NO179513B

NO179513B - 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater, legemidler inneholdende dem samt deres anvendelse for fremstilling av legemidler

Info

Publication number: NO179513B
Application number: NO932709A
Authority: NO
Inventors: Michael Matzke; Klaus-Helmut Mohrs; Siegfried Raddatz; Romanis Fruchtmann; Reiner Muller-Peddinghaus; Armin Hatzelmann
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-08-11
Filing date: 1993-07-27
Publication date: 1996-07-15
Also published as: KR940003936A; DE59308603D1; HU9302313D0; FI933512A0; ATE166645T1; CZ151193A3; NO932709L; DE4226519A1; EP0582908B1; ZA935795B; NZ248343A; MY108877A; AU668574B2; ES2117070T3; JPH06157463A; PL300026A1; DK0582908T3; HUT70041A; NO932709D0; IL106622A0

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater, fremgangsmåter for fremstilling av dem såvel som deres anvendelse i legemidler.

Substituerte 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyrederivater

og a-substituerte 4-(kinolin-2-yl-metok"sy)fenyleddiksyrederivater er kjent fra EP 344.519 (US 4.970.215) og EP 399.416.

Foreliggende oppfinnelse angår 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater med den generelle formel (I)

hvor

R<1> står for halogen eller

står for rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl, alle med opptil 8 karbonatomer, som eventuelt er substituert med fenyl, eller

står for cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer,

r<2> står for hydrogen eller

står for

cykloalkyl med 3 til 12 karbonatomer,

r<3> står for hydroksy, for rettkjedet eller forgrenet alkoksy med opptil 8 karbonatomer eller fenyl, eller står for en gruppe med formelen -NHSC^R^ eller -NE2>

hvor

R<5> står for trif luormetyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med

rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 8

karbonatomer

og deres salter.

Innen rammen av foreliggende oppfinnelse er fysiologisk akseptable salter foretrukket. Fysiologisk akseptable salter av (kinolin-2-ylmetoksy)-fenyl-eddiksyrederivatene kan være salter av oppfinnelsens stoffer med mineralsyrer, karboksyl-syrer eller sulfonsyrer. Spesielt foretrukket er f.eks. salter med saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluensulfonsyre, ben-zensulfonsyre, naftalindisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre eller benzosyre.

Salter innen rammen av foreliggende oppfinnelse kan dessuten være salter med enverdige metaller som alkalimetaller og ammoniumsalter. Natrium-, kalium- og ammoniumsalter er foretrukket.

Oppfinnelsens forbindelser eksisterer i stereoisomere former

(*), som enten forholder seg som bilde og speilbilde (enantiomerer), eller som ikke forholder seg som bilde og speilbilde (diasteromerer). Oppfinnelsen angår såvel antipodene som også racemformene såvel som diastereomerblan-dingene. Racematf ormene lar seg likeledes, som også dia-stereomerene, rense i de stereoismere enhetlige bestanddelene på kjent måte [se E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962].

Oppfinnelsens forbindelser med den generelle formel (I), kan fremstilles ved at man:

[A] foretrer fenoler med den generelle formel (II)

hvor

R<1> har den ovenfor angitte betydning,

r2 ' har den ovenfor angitte betydning for R<2>, men ikke står

for hydrogen,

R<8> står for C1-C4-alkyl,

med 2-halogenmetylkinoliner med den generelle formel (III)

hvor

T står for halogen, fortrinnsvis for klor eller brom i inerte oppløsningsmidler,

eller

[B] først overfører fenoler med den generelle formel (Ila)

hvor

R<1> og R<8> har den ovenfor angitte betydning,

ved omsetting med forbindelser med den generelle formel (III) i inerte oppløsningsmidler til forbindelsene med den generelle formel (Ia)

NB! se strykningene i formelen!

hvor

R<1> og R<8> har den ovenfor angitte betydning,

og deretter alkylerer dette med forbindelser med den generelle formel (IV)

hvor

R2 har den ovenfor angitte betydning og

og

W står for klor, brom eller jod,

i inerte oppløsningsmidler,

og hvis R<3><_> oE, forsåper esteren,

hvis R<3> står for gruppen med formelen -NHSO2R<5> eller -NH2R<7>, sulfoamiderer hhv. amiderer syrene (R<3> = OH), eventuelt med foregående aktivering av disse, enten med de tilsvarende sulfonamider med formelen (V), aminet eller ammoniakk med formelen (VI)

hvor

R? har den ovenfor angitte betydning,

hvis r! står for alkenyl eller alkinyl, omsetter med utgangspunkt fra de tilsvarende halogenforbindelsene med den generelle formel (Ia / R<1> = halogen, fortrinnsvis brom) med forbindelser med den generelle formel (VII)

hvor

R<1>' står for (C^-Cg)-alkenyl eller alkinyl,

i nærvær av palladium(0)-katalysatorer, fortrinnsvis tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium(0),

og hvis R<1> = (C^-Cg)-alkyl, eventuelt deretter hydrerer ifølge vanlig metoder,

og hvis de er enantiomerer, skiller de enantimere syrene (I / R<3> = OH) ifølge vanlige metoder,

og innfører eller varierer R<1>, eventuelt på hver av de ovenfor angitte trinnene med vanlige metoder.

