KR101459301B1

KR101459301B1 - 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성 방법

Info

Publication number: KR101459301B1
Application number: KR1020127006420A
Authority: KR
Inventors: 즐취앤 자오; 하이신 왕; 정쉬에 왕
Original assignee: 산동 뉴 타임 파마슈티칼 코., 리미티드.
Priority date: 2009-09-02
Filing date: 2010-08-24
Publication date: 2014-11-07
Also published as: EP2474535A4; EP2474535B1; JP5555773B2; WO2011026398A1; EP2474535A1; CN101638381B; JP2013503822A; CN101638381A; US8569508B2; KR20120087900A; US20120165535A1

Abstract

본 발명은 대규모 생산이 가능한 몬테루카스트 나트륨 중간체 2-(2-(3-(2- (7-클로로-2-퀴놀린）비닐）페닐)-3-옥소프로필）페닐）프로판올을 공개하였으며, 상기 방법은 7-할리드 퀴날딘과 3-시안 벤즈알데히드를 출발 원료로 하여 축합 후, 2-(2-O-(2-에틸 할리드)페닐프로필) 테트라하이드로파이란에테르와 반응하여 획득한다. 상기 방법은 원료를 구하기 쉽고 대규모 생산이 가능한 장점이 있다.

Description

몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성 방법{SYNTHETIC METHOD OF MONTELUKAST SODIUM INTERMEDIATE}

본 발명은 의약화학 합성 영역에 속하는 일종의 화합물 합성 방법에 관한 것으로, 구체적으로 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성 방법에 관한 것이다.

몬테루카스트 나트륨(Montelukast Sodium)의 화학명칭은l-(((l-(R)-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린)-비닐)페닐)-3-(2-(1-히드록실-1-메틸에틸)페닐)프로필) 설포닐))메틸) 시클로프로필 아세트산 나트륨으로 구조식은 아래와 같다.

상기 화합물은 천식, 항알레르기제제 등으로 사용될 수 있으며 상기 화합물은 캐나다의 머크사에서 처음으로 합성하였다. 머크사는 CN1061407A에서 해당 화합물의 구조식 및 제조방법에 대해 공개하였고, 상기 특허에서 공개한 몬테루카스트 나트륨의 합성 방법은 2-(2-3(R)-(3-2-(7-클로로-2-퀴놀린)-비닐)페닐）-3-(히드록실)프로필）페닐)프로판올과 1-(메르캅토메틸)-시클로프로필 아세트산 에틸을 반응하여 제조된 것이다.

CN1420113A에서는 또 다른 방법을 공개함으로써, 2-(2-3 (S) -(3-2-(7-클로로 -2-퀴놀린)-비닐)페닐 )-3-(메르캅토)프로필）페닐)프로판올과 2-(1-브로모 메틸)-시클로프로필 아세트산 에틸을 반응하여 제조한다.

CN101081834A 중에서, 라디칼을 제거한 2-(2-3(R)-(3-2-(7-클로로-2-퀴놀린)-비닐)페닐)-3-(히드록실)프로필）페닐)프로판올과 1-(메틸메르캅토 메틸)시클로프로필아세트산 다이어나이온 디리튬이 반응하여 제조하는 방법을 공개하였다.

선행기술 중, 몬테루카스트 나트륨의 합성은 대부분 기본 화합물인 2-(2-3(R or s)-(3-2-(7-클로로-2-퀴놀린)-비닐)페닐）-3-(히드록실)프로필）페닐)프로판올을 원료로 하며, 상기 기본 화합물은 중간체인 2-(2-(3-(2- (7-클로로-2-퀴놀린）-비닐）페닐）-3-옥소프로필）벤조산 메틸 에스테르 혹은 2-(2-(3-(2-(7-클로로 -2-퀴놀린）비닐）페닐）-3-히드록실 프로필）벤조산 메틸 에스테르의 기초 상에 합성된 것이다. 이러한 종류의 중간체의 합성은 선행기술 중 하기 몇가지 경로를 통하여 합성된 것이다.

예를 들면, J Org. Chem. (Vol. 61, No. 10, 1996, 3398-3405) 중, 7-클로로 -2-비닐퀴놀린과 2-(3-(3- 벤질 브로모）-3-옥소프로필）벤조산 메틸 에스테르를 출발 원료로 하여 파라듐 촉매 커플링 반응을 통하여 2-(2-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린)비닐)페닐)-3-옥소프로필 )벤조산 메틸 에스테르를 얻는다.

EP480717에서 공개한 제조방법 F에 따르면, 3-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린)비닐)페닐)-3-옥소프로피온 에스테르와 아오이도메틸 벤조산이 반응하여 탈카르복실 반응을 통하여2-(2-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린）비닐)페닐)-3-옥소프로필 )벤조산메틸 에스테르를 얻는다.

