而，制备佐米曲普坦(I)的现有技术中披露的方法具有各种缺点，例如多步骤处理、低产率、低纯度、和难以放大到工业规模。考虑到佐米曲普坦具有的用于治疗偏头痛的重要性，因而对开发一种用于合成具有工业化可接受的产率和高纯度的佐米曲普坦(I)的简单、廉价且易于工业化的方法有强烈的需要。
发明内容
本发明人惊奇地发现在较低温度下在盐酸中氯化亚锡的溶液提供一种重氮盐(XV)到肼(X)的完全转化(clean conversion)。
因而本发明提供一种用于制备高纯度佐米曲普坦(I)的改进方法。该改进方法是简单、廉价、高产率且可以易于用作具有高度的一致性和重复性的工业生产。
本方法提供一种非常高产率的佐米曲普坦(I)(45％w/w)，尽管使用氯化亚锡以将重氮盐(XV)还原成肼(X)。在现有的“一锅”法中通过控制pH、温度、稀释度和反应时间实现产率的提高。
本方法提供一种无需色谱纯化的非常高纯度的佐米曲普坦(I)(高于99.5％)。
本发明的目的
本发明的一个目的是提供一种用于合成佐米曲普坦(I)的改进的“一锅”法，即其中在制备佐米曲普坦(I)时不分离和/或纯化中间体的方法。
本发明的另一个目的是提供一种将降解最小化的用于合成佐米曲普坦(I)的方法。
本发明的另一个目的是提供一种通过选择精确的实验参数用于合成佐米曲普坦(I)的方法。
本发明的另一个目的是提供一种用简单的处理程序(work-upprocedure)来合成佐米曲普坦(I)的方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于合成具有非常高产率的佐米曲普坦(I)的方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于合成具有高纯度的佐米曲普坦(I)的方法。
本发明的进一步的目的是提供一种可用于大规模的工业生产的合成佐米曲普坦(I)的方法。
本发明的进一步的目的是提供高质量的佐米曲普坦(I)和其药物学可接受的溶剂化物和盐。
本发明进一步的另一个目的是提供一种含有通过改进的方法得到的佐米曲普坦(I)的药物组合物。
本发明的技术方案
根据本发明第一个方面，提供了一种用于制备佐米曲普坦(I)的方法，包括以下步骤：
(a)重氮化(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)或其保护形式，生成重氮中间体(XV)，随后还原该重氮中间体以生成(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)或其保护形式；
(b)(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)或其保护形式，与4-N，N-二甲基氨基-丁醛或其保护形式缩合，以生成腙中间体或其保护形式；以及
(c)环化得到的该腙中间体以生成佐米曲普坦(I)。
优选地用亚硝酸钠进行步骤(a)中的重氮化，优选使用超过1当量的亚硝酸钠。在还原重氮中间体(XV)之前，优选地使亚硝酸钠与(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)、或其保护形式反应至少1小时，优选地至少2小时，优选地至少3小时，优选地长达4小时。
优选地在步骤(a)中用氯化亚锡进行重氮中间体(XV)的还原。优选还原在酸性条件下进行，优选地在pH约1-3，优选地在pH约2条件下进行。优选地用少于5当量的氯化亚锡进行还原，优选地少于4当量，优选地少于3当量，优选地少于2当量，优选地使用至少1当量的氯化亚锡。优选地还原在温度范围-10至65℃内进行，优选地在-10至5℃的范围内进行。
优选地，重氮中间体(XV)的还原完成后，将反应混合物的pH调节到约pH 8-14，更优选地到约pH 8-9。
然后(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)与4-N，N-二甲基氨基-丁醛、或其保护形式缩合，生成腙中间体。
在与4-N，N-二甲基氨基-丁醛、或其保护形式缩合前优选地不分离(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)、或其保护形式。
优选地用至少1.5当量，优选地至少2当量，优选地至少3当量的4-N，N-二甲基氨基-丁醛、或其保护形式进行(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)、或其保护形式的缩合。
优选地以缩醛的形式使用4-N，N-二甲基氨基-丁醛，例如二烷基缩醛。最优选地，该缩醛是二甲基缩醛。
优选地，在pH大于5，优选地在pH大于7，优选地在pH大于8，优选地在pH大于9条件下，4-N，N-二甲基氨基-丁醛、或其保护形式与(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)、或其保护形式结合。
优选地(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)、或其保护形式与4-N，N-二甲基氨基-丁醛、或其保护形式缩合生成腙中间体在约pH 0-3下进行。更优选缩合在约pH2下进行。