Fremgangsmåtene kan eksempelvis bli forklart ved følgende formelskjema:

Foretringen kan bli gjennomført i inerte, organiske oppløs-ningsmidler, eventuelt i nærvær av en base. Oppløsningsmid-ler for foretringen kan være inerte organiske oppløsningsmid-ler som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører fortrinnsvis etere som eksempelvis dioksan, tetrahydrofuran eller dietyleter, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, 1,2-dikloretan eller- trikloretylen, hydrokarboner som benzen, xylen, toluen, heksan, cykloheksan eller jordoljefraksjoner, nitrometan, dimetylformamid, acetonitril, aceton eller heksametylfosforsyretriamid. Det er også mulig å benytte blandinger av oppløsningsmidlene.

Uorganiske eller organiske baser kan bli tilsatt som baser for foretringen, Til disse hører fortrinnsvis alkalihydroksyder som f.eks. natirumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, jordalkalihydroksyder som f.eks. bariumhydroksyd, alkalikarbonater som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, jordalkali-karbonater som kalsiumkarbonat, eller organiske aminer (trialkyl(C^-C^)amin ) som trietylamin, eller heterocykler som pyridin, metylpiperidin, piperidin eller morfolin.

Det er også mulig som baser å benytte alkalimetaller, som natrium og deres hydrider, som natriumhydrid.

Foretringen skjer vanligvis i et temperaturområde fra 0"C til +150°C, fortrinnsvis fra +10°C til +100°C.

Foretringen blir normalt gjennomført ved normaltrykk. Det er også mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved overtrykk eller undertrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar).

Normalt tilsetter man 0,5 til 5 mol, fortrinnsvis 1 til 2 mol halogenid (III), for hvert mol av reaksjonspartene. Basen blir generelt benyttet i en mengde fra 0,5 til 5 mol, fortrinnsvis fra 1 til 3 mol, for hvert mol av halogenidet. Egnet som oppløsningsmiddel for alkyleringen er vanlige organiske oppløsningsmidler, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører fortrinnsvis eter som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, heksan, cykloheksan eller jordoljefraksjoner, eller halogenerte hydrokarboner som diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, dikloretylen, trikloretylen eller klorbenzen eller eddik-ester, eller trietylamin, pyridin, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid, acetonitril, aceton eller nitrometan. Det er dessuten mulig å benytte blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene. Diklormetan er foretrukket.

Alkyleringen blir gjennomført i de ovenfor angitte oppløs-ningsmidler ved temperaturer fra 0°C til +150°C, fortrinnsvis ved fra romtemperatur til +100°C ved normaltrykk.

Amideringen og sulfoamideringen skjer normalt i inerte oppløsningsmidler i nærvær av en base og et dehydratiserings-middel.

Egnet som oppløsningsmiddel, er her inerte organiske oppløsningsmidler som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører halogenerte hydrokarboner som diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, 1,2-dikloretan, trikloretan, tetrakloretan, 1,2-dikloretan eller trikloretylen, hydrokarbon som benzen, xylen, toluen, heksan, cykloheksan eller jordoljefraksjoner, nitrometan, dimetylformamid, acetonitril eller heksametylfosforsyretriamid. Det er likeledes mulig å benytte blandinger av de nevnte oppløs-ningsmidler. Diklormetan er spesielt foretrukket.

Egnet som baser for amideringen og sulfoamideringen, er vanlige basiske forbindeler. Til disse hører fortrinnsvis alkali- og jordalkalihydroksyder som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd, alkalihydrid som natriumhydrid, alkali- eller jordalkalikar-bonat som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, eller alkalialko-holater som eksempelvis natriummetanol eller -etanolat, kaliummetanolat eller -etanolat eller kalium-tert.butylat, eller organiske aminer som benzyltrimetylainmoniumhydroksyd, tetrabutylammoniumhydroksyd, pyridin, trietylamin eller N-metyl-piperidin.

Amideringen og sulfoamideringen blir normalt gjennomført i et temperaturområde fra 0°C til 150'C, fortrinnsvis ved 25"C til 40°C.

Amideringen og sulfoamideringen blir normalt gjennomført ved normaltrykk. Det er også mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved undertykk eller ved overtrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar).

Ved gjennomføringen av amideringen og sulfoamideringen, blir basen normalt tilsatt i en mengde fra 1 til 3 mol, fortrinnsvis fra 1 til 1,5 mol, for hvert mol av karboksylsyren.

