KR101323664B1 - 몬테루카스트 제조방법과 이를 위한 중간체 - Google Patents

몬테루카스트 제조방법과 이를 위한 중간체 Download PDF

Info

Publication number
KR101323664B1
KR101323664B1 KR1020110046560A KR20110046560A KR101323664B1 KR 101323664 B1 KR101323664 B1 KR 101323664B1 KR 1020110046560 A KR1020110046560 A KR 1020110046560A KR 20110046560 A KR20110046560 A KR 20110046560A KR 101323664 B1 KR101323664 B1 KR 101323664B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
montelukast
sodium
formula
compound
straight
Prior art date
Application number
KR1020110046560A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120128742A (ko
Inventor
조윤환
채종명
김광현
유의상
안승호
Original Assignee
한국유나이티드제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국유나이티드제약 주식회사 filed Critical 한국유나이티드제약 주식회사
Priority to KR1020110046560A priority Critical patent/KR101323664B1/ko
Publication of KR20120128742A publication Critical patent/KR20120128742A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101323664B1 publication Critical patent/KR101323664B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides

Abstract

본 발명은 천식 염증을 효과적으로 조절하는 류코트리엔 억제제인 하기 화학식 1로 표시되는 몬테루카스트(Montelukast) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법과 이에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 따르면 종래의 제조방법에서 수반되는 위험성을 해결하고 안정성이 우수한 신규 중간체를 사용함으로서 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 고순도, 고수율 로 용이하게 제조할 수 있다.
[화학식 1]