优选(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)、或其保护形式，与4-N，N-二甲基氨基-丁醛、或其保护形式的缩合在温度-10至100℃下，优选地25-30℃下进行。
优选地腙中间体的环化在酸性pH，更优选地在约pH0-6，更优选地在约pH0-3，且更优选地在约pH2下进行。
优选地腙中间体的环化在温度-10至110℃下，更优选地在85-95℃下进行。
优选地缩合和环化反应在相对高稀释度下进行。一般地稀释度是10-100体积，优选地20-60体积，优选地30-50体积，但更优选地该稀释度是约50体积。
优选地环化在存在选自盐酸、硫酸、乙酸、磷酸、三氟化硼，和三氟乙酸酐的一种或多种无机酸或路易斯酸下进行。
优选地通过如下步骤分离在步骤(c)中得到的佐米曲普坦(I)：
(a)在酸性pH下用一种或多种有机溶剂或其混合物洗涤反应混合物；
(b)碱化反应混合物，去除固体副产物，并用一种或多种有机溶剂或其混合物萃取佐米曲普坦(I)；
(c)用水洗涤佐米曲普坦(I)有机溶剂萃取液，以及可选地
(d)用固体吸附剂纯化佐米曲普坦(I)有机溶剂萃取液。
优选地分离步骤(a)或(b)中使用的一种或多种有机溶剂或其混合物选自：乙酸酯例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；氯代烃溶剂例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；醚例如二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚；或脂肪烃例如己烷、庚烷、戊烷；或它们的混合物。
优选地在分离步骤(b)中碱化反应混合物到约pH 8-14，更优选地到约pH 8-9。优选地用金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾碱化反应混合物。
优选地分离方法包括步骤(d)。优选地在分离步骤(d)中使用的固体吸附剂是活性炭。
可选地，本发明的第一个方面的方法可以包括通过使用一种或多种有机溶剂用于制备佐米曲普坦(I)的进一步的步骤，所述一种或多种有机溶剂选自：乙酸酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；氯代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；醚例如二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚；酮溶剂如丙酮、甲乙酮、二乙酮、甲基异丙基酮，和其他高级酮(例如甲基正丙基酮、2-甲基-庚-3-酮、6-十一酮、5-甲基-5-己烯-2-酮)；醇溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、戊醇或高级醇(如正戊醇、正己醇、2-苯基乙醇)；或它们的混合物。
可选地，本发明的第一个方面的方法可以包括通过从一种或多种有机溶剂结晶而用于纯化佐米曲普坦(I)的进一步的步骤，所述一种或多种有机溶剂选自：乙酸酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；氯代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；醚如二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚；酮溶剂如丙酮、甲乙酮、二乙酮、甲基异丙基酮和其他高级酮(如甲基正丙基酮、2-甲基庚-3-酮、6-十一酮、5-甲基-5-己烯-2-酮)；醇溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、戊醇或高级醇(如正戊醇、正己醇、2-苯基乙醇)；或它们的混合物。
优选地不使用色谱纯化来分离和纯化通过根据本发明第一个方面的方法制备的佐米曲普坦(I)。优选地分离和纯化佐米曲普坦(I)包括使用能够生成酸加成盐的有机或无机酸。一般地，使用的有机或无机酸是苯甲酸、草酸、琥珀酸、盐酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、马来酸、甲酸或磺酸。优选地该酸是琥珀酸。
可选地本发明的另一方面可以包括用于制备佐米曲普坦(I)药物学可接受的溶剂化物的进一步的步骤。优选地制备的该溶剂化物是乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、氯仿、二氯甲烷、二乙酮、甲基异丙基酮、二异丙基醚、二乙醚、正戊醇、烯丙醇、苯甲醇、苯丁醇、环戊醇、环己醇、正戊烷、庚烷、环戊烷或环己烷溶剂化物。
可选地，本发明的另一方面可以包括制备佐米曲普坦(I)的药物学可接受的盐的进一步的步骤。优选地制备的盐是与苯甲酸、草酸、琥珀酸、盐酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、甲酸、磺酸、磷酸、苹果酸、柠檬酸、硫酸、乳酸或酒石酸的药物学可接受的酸加成盐。
优选地在本发明的第一个方面中，该方法是“一锅(one pot)”法，即其中不分离和/或纯化在制备佐米曲普坦(I)时的中间体的方法。
优选地本发明的第一个方面的方法提供具有高于99％、99.5％、99.8％或99.9％的HPLC纯度的佐米曲普坦(I)。