EP480717의 방법 K 중, 7-클로로 퀴날딘을 원료로 m-프탈알데히드와 반응하여 3-(2(E)-2-(7-클로로퀴나졸린)비닐)벤젠알데히드를 생성, 비닐마그네슘 브로마이드 시제와 그리나르 반응을 진행하고, 에틸 2-브로모벤조에이트와 반응하여 2-(2-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린)비닐)페닐)-3-옥소프로필 )벤조산 메틸을 얻는다.

상기 중간체의 합성 방법은 대부분이 귀금속인 파라듐 금속 시제를 사용하기에, 생산 원가가 높고 여러 차례 그리나르 반응을 진행해야 하므로 조건이 복잡하고 까다로워 엄격히 준수해야 하고 부산물이 비교적 많으며 동시에 생성물을 장시간 방치할 수 없는 등 문제점이 존재하여 대규모 생산에 적용할 수 없다.

그 외에도 상기 몬테루카스트 나트륨 중간체를 합성하는 방법이 비교적 많지만 다른 종류 몬테루카스트 나트륨 중간체인 2-(2-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린）비닐）페닐）-3-옥소프로필)페닐）프로판올(화학식1)의 합성방법은 거의 소개되지 않고 있다. 상기 중간체는 키랄성 환원제의 작용 하에 선택적으로 키랄성 어미핵을 얻기에 이러한 중간체는 광범위한 전망이 있다.

(화학식 1)

따라서 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨중간체인 2-(2-(3-(2-(7-클로로-2- 퀴놀린）비닐）페닐）-3-옥소프로필）페닐）프로판올에 대해 새로운 대규모생산이 가능한 합성방법을 연구할 필요성이 있다.

선행기술의 합성방법은 식1의 몬테루카스트 나트륨 중간체 2-(2-(3-(2-(7-클로로 -2-퀴놀린）비닐）페닐）-3-옥소프로필）페닐）프로판올의 대규모 생산에 적합하지 않다.

본 발명은 선행기술에 존재하는 문제점을 해결하기 위하여, 몬테루카스트 나트륨 중간체를 제공하는데 목적을 두고 있으며, 이러한 방법은 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨 중간체인 2-(2-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린）비닐）페닐）-3-옥소프로필 ）페닐）프로판올을 대규모 생산할 수 있다.

상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에 따른 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성 방법은 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨중간체 2-(2-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린）비닐）페닐)-3-옥소프로필）페닐）프로판올을 합성하는 방법에 있어서,

(f) 화학식 9의 화합물로 하여금 금속 마그네슘과 불활성 용매의 조건 하에 화학식 4의 화합물과 반응하여, 화학식 1의 목표 산물인 2-(2-(3-(2-(7-클로로 -2- 퀴놀린）비닐）페닐)-3-옥소프로필）페닐）프로판올을 생성하는 단계를 포함하며, 아래와 같이 반응하는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨중간체의 합성방법.

을 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 아래와 같은 기술 효과를 가진다.

1. 주요 원료인 m-시안 벤즈알데히드와 2'-메틸아세토페논은 저렴하고 구하기 쉬운 원료다.

2. 본 발명은 6단계 반응을 거쳐 목표 중간체(화학식 1 화합물)의 수율이 40% 이상으로 순도가 높다.

3. 귀금속 파라듐 시제를 사용하지 않아 생산 단가를 낮추었다.

4. 본 발명의 방법과 공정이 안정되고 제어 가능한 것으로 조작이 간편하여 몬테루카스트 나트륨 중간체의 대규모 생산 제조에 적합하다.

본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서의 기술 및 첨부 도면에 의해 더욱 명확하게 될 것이다.

본 발명은 하기 방법으로 실현될 수 있다.

하기 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨 중간체 2-(2-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린）비닐）페닐）-3-옥소프로필 ）페닐）프로판올의 합성방법은 아래와 같은 단계를 통하여 완성된다.

(화학식 1)

f. 화학식 9의 화합물은 금속 마그네슘과 불활성 용매의 조건 하에 화학식 4의 화합물과 반응하여 목표물인 2-(2-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린）비닐）페닐）-3-옥소프로필 ）페닐) 프로판올을 생성하고 반응식은 아래와 같다.

상기 방법 중, 원료로서의 화학식 4의 화합물은 공기 중에서 안정하며 장기간 방치하여도 화학적 변화가 없고 저장 및 운수가 용이하며, 화학식 9의 화합물은 안정된 구조를 가지고 있으며, 귀금속인 파라듐을 사용하지 않는다. 따라서 상기 합성 방법은 대규모 생산에 적합하다.