Description

몬테루카스트 제조방법과 이를 위한 중간체{A process for preparation of montelukast and its intermediates}
본 발명은 몬테루카스트 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법과 이에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
몬테루카스트 나트륨은 약리학적으로는 류코트리엔 수용체 길항제로 알려져 있다. 생체 내에서 아라키돈산의 대사 작용에 의해 생성되는 류코트리엔에는 LTB4, LTC4, LTD4, LTE4가 있으며, 그 중에서 LTC4, LTD4, LTE4는 시스테이닐류코트리엔(cysteinyl leukotrienes; CysLTs)으로, 기도 근육 및 평활근 수축, 기관지 점액분비촉진 같은 약리효과를 나타내어 임상적으로 중요하다. 몬테루카스트 나트륨은 시스테인 류코트리엔 CysT1 수용체를 억제하는 선택적이고, 경구 활성이 있는 류코트리엔 수용체 안타고니스트이다. 때문에 천식 및 알레르기성 비염과 같은 호흡기 질환 치료에 유용한 치료제로 널리 처방되고 있다. 몬테루카스트 나트륨은 싱귤레어(Singulair, 한국MSD 판매)의 약효를 나타내는 물질로서 흡습성이 있고, 광학활성을 나타내며, 흰색에서 미색을 나타내는 분말로 에탄올, 메탄올 및 물에는 잘 녹고 아세토니트릴에는 거의 녹지 않는 물리화학적 성질을 가지고 있다.
[화학식 1]
Figure 112011036764934-pat00001
상기 화학식 1의 합성방법은 유럽특허 제480,717호에 개시되어 있다. 이 특허에서는 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이 알코올기가 테트라하이드로피라닐(THP)로 보호된 메탄설포닐 중간체(I)와 메틸 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세테이트(II)를 커플링하여 몬테루카스트 메틸 에스테르(III)를 수득하고, 보호기 제거반응을 통해 순차적으로 테트라하이드로피라닐기와 메틸 에스테르기를 제거해 몬테루카스트(IV)를 거쳐 몬테루카스트 나트륨(V)을 최종적으로 얻는 공정을 소개하고 있다. 상기 화학식 1에서 R1은 수소 또는 나트륨이다.
그러나 이 방법은 보호기 도입반응 및 보호기 제거반응이 포함된 다단계 반응을 거쳐야 하고, 크로마토그래피를 사용한 정제를 필요로 하기 때문에 대량생산에는 적합하지 않고 생성물의 수율도 낮기 때문에 비효율적이다. 더구나 최종적으로 얻는 몬테루카스트 나트륨(V)을 제외하곤 모두 비결정성 물질로 얻게 되므로 이는 통상적인 결정화 방법으로는 정제할 수 없으며, 대량생산에 적용할 경우 많은 문제점을 포함하고 있음을 시사한다. 또한 무정형의 최종 화합물을 냉동건조 방식으로 얻는 등 고가의 설비투자도 필요한 단점이 있다.
반응식 1
Figure 112011036764934-pat00002
미국특허 제5,614,632호(하기 반응식 2)에서는 상기 유럽특허의 문제점을 해결하기 위해 보호기 도입과 탈보호 과정을 거치지 않고 직접 몬테루카스트(IV)를 합성하는 방법을 기술하였다. 유럽특허 제480,717호는 테트라하이드로피라닐로 보호된 메탄설포닐 중간체(I)와 메틸 에스테르 형태로 보호된 메틸 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세테이트(II)를 사용했으나, 미국특허 제5,614,632호는 상기 물질들에서 보호기인 테트라하이드로피라닐이 탈보호된 화합물(VI)과 메틸 에스테르가 탈보호된 화합물의 다이리튬염(II)을 커플링함으로서 보호기 도입과 제거 단계를 거치지 않고 직접 크루드 몬테루카스트(VIII)를 얻은 후 이를 결정질 크루드 몬테루카스트 아민염(IX, 이 경우 다이사이클로헥실아민염)으로 전환시킨 다음, 이로부터 몬테루카스트(IV)를 거쳐 몬테루카스트 나트륨(V)을 얻는 방법을 기술하였다.
그러나 하기 반응식 2에 따른 제조방법은 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산을 다이리튬염(dilithium salt) 형태의 화합물(VII)로 전환시키기 위해 n-부틸리튬을 사용한다. 이 화합물은 폭발성이 강하고 수분과 공기에 매우 민감하여 위험하기 때문에 안전성을 확보 가능한 매우 낮은 온도조건 하에서 신속하게 반응을 진행해야 하는 문제점 때문에 대량생산공정 적용에 어려움이 있다. 더욱이 미국특허 제5,614,632호는 결정질 크루드 몬테루카스트 아민염(IX)을 통해 효과적인 정제가 가능하며, 이것으로 크로마토그래피를 사용한 정제공정을 회피할 수 있다고 언급하고 있다. 이는 하기 반응식 2에 따라 제조한 크루드 몬테루카스트(VIII)의 순도가 의약품으로 사용 가능한 수준에 못 미치며, 이를 해결하기 위해선 아민을 사용한 별도 정제공정이 필요함을 시사한다.
반응식 2
Figure 112011036764934-pat00003
대한민국특허 제10-0815670호에서는 하기 반응식 3에 도시한 바와 같이 메탄설포닐 화합물(VI)과 메틸 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세테이트(II)를 LiOH, NaOH, NaH, NaOCH3, BuLi, LiNPr2, t-BuOK 등의 염기 존재 하에서 커플링하여 몬테루카스트 메틸 에스테르 화합물(X)을 합성하고, 이를 알카리 가수분해 과정을 거쳐 몬테루카스트(IV)를 얻는 다음 NaOH와 반응시켜 몬테루카스트 나트륨(V)을 얻는 방법을 제시하였다.
반응식 3
Figure 112011036764934-pat00004