优选地本发明的第一个方面的方法以35％、40％、45％或更高的产率从(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)提供佐米曲普坦(I)。
优选地本发明的第一个方面的方法以工业规模提供佐米曲普坦(I)，优选地以100g、500g、1kg、5kg、10kg、50kg、100kg、200kg、500kg或更高的批量提供。
本发明的第二个方面提供通过根据本发明的第一个方面的方法制备的佐米曲普坦(I)。
本发明的第三个方面提供高于99％纯度(用HPLC测定)的佐米曲普坦(I)。优选地本发明的佐米曲普坦具有高于99.5％，更优选地高于99.8％，且最优选地高于99.9％的纯度。从有机溶剂(如醇或酮溶剂，优选异丙醇、二乙酮、甲基异丙基酮)中结晶纯佐米曲普坦，以得到高品质的佐米曲普坦(I)(HPLC纯度高于99.9％)。
优选本发明的第二个或第三个方面的佐米曲普坦(I)适用于治疗或预防偏头痛、头痛、丛集性头痛、或与血管疾病相关的头痛。
本发明的第四个方面提供选自乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、氯仿、二氯甲烷、二乙酮、甲基异丙基酮、二异丙基醚、二乙醚、正戊醇、烯丙醇、苯甲醇、苯丁醇、环戊醇、环己醇、正戊烷、庚烷、环戊烷或环己烷溶剂化物的佐米曲普坦(I)的溶剂化物。优选地佐米曲普坦(I)的溶剂化物适用于治疗或预防偏头痛、头痛、丛集性头痛、或与血管疾病相关的头痛。
本发明的第五个方面提供一种含有通过根据本发明的第一个方面的方法制备的佐米曲普坦(I)，或含有根据本发明的第二个、第三个或第四个方面的佐米曲普坦(I)的药物组合物。优选地该药物组合物适用于治疗或预防偏头痛、头痛、丛集性头痛或与血管疾病相关的头痛。
本发明的第六个方面提供一种治疗或预防偏头痛、头痛、丛集性头痛或与血管疾病相关的头痛的方法，包括向需要其的患者给予治疗或预防有效量的通过根据本发明的第一个方面的方法而制备的佐米曲普坦(I)或根据本发明的第二个、第三个或第四个方面的佐米曲普坦(I)。
本发明的第七个方面提供通过根据本发明的第一个方面的方法制备的佐米曲普坦(I)或根据本发明的第二个、第三个或第四个方面的佐米曲普坦(I)在制备用于治疗偏头痛、头痛、丛集性头痛或与血管疾病相关的头痛的药物中的用途。
具体实施方式
贯穿本说明书和权利要求中使用的术语“佐米曲普坦”指佐米曲普坦和/或其任何盐、溶剂化物、水合物或对映异构体或任何这些物质的混合物。
本发明提供一种用于合成佐米曲普坦的改进的方便的方法，优选地在“一锅”中，且优选地使用氯化亚锡还原重氮中间体(XV)。贯穿本说明书和权利要求中使用的术语“一锅”法不表示整个反应必须在一个锅和同一锅中进行，术语“一锅”法表示在制备佐米曲普坦(I)时不分离和/或纯化中间体。例如，一锅中的反应混合物可以加入另一锅中的试剂中，即总共使用两个锅但在一个时间只用一个锅，无需分离和/或纯化任何中间体。
本发明人发现本发明的优点是：
1.生成肼(X)的时间从现有技术的18小时减少到7-8小时。
2.与现有技术的9-30％相比，本方法实现了高得多的总产率：45％。
3.本方法实现了极好的纯度：佐米曲普坦(I)的纯度超过99.9％，这易于符合ICH标准。
4.不需要色谱纯化，因而本方法易于扩大规模。
本发明人进一步发现在整个过程中对杂质的生成有严格的控制。在粗佐米曲普坦(I)中总杂质控制为小于0.50％。得到的粗佐米曲普坦(I)始终具有HPLC纯度为99.1％-99.7％，典型地高于99.5％。
根据本发明的改进的“一锅”合成的一个优选的实施方式在方案5中绘出。
Figure GPA00001143249400191
在盐酸存在下在低温(5℃到-10℃)下用亚硝酸钠(约2当量)进行(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)的重氮化以生成重氮中间体(XV)。优选地用亚硝酸钠进行重氮化，优选地使用超过1当量的亚硝酸钠。有必要在较低温度(5℃到-10℃)下连续反应3-4小时实现(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)到重氮中间体(XV)的完全转化。观测到如果3-4小时前终止反应，发现未反应的(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)是最终分离的粗佐米曲普坦(I)中主要的杂质。
然后用氯化亚锡还原重氮中间体(XV)实现有效和快速的转化以生成(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)。
为了实现重氮中间体(XV)至(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)的有效还原，优化氯化亚锡的量、氯化亚锡的加入方式、反应温度和反应时间。
本发明人惊奇地发现在较低温度下(5℃到-10℃)在盐酸中氯化亚锡的溶液提供重氮盐(XV)至肼(X)的完全转化(clean conversion)。