상기 방법 중, 원료로서의 화학식 4의 화합물과 화학식 9의 화합물은 선행기술에서 공개한 방법에 의해 합성할 수 있다. J.Scott Sawyer등이 (Optimization of the Quinoline and Substituted benzyl Moieties of a Series of Phenyltetrazole Leukotriene D4 Receptor Antagonists, J.Med.Chem. 1992, 35, 1200-1209)에서 화학식 4 화합물의 합성 방법을 공개하였다. 그 외, 본 발명에서 공개한 방법으로 화학식 4와 화학식 9의 화합물을 합성하여 본 발명의 공업적 가치를 구현할 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시 예에서 본 발명의 방법은 아래와 같은 경로를 채택할 수 있다.

상응하게 본 발명의 바람직한 실시 예 중, 본 발명의 방법은 아래 단계를 포함할 수 있다.

a. 7-클로로퀴날딘 (화학식 2 화합물)과 3-시안 벤즈알데히드 (화학식 3)의 화합물을 아세트산 무수물과 아세트산 나트륨의 작용하에 3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린)비닐)벤조니트릴（화학식 4의 화합물）로 축합하며 반응식은 아래와 같다.

상기 반응 단계에서, 용매는 바람직하게 다이메틸설폭시화물（DMSO), 디메틸포름아미드（DMF ), 디메틸 아세트아미드（DMA) 및 헥사메틸포르포라마이드 중에서 선택된 하나 혹은 하나 이상의 혼합물이며, 더욱 바람직하게 디메틸포름아미드（DMF)를 사용한다. 반응 온도는 시제 혹은 용매의 변화에 따라 변화된다. 통상적으로 반응온도는 80℃-200℃이며 바람직하게 120℃-140℃이다.

b. 2'-메틸아세토페논(화학식 5 화합물)은 불활성 용매 중에서 메틸 마그네슘 할리드의 작용하에 2-2'-메틸페닐-2-프로판올 (화학식 6 화합물)을 생성하며 반응식은 아래와 같다.

상기 단계에서, 반응 중 사용한 용매는 벤젠 및 동족체, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 에테르, 이소프로필에테르 및 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르 중에서 선택된 하나 혹은 하나 이상이다. 사용 가능한 메틸마그네슘할리드는 클로로메틸마그네슘 혹은 메틸마그네슘브로마이드이다. TLC로 반응 종점을 측정하고, 사용한 현상액은 노말헥산:아세트산에틸 = 4: 1 (체적비)이다. 메틸마그네슘브로마이드가 2'-메틸아세토페논보다 가격이 높은 점을 고려하여, 반응은 과량의 아세토 페논을 사용하며 메틸마그네슘할리드: 2'-메틸아세토페논(화학식 5의 화합물) =lmol:(1.0~1.5mol)이며, 반응온도는 20℃~30℃이다. 메틸마그네슘브로마이드 용액을 첨가할 때 반응 플라스크내 온도는 시종 0℃로 유지한다.

c. 화학식 6의 화합물은 촉매와 디히드로피란의 작용 하에 히드록실기로 보호되는 2-(2-2'-메틸페닐프로필) 테트라하이드로 파이란 에테르 (화학식 7 화합물)을 생성하고 반응식은 아래와 같다.

상기 단계에서, 반응중 사용 가능한 촉매는 트리페닐포스포니움브로마이드, 트리t-부틸 포스핀 브롬아미드, 염산(염화수소 기체 포함), 브롬화수소산（브롬민화수소 포함), 옥시염화인, 파라톨루엔 설폰산 및 그 피리디늄 및 붕소트리플루오르화-디에틸에테르산 중에서 선택되는 하나 혹은 하나 이상으로, 바람직하게 트리페닐포스포니움 브로마이드를 사용한다. 사용 비율은 2-메틸페닐-2-프로판올(화학식 6 화합물): 디히드로피란：촉매 = l mol:2-6 mol: 0.1-l mol이다. 원료 첨가 순서는 먼저 1/2 용량의 디히드로피란과 트리페닐포스포늄 브로마이드 반응액을 24시간 교반 환류시킨 후 1/2 용량의 디히드로피란과 트리페닐포스포늄 브로마이드를 첨가하고 종료 시까지 반응액을 계속 교반 및 환류시킨다.

d. 화학식 7의 화합물은 촉매가 존재하는 조건 하에 포름알데히드 혹은 파라포름알데히드와 반응하여2-(2-O(2-히드록실에틸)페닐프로필)테트라 하이드로 파이란 에테르 (화학식 8 화합물)가 생성되며 반응식은 아래와 같다.

