KR20090091553A - 몬테루카스트의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 - Google Patents

몬테루카스트의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 천식 염증을 효과적으로 조절하는 류코트리엔 억제제인 몬테루카스트(Montelukast)의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 따르면, 종래에 사용되어 오던 위험한 부틸 리튬이나 불안정한 메실레이트 중간체를 대체하여 보다 안전하고 정제가 간단한 신규 중간체 화합물들을 사용함으로써 제조과정이 훨씬 안전하며, 결과적으로도 불순물이 적은 고순도의 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 고효율로 대량 생산할 수 있다.
몬테루카스트, 류코트리엔, 시스테닐 류코트리엔, 몬테루카스트 나트륨

Description

몬테루카스트의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체{Method for the preparation of Montelukast and intermediates used therein}
본 발명은 몬테루카스트(Montelukast)의 제조방법 및 이의 제조시에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
몬테루카스트는 천식 염증을 효과적으로 조절하는 류코트리엔(Leukotrienes) 조절제이다.
천식이란 폐 안에 있는 기도에 염증이 일어나서 기도가 좁아지는 질환으로서 기도에 먼지, 연기, 꽃가루 같은 물질이 접촉하게 되면 기도에 염증 유발 및 염증에 의한 과도한 점액 분비로 호흡이 곤란해지는 질환이다.
몬테루카스트는 기도의 염증과 기관지 수축을 매개하고 기도혈관으로부터 체액의 누출(부종)을 유발하며 점액분비를 자극하는 시스테닐 류코트리엔(CysLTs)라는 일군의 류코트리엔의 작용을 차단하며, 천식과 알러지성 비염과 같은 호흡기계 질환을 치료하는 치료제로 유용하다.
최근, 몬테루카스트 및 이의 약제학적으로 허용되는 나트륨 염이 류코트리엔의 수용체의 길항제로 승인되어 싱귤레어®(SINGULAIR®)라는 상품명으로 머크(Merck)에서 발매되고 있으며, 흡습성이 있고 광학활성이 있는 백색 또는 미백색의 분말이며, 메탄올, 에탄올 또는 물에 자유롭게 용해되고 아세토나이트릴에는 불용성이다.
유럽특허 제 480,717호에는, 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이 실시예 146과 161에 몬테루카스트 유리산의 합성방법이 개시되어 있다.
아래 반응식 1에 따르면, 화학식 (I)의 화합물의 히드록실기를 메탄설포닐기로 변환시켜 생성된 메실레이트 화합물 (II)을 세슘 카보네이트 조건 하에서 메틸 2-(1-머캅토메틸)사이클로프로필 아세테이트 (III)와 커플링 반응시키고 가수분해한 후 얻어진 최종 화합물을 칼럼 크로마토그래피 정제 과정을 통해 몬테루카스트 유리산 (IV)을 얻은 후, 수산화나트륨으로 처리한 후 동결 건조를 통하여 최종 산물인 무정형 고체로서 약제학적 제형용 몬테루카스트 나트륨(V)을 합성할 수 있다.
Figure 112008013756868-PAT00001
또한, 이 방법은 중간체를 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 분리하고, 몬테 루카스트 유리산을 정제 없이 나트륨 염으로 전환했을 시 불순물 제거가 어렵고 수율이 낮기 때문에 대량생산에 있어서 적합하지 않다. 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위하여 2차 알코올을 먼저 보호화시키고, 3차 알코올을 순차적으로 보호화한 후, 2차 알코올을 탈보호화시키는 여러 단계를 거치고 있으며, 장시간 (최소 4일)에 걸친 제조시간과 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제를 하여 수율이 낮은 단점을 가지고 있다.
미국특허 제 5,614,632호는, 반응식 1의 개량된 제법으로 부틸 리튬을 사용하여 화합물 (VIII)를 합성한 후, 화합물 (VII)과 염기 조건에서 반응시키고, 다이사이클로헥실아민을 사용하여 화합물 (IX)를 제조, 분리 정제한 후, 최종적으로 몬테루카스트 나트륨을 합성하는 방법을 제시하고 있다.
Figure 112008013756868-PAT00002
그러나, 상기 반응식 2에 따른 제조방법에서 리튬류의 염기를 사용한 친핵성 치환 반응은 생성물의 키랄성을 보존하기 힘들고, 부틸 리튬의 위험성으로 실제 산업적으로 적용하기 매우 어려운 단점이 있다. 또한 상기 방법에서 사용한 메실레이트 화합물 (VII)는 공기와 상온에서 매우 불안정하여 보관이 쉽지 않으며, 제조 과 정에 치명적인 부산물이 생성되기 때문에 이를 제조하기 위해서는 약 -30 ℃ 이하 저온을 유지하며 반응을 진행해야 하며, 안정성이 매우 낮으므로 약 -15 ℃ 이하 저온에서 보관해야 한다. 또한 수분과 공기 중에서 매우 불안정하며, 더욱이 용액 중에서의 안정성이 떨어지기 때문에 반응을 신속히 수행해야 하는 등 대량 생산에 어려움이 있다.
제조 과정에서 생성되는 치명적인 부산물로 인하여 전체적인 수율이 감소하는 단점은 여러 문헌에서도 확인이 가능하다 (J. Org. Chem. 1996, 61, 3398 ~ 3405., Tetrahedron : Asymmetry 1997, 8, 161 ~ 168., Anal . Chem. 1995, 67, 2292 ~ 2295.)
이상에서 살펴 본 바와 같이, 종래 공지된 방법은 메탄설포닐기와 같은 이탈기로 치환한 후 최종적으로 몬테루카스트 나트륨을 합성하고 있는데, 칼럼 크로마토그래피 정제를 통해 분리를 하여야 하며, 중간체가 안정하지 않아서 전체적인 수율이 낮아지고, 위험하고 가격이 높은 리튬류를 사용하는 등의 문제점이 있어서 실제 생산에서 적합하지 않다고 할 수 있다.