一般地，氯化亚锡(约2当量)溶于浓盐酸(约4体积)并冷却到5℃到-10℃，优选地-5℃到-10℃。在5℃到-10℃(优选地-5℃到-10℃)下向该溶液加入重氮中间体并保持4小时。重氮中间体(XV)完全转化(clean conversion)成肼(X)并在这些情况下降解杂质的生成控制在所需限制内。
优选地使用少于3个当量的氯化亚锡进行还原，且更优选地使用2个或更低当量的氯化亚锡。
重氮中间体的还原优选地在温度-10至65℃下，更优选地在-10至5℃下进行。
在25-30℃下，通过使用金属碳酸盐，优选地通过使用碳酸钠将(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)溶液的pH从约pH 2调节到约pH 8-9。pH调节后，用水以这样的方式进一步稀释反应混合物，使得反应混合物的总体积在40至150体积的范围内，优选地约40至50体积，优选地约50体积。在25-30℃下向该溶液中加入4-N，N-二甲基氨基丁醛二甲基缩醛(约3当量)并在25-30℃下用稀HCl将反应混合物的pH调节到pH 2。pH调节后，在25-30℃下搅拌反应混合物1小时完成腙的生成。优选地不分离腙。
就本发明目的而言，“体积稀释”指相对于原料，使用的溶剂的量。例如，如果使用100g的(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)作为原料且反应在20体积稀释下进行，这表示使用100×20＝2000ml的溶剂。
调节肼溶液的pH从pH2到约pH 8-9，稀释肼溶液(40-100体积)，并在加入4-N，N-二甲基氨基-丁醛二甲基缩醛后进一步调节pH认为可以将降解杂质的生成最小化。且，在低温下(25-30℃)制备腙被认为可以在转化成粗佐米曲普坦(I)之前控制降解。
腙生成完成后将反应混合物进一步加热到85-90℃持续4-5小时以实现腙中间体到佐米曲普坦(I)的完全转化。
优选地本发明的第一个方面的方法可以包括另外的步骤，其中通过改进的处理程序(work-up procedure)分离佐米曲普坦(I)以消除或最小化生成的降解杂质或化学杂质，它包括如下步骤：
(a)在酸性pH下用一种或多种有机溶剂或其混合物洗涤反应混合物；
(b)碱化反应混合物，去除固体副产物(例如亚锡盐)，并通过使用一种或多种有机溶剂或其混合物萃取佐米曲普坦(I)；
(c)用水洗涤佐米曲普坦(I)有机溶剂萃取液；以及可选地
(d)用固体吸附剂纯化佐米曲普坦(I)有机溶剂萃取液。
将反应混合物冷却到25-30℃并用有机溶剂洗涤，优选地用乙酸乙酯(10体积)洗涤。在酸性pH(约pH 2)下的这些洗涤消除了未反应的中间体和降解杂质。然后用金属碳酸盐，优选地用碳酸钠将反应混合物的pH调节到约pH 8-9。
反应期间以及pH调节后生成的固体副产物，典型地亚锡盐，优选通过过滤(Celite)进行分离。这有助于以相对纯的形式分离佐米曲普坦(I)。
将粗佐米曲普坦(I)萃取到有机溶剂，优选乙酸乙酯中，并用水洗涤多次去除余下的亚锡盐和4-N，N-二甲基氨基-丁醛。
蒸馏乙酸乙酯获得HPLC纯度高于99％的佐米曲普坦乙酸乙酯溶剂化物。从该溶剂化物通过用异丙醇结晶得到高纯度的佐米曲普坦(I)(HPLC纯度高于99.55％)。
可替代地使用不同的溶剂或溶剂混合物例如甲醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、戊醇、丙酮、甲乙酮、二乙酮、甲基异丙基酮和其他高级酮(例如甲基正丙基酮、2-甲基庚-3-酮、6-十一酮、5-甲基-5-己烯-2-酮)、二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、己烷、庚烷和戊烷，容易以高纯度(HPLC纯度99.0％)的溶剂化物或无溶剂化物(solvate-free)以高产率分离佐米曲普坦。酮溶剂高效地且选择性地与佐米曲普坦生成溶剂化物，这不仅提供更高的产率(45-50％w/w)，而且提供更高的纯度(HPLC纯度99.0％)。
可替代地，也通过将它转化成合适的酸加成盐例如苯甲酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐等来纯化佐米曲普坦(I)。纯化佐米曲普坦碱的优选的方式是通过它的琥珀酸盐。该纯化典型的过程描述如下。
用水洗涤后，向乙酸乙酯萃取液加入琥珀酸的水溶液。形成的佐米曲普坦琥珀酸盐保留在水层中，将杂质留在乙酸乙酯层中。分离佐米曲普坦琥珀酸盐的水溶液并进一步用乙酸乙酯洗涤确保完全去除杂质。通过使用金属碳酸盐优选碳酸钠将佐米曲普坦琥珀酸盐的水溶液的pH从约pH2-3调节到约pH8-9。因而形成的佐米曲普坦游离碱以溶剂化物的形式萃取进入乙酸乙酯并从异丙醇结晶以达到需要的品质(HPLC纯度高于99.90％)。
根据本发明的第一个方面的方法可以用于制备佐米曲普坦(I)或佐米曲普坦(I)的药物学可接受的盐或溶剂化物。
进一步地也用有机溶剂例如醇或酮溶剂，优选异丙醇、二乙酮、甲基异丙基酮等制备佐米曲普坦溶剂化物，它无需色谱纯化转化成纯佐米曲普坦(I)。
进一步地从有机溶剂例如醇或酮溶剂，优选异丙醇、二乙酮、甲基异丙基酮结晶纯佐米曲普坦(I)，实现高品质的佐米曲普坦(I)(HPLC纯度高于99.9％)。
按照本发明的第一个方面的方法，以自由流动的结晶灰白色溶剂化物分离佐米曲普坦(I)(HPLC纯度高于99％)。
使用高品质佐米曲普坦(I)和其药物学可接受的溶剂化物制备用于治疗偏头痛、头痛、丛集性头痛，或与血管疾病相关的头痛的药物。
