CN101638381B - 孟鲁司特钠中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种适合大规模生产制备的孟鲁司特钠中间体2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇的方法，以7-氯喹哪啶和3-氰基苯甲醛为起始原料缩合后，与卤代化合物2-(2-邻(2-氯乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚反应制得，该方法原料易得，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种孟鲁司特钠中间体的合成方法。
背景技术：
孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)的化学名称是：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基))甲基)环丙基乙酸钠，结构式如下：
该化合物可以用作治疗哮喘，抗过敏剂等，该化合物首先由加拿大的麦克氟罗斯特公司合成。并且由该公司在CN1061407A中公开了该化合物的结构及制备方法，在此专利中公开的合成孟鲁司特钠的方法是将2-(2-3(R)-(3-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羟基)丙基)苯基)丙醇与1-(巯甲基)-环丙基乙酸乙酯反应制备。
而CN1420113A中公开了另一种方法，是以2-(2-3(S)-(3-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(巯基)丙基)苯基)丙醇与2-(1-溴甲基)-环丙基乙酸乙酯反应制备。
在CN101081834A中带有离去基团的2-(2-3(R)-(3-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羟基)丙基)苯基)丙醇与1-(巯甲基)环丙基乙酸二阴离子二锂盐反应得到。
现有技术中关于孟鲁司特钠的合成，多以基本化合物2-(2-3(R or s)-(3-2(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羟基)丙基)苯基)丙醇为原料，此基本化合物又是在中间体2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯或2-(2-(3-(2-(7-氯2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯的基础上合成。关于此类中间体的合成，现有技术中报道以下几种途径：
如在J.Org.Chem.(Vol.61，No.10，1996，3398-3405)中，以7-氯-2-乙烯基喹啉和2-(3-(3-溴甲基苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯为起始原料，通过钯催化偶联得到2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯。
在EP480717提供的制备方法F中，是以3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯与碘甲基苯甲酸甲酯反应，然后脱羧得到2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯。
在EP480717方法k中是以7-氯喹哪叮为原料和间苯二甲醛反应生成3-(2(E)-2-(7-氯喹唑啉基)乙烯基)苯甲醛，与乙烯基溴化镁试剂进行格氏反应，然后与2-溴苯甲酸乙酯反应，得到2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯。
上述中间体的合成方法中多用到贵重的钯金属试剂，加大了生产成本；要么多次进行格氏反应，条件复杂苛刻，需要严格控制，副产物较多；同时存在生成的产物不适于长时间的放置的问题，不适于大规模生产。
发明内容
虽然合成孟鲁司特钠中间体的方法较多，但另一类重要中间体2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇却是少见，此中间体在手型还原剂的作用下，可以选择性的得到所需要的手型母核，故此中间体具有广泛的前景。
本发明的目的在于提供一种适合大规模生产制备的孟鲁司特钠中间体的可替代方法，具体来说，经过6步反应，可以获得良好的收率—中间体(4)的收率可达40％和高的纯度以及可靠的控制方法，主要原料间氰基苯甲醛和邻甲基苯乙酮廉价易得。
为达到上述目的，本发明方法采用了如下反应路线：
本发明以间氰基苯甲醛为原料和7-氯喹哪啶缩合得到中间体3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰，该化合物在空气中稳定，可长久放置而不发生化学变化，便于储存和运输。然后以工业级邻甲基苯乙酮为原料与格式试剂反应，生成2-邻甲基苯基-2丙醇，经二氢吡喃进行羟基保护，保护后的化合物在碱性条件下发生羟甲基化反应，然后进行卤化反应，生产的卤代物在惰性溶剂中和中间体(4)缩合，然后水解得到目标产物。整个过程操作简单，可控性强，没有苛刻的反应条件，原料低廉，适合工业生产。