Egnet som dehydratiseringsreagens er karbodiimider som eksempelvis diisopropylkarbodiimid, dicykloheksylkarbodiimid eller N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid eller karbonylforbindelser som karbonyldiimidazol eller 1,2-oksazoliumforbindelser som 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3-sulfonat eller propanfosfonsyreanhydrid eller isobutylkloro-format eller benzotriazolyloksy-tris-(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat eller fosforsyredifenylesterazid eller metansulfonsyreklorid, eventuelt i nærvær av baser som trietylamin eller N-etylmorfolin eller N-metylpiperidin eller dicykloheksylkarbodiimid og N-hydroksysuksinimid.

Spesielt har det vist seg formålstjenelig å gjennomføre omsetningen i ammoniakk st rømmen (R<7> = H), med svakt overtrykk .

Forsåpningen av karboksylsyreesteren skjer ifølge vanlige metoder, ved at man behandler esteren i inerte oppløsnings-midler med vanlige baser.

Egnet som baser for forsåpningen er de vanlige uorganiske basene. Til disse hører fortrinnsvis alkalihydroksyder eller jordalkalihydroksyder som eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd, eller alkalikarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat. Natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd blir fortrinnsvis benyttet.

Egnet som oppløsningsmiddel for forsåpningen er vann eller andre vanlige organiske oppløsningsmidler for en forsåpning. Til disse hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol, eller etere som tetrahydrofuran eller dioksan, eller dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Spesielt foretrukket blir alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol anvendt. Det er likeledes mulig å benytte blandinger av de nevnte oppløs-ningsmidlene.

Forsåpningen blir vanligvis gjennomført i et temperaturområde fra 0°C til +100°C, fortrinnsvis fra +20°C til +80°C.

Generelt blir forsåpningen gjennomført ved normaltrykk. Det er også mulig å arbeide ved undertrykk eller ved overtrykk (f.eks. fra 0,5 til 5 bar).

Ved gjennomføringen av forsåpningen, blir basen vanligvis tilsatt i en mengde fra 1 til 3 mol, foretrukket fra 1 til 1,5 mol for hvert mol av esteren. Spesielt foretrukket er at man anvender molare mengder av reaktanten.

Eydreringen skjer vanligvis i inerte oppløsningsmidler som alkoholer, som eksempelvis metanol, etanol, propanol eller isopropanol, fortrinnsvis i metanol, i nærvær av en edel-metallkatalysator som platina, palladium, palladium på karbon eller Raney-Nickel, i et temperaturområde fra 0°C til +150°C, fortrinnsvis fra romtemperatur til +100°C, ved normaltrykk eller ved overtrykk.

De rene enantiomerene av oppfinnelsens forbindelser med den generelle formel (I), kan eksempelvis blir fremstilt ved at man -renser de tilsvarende syreracematene etter vanlige metoder, og deretter omsetter disse som ovenfor angitt.

Fenolene med den generelle formel (II) og (Ila) er kjente eller, spesielt i det tilfellet hvor R<1> står for alkyl, er nye som konkrete stoffeksempler, og kan eksempelvis bli fremstilt ved at man med utgangspunkt i forbindelser med den generelle formel (VIII)

hvor

X står for en hydroksybeskyttelsesgruppe, som eksempelvis benzyl, tert. butyl eller også for metyl og

R^ står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil

7 karbonatomer,

i det tilfellet hvor forbindelsene har den generelle formel (Ila / R<2> = H), først enten ved hydrering, fortrinnsvis ved omsetting med hydrogen/Pd-C gjennomfører en ringåpning, deretter frigir hydroksyfunksjonen ifølge vanlige metoder, eksempelvis med HBr, og i et siste trinn forestrer med den

tilsvarende alkoholen i nærvær av en syre, fortrinnsvis svovelsyre,

og i tilfellet hvor forbindelsene har den generelle formel (II R<2>' = H), overføres forbindelsene med den generelle formel (VIII) først med forbindelser av deri ovenfor angitte generelle formel (IV) ved alkylering til forbindelsene med den generelle formel (IX)

hvor

X, R<2>' og R^ har den ovenfor angitte betydningen,

og deretter gjennomfører ringåpningen, avspaltingen av beskyttelsesgruppene og forestringen som ovenfor beskrevet.

Alkyleringen av hydreringen skjer under de ovenfor angitte betingelsene.

Omsetningen med hydrogen/Pd-C skjer generelt i et av de ovenfor angitte oppløsningsmidlene, fortrinnsvis metanol, i et temperaturområde fra 0°C til 70°C, fortrinnsvis fra 10°C til 50°C og et trykk på 1 bar.

Forestringen skjer normalt med den tilsvarende alkoholen i nærvær av syrer, fortrinnsvis svovelsyre, i et temperaturområde fra 0°C til 150°C, fortrinnsvis fra 50°C til 100°C og normaltrykk.