상기 단계에서, 반응에 사용된 촉매는 수산화나트륨 등 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 및 유기 사차수산화암모늄 중의 하나로, 바람직하게 유기사차수산화암모늄을 사용한다. 상기 용매는 극성용매로, 예를 들면 다이메틸설폭시화물(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드(DMA), 물 중의 하나 혹은 하나 이상으로, 바람직하게 다이메틸설폭시화물(DMSO)이다. 상기 물질의 사용 비율은 2-(2-0-메틸페닐프로필) 테트라하이드로파이란에테르（화학식7 화합물）：촉매：포름알데히드 = lmol:(0.001-0.1mol): (l-4mol)이다. 반응 온도는 20℃-100℃이며, 바람직하게 55℃-65℃, 반응 시간은 1.5- 24시간이며, 첨가 시 먼저 일부분 촉매와 포름알데히드를 첨가한 후, 반응 과정에 0.5-2 시간 간격으로 다수회에 나누어서 순차적으로 나머지 촉매와 포름 알데히드를 첨가한다.

반응 온도는 시제나 용매의 변화에 따라 변화한다. 온도가 비교적 높을 경우, 글리콜 화합물이 생성되며, 반응 시간이 비교적 길 경우 상응하는 비스 히드록시 메틸화 산물이 증가하게 된다. 본 발명은 다수 회에 나누어서 촉매와 포름알데히드를 추가하는 방식으로 비스히드록실기 화합물의 생성을 줄이며 효과가 비교적 좋다.

e. 화학식8의 화합물 용액 중에 할로겐화 시제를 첨가하여 2-(2-O-(2-에틸할리드)페닐프로필) 테트라하이드로피란 에테르(화학식 9 할로겐화 화합물)을 생성하는 반응식은 아래와 같다.

상기 단계의 반응 온도는 -5℃-10℃이며, 사용 가능한 용매는 벤젠, 에테르, 메틸렌 이염화물, 클로로포름, 사염화탄소, 다이옥신, 헥사메틸포르포라마이드 중에서 선택되는 하나 혹은 하나 이상의 혼합물로, 바람직하게 메틸렌 이염화물을 사용한다. 사용 가능한 할로겐화제는 염화 티오닐, 염산-염화아연, 오염화인, 옥시염화인, 브롬민화수소와 트라이브로민화인 중의 하나 혹은 하나 이상의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게 트라이브로민화인 이다.

f. 화학식 9의 할로겐화 화합물은 금속 마그네슘과 불활성 용제의 조건 하에서 화학식 4의 화합물과 반응하여 화학식 1의 목표 화합물 2-(2-(3-(2-(7-클로로 -2-퀴놀린）비닐）페닐）-3-옥소프로필 ）페닐） 프로판올을 생성하며, 반응식은 아래와 같다.

상기 단계에서, 반응은 질소의 보호 하에 진행되며 버프한 마그네슘 스틱을 2-(2-O(2-브로모 에틸)페닐프로필)테트라하이드로파이란에테르(화학식 9 화합물)를 용해한 용액에 추가하고, 반응이 끝난 후 과량의 마그네슘 스틱을 제거한다. 3-(2-(7-클로로 -2-퀴놀린)비닐)벤조니트릴(화학식 4 화합물)을 무수 테트라히드로푸란에 용해한 후 0℃ 이하로 제어하고, 준비한 테트라히드로푸란의 그리나르 시약을 천천히 첨가한다. 첨가하는 과정 중에 반응 온도를 0℃-5℃로 유지하고, 첨가 완료 후, 천천히 온도를 높여서 환류시킨다. 반응 완료 후, 반응액에 6mol/L의 염산 용액을 첨가하고 천천히 가열하여 반응이 끝날 때까지 환류 교반을 진행한다. 사용한 물질의 비율은 2-(2-O(2-브로모에틸)페닐프로필)테트라하이드로파이란에테르（화학식 9 화합물）: 금속 마그네슘: 3-(2-(7-클로로 -2-퀴놀린)비닐)벤조니트릴(화학식 4 화합물) = lmol:(1.2-2.5mol) ： (0.8-lmol)이다.

본 발명은 시안 벤즈알데히드 (화학식 3 화합물)을 원료로 7-클로로퀴날딘 (화학식 2 화합물)과 축합하여 중간체인 3-(2-(7-클로로 -2-퀴놀린)비닐)벤조니트릴(화학식 4 화합물)을 얻으며, 해당 화합물은 공기 중에서 안정하며 장기간 방치해도 화학적 변화가 없으며 운송 및 저장이 편리하다. 또한 공업용 2'-메틸아세토페논 (화학식 5 화합물)을 원료로 그리나르 시약과 반응하여 2-2'-메틸페닐-2-프로판올을 생성하며 디히드로피란으로 히드록실기 보호를 진행하여, 보호 후 화합물을 알칼리 조건 하에 히드록시메틸화 반응을 진행한 후 할로겐화 반응을 진행하여, 생성된 할로겐화물(화학식 9 화합물)을 불활성 용매 중에서 화학식 4 중간체와 축합하고 가수분해하여 목표물을 얻는다. 전체적인 조작 과정이 간단하고 제어성이 높으며 까다로운 반응 조건이 필요하지 않으며 원료가 저렴하여 공업생산에 적합다.