하지만 상기 대한민국특허 제10-0815670호는 동 특허의 실시예 15에서 상기 방법을 사용해 순도는 94%인 몬테루카스트(IV)를 64%의 수율로 얻었으며, 동 실시예 8에선 이를 사용해 순도는 97%의 몬테루카스트 나트륨(V)을 50%의 수율로 얻었다고 서술했다. 즉 이는 상기 방법을 통해 원료의약품으로서 적합한 순도를 나타내는 몬테루카스트 나트륨(V)을 제조하기 어렵다는 것을 시사한다. 때문에 대한민국특허 제10-0815670호는 동 특허의 실시예 17 및 동 실시예 18과 같이 몬테루카스트(IV) 나트륨 제조 전 단계와 다음 단계에 해당하는 별도의 정제공정을 기술하고 있다. 이는 별도의 정제 공정을 거쳐서 원료의약품으로서 사용 가능한 순도를 확보할 수 있다는 것을 의미한다. 즉 동 특허의 실시예 17과 실시예 18의 내용은 몬테루카스트(IV) 및 몬테루카스트 나트륨(V)의 정제가 용이하지 않으며, 이를 통해 만족한 수준의 순도를 얻는다 하더라도 정제과정에서 발생하는 손실을 가만하면 전체 수율이 20%에도 미치지 못하는 문제점이 있음을 시사한다.
대한민국공개특허 제2009-0080038호는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 케토올 화합물(XI)로부터 크루드 케토몬테루카스트(XIV) 수득한 다음, 이를 MeMgCl와 반응시켜 크루드 몬테루카스트(VIII)로 전환시키는 방법을 서술하였다.
반응식 4
Figure 112011036764934-pat00005
상기 반응식 4에 따른 몬테루카스트 제조방법은 3차 알코올에 대한 보호기 도입과 탈보호 과정이 필요치 않다는 점에서 앞서 언급한 선행기술들의 문제점에 대한 해결책을 제시했다. 하지만 대한민국특허 제10-0763771호는 동 특허의 실시예 7에서 동 실시예 14에 이르는 상세 실시예에서 아민을 이용해 고순도 케토몬테루카스트(XV)와 몬테루카스트(IV) 얻는 방법을 서술하고 있다. 이는 상기 반응식 4에 따른 몬테루카스트 제조방법에서 케토몬테루카스트(XV)와 몬테루카스트(IV)의 정제과정이 복잡하고 실시가 용이하지 않음을 시사한다. 더욱이 동 특허는 이러한 제조과정의 수율을 대략 30% 정도로 언급하고 있어 가장 좋은 수율을 가정 하더라도 전체 수율은 20%에도 미치지 못하는 문제점을 내포하고 있다.
한편, 대한민국특허공보 제10-2010-0135130호는 하기 반응식 5에 도시한 바와 같이 메탄설포닐 화합물(VI)과 5-치아스피로[2,4]헵탄-6-온을 반응시켜 부반응을 최소화해 정제 효과를 높인 몬테루카스트의 제조방법을 서술하였다. 하지만 미국특허 제5,614,632호와 마찬가지로 크루드 몬테루카스트 아민염(IX)을 거치는 정제과정이 필요하고, 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산(II)으로부터 5-치아스피로[2,4]헵탄-6-온(XVII)을 제조하는 별도과정을 거쳐야 하는 문제점을 가지고 있다.
반응식 5
Figure 112011036764934-pat00006
지금까지 살펴 본 종래 공지 방법의 공통적 문제점은 2차 알코올이 메탄설포닐기와 같은 이탈기로 치환된 불안정한 중간체와 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산(XIII) 유도체를 반응시켜 친핵성 치환반응을 유도해 몬테루카스트를 합성하는 과정을 거치기 때문에 부반응 또는 중간체 분해산물이 생성되는 것이다. 이로 인해 칼럼 크로마토그래피나 크루드 몬테루카스트 아민염(IX)을 거치는 별도 정제과정을 거쳐야 하고, 자연히 전체적인 수율이 낮아지는 문제점이 나타난다.
메탄설포닐 중간체의 불안정성 때문에 제조과정에서 생성되는 몬테루카스트 유연물질은 하기 반응식 6에 나타낸 것과 같이 매우 다양하게 존재하며, 이들에 대해선 여러 문헌에서 확인 가능하다.(Anal. Chem. 1995, 67, 2292, WO200796857, WO2009006861)
반응식 6
Figure 112011036764934-pat00007
대한민국공개특허 제10-2009-0091553호, 대한민국특허 제10-0774088호 및 대한민국공개특허 제10-2009-0036349호, 대한민국특허 제10-0893756호는 지금까지 살펴 본 종래 공지 방법의 공통적 문제점에 대한 해결책으로서 2차 알코올이 이탈기로 치환된 안정한 중간체를 공통적으로 언급하고 있다.
대한민국공개특허 제10-2009-0091553호는 하기 반응식 7에 도시한 바와 같이 다이올 화합물(XVIII)의 알코올기를 알코올 보호기로 모두 치환한 다음 2차 알코올기의 보호기만 선택적으로 제거한 후, 2차 알코올기를 이탈기로 치환해 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산(XIII)과 친핵성 치환반응을 유도하고 가수분해 시켜서 크루드 몬테루카스트(VIII)를 얻는 방법이다.
반응식 7
Figure 112011036764934-pat00008
이 방법은 2차 알코올기와 3차 알코올기에 모두 알코올 보호기를 도입한 중간체(XXII)와 2차 알코올기만 선택적으로 탈보호한 중간체(XXIII), 그리고 2차 알코올기를 이탈기로 치환한 중간체(XXIV) 모두를 안정한 고체상태 형태로 얻는다는 점에서 종래 기술의 문제점을 해결한 듯 보이지만, 알코올 보호기 도입과 2차 알코올 보호기의 선택적 탈보호 과정을 추가로 실시하고 있고, 여전히 크루드 몬테루카스트 아민염(IX)을 경유하는 정제과정을 거치는 것으로 동 특허의 실시예 6에서 언급하였다. 즉 안정한 고체 형태로 중간체를 얻을 수는 있지만, 이로 인한 긍정적 효과는 크지 않으며, 다단계 반응을 거쳐야 하므로 제조공정이 복잡해지는 등 오히려 부정적인 효과가 증가함을 시사한다.
대한민국특허 제10-0774088호 및 대한민국공개특허 제10-2009-0036349호는 하기 반응식 8에 도시한 바와 같이 다이올 화합물(XVIII)의 2차 알코올기를 할로포스페이트와 반응시켜 수득한 포스페이트 중간체(XXV)와 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산 유도체(XXVI)의 친핵성 치환반응을 이온성액체 존재 하에서 유도하여 고순도 및 고수율로 몬테루카스트 또는 몬테루카스트 나트륨을 제조하는 방법에 대해 서술하였다.
반응식 8
Figure 112011036764934-pat00009