Forbindelsene med den generelle formel (VIII) er delvis kjente eller kan bli fremstilt ifølge vanlige metoder, ved at man for eksempel med utgangspunkt fra de beskyttede 4-hydroksybenzyldialkylaminene gjennomfører en omsetting med de tilsvarende aldehydene i nærvær av baser, fortrinnsvis butyllitium, i ett av de ovenfor angitte oppløsningsmidlene, fortrinnsvis dietyleter, til de substituerte 2-hydroksyme-tylbenzyldialkylforbindelsene og deretter" cykliserer med klormaursyreester, kaliumcyanid og kaliumhydroksyd til tilsvarende 1-substituerte isokromanonforbindelser.

Forbindelsene med den generelle formel (IX) er for det meste nye og kan eksempelvis bli fremstilt ifølge den ovenfor angitte fremgangsmåten.

Åvspaltingen av beskyttelsesgruppene fra de tilsvarende etrene (VIII) og (IX), skjer ifølge vanlige metoder, eksempelvis ved hydrogenolytisk spalting av benzyleteren i de ovenfor angitte inerte oppløsningsmidler i nærvær av en katalysator med hydrogengass.

Forbindelsene med den generelle formel (III) er kjent, eller kan bli fremstilt ifølge kjente metoder.

Forbindelsene med den generelle formel (Ia) er nye, og kan bli fremstilt som ovenfor beskrevet.

Forbindelsene med de generelle formlene (IV), (V), (VI) og (VII) er i og for seg kjente.

Oppfinnelsens forbindelser kan bli benyttet som virkestoff i legemidler. Stoffene kan virke som nemmere av enzymatiske reaksjoner innen rammen av arachidonsyrestoffskifte, spesielt 5-1 i poksygenasen.

Forbindelsene med den generelle formel (I) viser overraskende en høy in vitro-aktivitet som leukotriensyntesehemmer og en sterk in vivo-virkning etter oral applikasjon.

De er således foretrukket for behandling og forebygging av sykdommer, spesielt sykdommer i luftveiene som allergier/ast-ma, bronkitt, emfysem, sjokklunge, pulmonal hypertoni, betennelse/reumatisme og ødemer, tromboser og tromboembolier, ischemier (perifere, kardiale, cerebrale strømningsfor-styrrelser), hjerte- og hjerneinfarkter, hjerterytmeforstyr-relser, Angina pectoris, arteriosklerose, ved vevstrans-plantasjoner, dermatoser som Psoriasis, betennelsesder-matoser, f.eks. eksem, dermatofyteninfeksjoner, infeksjoner i huden av bakterier, metastaser og cytobeskyttelse i gastroin-testinaltrakten.

Oppfinnelsens forbindelser kan bli anvendt såvel i humanme-disinen som også i veterinærmedisinen.

De farmakologiske virkningsdataene til oppfinnelsens stoffer, blir bestemt etter følgende metode: Som mål for 5-lipoksygenase-hemmingen in vitro, ble frigivin-gen av Leukotrien B4 (LTB4) i polymorfnukleære humanleuko-cytter (PMN) bestemt etter tilsetting av stoffer og Ca-ionoforer ved hjelp av reversfase EPLC ifølge Borgeat, P. et al., Proe. Nat. Acad. Sei. 76, 2148-2152 (1979).

Til foreliggende oppfinnelse hører også farmasøytiske tilberedninger, som ved siden av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede hjelpe- og bærestoffer inneholder en eller flere forbindelser med den generelle formel (I), eller som består av en eller flere virkestoffer med formelen (I) såvel som fremgangsmåten for fremstilling av disse tilberedningene.

Virkestoffene med formel (I) skal i disse tilberedningene være tilstede i en konsentrasjon fra 0,1 til 99,5 vekt-56, fortrinnsvis fra 0,5 til 95 vekt-56 av total sammensetningen. Ved siden av virkestoffene med formelen (I), kan de farmasøy-tiske tilberedningene også inneholde andre farmasøytiske virkestoffer.

De ovenfor angitte farmasøytiske tilberedningene kan på vanlig måte bli fremstilt ifølge kjente metoder, eksempelvis med hjelpe- eller bærestoffene.

Generelt har det vist seg fordelaktig å administrere virkestoffene med formel (I) i totalmengder fra omkring 0,01 til omkring 100 m/kg, fortrinnsvis i totalmengder fra 1 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt pr. 24 timer, eventuelt i form av flere enkeltdoser, for oppnåelse av det ønskede resultat.

Det kan også eventuelt være fordelaktig å avvike de nevnte mengdene, alt avhengig av typen og kroppsvekt til det behandlede individ, individuelle forhold overfor medikamentet, typen og alvoret av sykdommen, typen og tilberedelse av applikasjon, såvel som tidspunkt hhv. intervaller, med hvilket medikamentet ble gitt.