아래 실시 예와 결부하여 본 발명의 유익한 효과에 대해 진일보 설명하도록 한다. 이러한 실시 예는 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 본 발명에 대한 변경 및 수정이 가능함을 당업자들은 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 그러한 모든 적절한 변경 및 수정과 균등물도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주되어야 할 것이다.

( 실시 예 1 )

3-(2-(7-클로로 -2-퀴놀린)비닐)벤조니트릴의 제조 (화학식 4 화합물)

질소 보호 하에, 137.6g (l.05mol)의 m-시안 벤즈알데히드, 177g (1.0mol)의 7-클로로퀴날딘과 82g의 아세트산나트륨을 1000ml아세트산 무수물에 넣고 125℃- 135℃ 까지 가열 교반한다. 반응 24시간 후, 대부분의 아세트산 무수물이 증발되고 나머지 물질에 300ml물을 투입하고 아세트산 에틸(500mlx3)로 추출하고, 포화 식염수로 세척, 무수 황산나트륨으로 건조, 진공 상태에서 농축하여 나머지 물질에 대해 쾌속 칼럼크로마트그래피를 통하여 제품 266.8g을 얻고 수율은 92%이다.

¹ H NMR(DMSO^-d) 8.38 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.10 (d,J=9 Hz, 1 H), 7.50-8.08 (m, 9 H)

IR (KBr, cm^-1), 2230, 1597, 1504, 976, 824;

HRMS calcd for (M+) C18H₁₁C1N₂ 290.0611, found 290.0617.

( 실시 예 2 )

3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린)비닐)벤조니트릴 (화학식 4 화합물)의 제조

질소 보호 하에, 137.6g (1.05mol)의 m-시안 벤즈알데히드，177g(1.0mol)7-클로로퀴날딘과 82g의 아세트산 나트륨을 200ml의 아세트산 무수물과 800ml의 디메틸포름아미드(DMF)에 투입하여 교반하면서 환류될 때까지 가열한다. 24시간 반응 후, 대부분의 용매를 증발하고 나머지 물질에 300ml의 물을 추가하고 아세트산 에틸로 추출(500mlx3)하고 포화 식염수로 세척, 무수 황산 나트륨으로 건조, 진공 농축 후, 나머지 물질에 대해 플래시 칼럼 크로마트그래피를 통하여 241g의 제품을 얻으며 수율은 83%이다.

( 실시 예 3 )

2-2-메틸페닐 -2-프로판올 (화학식 6 화합물)

질소 보호 하에, 134g (1.0mol)의 2'-메틸아세토페논을 1000ml테트라히드로푸란에 용해하고， -5 ℃로 냉각한 후, -5℃의 반응액에 2M 메틸마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액 550ml을 천천히 첨가한다. 온도를 0℃ 이하로 유지하여, 첨가 완료 후, 반응액을 실온에서 3h 동안 교반하고, TLC 추적 측정을 통하여 반응이 완전히 완료된 후, 200ml의 포화 NH₄C1용액을 천천히 반응 용액에 첨가하여 기포가 더 이상 생기지 않을 때까지 교반하고, 다이클로로메세인 (500mlx3)으로 추출하고 추출액을 합병하여 무수 황산 나트륨으로 건조, 활성탄으로 흡착, 여과 및 회전 건식을 통하여 연황색의 점성 액체인 2-2'-메틸페닐-2-프로판올 132g을 얻으며, 수율은 88%이다.

¹H NMR (CDC1₃) 7.18-7.42 (4H,m), 4.38 (lH'brs), 2.36 (3H,s), 1.33 (6H,s)

( 실시 예 4 )

2-메틸페닐 -2-프로판올 （화학식 6 화합물)의 제조

질소의 보호 하에, 134g (1.0 mol)의 2'-메틸아세토페논을 1000ml의 테트라히드로푸란에 용해하고, -5 ℃로 냉각한 후, -5℃의 반응액에 2M 클로로화 메틸 마그네슘의 테트라히드로푸란 용액 550ml을 천천히 첨가하고, 온도를 0℃ 이하로 유지하고, 첨가 완료 후, 200ml의 포화 NH₄C1 용액을 천천히 반응액에 첨가하고 기포가 생기지 않을 때까지 교반, 다이클로로메세인 (500mlx3)으로 추출, 추출액을 합병한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 활성탄으로 흡착, 여과 및 회전 건식을 진행하여 연황색의 점성 액체 2-2'-메틸페닐 -2-프로판올 124g을 얻으며, 수율은 82.6%이다.