하지만 대한민국특허공보 제10-2009-0036349호는 동 특허의 실시예 1에서 실시예 4에 이르는 상세 실시예에서 반응용매로 다이메틸설폭사이드와 이온성액체를 사용했고, 반응 종결 후 분리정제 과정에 물을 사용한 것으로 언급했다. 이는 다이메틸설폭사이드와 이온성액체, 그리고 물이 혼합된 폐수가 다량으로 발생되며, 고가의 이온성액체를 이 혼합물부터 회수하기 어렵다는 점을 시사한다.
대한민국특허 제10-0893756호는 하기 반응식 9에 도시한 바와 같이 다이올 화합물(XVIII)의 2차 알코올기를 포스핀 화합물(XXVIII)과 DEAD(다이에틸 아조다이카복실레이트) 존재 하에서 미츠노부 반응을 유도해 포스핀 중간체(XXIX)를 수득하고, 이를 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산(XIII)과 친핵성 치환반응을 유도하여 고순도 및 고수율로 몬테루카스트 또는 몬테루카스트 나트륨을 제조하는 방법에 대해 서술하였다.
반응식 9
Figure 112011036764934-pat00010
하지만 동 특허의 상세 실시예는 컬럼크로마토그래피를 이용한 정제공정을 언급하고 있다. 미츠노부 반응은 알코올의 입체화학적 구조를 고려한 합성에 매우 적합한 반응이지만, 부산물로 생성되는 포스핀옥시드 화합물의 제거가 용이하지 않기 때문에 컬럼크로마토그래피나 복잡한 분리정제과정이 요구되어 문제시 되며, 이는 여러 문헌을 통해 확인 가능하다.(Mordern Organic Synthesis in the Laboratory, Jie Jack Li, Oxfrod, 2007, p33; Org. Lett. 2001, 3(12), 1869) 때문에 이는 미츠노부 반응을 대량생산 공정에 적용하는데 문제점을 가지고 있다는 점을 시사한다.
앞서 언급한 반응식 6의 유연물질 외에도 하기 반응식 10에 도시한 바와 같이 몬테루카스트 나트륨에는 다양한 유연물질이 존재하며, 이들에 대해서는 각각 기준치를 매우 엄격하게 제한함으로서 그 품질을 관리하고 있다. 이와 같은 내용은 여러 문헌을 통해 확인 가능하다.(Pharmeuropa, 2009, 21(4), 575; Pharmacopeial Forum, 2010, 36(1), 1; Org. Process Res. Dev., 2010, 14(2), 425)
불순물에 대한 공식적인 규격치가 아직 확립되어 있지 않지만, 상기 문헌과 같은 유럽약전 및 미국약전 초안은 설폭사이드 유연물질(XLII), 메틸스티렌 유연물질(XXXVI), 메틸키톤 유연물질(XXXV), Cis-이성체(XLI), 마이클첨가반응물(XXXIX)에 대해 구체적인 제한 규격치를 언급하고 있으며, 그 밖의 유연물질에 대해선 0.1% 이하로 엄격히 제한하고 있다.(표 1)
유연물질명 Pharmeuropa
(유럽약전)		 Pharmacopeial Forum
(미국약전)		 생성경로
설폭사이드 유연물질 0.2 % 이하 0.2% 이하 산화반응
Cis-이성체 - 0.1% 이하 광이성질화반응
마이클첨가반응물 0.15% 이하 0.15% 이하 친핵성 마이클첨가반응
메틸키톤 유연물질 - 0.1% 이하 반응중간체
메틸스티렌 유연물질 0.3% 이하 0.3% 이하 탈수반응
기타 유연물질 0.1% 이하 0.1% 이하 -
유연물질 총합 0.6% 이하 0.6 % 이하 -
각각의 유연물질의 제한 기준치는 상기 표 1에서 언급한 바와 같으며, 총 불순물의 양은 0.6% 이하로 엄격하게 규정되어 있다. 따라서 몬테루카스트 나트륨의 순도를 99.4% 이상으로 얻기 위해선 전단계 물질인 몬테루카스트(IV)의 순도가 대략 98~99% 수준을 달성해야 몬테루카스트 나트륨으로 전환 후 규격 달성이 가능하다. 하지만 기존의 공지된 방법으로는 이를 만족시키기가 매우 어려우며, 산업적 대량생산을 하기 위한 경제적인 합성방법 또한 알려져 있지 않은 실정이다.
반응식 10
Figure 112011036764934-pat00011
유럽특허 제480,717호 미국특허 제5,614,632호 대한민국특허 제 10-0815670호 대한민국공개특허 제 10-2009-0080038호 대한민국공개특허 10-2010-0135130호 국제공개특허 WO200796857 국제공개특허 WO2009006861 대한민국특허 제10-0774088호 대한민국공개특허 제10-2009-0091553호 대한민국공개특허 제10-2009-0036349호 대한민국특허 제10-00893756호
Anal. Chem. 1995, 67, 2292 Mordern Organic Synthesis in the Laboratory, Jie Jack Li, Oxfrod, 2007, p33 Org. Lett. 2001, 3(12), 1869 Pharmeuropa, 2009, 21(4), 575 Pharmacopeial Forum, 2010, 36(1), 1 Org. Process Res. Dev., 2010, 14(2), 425
이에 본 발명의 목적은 상기 종래기술의 문제점들을 극복할 수 있으며, 대량생산에 적합하면서, 고순도, 고수율로 몬테루카스트 또는 몬테루카스트 나트륨을 제조하는 경제적인 방법을 제공하는 것이다. 더불어 본 발명의 다른 목적은 상기 몬테루카스트 또는 몬테루카스트 나트륨 제조시 사용되는 안정성이 뛰어난 신규 중간체와 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에서는,
1) 하기 화학식 2의 다이올 화합물과 이탈기 전구물질을 반응시켜 다이올 화합물의 2차 알코올에 선택적으로 하기 화학식 5의 이탈기를 도입하여 하기 화학식 3의 중간체 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 제조된 화학식 3의 중간체 화합물을 염기 존재 하에서 화학식 4의 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산 유도체와 커플링 시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 몬테루카스트의 제조방법을 제공한다.;
[화학식 1]
Figure 112011036764934-pat00012
[화학식 2]
Figure 112011036764934-pat00013
[화학식 3]