UTGANGSFORBINDELSER

Eksempel I

2Tbrom-4-hydroksyfenyleddiksyremetylester. -

En oppløsning av 70 g (0,303 mol) 2-brom-4-hydroksyfenyled-diksyre ble omrørt i 3 timer ved 80°C. Deretter ble blandingen inndampet under vakuum, og resten tatt opp i diklormetan. Den organiske fasen ble i rekkefølge vasket med vann, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørket over natriumsulfat og- inndampet under- vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (diklormetan/metanol, 20:1)

Utbytte: 54,3 g (73,1$ av teoretisk)

TflcHftin pel TT

N-[2-(1-hydroksyisobutyl )-4-metoksy]benzyldimetylamin

Til en blanding av 12,5 g (0,075 mol) p-metoksybenzyldimetyl-amin med 60 ml dietyleter ble det under argonatmosfære ved 0°C dryppet til 140 ml av en 1,6 molar oppløsning butyllitium i heksan (0,224 mol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Deretter ble 21,5 g (0,298 mol) dryppet til, slik at reaksjonsblandingen kokte med tilbakeløpskjøling. Deretter ble den omrørt i 2 timer ved romtemperatur, tilsatt 150 ml vann og den organiske fasen ekstrahert med halvkonsentrert saltsyre. Produktet ble ekstrahert fra den vandige fasen etter tilsetting av 2 N NaOH til pE 12 med eter. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, inntappet under vakuum og resten ble renset over kieselgel 60 (diklormetan/metanol, 9:1).

Utbytte: 13,7 g (77* av teoretisk), olje.

Eksempel III

l-isopropyl-7-metoksy-3-isokromanon

Til en blanding av 23,7 g (0,1 mol) av forbindelsen fra eksempel II og 60 g natriumhydrogenkarbonat i 375 ml toluen p.a. , ble det ved romtemperatur dryppet til en oppløsning av 148 ml (1,55 mol) klormaursyreetylester i 200 ml toluen p.a.. Det ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble det filtrert og filtratet inndampet under vakuum. Resten ble tilsatt 90 ml DMF p.a. og 20 g (0,3 mol) kaliumcyanid og reaksjonsblandingen omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Deretter ble det tilsatt vann, ekstrahert med eter, den organiske fasen tørket over Na2S04 og inndampet under vakuum. En blanding av resten i 45 ml metanol, 15 g kal iumhydroksyd og 100 ml vann ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 8 timer. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet under vakuum, ble det tilsatt vann og vasket med eter. Den vandige fasen ble surgjort med halvkonsentrert saltsyre, og produktet ble ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Produktet ble renset kolonnekromatograf isk over kieselgel 60 (petroleter/eter, 1:1).

Utbytte: 12,3 g (55,8* av teoretisk), olje.

Utbytte IV

4-cykloheptyl-l-isopropyl-7-metoksy-3-isokromanon

5,3 g (0,024 mol) av forbindelsen fra eksempel III og 8,5 g (0,048 mol) cykloheptylbromid ble oppløst i 25 ml DMF. Under argonatmosfære ble det ved 0°C dryppet til en oppløsning av 5,9 g (0,053 mol) kalium-tert.butylat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer, deretter ble det tilsatt isvann og surgjort til pH 5-6 halvkonsentrert saltsyre. Det ble ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Resten ble kromatografert på kieselgel 60 (petroleter/eter, 1:1)

Utbytte: 3,5 g (46* av teoretisk), olje.

Eksempel V

2-isobuty1-4-metoksyfeny1eddiksyre

4,6 g (0,02 mol) av forbindelsen fra eksempel III ble hydrert i 200 ml metanol p.a. etter tilsetting av 1 g Pd-kull (10*) i 5 timer ved 1 bar. Den ble filtrert fra katalysatoren og filtratet inndampet under vakuum. Resten ble tatt opp i eter og den organiske fasen ekstrahert med 3* natronlut. Den alkaliske vandige fasen ble surgjort under avkjøling med konsentrert saltsyre og produktet ekstrahert med eter. Etter tørking over natriumsulfat ble den organiske produktfasen inndampet under vakuum.

Utbytte: 2,8 g (64* av teoretisk), olje.

Eksempel VI

2-cykloheptyl-2-(2-isobutyl-4-metoksyfenyl)eddiksyre

Analogt med fremgangsmåten 1 eksempel V ble forbindelsen i tittelen fremstilt ved hydrering av 4,3 g (0,014 mol) av forbindelsen fra eksempel IV i nærvær av 1 g palladium-karbon (10*).

Utbytte: 1,8 g (41,6* av teoretisk)

Smp.: 119°C

Eksempel VII

4-hydroksy-2-isobuty1fenyleddiksyre

En blanding av 2,6 g (0,012 mol) av forbindelsen fra eksempel V og 50 ml 8,8 N (48*) hydrogenbromid ble oppvarmet i 1 time med tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble den fortynnet med vann, og produktet ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum.

Utbytte: 2,4 g råprodukt, som direkte ble tilsatt den neste omsetningen.