이에 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점들을 극복할 수 있는 몬테루카스트의 제조방법을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 위험한 부틸 리튬이나 불안정한 메실레이트 중간체를 대체하여 새로운 중간체를 사용하는 공정을 수행함으로써 고 순도의 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 고수율로 제조할 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 고순도의 몬테루카스트를 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 몬테루카스트의 제조시 사용되는 안정성이 뛰어난 중간체로서의 신규 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는,
하기 화학식 3의 화합물을 중간체로서 사용하여 하기 화학식 1의 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서, 화학식 3의 화합물을 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다:
1) 하기 화학식 6의 화합물을 알코올 보호화 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
2) 제조된 화학식 5의 화합물에서 선택적으로 2차 알코올의 보호기를 탈보호화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및
3) 제조된 화학식 4의 화합물의 2차 알코올에 이탈기를 도입하여 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
화학식 1
Figure 112008013756868-PAT00003
화학식 3
Figure 112008013756868-PAT00004
화학식 4
Figure 112008013756868-PAT00005
화학식 5
Figure 112008013756868-PAT00006
화학식 6
Figure 112008013756868-PAT00007
상기 식에서,
R1 및 R2는 동시에 -COR4인 알코올 보호기이며, 여기서 R4는 수소; 직쇄형 또는 측쇄 형 C1-C8 알킬; -CF3; 할로겐 또는 NO2로 치환된 페닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 C4-C10 헤테로아릴이고,
L은 할로겐; C1-C4 알킬; 나이트로; 메톡시; 카르복실로 치환된 아릴설포닐; 또는 C1-C4 알킬 또는 트리플루오로로 치환된 알킬설포닐이다.
또한, 본 발명에서는 화학식 1의 몬테루카스트를 아민과 염 형성 반응시킴으로써 하기 화학식 8의 화합물로 전환시켜 정제하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:
화학식 8
Figure 112008013756868-PAT00008
상기 식에서,
아민은 N-메틸몰포린, 몰포린, 피페라진, 피리딘, 피롤리딘, 2,6-다이메틸피리딘, 암모니아, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이부틸아민, 트라이에탄올아민, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민, 다이아이소프로필아민, 다이페닐아민, 다이벤질아민, 다이사이클로펜틸아민, 다이사이클로헥실아민, 다이사이클로헵틸아민, 펜틸아민, 헥실아민, 헵실아민, 옥틸아민, 아이소프로필아민, t-부틸아민, 벤질아민, 아닐린, N-에틸아닐린, 1-아다만틸아민,　라이신, 오르니틴, 베네타민, 벤자틴, 트레오닌, 아르기닌, 메트포민, 이미다졸, 다이페닐메탄아민, N-벤질-2-페 닐에탄아민, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 1-페닐에탄아민, 1,2-에탄다이아민, 2-메틸-2-프로판아민, 페네틸아민 또는 2-(3,4-다이메톡시페닐)에탄아민이다.
본 발명에 따른 몬테루카스트의 제조방법은, 종래의 위험하고 어려운 제조 방법을 개선한 것으로서, 안정성이 높고 정제가 간단한 신규 중간체 화합물들을 사용하며, 그 결과 고효율로 불순물이 적은 최종 화합물을 수득 가능하도록 하였다. 따라서, 본 발명은 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 대량 생산에 매우 적합한 제조방법을 제공한다.
본 발명은 종래기술에서 몬테루카스트를 제조하는데 사용된 중간체 물질을 보다 효율적으로 대체할 수 있는 새로운 중간체를 이용한 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 몬테루카스트를 아민과 염 형성 반응시킴으로써 정제하는 단계를 포함하는, 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
이하에서 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명의 화학식 1의 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는데 사용되는 중간체인 화학식 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 3에 개시된 공정에 따라 제조될 수 있다. 구체적으로, 1) 다이올(Diol) 화합물인 화학식 6의 화합물로부터 반응 용매와 염기 존재 하에서 2, 3차 알코올에 동시에 선택적으로 알코올 보호기를 사용하여 화학식 5의 화합물을 제조한 다음, 2) 제조된 화학식 5의 화합물을 반응 용매와 염기 존재 하에서 선택적으로 2차 알코올만을 탈보호화시켜 화학식 4의 화합물을 제조하고, 3) 그로부터 얻어진 화학식 4의 화합물을 반응 용매와 염기 존재 하에서 이탈기를 2차 알코올에 도입시켜 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1 및 R2는 동시에 -COR4인 알코올 보호기이며, 여기서 R4는 수소; 직쇄형 또는 측쇄형 C1-C8 알킬; -CF3; 할로겐 또는 NO2로 치환된 페닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 C4-C10 헤테로아릴이고,
L은 할로겐; C1-C4 알킬; 나이트로; 메톡시; 카르복실로 치환된 아릴설포닐; 또는 C1-C4 알킬 또는 트리플루오로로 치환된 알킬설포닐이다.
반응식 3에서 보듯이, 단계 1)에서 화학식 5의 화합물은 화학식 6의 화합물 과 구입과 조작이 용이한 알코올 보호기를 사용하여 2,3차 알코올에 동시에 보호기를 도입하였다. 일반적으로 3차 알코올의 보호기 도입은 2차 알코올보다 어렵고, 오랜 반응시간을 요하는 반응으로 알려져 있으며, 상기 문헌에서도 역시 3차 알코올에 보호기를 도입하기 위하여 2차 알코올을 먼저 보호하고 3차 알코올을 보호화 반응을 하는 긴 제조 공정을 거치고 있다. 하지만 본 발명에서는 가격이 저렴하고 온화화 조건에서 반응을 하는 좋은 알코올 보호기를 사용하여 2,3차 알코올에 동시에 보호기를 도입하였으며, 최적화된 반응 조건을 찾아 반응 중 생성되는 메틸스타이렌 (methylstyrene)과 같은 부산물을 제거하기 쉬운 방법을 발견하였다.
도입된 보호기는 -COR4인 알코올 보호기이며, 여기서 R4는 수소; 직쇄형 또는 측쇄형 C1-C8 알킬; -CF3; 할로겐 또는 NO2로 치환된 페닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 C4-C10 헤테로아릴이며, 바람직하게는 알데하이드(-COH), 아세틸(-COMe) 또는 트리플루오로아세틸 (-COCF3)이다.
반응에 사용하는 용매는 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이에틸에테르, 다이아이소프로필에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠, N-메틸피롤디돈(NMP), 다이아이소프로필아세테이트 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택하며, 바람직하게는 메틸렌클로라이드 또는 에틸 아세테이트를 사용하는 것이다.