Figure 112011036764934-pat00014
[화학식 4]
Figure 112011036764934-pat00015
[화학식 5]
Figure 112011036764934-pat00016
상기 화학식에서 R1은 수소 또는 나트륨이고, R2는 수소, 메틸 또는 에틸이며, L은 화학식 5와 같은 이탈기로서 R3는 할로겐, 직쇄형 또는 측쇄형 C1-C6 알킬, 니트로, 메톡시, 카르복실로 치환된 C6~C10 아릴설포닐 또는 C6~C10 헤테로아릴(N, O, S 중에서 1종 이상 함유)설포닐; 또는 C1-C6 알킬, 트리플루오로로 치환된 C1~C15 알킬설포닐; 또는 직쇄형 또는 측쇄형 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐;이고, Y는 NH 또는 산소이다.
본 발명에 따른 몬테루카스트 또는 몬테루카스트 나트륨 제조시 종래의 제조 방법에서 사용된 불안정한 메탄설포네이트 대신 신규 설포닐카바메이트 또는 카보네이트 중간체 화합물을 사용함으로서 안정성이 월등히 향상되었고, 이로 인해 반응 중 생성되는 불순물의 양을 획기적으로 감소시켜 반응 중간체와 목적 화합물을 고순도, 고효율로 수득할 수 있으므로 경제적인 대량생산에 매우 적합한 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 2의 다이올 화합물과 이탈기 전구물질을 반응시켜 다이올 화합물의 2차 알코올에 선택적으로 이탈기를 도입하여 상기 화학식 3의 중간체 화합물을 제조하고, 이를 염기 존재 하에서 상기 화학식 4의 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산 유도체와 커플링시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 몬 테루카스트 또는 이의 나트륨염의 제조 방법을 제공한다.
이하에서 본 발명에 대해 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명의 상기 화학식 1의 몬테루카스트 또는 이의 나트륨염을 제조하는데 사용되는 중간체인 상기 화학식 3은 하기 반응식 11에 도시한 바와 같은 공정에 의해 제조될 수 있다.
반응식 11
Figure 112011036764934-pat00017
상기 반응식 11에서
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며, 수소일 경우 가수분해 단계를 거치지 않아도 되기 때문에 가장 바람직하다. R2는 할로겐, 직쇄형 또는 측쇄형 C1-C6 알킬, 니트로, 메톡시, 카르복실로 치환된 C6~C10 아릴설포닐 또는 C6~C10 헤테로아릴(N, O, S 중에서 1종 이상 함유)설포닐; 또는 C1-C6 알킬, 트리플루오로로 치환된 C1~C15 알킬설포닐; 또는 직쇄형 또는 측쇄형의 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐;이고, Y는 NH 또는 산소이다.
상기 반응식 11의 화합물 XLIV는 다이올 화합물(XVIII)의 2차 알코올기가 이탈기로 치환된 화합물로 다이올 화합물(XVIII)과 이탈기(R2YCO2)에 상응하는 전구물질로부터 용이하게 제조 가능하며, 전구물질은 구입하거나 합성이 용이한 물질이다. 이탈기 R2YCO2는 R2가 p-톨루엔설포닐 또는 이소프로펜일이고, 각각의 R2에 대해 Y가 NH와 산소인 것이 바람직하다. 상기 이탈기는 p-톨루엔설포닐카바메이트 또는 이소프로펜일카보네이트가 가장 바람직하다.
또한 이탈기 도입단계인 상기 단계 1)에서 이탈기 전구물질로는 p-톨루엔설포닐이소시아네이트 또는 이소프로펜일 클로로포메이트가 가장 바람직하며, 다이올 화합물(XVIII) 사용량에 대하여 동일한 당량 이상으로 사용할 수 있으며, 1.1 당량 내지 1.5 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응온도는 -20 내지 50℃이며, 실온에서 수행하는 경우 1시간 이내에 반응이 완결된다. 또한 반응 중에 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 메틸피페리딘 등의 염기를 추가하거나 이들 중 선택된 염기와 촉매의 조합을 추가하여 반응을 촉진하는 것이 바람직하다. 이 경우 4-다이메틸아미노피리딘, 4-피롤리디노피리딘 등이 촉매로서 사용될 수 있다.
반응에 사용하는 용매는 반응에 영향을 주지 않는 어떠한 용매라도 사용 가능하다. 특히 비수성 용매인 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트, 또는 이들 중 선택된 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
그리고 상기 방법을 통하여 제조된 상기 반응식 11의 중간체 화합물 XLIV는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, n-헥산, 사이클로헥산, 에테르, 또는 이소프로필에테르 등의 단일용매 혹은 이들의 혼합용매에서 결정화가 가능하다.
상기 반응식 11의 중간체 화합물(XLIV)는 기존의 제조방법에서 사용된 상기 반응식 3의 메탄설포닐 화합물(VI)에 비하여 뛰어난 안정성을 가지고 있다. 구체적으로, 메탄설포닐 화합물을 제조하기 위해서는 약 -30℃ 또는 그 이하의 저온에서 반응을 수행해야 하며, 이를 분리한 후에도 약 -15℃에서 단기간만 보관이 가능하지만, 본 발명의 상기 반응식 11의 중간체 화합물(XLIV)은 상온에서 반응이 가능하며 40~60℃에서 건조하여도 분해되지 않고 상온에서 보관 가능하다. 또한 기존의 메탄설포닐 화합물을 이용한 방법과 달리, 반응 중 생성되는 불순물의 양이 매우 적어 아민염으로 전환시킬 필요가 없다.