Eksempel VIII

2-cykloheptyl-2-(4-hydroksy-2-isobutylfenyl)eddiksyre

En blanding av 3,9 g (0,012 mol) av forbindelsen fra eksempel VI, 25 ml 8,8 N (48*) hydrogenbromid og 25 ml iseddik ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer- deretter ble det fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Produktet ble renset kolonnekromatografisk på kieselgel 60 (petroleter/eter 1:)

Utbytte: 3,4 g (91,2* av teoretisk), olje

Eksemel IX

4-hydroksy-2-isobutylfenyleddiksyremetylester

2,4 g av råproduktet fra forbindelsen fra eksempel VII, ble etter tilsetting av 30 ml metanol p.a. og 0,7 ml kons. svovelsyre, oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etter fortynning med vann, ble det ekstrahert.med etylacetat, den organiske fasen tørket og inndampet under -vakuum. Resten ble kromatografert på kieselgel 60 (diklormetan/metanol, 50:1).

Utbytte: 1,7 g (65,4* av teoretisk, i forhold til forbindelsen fra eksempel V).

Eksempel X

2-cykloheptyl-2-( 4-hydroksy-2-isobutylfenyl )eddiksyremetyl-ester

Analogt med fremgangsmåten i eksempel IX, ble forbindelsen i tittelen fremstilt fra 2 g (7 mmol) av forbindelsen fra eksempel VIII.

Utbytte: 1,8 g (86* av teoretisk), olje

FREMSTILLINGSEKSEMPLER

Eksempel 1

2-brom-4-(chinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyremetylester

En blanding av 14,7 g (0,06 mol) 2-brom-4-hydroksy-fenyled-diksyremetylester og 20,7 g (0,15 mol) kaliumkarbonat i 150 ml DMF p.a. ble omrørt i 1,5 time ved 100°C. Etter tilsetning av 12,8 g (0,06 mol) 2-klormetylchinolin-hydroklorid ble det ytterligere omrørt i 8 timer ved 100°C. Det meste av oppløsningsmidlet ble deretter destillert av under vakuum. Resten ble tatt opp i etylacetat, den organiske fasen ekstrahert med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Råproduktet ble renset kolonnekromatografisk (diklormetan/metanol, 50:1).

Utbytte: 14,8 g (63,9* av teoretisk)

Smp.: 90°C

Eksempel 2

2 - [ 2-brom-4-(chinolin-2-yl-metoksy )fenyl]-2-cyklopentyl-eddiksyremetylester .

Til en oppløsning av 5,9 g (0,015 mol) av forbindelsen fra eksempel 1 og 4,6 g (0,031 mol) cyklopentylbromid i 20 ml dimetylformamid ble ved 0°C under argonatmosfære dryppet til en oppløsning av 3,77 g (0,034 mol) kalium-tert .butylat. Deretter ble det omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Reksjonsblandingen ble helt i isvann. Det ble ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Resten ble kromatografert over kieselgel 60 (petroleter/eter, 1:1).

Utbytte: 5,6 g (80,6* av teoretisk), olje

Eksempel 3 og eksempel 4

2-[2-allyl-4-( chinolin-2-yl-metoksy ) fenyl]-2-cyklopentyled-diksyremetylester (eksempel 3)

2-[4-(chinolin-2-yl-metoksy)-2-cyklopropylf enyl]-2-cyklo-pentyleddiksyremetylester (eksempel 4)

En reaksjonsblanding av 16 g (0,035 mol) 2-[2-brom-4-( chinol in-2-yl-metoksy )-fenyl]-2-cyklopentyleddiksyremetyl-ester, 13,2 g (0,039 mol) allyltributyltinn og 1,6 g (1,4 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) i 160 ml toluen p.a. ble omrørt i 19 timer under argon og under utelukkelse av lys ved 120<*>C. Deretter ble faststoffet filtrert fra, og blandingen inndampet under vakuum. Produksjonsblandingen ble renset ved kolonnekromatografi (petroleter/eter 1:1). Produktet ble på dette trinnet ikke renset.

Utbytte: 11,1 g ((3) allyl- /(4) cyklopropyl, 7:3) (73,5* av teoretisk)

Eksempel 5

2-allyl-4-(chinolin-2-yl-metoksyJfenyleddiksyremetylester

Analogt med fremgangsmåten i eksempel 3, ble forbindelsen i tittelen fremstilt fra 15,2 g (0,040 mol) fremstilt fra eksempel 1 og 14,4 g (0,044 mol) allyltributyltinn i nærvær av 1,8 g (1,6 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0).

Utbytte: 8,7 g (62,5* av teoretisk), olje.

Kitgftm pel 6 ofi eksempel 4

2-[4-(chinol in-2-y 1 -metoksy )-2-propylfenyl]-2-cyklopentyl-eddiksyremetylester (eksempel 6)

2-[4-(chinolin-2-yl -metoksy )-2-cyklopropylfenyl] -2-cyklo-pentyleddiksyremetylester (eksempel 4)

11,1 g av produktblandingen fra eksempel 3 og 4 ble oppløst i 190 ml metanol og hydrert i nærvær av 1,5 g palladium/kull (10*) i 4 timer ved 1,5 bar. Katalysatoren ble filtrert fra, filtratet inndampet under vakuum og produktblandingen kromatografert over kieselgel 60 (petroleter/etylacetat, 10:1).