본 발명에 따른 상기 반응온도는 -20 내지 100 ℃이며, 바람직하게는 0 내지 90 ℃, 가장 바람직하게는 20 내지 80 ℃이다.
또한 반응 중에 4-다이메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘을 촉매로서 추가로 사용함으로써 반응성을 촉진하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는 4-다이메틸아미노피리딘이다.
사용하는 촉매의 양은 0.1 내지 2 몰 당량이며, 바람직하게는 0.2 내지 1몰 당량이다.
반응에 사용하는 염기로서는 트라이에틸아민, 트라이부틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 메틸피페리딘, N-메틸피롤디돈(NMP) 또는 피리딘과 같은 아민 염기 조건 또는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 소디움하이드라이드, 칼륨하이드라이드 또는 소디움아세테이트와 같은 무기 염기 조건하에서 진행되며, 바람직하게는 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 트라이에틸아민, 가장 바람직하게는 다이아이소프로필에틸아민이다. 반응에 사용하는 아민의 몰 당량은 1.0 몰 당량 내지 용매처럼 과량을 사용하며, 바람직하게는 1.2 내지 3 몰 당량이다.
상기 단계 2)에서는, 2,3차 알코올에 동시에 보호화된 화학식 5의 화합물을 반응 용매와 염기 조건에서 선택적으로 2차 알코올만을 탈보호화시켜 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다. 선택적인 탈보호화 반응은 2차 알코올과 3차 알코올의 반응성 차이를 이용하여 쉽게 수행할 수 있다.
반응에 사용되는 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 메탄올, 에탄올 및 물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되며, 바람직하게는 메탄올 또는 테트라하 이드로퓨란이다. 반응에 사용되는 염기로서는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 중탄산나트륨 및 세슘카보네이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되며, 바람직하게는 수산화리튬, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨이다.
반응온도는 -10 내지 60 ℃에서 10분 내지 9시간이면 반응이 완결되며 선택적으로 2차 알코올의 탈보호화 반응이 일어난 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다.
바람직하게는, 반응 온도는 0 내지 10 ℃이며, 반응 시간은 30분 내지 6 시간이다.
상기 단계 3)에서, 상기 방법을 통하여 제조된 화학식 4의 화합물은 기존에 잘 알려진 제조 방법을 이용하여 간단하게 2차 알코올에 이탈기를 도입할 수 있다. 가격이 저렴하고 취급이 간단한 이탈기를 도입하여 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있으며, 생성된 화학식 3의 화합물은 기존의 제조방법(미국특허 제 5,614,632호)에서 사용된 메탄설포닐 화합물에 비하여 매우 뛰어난 안정성을 가지고 있다. 구체적으로, 메탄설포닐 화합물을 제조하기 위해서는 약 -30 ℃에서 반응을 수행하여야 하며, 이를 분리한 후에도 약 -15 ℃에서 보관해야 하지만, 본 발명의 중간체 화합물은 상온에서 반응이 가능하며 50 ℃에서 건조하여도 분해되지 않으며 상온에서 보관이 가능하다. 또한 기존의 제조방법의 반응 중에 생성되는 치명적인 부산물을 억제할 수 있는 좋은 방법이다. 본 발명은 상기 제법에서 이탈기를 도입한 제조 방법보다 보다 효율적인 방법이며, 재현성이 좋은 방법이다. 본 발명은 또한 기존의 불안정한 메실레이트 화합물보다 실온에서 안정하고 취급이 간단하게 되었으며, 좋은 수율로 얻을 수 있다.
본 발명의 화학식 3의 화합물에서 L은 알코올을 이탈 그룹으로 전환시키는 일반적으로 사용되는 모든 설포닐 그룹의 이탈기를 의미한다.
아릴설포닐은 통상적으로 알코올을 이탈 그룹으로 전환시키는 일반적으로 사용되는 모든 벤젠설포닐 그룹을 의미한다. 예를 들면 할로겐, C1-C4 알킬, 나이트로로 치환된 벤젠설포닐을 포함한다. 대표적으로 벤젠설포닐, 클로로벤젠설포닐, 브로모벤젠설포닐, 나이트로벤젠설포닐, 나이트로메틸벤젠설포닐, 나이트로클로로벤젠설포닐, 카르복실벤젠설포닐, 메톡시벤젠설포닐, 톨루엔설포닐이다. 알킬설포닐은 메탄설포닐과 같이 C1-C4 알킬설포닐이나 트리플루오로로 치환된 알킬설포닐을 포함한다. 대표적으로 메탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐이다.
화학식 3의 화합물에서, 도입 가능한 이탈기는 할로겐, C1-C4 알킬, 나이트로, 메톡시, 카르복실로 치환된 아릴설포닐; 또는 C1-C4 알킬 또는 트리플루오로로 치환된 알킬설포닐이며, 바람직하게는 가격이 가장 저렴하고 취급이 간단한 메탄설포닐 화합물이다.
반응에 사용된 알코올 이탈기는 1 내지 2.0 몰 당량을 사용하여 제조할 수 있으며, 반응 온도는 -20 내지 50 ℃이며, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 10 분 내지 2 시간이면 반응이 완결됨으로써 고체로 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
반응에 사용된 아민 염기는 피리딘, 트라이에틸아민, 트라이부틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 및 메틸피페리딘 같은 3급 아민으로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있으며, 바람직하게는 다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 또는 피리딘이며, 가장 바람직하게는 다이아이소프로필아민이다.
사용하는 아민의 당량은 1 내지 3 몰 당량이며, 바람직하게는 1.5 내지 2.5 몰 당량을 사용한다.
반응 용매는 톨루엔, 벤젠, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 아이소프로필아세테이트, 에틸 아세테이트, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸아세트아마이드 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택할 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌클로라이드, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트이다.
본 발명에서는 하기 반응식 4에서와 같이, 화학식 3의 화합물과 화학식 7의 화합물을 반응 용매와 염기 존재 하에서 치환반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하고, 제조된 화학식 2의 화합물을 반응 용매와 염기 존재 하에서 가수분해 또는 탈보호화 반응시켜 화학식 1의 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다.