상기 반응식 11의 중간체 화합물(XLIV)은 이어 단계 2)에서 상기 화학식 4의 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산 유도체(XXVI)와 커플링 시킨다. 이때, 상기 화학식 4의 화합물의 구체적인 예로는 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산 또는 이의 알킬에스테르가 있으며, 이 중 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산은 가수분해반응을 거치지 않아도 되기 때문에 가장 바람직하다. 또한, 상기 단계 2)에서 염기는 수산화나트륨, 나트륨하이드라이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드, 트리에틸아민, 또는 피리딘 등을 사용할 수 있다. 이 때 용매로는 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 에틸아세테이트, 에탄올, 메탄올 등을 단독 혹은 이중 선택된 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산의 경우, 화합물(XLIV)에 대해 1 내지 3 당량, 염기는 2 내지 5 당량, 반응 시간은 1 내지 6시간이 바람직하고, 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산 알킬 에스테르의 경우는 사용되는 당량이 1 내지 3 당량, 염기는 1 내지 3 당량, 반응 시간은 1 내지 3시간이 바람직하다.
상기 단계에서 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산과 커플링하여 수득한 생성물을 수산화나트륨 염기와 반응시키면 직접 몬테루카스트 나트륨으로 전환되고, 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산 알킬 에스테르와 커플링하여 수득한 생성물은 수산화나트륨 염기와 반응시키면 가수분해 산물인 몬테루카스트를 거쳐 몬테루카스트 나트륨으로 전환된다.
고순도의 몬테루카스트 나트륨을 제조하기 위해서는, 커플링 반응 후 몬테루카스트를 분리하여 얻어낸 다음, 수산화나트륨을 사용하여 고순도의 몬테루카스트 나트륨을 수득하는 방법이 바람직하다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 몬테루카스트 제조방법은, 종래의 제조 방법에서 사용된 메탄설포네이트 대신 신규 중간체 화합물을 사용함으로써, 중간체의 안정성이 월등히 향상되고, 고체 상태로 얻을 수 있어 정제가 용이해 반응 중간체와 목적 화합물을 고순도, 고수율로 수득할 수 있으므로 대량생산에 매우 적합할 뿐만 아니라, 고가의 이온성액체, DEAD 또는 반응 후 제거하기 어려운 반응보조제를 사용하지 않기 때문에 경제적인 대량생산이 가능해 산업적 이용가능성이 매우 높다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.
하기 실시예에 기술된 각 화합물의 HPLC(high pressure liquid chromatography) 순도는 다음의 분석조건에 따른 크로마토그램 방법으로 각각의 불순물들을 분리한 후, 각 분석결과를 근거로 하기 계산식에 의해 산출한 값이다.
1) 몬테루카스트 및 몬테루카스트 나트륨의 HPLC 순도 분석조건
검출기 : 자외부흡광광도계 (검출파장 : 225 nm)
컬 럼 : Phenomenex Luna Phenyl-hexyl, (4.6 × 100 ㎜, 3 ㎛)
이동상 :
이동상 A: 트리플루오르아세트산/물 = 2/1000(v/v)
이동상 B: 메탄올/아세토니트릴 = 60/40(v/v)
이동상 농도구배
Figure 112011036764934-pat00018
유 속 : 1.5 ㎖/분
주입량: 15 ㎕
< 계산식 >
HPLC 순도(%) = PS / PT × 100
상기 식에서, PS는 크로마토그램 분석에서 얻어진 주피크(몬테루카스트 및 몬테루카스트 나트륨)의 면적이고, PT는 전체 피크의 면적 합계이다.
<실시예 1: (S,E)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2일)비닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)프로필 p-톨루엔설포닐카바메이트의 제조>
2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)-에테닐)페닐)-3-하이드록시프로필)페닐)-2-프로판올 20g을 톨루엔/디클로로메탄 혼합액(2:1) 300 ㎖에 용해시켰다. 실온에서 p-톨루엔설포닐 이소시아네이트 7.3 ㎖(1.1당량)를 천천히 적가하였다. 약 30분 후 박층크로마토그래피(Thin Layer Chromatography; TLC)로 반응이 종결되는 것을 확인한 후 증류수 100 ㎖로 용액을 씻었다. 용액을 황산나트륨으로 건조 후 황산나트륨을 여과하여 제거하고 여액을 모아 감압농축 하였다. 잔사에 에틸아세테이트 및 n-헥산 혼합물(1:2) 60 ㎖를 가해 결정화하고, 이를 여과해 60 ℃에서 건조하여 노란색의 고체로 목적화합물 28.1 g(수율: 98 %)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 8.12(1H, d), 8.07(1H, s), 7.94(2H, d), 7.73(1H, d), 7.63~7.47(2H, m), 7.47~7.44(3H, m), 7.33~7.26(6H, m), 7.17~7.10(4H, m), 2.22~2.02(2H, m), 2.36(3H, s), 2.22~2.02(2H, m), 1.59~1.58(6H, d)
융점: 95.8 ℃
[α]25 D = -32.8˚ (1% 메탄올)
<실시예 2: (S,E)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2일)비닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)프로필 1-프로펜-2-일 카보네이트의 제조>