在下面非限制性的实施例中进一步详细说明本发明。
实施例
实施例1-制备佐米曲普坦(I)
将(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)(100g)加入水(400ml，4.0体积)中并在25-30℃下加入浓HCl(200ml，2.0体积)。将溶液冷却到5℃到-10℃并在保持温度低于-5℃下加入亚硝酸钠(54g，1.5当量)水(400ml，4.0体积)溶液。加入完成后，搅拌反应混合物3小时结果在溶液中生成氯化重氮(XV)。
在5℃-10℃下向预先溶解的氯化亚锡溶液(234.5g，200ml中2.0当量，2.0体积的HCl)中缓慢加入氯化重氮(XV)的溶液。在5℃-10℃下搅拌该混合物4小时。肼生成完成后(用TLC测量)，在25℃到30℃下通过使用碳酸钠(100g)将反应混合物的pH从约pH 2调节到pH 8-9，生成(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)溶液。
用水(2.0L，20体积)进一步稀释(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)的溶液。稀释后，在25℃-30℃下向该肼溶液中加入4-N，N-二甲基氨基-丁醛二甲基缩醛(246.0g，2.5当量)并检测反应混合物的pH(pH＝9)。通过缓慢加入50％(v/v)HCl溶液(约50ml，0.5体积)将反应混合物的pH调节到pH 2。在pH 2下搅拌反应混合物1小时实现完全转化成相应的腙(用TLC确定)。
然后将反应混合物在85-90℃下加热另外4-5小时实现腙到佐米曲普坦(I)的完全转化。
反应混合物冷却到25-30℃并用乙酸乙酯(2×1L，2×10体积)在pH 2下洗涤。用碳酸钠调节得到的水层的pH到约pH 8-9。反应中以及pH调节后生成的金属盐通过穿过Celite
Figure GPA00001143249400241
床过滤进行分离，其进一步用乙酸乙酯(2×1L，2×10体积)洗涤。在约pH8-9用乙酸乙酯(1L，10体积)萃取得到的水滤液并将合并的乙酸乙酯萃取液与在约pH8-9得到的洗涤液进一步用水(3×2L，3×20体积)洗涤。然后在25-30℃下用活性炭(Norit Supra B活性炭，10g，10％w/w)处理该乙酸乙酯层1小时。通过穿过Celite
Figure GPA00001143249400242
床过滤分离该炭且在旋转蒸发器上在50-100mbar下在45-50℃下通过蒸馏乙酸乙酯以乙酸乙酯溶剂化物的形式易于分离佐米曲普坦(I)。
将得到的佐米曲普坦乙酸乙酯溶剂化物进一步溶解于异丙醇(500ml)中并在50-100mbar下在45-50℃下蒸馏出200ml异丙醇。
在过滤产品前对佐米曲普坦的异丙醇溶液在0℃到-10℃下进一步搅拌3小时并用冷的异丙醇(200ml，2.0体积)洗涤。在55-60℃干燥该产品6小时以得到恒定的重量。
产率：45％(w/w)
m.p.：137-141℃
HPLC纯度：99.10％
通过遵循类似的实验条件，通过使用不同的溶剂或溶剂的混合物，例如甲醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、戊醇、丙酮、甲乙酮、二乙酮、甲基异丙基酮和其他高级酮(例如甲基正丙基酮、2-甲基庚-3-酮、6-十一酮、5-甲基-5-己烯-2-酮)、二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、己烷、庚烷、戊烷等，也可以分离佐米曲普坦(I)，可选地以溶剂化物分离。得到的产率在35-45％的范围内，具有99.10-99.7％范围内的HPLC纯度。
实施例2-佐米曲普坦(I)的结晶
如下从异丙醇结晶以上得到的纯佐米曲普坦(I)。纯佐米曲普坦(40.0g)在45-50℃下溶于异丙醇中(200ml)以得到澄清溶液。向该澄清溶液中，加入Norit Supra B活性炭(4.0g，10％w/w)并在45-50℃下加热该混合物1小时。然后溶液穿过Celite
Figure GPA00001143249400251
床过滤并在减压下浓缩滤液到约100ml。将得到的悬浮液冷却到0-5℃并搅拌1小时。过滤结晶的佐米曲普坦(I)并在45-50℃下在减压下干燥直到得到恒定的重量(约6小时)。
产率：87％(w/w)
HPLC纯度：99.94％
通过遵循类似的实验条件，通过使用不同的溶剂或溶剂的混合物，例如甲醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、戊醇、丙酮、甲乙酮、二乙酮、甲基异丙基酮和其他高级酮(例如甲基正丙基酮、2-甲基庚-3-酮、6-十一酮、5-甲基-5-己烯-2-酮)、二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、己烷、庚烷和戊烷，结晶纯佐米曲普坦(I)。得到的产率在85-95％的范围内，具有99.7-99.95％范围内的HPLC纯度。

Claims (65)

1.一种用于制备佐米曲普坦(I)的方法，包括：