Figure 112008013756868-PAT00010
상기 식에서,
R2는 -COR4인 알코올 보호기이며, 여기서 R4는 수소; 직쇄형 또는 측쇄형 C1-C8 알킬; -CF3; 할로겐 또는 NO2로 치환된 페닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 C4-C10 헤테로아릴이고,
R3은 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, t-부틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이고,
L은 할로겐; C1-C4 알킬; 나이트로; 메톡시; 카르복실로 치환된 아릴설포닐; 또는 C1-C4 알킬 또는 트리플루오로로 치환된 알킬설포닐이다.
상기 반응식 4의 1) 단계에서, 화학식 2의 화합물은 반응 용매와 염기 하에서 화학식 3의 화합물과 화학식 7의 화합물을 커플링시켜 제조할 수 있는데, 이에 이용되는 반응 용매로서는 비양성자성 용매를 사용하는 것이 생성물의 키랄성을 보존하는데 유리하다.
반응에 있어 양성자성 용매는 친핵체를 용매화하여 친핵체의 바닥상태 에너 지를 낮추게 되고 △G가 증가하여 반응속도는 감소하는 반면 극성 비양성자성 용매는 친핵성 음이온보다는 양이온을 둘러 쌓아 친핵체의 바닥상태 에너지를 높여 △G가 감소하고 반응속도가 증가한다 (Tetrahedron Lett., 1987, 28, 3683).
비양성자성 용매의 예로는, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈(NMP), 아세톤, 아세토나이트릴, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 다이메톡시에탄, 1,2-다이클로로에틸렌, 다이클로로메탄, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠 또는 에틸아세테이트를 들 수 있다. 특히 다이메틸포름아마이드 또는 테트라하이드로퓨란, 또는 이의 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
사용하는 염기로서는 수산화리튬, 수산화나트륨, 소디움하이드라이드, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, t-부톡시칼륨, t-부톡시나트륨, 세슘카보네이트, n-부틸리륨, 메톡시소디움 및 에톡시소디움으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되며, 바람직하게는 가격이 저렴하고 취급이 간단한 수산화나트륨 또는 이의 수용액이며, 사용하는 당량은 1 내지 4몰 당량을 사용하며, 바람직하게는 1.5 내지 2.0 몰 당량이다.
반응 온도는 -20 내지 40 ℃이며, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이 가장 적당하며, 반응 시간은 10 분 내지 18 시간이며, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다. 화학식 7의 화합물은 1 내지 3 몰 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.2 내지 2 몰 당량이다.
상기 반응식 4의 2) 단계는, 가수분해 단계로 당업자에게 공지된 어떠한 방 법으로라도 수행이 가능하며, 사용된 무기 염에 따라 약제학적으로 가능한 염 형성 반응이 가능하다. 또한 가수분해 반응과 함께 3차 알코올의 탈보호화 반응이 염기 조건에서 동시에 일어난다.
상기 반응에서 사용될 수 있는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 및 물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택하며, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올 및 물의 혼합 용매가 있다.
반응에 사용되는 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화칼륨을 사용할 수 있으며, 그로 인하여 반응 후 나트륨 염 또는 칼륨 염 형성이 가능하다. 바람직하게는 수산화나트륨을 1 내지 10 몰 당량을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 실온 내지 60 ℃ 이며, 반응 시간은 1 내지 5 시간이다.
염기 조건에서 반응 후 염 형성이 가능한 상기 두 번째 반응에서 산을 사용하여 추출하면 화학식 1의 몬테루카스트를 얻을 수 있으며, 사용하는 산으로서는 염산, 황산, 아세트산 또는 타르타르산에서 선택하여 추출한다.
또한, 상기 화학식 7의 화합물 중 1-(머캅토메틸)사이클로프로판아세트산(R3 = H)을 사용할 경우, 화학식 3의 화합물에 대해 당량이 2 내지 3 몰 당량, 염기는 3 내지 4 몰 당량, 반응 시간은 2 시간 내지 12 시간이 필요하다. 이어서 3차 알코올을 탈보호화 반응을 시켜 염 형성 반응이 가능하며, 산으로 처리하면 화학식 1의 몬테루카스트를 얻을 수 있다.
본 발명에서는 또한 상기 제조방법으로 얻어진 화학식 1의 몬테루카스트를 아민을 사용하여 화학식 8의 아민 염을 제조한 후 정제하는 단계를 거침으로써 고순도의 화학식 1의 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공하며, 이러한 공정은 하기 반응식 5에서 보듯이, 산 조건하에서 추출한 화학식 1의 몬테루카스트인 몬테루카스트 유리산을 여러가지 아민을 사용하여, 불순물을 제거하기 위해 화학식 8의 아민 염을 제조함으로써 몬테루카스트 유리산을 정제하고, 그 정제된 화합물로부터 선택된 산 조건하에서 몬테루카스트 유리산을 추출한 후, 염 형성 반응을 통해 고순도의 목적 화합물인 화학식 1의 몬테루카스트를 수득할 수 있다. 화학식 1의 몬테루카스트를 정제하기 위한 방법으로서 아민을 사용한 방법은 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있으며(WO 95/17107호), 아민을 사용한 정제 방법을 통해 반응 중에 생성된 모든 불순물을 0.2 % 내지 0.1 % 이하로 규제할 수 있다. 또한 정제된 수득물을 사용하여 염 형성 반응 단계를 거쳐 화학식 1의 몬테루카스트의 약제학적으로 허용가능한 염 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008013756868-PAT00011
상기 반응식 5에서 화학식 1의 몬테루카스트를 정제하기 위하여 사용 가능한 아민 염으로서는 약제학적으로 허용 가능한 염은 유기염과 무기염이 있으며, 유기염으로서 N-메틸몰포린, 몰포린, 피페라진, 피리딘, 피롤리딘, 2,6-다이메틸피리딘, 암모니아, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이부틸아민, 트라이에탄올아민, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민, 다이아이소프로필아민, 다이페닐아민, 다이벤질아민, 다이사이클로펜틸아민, 다이사이클로헥실아민, 다이사이클로헵틸아민, 펜틸아민, 헥실아민, 헵실아민, 옥틸아민, 아이소프로필아민, t-부틸아민, 벤질아민, 아닐린, N-에틸아닐린, 1-아다만틸아민,　라이신, 오르니틴, 베네타민, 벤자틴, 트레오닌, 아르기닌, 메트포민, 이미다졸, 다이페닐메탄아민, N-벤질-2-페닐에탄아민, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 1-페닐에탄아민, 1,2-에탄다이아민, 2-메틸-2-프로판아민, 페네틸아민 또는 2-(3,4-다이메톡시페닐)에탄아민 등이 있으며, 특히 바람직하게 2-(3,4-다이메톡시페닐)에탄아민을 사용하며, 무기염으로서 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘과 같은 알칼리 금속, 마그네슘, 칼슘, 스트론듐과 같은 알칼리 토금속, 알루미늄, 비스무트, 아연 또는 철 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 현재 시판 중인 몬테루카스트 나트륨을 얻기 위하여 나트륨을 사용하는 것이다. 나트륨 염 형성 반응은 화학식 1의 몬테루카스트를 1 몰 당량의 수산화나트륨을 사용하여 제조한다.