( 실시 예 5 )

2-(2-2'-메틸페닐프로필)테트라하이드로파이란 에테르 (화학식 7 화합물)의 제조

75g (0.5mol)의 화학식 6의 화합물을 500ml 건조 다이클로로메세인에 첨가하고, 교반함과 동시에 84.0g(l.Omo1)의 디히드로피란과 3.43g(0.01mol)의 트리페닐포스포니움브로마이드를 첨가하고, 반응액을 24시간 동안 교반 환류 후 84.0g (1.0mol) 디히드로피란과 3.43g(0.01mol)의 트리페닐포스포니움브로마이드를 첨가한다. 계속하여 반응액을 24시간 동안 교반 환류시켜 반응 완료 후, 반응액을 농축하고 나머지 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (세탁액: 톨루엔)로 세척 후, 제품상을 수집하여 유상 물질 108g을 획득, 수율은 92%이다.

( 실시 예 6 )

2-(2- O-(2-히드록실에틸)페닐프로필)테트라하이드로파이란에테르 (화학식 8 화합물)의 제조

58.5g (0.25mol)의 화합물 7과 파라포름알데히드 3g(0.1mol)을 50ml의 DMSO에 넣고, 반응액에 lml의 벤질트리메틸암모니움수산화물(30%의 메탄올 용액)을 첨가하면, 색상이 진갈색으로 변화되며, 온도를 60-65℃로 유지하고 매 1시간 마다 반응액에 3g(0.1mol)의 파라포름알데히드와 0.5ml의 벤질트리메틸암모니움수산화물 (30%의 메탄올 용액)을 첨가하고, 총 12g의 파라포름알데히드를 첨가하고, 반응 완료 후 용액 PH를 6-8로 조절, 대부분의 DMSO는 증발되고 나머지 물질에 100ml의 포화 염화나트륨수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 칼럼 크로마토그래피로 분리 정화하여 연황색의 점성 물질 51.5g을 얻으며 수율은 78%이다.

( 실시 예 7 )

2-(2-O-(2-히드록실에틸)페닐프로필)테트라하이드로파이란 에테르 (화학식 8 화합물)의 제조

58.5g(0.25mol)의 화합물 7과 파라포름알데히드 3g(0.1mol)을 50ml의 DMSO에 첨가하고, lml의 TMAH(40% 수용액)을 반응액에 첨가하면 진한 갈색으로 색상이 변화되고, 온도를 60~65℃로 유지하고 매 1시간 마다 반응액에 3g(0.1mol)의 파라포름알데히드와 0.5ml의 TMAH(40% 수용액)를 추가 첨가하여, 총 12g의 파라포름알데히드를 첨가하고, 반응 완료 후 용액의 PH치를 6~8로 조절하고, 대부분의 DMSO는 증발되고 나머지 물질에 100ml의 포화 염화나트륨수용액을 첨가, 아세트산 에틸로 추출, 칼럼 크로마토그래피로 분리 정화하여 연황색의 점성 물질 47.7g을 얻으며 수율은 72.3%이다.

( 실시 예 8 )

58.5g(0.25mol)의 화합물 7과 파라포름알데히드 3g(0.1mol) 및 0.70g (0.006mol)의 나트륨 페놀라이트를 50ml의 DMSO에 투입하면 색상이 진갈색으로 변하고, 온도를 60-65℃로 유지하고 매 2시간마다 반응액에 3g(O.lmol)의 파라포름알데히드를 보충 첨가하여, 총 12g의 파라포름알데히드를 첨가하고, 반응 완료 후 용액의 PH치를 6~8로 조절하고, 대부분의 DMSO는 증발되고 나머지 물질에 100ml의 포화 염화나트륨수용액을 첨가, 아세트산 에틸로 추출, 칼럼크로마토그래피로 분리 정화하여 연황색의 점성 물질 41.6g을 얻으며 수율은 63%이다.

( 실시 예 9 )

2-(2-O- (2-브로모 에틸)페닐프로필)테트라하이드로파이란에테르（화학식 9화합물)의 제조

26.4g(0.1mol)의 화합물 8을 300ml의 에테르에 용해하고 0℃로 냉각한 후, 반응액에 3.8ml(0.04mol)의 트라이브로민화인을 천천히 첨가한 후, 반응 온도를 5℃ 이하로 유지하고, 첨가 완료 후, 실온에서 5시간 동안 교반하여 에테르 (300mlx3)로 추출하고, 추출액을 합병, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축 산물 32g (HPLC99.2%)을 얻으며 수율은 98%이다.

( 실시 예 10 )

26.4g(0.1mol)의 화합물 8을 300ml의 톨루엔에 용해하고 0℃로 냉각하여, 반응액 중에 16g의 48% 브롬화수소산 용액을 천천히 첨가하고 온도를 5℃로 유지하고, 첨가 완료 후 실온에서 교반하여 밤을 새워 반응을 완료 한 후, 반응액에 포화 NaHC0₃ 수용액을 첨가하고 PH치를 중성으로 조절한 후 에테르 (300mlx3)로 추출하고 추출액을 합병한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 제품 30.9g을 얻으며 수율은 95%이다.