2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)-에테닐)페닐)-3-하이드록시프로필)페닐)-2-프로판올 20 g과 다이이소프로필에틸아민 42 ㎖(1.2 당량)을 톨루엔/디클로로메탄 혼합액(2:1) 300 ㎖에 용해시켰다. 0 ℃에서 이소프로페닐클로로포메이트 (1.1 당량) 22 ㎖를 천천히 적가했다. 약 1시간 후 박층크로마토그래피로 반응이 종결되는 것을 확인한 후 증류수 100 ㎖로 용액을 씻었다. 용액을 황산나트륨으로 건조 후 황산나트륨을 여과하여 제거하고 여액을 모아 감압농축 하였다. 잔사에 에틸아세테이트 및 n-헥산 혼합물(1:2) 60 ㎖를 가해 결정화하고, 이를 여과해 40 ℃에서 건조하여 노란색의 고체로 목적화합물 21.7 g(수율: 93 %)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ8.39(1H, d), 8.00~7.86(4H, m), 7.70~7.57(3H, m), 7.49~7.34(4H, m), 7.11~7.05(3H, m), 5.34~5.33(1H, m), 4.88(1H, s), 4.63~4.57(1H, d), 3.30~3.11(1H, m), 3.07~2.86(2H, m), 1.98(3H, s), 1.95~1.82(2H, m), 1.46~1.45(6H, d)
융점: 57 ℃
[α]25 D = 59.0˚ (0.1% 메탄올)
<실시예 3: 1-(((1-(R)-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리딜)에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판 아세트산(몬테루카스트)의 제조>
나트륨하이드라이드(60%) 4.5 g을 테트라하이드로퓨란 14 ㎖에 첨가한 후 0 ~5 ℃로 냉각했다. 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산 11.2 g을 테트라하이드로퓨란 56 ㎖에 녹인 용액을 천천히 적가하였다. 이 용액에 상기 실시예 1에서 제조한 (S,E)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2일)비닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)프로필 p-톨루엔설포닐카바메이트 28 g을 테트라하이드로퓨란 56 ㎖에 녹인 용액을 천천히 적가 하였다. 상온에서 2시간 반응 후 박층크로마토그래피로 반응이 종결되는 것을 확인하고 포화 염화암모늄 수용액을 가해 감압농축 한다. 잔사에 에틸아세테이트 150 ㎖를 가해 유기층을 용해시킨 후 유기층을 NaCl 포화용액 20 ㎖로 2회 씻었다. 용액을 황산나트륨으로 건조 후 여과하여 황산나트륨을 제거한 다음 여액을 모아 감압농축 하였다. 잔사에 이소프로판올 80 ㎖를 가해 결정화한 다음, 이를 여과해 진공건조해서 노란색의 고체로 목적화합물 23.2 g(수율: 93 %, HPLC 순도: 99.1%, [α]25 D = 87.3˚ (1% 메탄올))을 수득하였다.
<실시예 4: 1-(((1-(R)-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리딜)에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판 아세트산(몬테루카스트)의 제조>
나트륨하이드라이드(60%) 4.5 g을 테트라하이드로퓨란 14 ㎖에 첨가한 후 0 ~5 ℃로 냉각하였다. 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산 11.2 g을 테트라하이드로퓨란 56 ㎖에 녹인 용액을 천천히 적가 하였다. 이 용액에 상기 실시예 2에서 제조한 (S,E)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2일)비닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)프로필-1-프로펜-2-일 카보네이트 28 g을 테트라하이드로퓨란 56 ㎖에 녹인 용액을 천천히 적가 하였다. 상온에서 2시간 반응 후 박층크로마토그래피로 반응이 종결되는 것을 확인하고 포화 염화암모늄 수용액을 가해 감압농축 하였다. 잔사에 에틸아세테이트 150 ㎖를 가해 유기층을 용해시킨 후 유기층을 NaCl 포화용액 20 ㎖로 2회 씻었다. 용액을 황산나트륨으로 건조 후 여과하여 황산나트륨을 제거한 다음 여액을 모아 감압농축 하였다. 잔사에 이소프로판올 80 ㎖를 가해 결정화한 다음, 이를 여과해 진공건조해서 노란색의 고체로 목적화합물 22.8 g(수율: 93 %, HPLC 순도: 98.8%, [α]25 D = 87.4˚ (1% 메탄올))을 수득하였다.
<실시예 5: 1-(((1-(R)-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리딜)에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판 아세트산 나트륨(몬테루카스트 나트륨)의 제조>
상기 실시예 3 또는 실시예 4에서 제조한 몬테루카스트 25 g을 톨루엔 75 ㎖에 첨가하였다. 0.3M 수산화나트륨 메탄올 용액 75 ㎖를 앞서 제조한 용액에 적가하면서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축한 다음, 잔사에 톨루엔 100 ㎖를 가해 용해시킨 후 유기층을 NaCl 포화용액 20 ㎖로 2회 씻었다. 용액을 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 황산나트륨을 제거한 다음 여액을 n-헥산에 천천히 가하였다. 2시간 동안 교반하고 여과하여 미황색 고체로 목적화합물 25.2 g(수율: 98.7 %, HPLC 순도: 99.5 %, [α]25 D = 98.5˚ (1% 메탄올))을 수득하였다.
본 발명에 따른 몬테루카스트 제조방법은, 안정성이 월등하게 우수하고 고체 상태로 얻을 수 있는 신규 중간체 화합물을 사용함으로써, 중간체와 목적 화합물을 고순도, 고수율로 수득할 수 있으므로, 합성경로를 크게 단축하고, 단순화시킬 수 있어 대량생산에 매우 적합할 뿐만 아니라, 고가의 이온성액체, DEAD 또는 반응 후 제거하기 어려운 반응보조제를 사용하지 않아, 종래의 몬테루카스트 제조방법에서 지적되는 다단계 합성공정, 저조한 수율 및 순도 등의 문제점을 해결할 수 있어 산업적 이용가능성이 매우 높은 제조기술이다.