本发明采用如下技术方案：
一种合成如下结构(化合物1)的孟鲁司特钠中间体的方法，该方法包括以下步骤：
a.将7-氯喹哪啶和3-氰基苯甲醛在乙酸酐和乙酸钠的作用缩合下得到化合物(4)
3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰，反应如下：
本反应采用的溶剂优选二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)和六甲基磷酰胺的一种或一种以上的混合物，更优选DMF。反应温度随试剂或者溶剂的变化而变化，反应温度为80℃～200℃，优选温度为120～140℃。
b.邻甲基苯乙酮在惰性溶剂中，卤化甲基镁的作用下生成化合物(6)2-邻甲基苯基-2-丙醇，反应如下：
本反应所用的溶剂为苯及其同系物、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种。采用的卤化甲基镁有氯化甲基镁和溴化甲基镁，TLC检测反应终点，展开剂为：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(体积比)，鉴于溴化甲基镁比邻甲基苯乙酮的价格要贵，反应采用苯乙酮过量，卤化甲基镁∶邻甲基苯乙酮＝1mol∶(1.0～1.5mol)，反应温度为：20℃～30℃。滴加溴化甲基镁的溶液时，反应瓶内温度始终保持在0℃以下。
c.化合物6在催化剂和二氢吡喃作用下生成羟基保护的化合物(7)2-(2-邻甲基苯基丙基)四氢吡喃醚，反应如下：
本反应采用的催化剂有氢溴化三苯基磷、氢溴化三叔丁基磷、盐酸(包括氯化氢气体)、氢溴酸(包括溴化氢气体)、三氯氧磷、对甲苯磺酸及其吡啶盐、三氟化硼-乙醚中的一种或多种，优选氢溴化三苯基磷，所用的物料比为：2-邻甲基苯基-2-丙醇∶二氢吡喃∶催化剂＝1mol∶2～6mol∶0.1～1mol。加料过程为先加入1/2用量的二氢吡喃和氢溴化三苯基磷，反应液搅拌回流24小时后，再加入1/2用量的二氢吡喃和氢溴化三苯基磷，反应液继续搅拌回流至结束。
d.化合物7在催化剂存在的条件下与甲醛反应，生成化合物(8)2-(2-邻(2-羟基乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚，反应如下：
实验所用的催化剂为氢氧化钠等碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机季铵碱中的一种，实验所用的催化剂优选有机季铵碱，所用的溶剂为极性溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、水中的一种或一种以上的混合物，优选DMSO，所用的甲醛为多聚甲醛或三聚甲醛或气态甲醛。所用的物料比为：2-(2-邻甲基苯基丙基)四氢吡喃醚∶催化剂∶甲醛＝1mol∶(0.001～0.1mol)∶(1～4mol)，反应温度为55℃～65℃。加料过程为先加入一部分催化剂和甲醛，每反应0.5～2小时后，分次均匀补加剩余的催化剂和甲醛。
反应温度随试剂或者溶剂的变化而变化，温度较高时，有二醇化合物产生，反应时间较长时，相应的双羟甲基化产物增多，本发明通过分批次补加催化剂和甲醛来减少双羟基化合物的产生，效果较好。
e.化合物8在卤化剂的作用下，生成了卤代化合物(9)2-(2-邻(2-卤乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚，反应如下：
在此步骤中，发现卤化试剂的用量要控制，以防止副反应发生，温度最好控制在10℃以下，温度高了容易发黑，影响收率，温度太低容易结块影响反应。所用的溶剂为苯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氧六烷、六甲基磷酰胺中的一种或一种以上的混合物，优选三溴化磷，反应温度为：-5℃～10℃。
f.卤代化合物9在金属镁和惰性溶剂的条件下和化合物4反应，生成了目标化合物(1)2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇，反应如下：
本反应在氮气保护下，将新打磨至光亮的镁条加入到溶有2-(2-邻(2-溴乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚的溶液中，反应结束后，滤除过量的镁条备用。后称取化合物3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰溶解，然后慢慢的向冷却液中滴加上述制备好的四氢呋喃的格氏试剂溶液，滴加温度为0～5℃，酸性条件下去除保护剂并水解成化合物1，物料比为：2-(2-邻(2-溴乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚∶金属镁∶3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰＝1mol∶(1.2～2.5mol)∶(0.8～1mol)。