( 실시 예 11 )

2-(2-O-(2-염화에틸)페닐프로필)테트라하이드로파이란에테르（화학식 9화합물)의 제조

26.4g(0.1mol)의 화합물 8을 300ml 다이클로로메세인에 용해하고 0℃로 냉각한 후, 반응액에 8ml 염화 티오닐을 천천히 첨가하여 온도를 5℃ 이하로 유지하고, 첨가 완료 후 실온에서 5시간 동안 교반하여, 반응 완료 후, 반응액에 포화 NaHC0₃ 수용액을 첨가하고, PH치를 중성으로 조절한 후 다이클로로메세인 (300mlx3)로 추출하고, 추출액을 합병한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 제품 27g을 얻으며 수율은 95%이다.

( 실시 예 12 )

2-(2-O (2-염화에틸)페닐프로필)테트라하이드로파이란에테르 (화학식 9 화합물)의 제조

26.4g(0.1mol)의 화합물 8을 300ml 다이클로로메세인에 용해하고, 0℃로 냉각한 후, 반응액에 9g 트라이브로민화인을 천천히 첨가하고 온도를 5℃이하로 유지, 첨가 완료 후 실온에서 5시간 동안 교반하여, 반응 완료 후 반응액에 포화 NaHC0₃ 수용액을 첨가하고 PH치를 중성으로 조절한 후 다이클로로메세인 (300mlx3)로 추출하고, 추출액을 합병한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 상품 32g을 얻으며 수율은 99%이다.

( 실시 예 13 )

2-(3-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린)비닐)페닐)-3-옥소프로필)페닐)-2-프로폭시）테트라하이드로피란 （화학식 1 화합물)의 제조

질소 보호 하에 2.16g(0.09mol)의 버프한 마그네슘 스틱을 16.3g(0.06 mol)의 2-(2-O-(2-브로모 에틸)페닐프로필)테트라하이드로파이란에테르가 용해된 60ml의 테트라히드로푸란에 넣고, 반응 완료 후, 과량의 마그네슘 스틱을 제거하여 비축한다. 14.5g(0.05mol)의 3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린)비닐）벤조니트릴 화합물을 100ml 테트라히드로푸란에 용해하고, 0℃로 냉각하여 천천히 냉각액 중에 첨가하고, 준비한 테트라히드로푸란의 그리냐르 시제 용액을 첨가, 실온을 5℃로 유지, 첨가 완료 후 3시간 동안 환류 교반 시키고, 반응 완료 후 반응액에 30mL(6mol/L)의 염산 용액을 첨가하고 가열 교반하여 6시간 환류시키고, 반응 완료 후 포화 Na2C0₃ 수용액을 첨가하여 PH치를 중성으로 조절하고 아세트산에틸(100mlx3 )로 추출하고, 추출액을 합병한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하여 상품 18.9g을 얻고 수율은 70%이다.

HRMS calcd for (M+) C29H26C1N02 455.1652 측정치 455.1639

Claims

화학식 1의 몬테루카스트 나트륨중간체 2-(2-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린）비닐）페닐)-3-옥소프로필）페닐）프로판올을 합성하는 방법에 있어서,

(f) 화학식 9의 화합물로 하여금 금속 마그네슘과 불활성 용매의 조건 하에 화학식 4의 화합물과 반응하여, 화학식 1의 목표 산물인 2-(2-(3-(2-(7-클로로 -2- 퀴놀린）비닐）페닐)-3-옥소프로필）페닐）프로판올을 생성하는 단계를 포함하며, 아래와 같이 반응하는바,

상기 반응에서 화학식 9의 화합물은 2-(2-O-(2-브로모 에틸)페닐프로필)테트라하이드로파이란에테르 혹은 2-(2-O-(2-염화에틸)페닐프로필)테트라하이드로파이란에테르 인것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨중간체의 합성방법.
청구항 1에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은,
(a) 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 아세트산무수물과 아세트산 나트륨의 작용하에 축합하여 화학식 4의 화합물을 얻으며, 반응식은 아래와 같은 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨중간체의 합성방법.
청구항 2에 있어서,
상기 화학식 9의 화합물은 아래 단계로 합성되어 얻는 것으로,
(b) 불활성 용매 중에서, 메틸마그네슘할리드의 작용하에，화학식 5의 화합물로 하여금 화학식 6의 화합물이 생성되게 하며, 반응은 아래와 같으며,

상기 반응에서 메틸마그네슘할리드 CH₃XMg는 클로로메틸마그네슘 혹은 메틸마그네슘브로마이드이며,
(c) 화학식 6의 화합물로 하여금 촉매와 디히드로피란의 작용 하에 히드록실기로 보호되는 화학식 7의 화합물을 생성하고 반응은 아래와 같으며,