Claims (11)

1) 하기 화학식 2의 다이올 화합물과 이탈기 전구물질을 반응시켜 다이올 화합물의 2차 알코올에 선택적으로 이탈기를 도입하여 하기 화학식 6의 중간체 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 제조된 화학식 6의 중간체 화합물을 염기 존재 하에서 화학식 4의 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산 유도체와 커플링시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 몬테루카스트 또는 몬테루카스트 나트륨의 제조방법.
[화학식 1]
Figure 112013051315834-pat00021

[화학식 2]
Figure 112013051315834-pat00022

[화학식 4]
Figure 112013051315834-pat00023

[화학식 6]
Figure 112013051315834-pat00024

상기 화학식에서 R1은 수소 또는 나트륨이고, R2는 수소, 메틸 또는 에틸이며, R3는 직쇄형 또는 측쇄형 C1-C6 알킬로 치환된 C6~C10 아릴설포닐; 또는 직쇄형 또는 측쇄형 C2-C6 알케닐;이고, Y는 NH 또는 산소이며,
상기 이탈기 전구물질은, 직쇄형 또는 측쇄형 C1-C6 알킬로 치환된 C6~C10 아릴설포닐; 또는 직쇄형 또는 측쇄형 C2-C6 알케닐 이소시아네이트 또는 할로포메이트이다.
삭제
제 1 항에 있어서,
상기 이탈기 전구물질이 p-톨루엔설포닐이소시아네이트 또는 이소프로펜일 클로로포메이트인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 또는 몬테루카스트 나트륨의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 1)은, 반응용매로 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 또는 이들 중 선택된 조합의 혼합용매가 사용되는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 또는 몬테루카스트 나트륨의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 2)의 염기가 수산화나트륨, 나트륨하이드라이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드, 트리에틸아민 또는 피리딘, 또는 이들 중 선택된 조합의 혼합염기인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 또는 몬테루카스트 나트륨의 제조방법.
제 5 항에 있어서,
상기 염기가 나트륨하이드라이드 또는 포타슘 t-부톡사이드인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 또는 몬테루카스트 나트륨의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 2)는, 용매로 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 에틸아세테이트, 에탄올, 메탄올 또는 이들 중 1종 이상 선택된 혼합용매가 사용되는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 또는 몬테루카스트 나트륨의 제조방법.
제 7 항에 있어서,
상기 용매가 다이메틸포름아마이드 또는 테트라하이드로퓨란인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 또는 몬테루카스트 나트륨의 제조방법.
상기 청구항 1에 따른 몬테루카스트 또는 몬테루카스트 나트륨의 제조 중간체로써 사용되는 하기 화학식 6의 화합물:
[화학식 6]
Figure 112013051315834-pat00025

상기 화학식에서 R3는 직쇄형 또는 측쇄형 C1-C6 알킬로 치환된 C6~C10 아릴설포닐; 또는 직쇄형 또는 측쇄형 C2-C6 알케닐;이고, Y는 NH 또는 산소이다.
제 9 항에 있어서,
상기 화학식 6의 R3가 p-톨루엔설포닐이고, Y가 NH인 화합물.
제 9 항에 있어서,
상기 화학식 6의 R3가 이소프로펜일이고, Y가 산소인 화합물.
KR1020110046560A 2011-05-18 2011-05-18 몬테루카스트 제조방법과 이를 위한 중간체 KR101323664B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110046560A KR101323664B1 (ko) 2011-05-18 2011-05-18 몬테루카스트 제조방법과 이를 위한 중간체

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110046560A KR101323664B1 (ko) 2011-05-18 2011-05-18 몬테루카스트 제조방법과 이를 위한 중간체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120128742A KR20120128742A (ko) 2012-11-28
KR101323664B1 true KR101323664B1 (ko) 2013-11-06

Family

ID=47513340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020110046560A KR101323664B1 (ko) 2011-05-18 2011-05-18 몬테루카스트 제조방법과 이를 위한 중간체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101323664B1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100893756B1 (ko) 2009-01-14 2009-04-22 주식회사 메디켐코리아 몬테루카스트의 효율적 제조방법
KR20090091553A (ko) * 2008-02-25 2009-08-28 주식회사종근당 몬테루카스트의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090091553A (ko) * 2008-02-25 2009-08-28 주식회사종근당 몬테루카스트의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
KR100893756B1 (ko) 2009-01-14 2009-04-22 주식회사 메디켐코리아 몬테루카스트의 효율적 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120128742A (ko) 2012-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1631550B1 (en) An improved method for the preparation of montelukast acid sodium salt in amorphous form
US8188285B2 (en) Purification process of Montelukast and its amine salts
KR100774088B1 (ko) 몬테루카스트의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
US8399675B2 (en) Compounds and preparation for montelukast sodium
CA2649189A1 (en) An improved process for the manufacture of montelukast sodium
WO2006064269A2 (en) Salts of leukotriene antagonist montelukast
EP2066638B1 (en) Process for the purification of montelukast
NZ241654A (en) 2-substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
KR101323664B1 (ko) 몬테루카스트 제조방법과 이를 위한 중간체
KR100990046B1 (ko) 신규한 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염 및 이를 이용한 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법
WO2011076237A1 (en) Improved process for the preparation of montelukast and salts thereof
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
WO2014118796A1 (en) An in-situ process for the preparation of highly pure montelukast sodium
KR101469015B1 (ko) 몬테루카스트의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
US8198455B2 (en) Process for the preparation of dexlansoprazole
KR101095706B1 (ko) 몬테루카스트산 또는 그 나트륨염의 신규한 제조 방법
WO2010082714A1 (ko) 몬테루카스트의 효율적 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160928

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170921

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180913

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190808

Year of fee payment: 7