本发明的技术效果：通过技术优化，提供了一种原料来源易得，适合大规模生产制备的孟鲁司特钠中间体的可替代方法以及可靠地控制的方法。
具体实施方式：
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1 制备化合物(4)3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰
氮气保护下，将137.6g(1.05mol)间氰基苯甲醛，177g(1.0mol)7-氯喹哪啶和82g乙酸钠，加入1000ml乙酸酐中，搅拌下加热至125～135℃，反应24个小时后，蒸出大部分的乙酸酐，向剩余物中加入300ml水，乙酸乙酯萃取(500ml×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，剩余物快速柱层析得产品266.8g，收率：92％。
1H NMR(DMSO-d)8.38(d，J＝9Hz，1H)，8.10(d，J＝9Hz，1H)，7.50-8.08(m，9H)；
IR(KBr，cm-1)，2230，1597，1504，976，824；
HRMS calcd for(M+)C18H11ClN2 290.0611，found 290.0617.
实施例2 制备化合物(4)3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰
氮气保护下，将137.6g(1.05mol)间氰基苯甲醛，177g(1.0mol)7-氯喹哪啶和82g乙酸钠，加入200ml乙酸酐和800ml二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌下加热至回流。反应24个小时后，蒸出大部分的溶剂，向剩余物中加入300ml水，乙酸乙酯萃取(500ml×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，剩余物快速柱层析得产品241g，收率：83％。
实施例3 制备化合物(6)2-邻甲基苯基-2-丙醇
氮气保护下，将134g(1.0mol)邻甲基苯乙酮溶于1000ml四氢呋喃中，冷却至-5℃，慢慢滴加2M溴化甲基镁的四氢呋喃溶液550ml到-5℃的反应液中，保持温度在0℃以下，滴加完毕后，将反应液在室温下搅拌3h，TLC跟踪检测，待反应完全后，将200ml饱和NH4Cl溶液慢慢滴加到反应液中，搅拌直到没有气泡冒出为止，二氯甲烷萃取(500ml×3)，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，活性碳吸附，过滤旋干溶剂即得淡黄色粘稠液体2-邻甲基苯基-2-丙醇132g，收率88％。
1H NMR(CDCl3)7.18-7.42(4H，m)，4.38(1H，brs)，2.36(3H，s)，1.33(6H，s)
实施例4 制备化合物(6)2-邻甲基苯基-2-丙醇
氮气保护下，将134g(1.0mol)邻甲基苯乙酮溶于1000ml四氢呋喃中，冷却至-5℃，慢慢滴加2M氯化甲基镁的四氢呋喃溶液550ml到-5℃的反应液中，保持温度在0℃以下，滴加完毕后，将反应液在室温下搅拌4h，TLC跟踪检测，待反应完全后，将200ml饱和NH4Cl溶液慢慢滴加到反应液中，搅拌直到没有气泡冒出为止，二氯甲烷萃取(500ml×3)，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，活性碳吸附，过滤旋干溶剂即得淡黄色粘稠液体2-邻甲基苯基-2丙醇124g，收率82.6％。
实施例5 制备化合物(7)2-(2-邻甲基苯基丙基)四氢吡喃醚
将75g(0.5mol)化合物6加入500ml干燥二氯甲烷中，搅拌下加入84.0g(1.0mol)二氢吡喃和3.43g(0.01mol)氢溴化三苯基磷，反应液搅拌回流24小时后，再加入84.0g(1.0mol)二氢吡喃和3.43g(0.01mol)三苯磷溴化物。反应液继续搅拌回流24小时，反应完毕，将反应液浓缩，余物用硅胶柱层析(洗脱液为甲苯)，收集产品相得油状物108g，收率92％。
实施例6 制备化合物(8)2-(2-邻(2-羟基乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚
将58.5g(0.25mol)化合物7和多聚甲醛3g(0.1mol)加入到50mlDMSO中，然后向反应液中滴加1ml三甲基苄基氢氧化铵(30％的甲醇溶液)，颜色变成深褐色，保持温度在60-65℃，每1小时向反应液中补加3g(0.1mol)多聚甲醛和0.5ml三甲基苄基氢氧化铵(30％的甲醇溶液)，共加入多聚甲醛12g，反应结束后调节溶液PH＝6～8，蒸出大部分DMSO，向剩余物中加入100ml饱和的氯化钠水溶液，乙酸乙酯萃取，柱层析分离纯化得到淡黄色粘稠物51.5g，收率78％。
实施例7 制备化合物(8)2-(2-邻(2-羟基乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚
将58.5g(0.25mol)化合物7和多聚甲醛3g(0.1mol)加入到50mlDMSO中，然后向反应液中滴加1ml四甲基氢氧化铵(40％水溶液)，颜色变成深褐色，保持温度在60～65℃，每1小时向反应液中补加3g(0.1mol)多聚甲醛和0.5ml四甲基氢氧化铵(40％水溶液)，共加入多聚甲醛12g，反应结束后调节溶液PH＝6～8，蒸出大部分DMSO，向剩余物中加入100ml饱和的氯化钠水溶液，乙酸乙酯萃取，柱层析分离纯化得到淡黄色粘稠物47.7g，收率72.3％。
实施例8 制备化合物(8)2-(2-邻(2-羟基乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚
将58.5g(0.25mol)化合物7和多聚甲醛3g(0.1mol)和0.70g(0.006mol)苯酚钠加入到50mlDMSO中，颜色变成深褐色，保持温度在60-65℃，每2小时向反应液中补加3g(0.1mol)多聚甲醛，共加入多聚甲醛12g，反应结束后调节溶液PH＝6～8，蒸出大部分DMSO，向剩余物中加入100ml饱和的氯化钠水溶液，乙酸乙酯萃取，柱层析分离纯化得到粘稠物41.6g，收率63％。
实施例9 制备化合物(9)2-(2-邻(2-溴乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚
将26.4g(0.1mol)化合物8溶于300ml乙醚中，冷却至0℃，然后慢慢的向反应液中滴加3.8ml(0.04mol)三溴化磷，保持温度在5℃以下，滴加完毕后，室温搅拌5h，反应结束后，向反应液中滴加饱和NaHCO3水溶液，调节至中性，然后乙醚萃取(300ml×3)，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到产品32g(HPLC99.2％)，收率98％。
实施例10 制备化合物(9)2-(2-邻(2-溴乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚
将26.4g(0.1mol)化合物8溶于300ml甲苯中，冷却至0℃，然后慢慢的向反应液中滴加16g 48％的氢溴酸溶液，保持温度在5℃以下，滴加完毕后，室温搅拌过夜，反应结束后，向反应液中滴加饱和NaHCO3水溶液，调节至中性，然后乙醚萃取(300ml×3)，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到产品30.9g，收率95％。
实施例11 制备化合物(9)2-(2-邻(2-氯乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚
将26.4g(0.1mol)化合物8溶于300ml二氯甲烷中，冷却至0℃，然后慢慢的向反应液中滴加8ml二氯亚砜，保持温度在5℃以下，滴加完毕后，室温搅拌5h，反应结束后，向反应液中滴加饱和NaHCO3水溶液，调节至中性，然后二氯甲烷萃取(300ml×3)，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到产品27g，收率95％。
实施例12 制备化合物(9)2-(2-邻(2-氯乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚
将26.4g(0.1mol)化合物8溶于300ml二氯甲烷中，冷却至0℃，然后慢慢的向反应液中滴加9g三溴化磷，保持温度在5℃以下，滴加完毕后，室温搅拌5h，反应结束后，向反应液中滴加饱和NaHCO3水溶液，调节至中性，然后二氯甲烷萃取(300ml×3)，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到产品32g，收率99％。
实施例13 制备化合物(1)2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)-2-丙氧)四氢吡喃
氮气保护下，将2.16g(0.09mol)新打磨至光亮的镁条加入到溶有16.3g(0.06mol)2-(2-邻(2-溴乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚的60ml四氢呋喃中，反应结束后，滤除过量的镁条备用。称取14.5g(0.05mol)化合物3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰溶于100ml四氢呋喃中，然后冷却至0℃，然后慢慢的向冷却液中滴加上述制备好的四氢呋喃的格氏试剂溶液，保持温度在5℃以下，滴加完毕后，回流搅拌3h，反应结束后，向反应液中滴加30mL(6mol/L)的盐酸溶液，加热搅拌回流6h，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到产品18.9g，收率70％。
HRMS calcd for(M+)C34H34ClNO3 539.2227，found 539.2216.