이하 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-1
(S,E)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-(2-(2-아세톡시프로판-2-일)페닐)프로판-2-아세테이트의 제조
(S,E)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)프로판-1-올 50.0 g (0.109 mol)을 메틸렌클로라이드 500 mL에 용해시키고, 혼합물을 50 ~ 55 ℃에서 교반하였다. 이 용액에 트라이에틸아민 45.5 mL, 무수 아세트산 41.5 mL, 4-다이메틸아미노피리딘 2.65 g을 차례로 첨가한 후 13 시간 교반시켰다. 반응 종료 후 포화 중탄산나트륨 수용액 300 mL 로 씻어주고 포화 염화나트륨 수용액 300 mL로 세척한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한다. 건조된 유기층을 여과하고 감압 농축하여 노란색의 고체로 목적 화합물 57.95 g (수율 97.9 %, 순도 > 96 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) ppm 8.39 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.00 ~ 7.97 (m, 2H), 7.92 ~ 7.86 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.59 ~ 7.37 (m, 4H), 7.27 ~ 7.09 (m, 4H), 5.87 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 2.95 ~ 2.66 (m, 2H), 2.14 ~ 2.07 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.63 (s, 3H); MS (ESI, C33H32ClNO4) m/z = 542.0 (M+1).
실시예 1-2 내지 1-4
염기로서 하기 표 1에 나타낸 것을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1-1과 동일한 방식으로 반응을 수행하여 (S,E)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-(2-(2-아세톡시프로판-2-일)페닐)프로판-2-아세테이트를 제조하였으며, 그 결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다:
실시예 염기 수율 % 순도 %
1-2 다이아이소프필에틸아민 98.2 > 97
1-3 피리딘 95.7 > 94
1-4 다이아이소프필에틸아민 + NMP 96.1 > 92
실시예 1-5
(S,E)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-(2-(2-아세톡시프로판-2-일)페닐)프로판-2-아세테이트의 제조
(S,E)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)프로판-1-올 50.0 g (0.109 mol)을 에틸 아세테이트 500 mL에 용해시키고, 혼합물을 75 ~ 80 ℃에서 교반하였다. 이 용액에 트라이에틸아민 152.2 mL, 무수 아세트산 103.2 mL, 4-다이메틸아미노피리딘 2.67 g을 차례로 첨가한 후 9 시간 교반시킨다. 반응 종료 후 포화 중탄산나트륨 수용액 300 mL 로 씻어주고 포화 염화나트륨 수용액 300 mL로 세척한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조된 유기층을 여과하고 감압 농축하여 노란색의 고체로 목적 화합물 58.19 g (수율 98.4 %, 순도 > 96 %)을 수득하였다.
실시예 1-6 및 1-7
염기로서 하기 표 2에 나타낸 것을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1-5와 동일한 방식으로 반응을 수행하여 (S,E)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-(2-(2-아세톡시프로판-2-일)페닐)프로판-2-아세테이트를 제조하였으며, 그 결과는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다:
실시예 염기 수율 % 순도 %
1-6 다이아이소프필에틸아민 95.6 > 96
1-7 피리딘 95.7 > 94
실시예 1-8
(S,E)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-(2-(2-피발로일옥시프로판-2-일)페닐)프로필 피발레이트의 제조
실시예 1-1과 같은 방법으로 피발로일 클로라이드 2.4 몰 당량을 사용하여 노란색의 고체로 목적 화합물을 93.8 %의 수율로 수득하였다 (순도 > 93 %).
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) ppm 8.39 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.00 ~ 7.95 (m, 2H), 7.92 ~ 7.86 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.59 ~ 7.37 (m, 4H), 7.27 ~ 7.09 (m, 4H), 5.84 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 2.94 ~ 2.65 (m, 2H), 2.14 ~ 2.07 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 9H); MS (ESI, C39H44ClNO4) m/z = 626.1 (M+1).
실시예 1-9
(S,E)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-(2-(2-벤조일옥시프로판-2-일)페닐)프로필 벤조에이트의 제조
실시예 1-1과 같은 방법으로 벤조일 클로라이드를 2.6 몰 당량을 사용하여 노란색의 고체로 목적 화합물을 91.9 %의 수율로 수득하였다 (순도 > 92 %).
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) ppm 8.40 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.00 ~ 7.81 (m, 14H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.55 ~ 7.36 (m, 4H), 7.26 ~ 7.07 (m, 4H), 5.82 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 2.97 ~ 2.65 (m, 2H), 2.11 ~ 2.05 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.59 (s, 3H); MS (ESI, C43H36ClNO4) m/z = 666.0 (M+1).
실시예 2-1
(S,E)-2-(2-(3-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-하이드록시프로필)페닐)프로판-2-일 아세테이트의 제조
실시예 1에서 얻어진 (S,E)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-(2-(2-아세톡시프로판 -2-일)페닐)프로판-2-아세테이트 57.9 g (0.107 mol)을 메탄올 500 mL에 용해시키고, 탄산칼륨 29.5 g을 첨가한 후 실온에서 3 시간 교반한다. 반응 종료 후, 아세트산 60 mL을 첨가하고 30분간 교반하면서 현탁한 용액이 투명해지도록 한다. 메탄올을 감압 증류하고 에틸 아세테이트 600 mL을 첨가한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 300 mL로 세척을 하고 포화 염화나트륨 수용액 300 mL로 씻어준다. 유기층을 분리한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 감압 농축하여 노란색의 고체로 목적 화합물 52.27 g (수율 97.8 %, 순도 > 93 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) ppm 8.38 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.00 ~ 7.97 (m, 2H), 7.3 ~ 7.86 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.61 ~ 7.56 (m, 2H) 7.47 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 7.42 ~ 7.36 (m, 2H), 7.26 ~ 7.07 (m, 4H), 5.40 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 4.74 ~ 4.70 (m, 1H), 2.99 ~ 2.70 (m, 2H), 1.91 ~ 1.86 (m, 5H), 1.68 (s, 3H), 1.64 (s, 3H); MS (ESI, C31H30ClNO3) m/z = 500.0 (M+1).