(a)重氮化(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)、或其保护形式，以生成重氮中间体(XV)，随后还原所述重氮中间体以生成(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)、或其保护形式；
(b)(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)、或其保护形式与4-N，N-二甲基氨基-丁醛、或其保护形式缩合，以生成腙中间体、或其保护形式；以及
(c)环化得到的所述腙中间体以生成佐米曲普坦(I)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，用亚硝酸钠进行(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)、或其保护形式的重氮化。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，用超过1当量的亚硝酸钠进行所述重氮化。
4.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，在还原所述重氮中间体(XV)之前，使亚硝酸钠与(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)、或其保护形式反应至少1小时。
5.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，用氯化亚锡进行所述重氮中间体(XV)的还原。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述还原在酸性条件下进行。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中，用少于5当量的氯化亚锡进行所述还原。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，用2或更少当量的氯化亚锡进行所述还原。
9.根据权利要求5-8任意一项所述的方法，其中，用至少1当量的氯化亚锡进行所述还原。
10.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，所述重氮中间体(XV)的所述还原在温度范围-10至65℃内进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述重氮中间体(XV)的所述还原在温度范围-10至5℃内进行。
12.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，所述重氮中间体(XV)的所述还原完成后，将反应混合物的pH调节到pH8-14。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，将所述反应混合物的pH调节到pH 8-9。
14.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，在与4-N，N-二甲基氨基-丁醛、或其保护形式缩合前不分离(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)、或其保护形式。
15.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，用至少1.5当量的4-N，N-二甲基氨基-丁醛、或其保护形式进行(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)、或其保护形式的缩合。
16.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，以缩醛的形式使用4-N，N-二甲基氨基-丁醛。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述缩醛是二烷基缩醛。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述二烷基缩醛是二甲基缩醛。
19.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，在大于5的pH下，4-N，N-二甲基氨基-丁醛、或其保护形式与(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)、或其保护形式结合。
20.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，在pH 0-3下，进行(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)、或其保护形式与4-N，N-二甲基氨基-丁醛、或其保护形式的缩合，以生成所述腙中间体。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，在pH大约为2下，进行(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)、或其保护形式的缩合。