Utbytte: 5,9 g (eksempel 6)

Utbytte: 2,5 g (eksempel 4)

Eksempel 7

4-(chinolin-2-yl-metoksy)-2-propyl-fenyleddiksyremetylester

8,7 g (0,025 mol) av forbindelsen fra eksempel 5, ble hydrert analogt med fremgangsmåten i eksempel 6 og 4 i nærvær av 1,3 g palladium/kull (10*).

Utbytte: 3,6 g (42,3* av teoretisk), olje

Eksempel 8

2-[2-brom-4-(chinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cykloheptyleddik-syremetylester

Analogt med fremgangsmåten i eksempel 2, . ble forbindelsen i tittelen fremstilt fra 23,6 g (0,061 mol) av forbindelsen fra eksempel 1, 21,6 g (0,122 mol) cykloheptylbromid og 15 g (0,122 mol) kalium-tert.butylat.

Utbytte: 16,4 g (55,6* av teoretisk)

Eksempel 9

2- [4-( chinol in-2-yl-met ok sy )-2-vinylf enyl] -2-cyklopentyl-eddiksyremetylester

En blanding av 2,3 g (5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 2, 1,6 g (5 mmol) tributylvinyl tinn og 223 mg (0,2 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) i 40 ml toluen p.a. ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 15 timer under argonatmosfære og under utelukkelse av lys. Deretter ble faststoffet filtrert fra, og filtratet inndampet under vakuum. Deretter fulgte rensing med kolonnekromatografi på kieselgel 60 med petroleter/eter (1:1). Det oppnådde produktet er forurenset med tinnsalter og blir direkte omsatt videre.

Utbytte: 2,5 g råprodukt, olje.

ratgftw pel 10

2-[4-(chinolin-2-yl-metoksy )-2-etylfenyl]-2-cyklopentyleddik-syremetylester

4 g (0,01 mol) av forbindelsen fra eksempel 9, ble oppløst i 10 ml diklormetan p.a. og 70 ml metanol p.a. og hydrert i 6 timer ved 2 bar i nærvær av 800 mg Pd-kull (10*). Katalysatoren ble filtrert av, filtratet inndampet til 70 ml volum og pånytt hydrert i 4 timer ved 2 bar i nærvær av 800 mg Pd-kull (10*). Etter filtrering fra katalysatoren ble filtratet inndampet under vakuum og resten kromatografert på kieselgel 60.

Utbytte: 1,1 g (27,4* av teoretisk), olje

TTknem<p>el 11

2-[4-(chinolin-2-yl-metoksy )-2-vinylfenyl]-2-cykloheptyl-eddiksyremetylester

Analogt med fremgangsmåten i eksempel 9, ble forbindelsene i tittelen fremstilt fra 7,2 g (0,015 mol) av forbindelsen fra eksempel 8, 4,8 g (0,015 mol) tributylvinyltinn i nærvær av 670 mg (0,006 mol) tetrakis(trifenylfosfin)-palladium( 0). Utbytte: 6,8 g råprodukt (forurenset med tinnsalter). Råproduktet ble omsatt direkte videre.

Eksempel 12

2-[4- (chinol in-2-yl -me tok sy )-2-f enyletinylf enyl] -2-cyklo-pentyleddiksyremetylester

En blanding av 9,8 g (0,022 mol) av forbindelsen fra eksempel 2, 20 g (0,054 mol) fenyletinyltributyltinn og 2,3 g (2 mmol) tetrakis(trlfenylfosfin)-palladium(0) i 80 ml toluen p.a. ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling under argonatmosfsre og under utelukkelse av lys i 36 timer. Blandingen ble inndampet under vakuum, og resten ble renset ved kolonnekromatografi (petroleter/eter, 1:1).

Utbytte: 9,0 g (87,7* av teoretisk), olje -

Fk«f>m pe1 13

4-(chinolin-2-yl-metoksy)-2-1sobutylfenyleddiksyremetylester

Analogt med fremgangsmåten i eksempel 1, ble forbindelsen i tittelen fremstilt fra 1,7 g (7,7 mmol) 4-hydroksy-2-isobutylfenyleddiksyremetylester, 2,64 g (0,019- mol) kaliumkarbonat og 1,63 g (7,7 mmol) 2-klormetylchinolin-hydroklorid.

Utbytte: 2,17 g (78* av teoretisk), olje

Eksempel 14

2 - [4- ( chinol in-2-yl-metoksy )-2-isobutylfenyl] -2-cykloheptyl-eddiksyremetylester

Analogt med fremgangsmåten i eksempel 1, ble forbindelsen i tittelen fremstilt av 1,59 g (5 mmol) 2-(4-hydroksy-2-isobutylfenyl)-2-cykloheptyleddiksyremetylester, 1,66 g (12 mmol) kaliumkarbonat og 1,07 g (5 mmol) 2-klormetylchinolin-hydroklorid.