실시예 2-2 내지 2-7
염기로서 하기 표 3에 나타낸 것을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2-1과 동일한 방식으로 반응을 수행하여 (S,E)-2-(2-(3-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-하이드록시프로필)페닐)프로판-2-일 아세테이트를 제조하였으며, 그 결과는 하기 표 3에 나타낸 바와 같다:
실시예 염기 수율 % 순도 %
2-2 수산화나트륨 95.2 > 94
2-3 수산화칼륨 94.5 > 93
2-4 수산화리튬 97.9 > 96
2-5 탄산나트륨 97.2 > 94
2-6 중탄산나트륨 94.7 > 89
2-7 세슘카보네이트 96.4 > 94
실시예 2-8
(S,E)-2-(2-(3-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-하이드록시프로필)페닐)프로판-2-일 아세테이트의 제조
실시예 2-1과 같은 방법으로 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 노란색의 고체로 목적 화합물을 93.9 %의 수율(순도 > 91 %)로 수득하였다.
실시예 3-1
(S,E)-2-(2-(3-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-메탄술포닐옥시프로필)페닐)프로판-2-일 아세테이트의 제조
실시예 2에서 제조한 (S,E)-2-(2-(3-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-하이드록시프로필)페닐)프로판-2-일 아세테이트 10 g (0.02 mol)을 메틸렌클로라이드 30 mL에 용해시킨 후, 질소 대기 하에서 다이아이소프로필에틸 아민 5.5 mL을 천천히 적가한다. 메틸렌클로라이드 10 mL에 희석한 메탄설포닐클로라이드 1.8 mL을 실온에서 5 분간 천천히 적가한다. 1 시간 교반 후 메틸렌클로라이드 300 mL 을 첨가하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고, 감압 농축하여 노란색의 고체로 목적 화합물 11.5 g (수율 99.5 %, 순도 > 96 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) ppm 8.41 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.01 ~ 7.99 (m, 2H), 7.93 ~ 7.88 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.60 ~ 7.47 (m, 4H), 7.28 ~ 7.10 (m, 4H), 5.79 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.10 (s, 3H), 3.05 ~ 2.68 (m, 2H), 2.29 ~ 2.14 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.63 (s, 3H); MS (ESI, C32H32ClNO5S) m/z = 578.0 (M+1).
실시예 3-2
(S,E)-2-(2-(3-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-메탄술포닐옥시프로필)페닐)프로판-2-일 아세테이트의 제조
실시예 2에서 제조한 (S,E)-2-(2-(3-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-하이드록시프로필)페닐)프로판-2-일 아세테이트 10 g (0.02 mol)을 에틸 아세테이트 30 mL에 용해시킨 후, 질소 대기 하에서 다이아이소프로필에틸 아민 6.2 mL을 천천히 적가한다. 에틸 아세테이트 10 mL에 희석한 메탄설포닐 클로라이드 2.5 mL을 실온에서 10 분간 천천히 적가한다. 1 시간 교반 후 에틸 아세테이트 300 mL 을 첨가하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고, 감압 농축하여 노란색의 고체로 목적 화합물 11.1 g (수율 96.0 %, 순도 > 95 %)을 수득하였다.
실시예 3-3
(S,E)-2-(2-(3-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-메탄술포닐옥시프로필)페닐)프로판-2-일 아세테이트의 제조
실시예 3-1과 같은 방법으로 다이메틸포름아마이드를 용매로 사용하여 노란색의 고체로 목적 화합물을 94.5 %의 수율로 수득하였다 (순도 > 92 %).
실시예 3-4 내지 3-8
용매로서 하기 표 4에 나타낸 것을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3-3과 동일한 방식으로 반응을 수행하여 (S,E)-2-(2-(3-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-메탄술포닐옥시프로필)페닐)프로판-2-일 아세테이트를 제조하였으며, 그 결과는 하기 표 4에 나타낸 바와 같다:
실시예 용매 수율 % 순도 %
3-4 톨루엔 96.6 > 92
3-5 테트라하이드로퓨란 94.0 > 93
3-6 톨루엔 / 아세토나이트릴 95.8 > 89
3-7 다이메틸포름아마이드 / 테트라하이드로퓨란 91.6 > 93
3-8 다이클로로에탄 92.3 > 92
실시예 3-9
(S,E)-2-(2-(3-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-파라톨루엔술포닐옥시프로필)페닐)프로판-2-일 아세테이트의 제조
실시예 3-1과 같은 방법으로 파라톨루엔술포닐 클로라이드를 1.1 몰 당량을 사용하여 노란 미백색의 고체로 목적 화합물을 97.9 %의 수율로 수득하였다 (순도 > 92 %)
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) ppm 8.41 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.01 ~ 7.99 (m, 2H), 7.93 ~ 7.47 (m, 12H), 7.27 ~ 7.06 (m, 4H), 5.81 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 3.02 ~ 2.64 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.31 ~ 2.10 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.62 (s, 3H); MS (ESI, C38H36ClNO5S) m/z = 654.1 (M+1).
실시예 4-1
(R,E)-메틸-2-(1-((3-(2-(2-아세톡시프로판-2-일)페닐)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)프로필티오)메틸)싸이클로프로필)아세테이트의 제조
1) 질소를 충전한 반응기에 수산화나트륨 1.59 g과 다이메틸포름아마이드 10 mL 중의 메틸-2-(1-(머캅도메틸)싸이클로프로필)아세테이트(R3=Me) 6.37 g을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 충분히 교반시킨다.