22.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，在温度-10至100℃下，进行(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)、或其保护形式与4-N，N-二甲基氨基-丁醛、或其保护形式的缩合，以生成所述腙中间体。
23.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，在酸性pH下，进行所述腙中间体的所述环化。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，在pH 0-3下，进行所述腙中间体的所述环化。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，在pH大约为2下，进行所述腙中间体的所述环化。
26.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，在温度-10至110℃下，进行所述腙中间体的所述环化。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，在85-95℃下，进行所述腙中间体的所述环化。
28.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，在相对高的稀释度下，进行(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(X)、或其保护形式与4-N，N-二甲基氨基-丁醛、或其保护形式的缩合以生成所述腙中间体，以及所述腙中间体的所述环化。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述稀释度是10-100体积。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述稀释度是约50体积。
31.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，在一种或多种无机酸或路易斯酸存在下，进行所述腙中间体的所述环化。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述一种或多种无机酸或路易斯酸选自盐酸、硫酸、乙酸、磷酸、三氟化硼和三氟乙酸酐。
33.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，将在步骤(c)中得到的佐米曲普坦(I)通过下述步骤分离：
(a)用一种或多种有机溶剂或其混合物在酸性pH下洗涤
所述反应混合物；
(b)碱化所述反应混合物，去除固体副产物，并用一种或多种有机溶剂或其混合物萃取佐米曲普坦(I)；
(c)用水洗涤佐米曲普坦(I)有机溶剂萃取液；以及可选地
(d)用固体吸附剂纯化所述佐米曲普坦(I)有机溶剂萃取液。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，在分离步骤(a)或(b)中使用的所述一种或多种有机溶剂或其混合物选自：乙酸酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；氯代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；醚如二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚；或脂肪烃如己烷、庚烷、戊烷；或它们的混合物。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中，在分离步骤(b)中将所述反应混合物碱化到pH 8-14。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，将所述反应混合物碱化到约pH 8-9。
37.根据权利要求33至36任意一项所述的方法，其中，在分离步骤(b)中所述反应混合物用金属碳酸盐碱化。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述金属碳酸盐是碳酸钠或碳酸钾。
39.根据权利要求33-38任意一项所述的方法，其中，在分离步骤(d)中使用的所述固体吸附剂是活性碳。
40.根据上述权利要求任意一项所述的方法，进一步包括通过使用一种或多种有机溶剂用于制备佐米曲普坦(I)的步骤，所述一种或多种有机溶剂选自：乙酸酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；氯代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；醚如二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚；酮溶剂如丙酮、甲乙酮、二乙酮、甲基异丙基酮和其他高级酮；醇溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、戊醇或高级醇；或它们的混合物。