상기 단계 (c) 중, 촉매는 트리페닐포스포니움브로마이드, 트리t-부틸 포스핀 브롬아미드, 염산, 브롬화수소산, 옥시염화인, 파라톨루엔설폰산 및 붕소트리플루오르화-디에틸에테르산 중에서 선택되는 하나 혹은 하나 이상이며,
(d) 화학식 7의 화합물로 하여금 촉매가 존재하는 조건 하에서 포름알데히드 혹은 파라포름알데히드와 반응하여 화학식 8의 화합물을 생성하며, 반응식은 아래와 같으며，

상기 단계 (d) 중 촉매는 금속 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 및 유기 사차수산화암모늄 중에서 선택되는 하나 혹은 하나 이상이며,
(e) 화학식 8의 화합물로 하여금 할로겐화물의 작용 하에 화학식 9의 화합물을 생성하도록 하며, 반응식은 아래와 같으며,

상기 반응에서 화학식 9의 화합물은 2-(2-O-(2-브로모 에틸)페닐프로필)테트라하이드로파이란에테르 혹은 2-(2-O-(2-염화에틸)페닐프로필)테트라하이드로파이란에테르 인것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨중간체의 합성방법.
청구항 3에 있어서,
상기 단계 (a) 중에서 상기 반응 용매는 다이메틸설폭시화물, 아세트산무수물, 디메틸포름아미드, 메틸디아세트아미드 및 헥사메틸포르포라마이드 중에서 선택되는 하나 혹은 하나 이상인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성방법.
청구항 4에 있어서,
상기 단계 (a) 중에서 반응 온도는 120℃-140℃ 인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성방법.
삭제
청구항 3에 있어서,
상기 단계 (b) 중에서, 상기 물질의 몰 비율은 메틸마그네슘할리드：화학식 5의 화합물 = 1: 1.0~1.5인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성방법.
청구항 7에 있어서,
상기 단계 (b) 중, 불활성 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 에테르, 디이소프로필에테르 및 디이소프로필에테르 글리콜 다이메틸 에테르 중에서 선택되는 하나 혹은 하나 이상인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성방법.
청구항 8에 있어서,
상기 단계 (b) 중 반응 온도는 20℃-30℃인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성방법.
삭제
청구항 3에 있어서,
상기 단계 (c) 중, 상기 촉매는 트리페닐포스포니움브로마이드인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성방법.
청구항 11에 있어서,
상기 단계 (c) 중, 상기 반응 용매는 다이클로로메세인, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 에테르, 다이옥신, 디메틸포름아미드 및 아세트산에틸 중에서 선택되는 하나 혹은 하나 이상인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성방법.
청구항 12에 있어서,
상기 단계 (c) 중 상기 반응물질의 몰 비율은 화학식 6의 화합물:디히드로피란：촉매 = 1: 2-6: 0.1-1인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성방법.
청구항 13에 있어서,
상기 단계 (d) 중, 반응 용매는 다이메틸설폭시화물, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드 및 물 중에서 선택되는 하나 혹은 하나 이상인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성방법.
삭제
청구항 3에 있어서,
상기 단계 (d) 중에서, 상기 물질의 몰 비는 화학식 7의 화합물：촉매：포름알데히드 = 1: 0.001-0.1 ： 1-4인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성방법.
청구항 16에 있어서,
상기 단계 (d) 중에서 상기 반응 온도는 20℃-100℃ 이고 반응 시간은 1.5- 24시간인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성방법.
청구항 17에 있어서,
상기 단계 (e) 중에서 상기 용매는 에테르, 다이클로로메세인, 클로로포름, 사염화탄소, 다이옥세인 및 메틸 헥사메틸포르포라마이드 중에서 선택되는 하나 혹은 하나 이상인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성방법.
청구항 18에 있어서,
상기 단계 (e) 중에서, 상기 할로겐화제는염화 티오닐, 염산-염화아연, 오염화인, 옥시염화인, 브롬화수소 및 트라이브로민화인 중에서 선택되는 하나 혹은 하나 이상이고 반응 온도는 -5℃-10℃인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성방법.
청구항 19에 있어서,
상기 단계 (f) 중에서, 질소의 보호하에 화학식 4 화합물의 테트라히드로푸란 용액을 마그네슘과 화학식 9 화합물의 용액에 첨가하여 첨가 반응을 진행하고, 첨가 과정 중 반응 온도를 0℃-5℃로 유지하고, 물질의 몰 비율은 화학식 9의 화합물：금속 마그네슘：화학식 4의 화합물 = 1:1.2-2.5： 0.8-1인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 나트륨 중간체의 합성방법.