2) 실시예 3에서 얻어진 2-(2-(3(S)-(3-(7-클로로-2-퀴놀리닐)-에테닐)페닐)-3-메탄술포닐옥시프로필)페닐-2-프로판올 11.5 g (0.0199 mol)을 다이메틸포름아마이드 40 mL에 녹인다.
3) 질소 대기 하에서, 준비된 1)단계 용액을 2)단계 용액에 실온에서 적가하고, 1 시간 교반시킨다. 반응 종료 후 에틸 아세테이트 500 mL을 첨가하고, 포화 염화나트륨 수용액 300 mL로 2 회 세척하여 유기층을 분리한다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고, 감압 농축하여 노란색의 액체로 목적 화합물 12.4 g (수율 97.1 %, HPLC 순도 > 94 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) ppm 8.35 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.00 ~ 7.82 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.55 ~ 7.48 (m, 2H), 7.43 ~ 7.37 (m, 2H), 7.26 ~ 7.08 (m, 4H), 4.01 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 3.53 (s, 3H), 2.97 ~ 2.63 (m, 2H), 2.50 ~ 2.31 (m, 4H), 2.18 ~ 2.02 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 0.57 ~ 0.31 (m, 4H); MS (ESI, C38H40ClNO4S) m/z = 642.0 (M+1).
실시예 4-2 내지 4-7
단계 1 및 2에서 용매로서 하기 표 5에 나타낸 것을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 4-1과 동일한 방식으로 반응을 수행하여 (R,E)-메틸-2-(1-((3-(2-(2-아세톡시프로판-2-일)페닐)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)프로필티오)메틸)싸이클로프로필)아세테이트를 제조하였으며, 그 결과는 하기 표 5에 나타낸 바와 같다:
실시예 용매 수율 % 순도 %
4-2 다이메틸설폭사이드 89.5 > 89
4-3 테트라하이드로퓨란 92.1 > 87
4-4 톨루엔 / 아세토나이트릴 93.5 > 91
4-5 다이메틸포름아마이드 / 테트라하이드로퓨란 90.2 > 92
4-6 아세토나이트릴 92.5 > 92
4-7 톨루엔 93.4 > 91
실시예 4-8 내지 4-11
단계 1에서 용매로서 하기 표 6에 나타낸 것을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 4-1과 동일한 방식으로 반응을 수행하여 (R,E)-메틸-2-(1-((3-(2-(2-아세톡시프로판-2-일)페닐)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)프로필티오)메틸)싸이클로프로필)아세테이트를 제조하였으며, 그 결과는 하기 표 6에 나타낸 바와 같다:
실시예 염기 수율 % 순도 %
4-8 세슘카보네이트 92.5 > 88
4-9 소디움하이드라이드 93.8 > 85
4-10 탄산나트륨 93.8 > 90
4-11 t-부톡시칼륨 94.6 > 92
실시예 4-12 내지 4-15
단계 1에서 용매로서 하기 표 7에 나타낸 것을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 4-1과 동일한 방식으로 반응을 수행하여 (R,E)-메틸-2-(1-((3-(2-(2-아세톡시프로판-2-일)페닐)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)프로필티오)메틸)싸이클로프로필)아세테이트를 제조하였으며, 그 결과는 하기 표 7에 나타낸 바와 같다:
실시예 R3 수율 % 순도 %
4-12 수소 (화학식 1의 제조) 92.5 > 91
4-13 사이클로헥실 93.8 > 92
4-14 페닐 93.8 > 89
4-15 벤질 94.6 > 93
실시예 5
(R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)프로필티오)메틸)싸이틀로프로필)아세트산의 제조
실시예 4에서 얻어진 (R,E)-메틸-2-(1-((3-(2-(2-아세톡시프로판-2-일)페닐)-1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)프로필티오)메틸)싸이클로프로필) 12.4 g (0.193 mol)을 메탄올 100 mL에 용해시킨 후 50 ℃로 가열한다. 수산화나트륨 7.72 g을 첨가하고 50 ℃에서 2 시간을 교반한다. 반응 종료 후 감압 농축하여 메탄올을 제거하고 에틸 아세테이트 400 mL을 첨가하여 희석한다. 이 용액을 아세트산을 이용하여 pH가 4.0 ~ 4.5 가 되도록 조정한 후 30 분간 교반한다. 용액에 정제수를 첨가하고 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨 수용액 200 mL로 3 회 세척한다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고, 감압 농축하여 노란색의 고체로 목적 화합물 10.9 g (수율 96.3 %, HPLC 순도 > 93 %, 키랄순도 99.5 % ee)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) ppm 12.04 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.01 ~ 7.85 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.62 ~ 7.56 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.41 ~ 7.33 (m, 3H), 7.13 ~ 7.03 (m, 3H), 4.90 (br, 1H), 3.98 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 3.06 ~ 2.69 (m, 2H), 2.53 ~ 2.44 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.21 ~ 2.04 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 0.59 ~ 0.33 (m, 4H); MS (ESI, C35H36ClNO3S) m/z = 586.0 (M+1).
실시예 6
2-(3,4-다이메톡시페닐)에탄아민을 이용한 몬테루카스트 유리산의 정제
(R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)프로필티오)메틸)싸이클로프로필)아세트 산 10.9 g (0.0186 mol)을 질소 대기 하에서 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 2-(3,4-다이메톡시페닐)에탄아민 3.7 g을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반한다. 생성된 흰 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 수득된 흰 고체 화합물을 에틸 아세테이트 30 ml로 18 시간 동안 슬러리하고 여과하여 에틸 아세테이트 10 mL로 세척한다. 이어 수득된 흰 고체를 에틸 아세테이트 30 mL로 6 시간 동안 슬러리한 후 여과하고, 40 ℃에서 24 시간 동안 진공 건조하여 흰색의 고체로 목적 화합물 13.7 g (수율 96 %, HPLC 순도 > 99 %, 키랄순도 99.8 % ee)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) ppm 8.40 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.02 ~ 7.99 (m, 2H), 7.95 ~ 7.86 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.63 ~ 7.57 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 7.42 ~ 7.04 (m, 3H), 6.85 ~ 6.80 (m, 2H), 6.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.43 (br, 1H), 4.00 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.08 ~ 3.01 (m, 1H), 2.83 ~ 2.48 (m, 7H), 2.28 ~ 2.08 (m, 4H), 1.43 (s, 6H), 0.46 ~ 0.27 (m, 4H); MS (ESI, C45H51ClN2O5S) m/z = 586.0 (M+1).