Utbytte: 2 g (89* av teoretisk), olje

Eksempel 15

2-[2-brom-4-(chinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddik-syre

2,2 g (4,8 mmol) av forbindelsen fra eksempel 2, ble tilsatt 50 ml metanol og 8 ml 1 N NaOH. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 20 timer med tilbakeløpskjøling, deretter inndampet under vakuum, tatt opp i vann/dietyleter og vasket med dietyleter. Den vandige fasen ble .- surgjort med 2 N saltsyre og ekstrahert med dietyleter. Etter inndamping av oppløsningsmidlet under vakuum, ble råproduktet kromatografert på kieselgel 60 (diklormetan/metanol,-9:1).

Utbytte: 1,85 g (86,8* av teoretisk)

Smp.: 73-75<*>C

Eksempel 16

2- [4 - (chinolin-2-yl-metoksy )-2-isobutylf enyl] -2-cykloheptyl-eddiksyre

En blanding av 2 g (4,3 mmol) av forbindelsen fra eksempel 14, 12 ml isopropanol og 12 ml 1 N NaOH, ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 12 timer. Deretter ble det inndampet under vakuum, tilsatt vann og dietyleter og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble inndampet under vakuum, og den tilbakevundne edukt ble pånytt tilsatt for forsåpning. De sammenslåtte vandige fasene ble surgjort med 2 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampt under vakuum.

Råproduktet ble omkrystalllsert i metanol. Det ble gjen-nomført 3 reaksjonscykler for fullstendig forsåpnlng.

Utbytte: 1,45 g (76,7* av teoretisk)

Smp.: 178-180"C

Analogt med fremgangsmåten i eksempel 15 og 16, ble forbindelsene som er oppført i tabell 1, fremstilt.

Eksempel 26 N-< 2- [2-brom-4- ( chinol in-2-yl-metoksy )fenyl] -2-cyklopentyl-acetyl>-metansulfonamid

En oppløsning av 1,2 g (2,64 mmol) av forbindelsen fra eksempel 15, 280 mg (2,9 mmol) metansulfonamid, 0,76 g (3,96 mmol) N-(3-dimetylamino-propyl)-N<*->etylkarbodlimidhydroklorid og 0,35 g (2,9 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 60 ml diklormetan p.a. ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Deretter ble den organiske fasen vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på kieselgel 60 (diklormetan/metanol, 50:1).

Utbytte: 0,9 g (65,9* av teoretisk), olje.

N-{2-[4-chinolin-2-y1-metoksy)-2-propylfenyl]acetyl>-N-metyl-t r 1-f 1 uo rme t an su 1 f on am i d

Til en suspensjon av 0,67 g (2 mmol) 2-[4-chinolin-2-yl-metoksy)-2-propylfenyl]eddiksyre og 0,55 ml (4 mmol) trietylamin i 20 ml tet r ahy dro fur an p.a. ble det ved 0*C dryppet til 0,37 ml (4,8 mmol) metansulfonsyreklorid. Etter 15 min. ved 0<*>C ble en oppløsning av 0,59 g (3,6 mmol) N-metyltrifluormetansulfonamid og 0,49 g (4 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 5 ml tetrahydrofuran p.a. dryppet til. Reaksjonsblåndingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur, deretter helt i isvann og ekstrahert med isvann. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi og resten på kieselgel 60 (diklormetan/metanol, 20:1).

Utbytte: 0,73 g (76* av teoretisk)

Smp.: 111-112<*>C

Analogt med fremgangsmåten i eksempel 25 og 26 ble forbindelsene som oppgitt i tabell 2, fremstilt.

Claims

1. 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater, karakterisert ved at de har den generelle formel (I) hvor R<1> står for halogen eller står for rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl, alle med opptil 8 karbonatomer, som eventuelt er substituert med fenyl, eller står for cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, R<2> står for hydrogen eller står for cykloalkyl med 3 til 12 karbonatomer, R<3> står for hydroksy, for rettkjedet eller forgrenet alkoksy med opptil 8 karbonatomer eller fenyl, eller står for en gruppe med formelen -NHS02R^ eller -NH2 > hvor R<5> står for trifluormetyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 8 karbonatomer og deres salter.

2. 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater ifølge krav 1, karakterisert ved at resten -CHR<2->COR<3> står i 4-stilling til kinolylmetoksyresten, og deres salter.

3. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder minst ett 2-substituert kinolylmetoksy-fenyled-dikderivat ifølge krav 1.

4 . Legemiddel ifølge krav 3, karakterisert ved at det inneholder det 2-substituerte kinolyl-metoksyfenyled-diksyrederivat i en mengde fra 0,1 til 99,5 vekt-* av totalblandingen.

5. Anvendelse av de 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddik-syrederivatene ifølge krav 1, for fremstilling av legemidler.