41.根据上述权利要求任意一项所述的方法，进一步包括通过从一种或多种有机溶剂中结晶用于纯化佐米曲普坦(I)的步骤，所述一种或多种有机溶剂选自：乙酸酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；氯代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；醚如二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚；酮溶剂如丙酮、甲乙酮、二乙酮、甲基异丙基酮和其他高级酮；醇溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、戊醇或高级醇；或它们的混合物。
42.根据上述权利要求任意一项所述的方法，进一步包括用于纯化佐米曲普坦(I)的步骤，所述步骤包括使用能够生成酸加成盐的有机酸或无机酸。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，使用的所述有机酸或无机酸是苯甲酸、草酸、琥珀酸、盐酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、马来酸、甲酸或磺酸。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，使用的所述有机或无机酸是琥珀酸。
45.根据上述权利要求任意一项所述的方法，进一步包括用于制备佐米曲普坦(I)的药物学可接受的溶剂化物的步骤。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，制备的所述溶剂化物是乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、氯仿、二氯甲烷、二乙酮、甲基异丙基酮、二异丙基醚、二乙基醚、正戊醇、烯丙醇、苯甲醇、苯丁醇、环戊醇、环己醇、正戊烷、庚烷、环戊烷或环己烷溶剂化物。
47.根据上述权利要求任意一项所述的方法，进一步包括用于制备佐米曲普坦(I)的药物学可接受的盐的步骤。
48.根据权利要求47所述的方法，其中，所述药物学可接受的盐是苯甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、丙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲酸盐、磺酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐、乳酸盐或酒石酸盐。
49.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，所述方法是“一锅”法。
50.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，不分离和/或纯化佐米曲普坦(I)的制备中的中间体。
51.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，所述方法不进行色谱纯化。
52.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，所述方法提供具有高于99％的HPLC纯度的佐米曲普坦(I)。
53.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，所述方法由(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(IX)以产率35％或更高提供佐米曲普坦(I)。
54.根据上述权利要求任意一项所述的方法，其中，所述方法以工业规模以100g或更高的批量提供佐米曲普坦(I)。
55.佐米曲普坦(I)，通过根据上述权利要求任意一项所述的方法制备。
56.具有高于99％的HPLC纯度的佐米曲普坦(I)。
57.根据权利要求56所述的佐米曲普坦(I)，具有高于99.5％的HPLC纯度。
58.根据权利要求57所述的佐米曲普坦(I)，具有高于99.8％的HPLC纯度。
59.根据权利要求58所述的佐米曲普坦(I)，具有高于99.9％的HPLC纯度。
60.根据权利要求55-59任意一项所述的佐米曲普坦(I)，其用于治疗或预防偏头痛、头痛、丛集性头痛或与血管疾病相关的头痛。
61.一种佐米曲普坦(I)的溶剂化物，选自：乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、氯仿、二氯甲烷、二乙酮、甲基异丙基酮、二异丙基醚、二乙基醚、正戊醇、烯丙醇、苯甲醇、苯丁醇、环戊醇、环己醇、正戊烷、庚烷、环戊烷或环己烷溶剂化物。
62.根据权利要求61所述的佐米曲普坦(I)的溶剂化物，其用于治疗或预防偏头痛、头痛、丛集性头痛或与血管疾病相关的头痛。
63.一种药物组合物，含有根据权利要求55-62任意一项所述的佐米曲普坦(I)。
64.根据权利要求63所述的药物组合物，其用于治疗或预防偏头痛、头痛、丛集性头痛或与血管疾病相关的头痛。
65.一种治疗或预防偏头痛、头痛、丛集性头痛或与血管疾病相关的头痛的方法，包括向需要其的患者给予治疗或预防有效量的根据权利要求55-62任意一项所述的佐米曲普坦(I)。
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