실시예 7
(R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)프로필티오)메틸)싸이클로프로필)아세트산 나트륨 염 (몬테루카스트 나트륨)의 제조
1) 실시예 6에서 수득한 물질 13.7 g을 에틸 아세테이트 300 mL에 용해시킨다. 이 현탄액에 10 % 아세트산을 첨가하여 pH를 4.0 ~ 4.5로 조정한 후 30분간 교반한다. 유기층을 분리한 후 포화 염화나트륨 수용액 100 mL로 2 회 세척한다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고, 감압 농축하여 노란색의 고체로 목적 화합물 10.4 g을 수득하였다. 수득된 노란색의 고체 화합물을 아세토나이트릴 100 mL로 5 시간 슬러리하여 여과한 후 다음 단계에 바로 이용한다.
2) 단계 1에서 얻어진 몬테루카스트 유리산을 메탄올/정제수 50 mL (3/2) 용액을 첨가한다. 이 현탁액에 수산화 나트륨 1몰 당량을 첨가하고 노란색의 고체 화합물이 완전히 녹을 때까지 충분히 교반한다. 노란색의 투명한 용액을 여과하고, 여과된 여액을 감압 농축하여 메탄올을 제거한다. 에틸 아세테이트 200 mL을 첨가하고, 10 % 염화 나트륨 수용액 100 mL로 세척하고 분리된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과한다. 여과된 용매를 감압 농축하여 미백색의 고체로 목적 화합물을 수득한다. 이 고체 화합물을 아이소프로필에테르로 6 시간 동안 슬러리화 한 후 침전물을 여과하고 아이소프로필에테르 300 mL로 세척한다. 40 ℃에서 24 시간 동안 진공 건조하여 흰색의 고체로 목적 화합물 10.2 g (수율 97.5 %, HPLC 순도 > 99.5 %, 키랄순도 99.8 % ee)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) ppm 8.38 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.01 ~ 7.97 (m, 2H), 7.93 ~ 7.85 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.61 ~ 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 7.40 ~ 7.32 (m, 3H), 7.12 ~ 7.02 (m, 3H), 3.99 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.08 ~ 3.00 (m, 1H), 2.75 ~ 2.68 (m, 1H), 2.65 ~ 2.47 (m, 2H), 2.19 ~ 2.04 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 0.41 ~ 0.18 (m, 4H); MS (ESI, C35H35ClNNaO3S) m/z = 586.0 (M+1).

Claims (7)

  1. 하기 화학식 3의 화합물을 중간체로서 사용하여 하기 화학식 1의 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서, 화학식 3의 화합물을 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조하는 것을 특징으로 하는 방법:
    1) 하기 화학식 6의 화합물을 알코올 보호화 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 제조된 화학식 5의 화합물에서 선택적으로 2차 알코올의 보호기를 탈보호화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및
    3) 제조된 화학식 4의 화합물의 2차 알코올에 이탈기를 도입하여 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    화학식 1
    Figure 112008013756868-PAT00012
    화학식 3
    Figure 112008013756868-PAT00013
    화학식 4
    Figure 112008013756868-PAT00014
    화학식 5
    Figure 112008013756868-PAT00015
    화학식 6
    Figure 112008013756868-PAT00016
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 동시에 -COR4인 알코올 보호기이며, 여기서 R4는 수소; 직쇄형 또는 측쇄형 C1-C8 알킬; -CF3; 할로겐 또는 NO2로 치환된 페닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 C4-C10 헤테로아릴이고,
    L은 할로겐; C1-C4 알킬; 나이트로; 메톡시; 카르복실로 치환된 아릴설포닐; 또는 C1-C4 알킬 또는 트리플루오로로 치환된 알킬설포닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계 3)에서 수득된 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하고, 제조된 화학식 2의 화합물을 가수분해 또는 탈보호시키는 것을 포함하는 방법:
    화학식 1
    Figure 112008013756868-PAT00017
    화학식 2
    Figure 112008013756868-PAT00018
    화학식 3
    Figure 112008013756868-PAT00019
    화학식 7
    Figure 112008013756868-PAT00020
    상기 식에서,
    R2는 -COR4인 알코올 보호기이며, 여기서 R4는 수소; 직쇄형 또는 측쇄형 C1-C8 알 킬; -CF3; 할로겐 또는 NO2로 치환된 페닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 C4-C10 헤테로아릴이고,
    R3은 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, t-부틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이고,
    L은 할로겐; C1-C4 알킬; 나이트로; 메톡시; 카르복실로 치환된 아릴설포닐; 또는 C1-C4 알킬 또는 트리플루오로로 치환된 알킬설포닐이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    단계 1)에서 화학식 6의 화합물의 2,3차 알코올을 동시에 보호화 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 하기 화학식 5의 화합물:
    Figure 112008013756868-PAT00021
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 동시에 -COR4인 알코올 보호기이며, 여기서 R4는 수소; 직쇄형 또는 측쇄형 C1-C8 알킬; -CF3; 할로겐 또는 NO2로 치환된 페닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 C4-C10 헤테로아릴이다.
  5. 하기 화학식 2의 화합물:
    화학식 2
    Figure 112008013756868-PAT00022
    상기 식에서,
    R2는 -COR4인 알코올 보호기이며, 여기서 R4는 수소; 직쇄형 또는 측쇄형 C1-C8 알킬; -CF3; 할로겐 또는 NO2로 치환된 페닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 C4-C10 헤테로아릴이고,
    R3은 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이다.
  6. 하기 화학식 1의 몬테루카스트를 아민과 염 형성 반응시킴으로써 하기 화학식 8의 화합물로 전환시켜 정제하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 1
    Figure 112008013756868-PAT00023
    화학식 8
    Figure 112008013756868-PAT00024
    이때, 아민은 2-(3,4-다이메톡시페닐)에탄아민이다.
  7. 하기 화학식 8의 화합물:
    화학식 8
    Figure 112008013756868-PAT00025
    상기 식에서,
    아민은 2-(3,4-다이메톡시페닐)에탄아민이다.
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