Claims (32)
1.一种合成如下结构(化合物1)的孟鲁司特钠中间体的方法，该方法包括以下步骤：
化合物1
(a)将7-氯喹哪啶和3-氰基苯甲醛在乙酸酐和乙酸钠的作用下缩合得到化合物(4)3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰，反应如下：
(b)邻甲基苯乙酮在惰性溶剂中，卤化甲基镁的作用下，生成化合物(6)2-邻甲基苯基-2-丙醇，反应如下：
(c)化合物6在催化剂和二氢吡喃作用下生成了羟基保护的化合物(7)2-(2-邻甲基苯基丙基)四氢吡喃醚，反应如下：
(d)化合物7在催化剂存在的条件下与甲醛反应生成化合物(8)2-(2-邻(2-羟基乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚，反应如下：
(e)化合物8在卤化剂的作用下，生成了卤代化合物(9)2-(2-邻(2-卤乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚，反应如下：
(f)卤代化合物9，在金属镁和惰性溶剂的条件下和化合物4反应，生成了目标化合物(1)2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇，反应如下：
其中卤代化合物9中X为Br或Cl。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中溶剂为二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲苯和硝基苯中的一种或一种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中溶剂为二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷酰胺中的一种或一种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中溶剂为二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中反应温度为120℃～140℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中所用的卤化甲基镁是氯化甲基镁或溴化甲基镁。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中所用的卤化甲基镁是溴化甲基镁。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中所用的物料比为：卤化甲基镁∶邻甲基苯乙酮＝1mol∶1.0～1.5mol。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中所用的溶剂为苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中所用的溶剂为四氢呋喃。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中反应温度为：20℃～30℃。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中TLC检测反应终点，展开剂体积比为：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)中催化剂为氢溴化三苯基磷、氢溴化三叔丁基磷、盐酸、氢溴酸、三氯氧磷、对甲苯磺酸和三氟化硼-乙醚中的一种或多种。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)中催化剂为氢溴化三苯基磷。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)中所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、乙醚、二氧六烷、二甲基甲酰胺和乙酸乙酯中的一种或多种。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)中所用的溶剂为二氯甲烷。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)中所用的物料比为：2-邻甲基苯基-2-丙醇∶二氢吡喃∶催化剂＝1mol∶2～6mol∶0.1～1mol。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)中所用的溶剂为二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和水中的一种或一种以上的混合物。
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)中所用的溶剂为二甲亚砜。
20.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)中所用的催化剂为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或有机季铵碱中的一种。
21.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)中所用的催化剂为有机季铵碱。
22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)中所用的甲醛为多聚甲醛或三聚甲醛或气态甲醛。
23.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)中所用的物料比为：2-(2-邻甲基苯基丙基)四氢吡喃醚∶催化剂∶甲醛＝1mol∶0.001～0.1mol∶1～4mol。
24.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)中反应温度为：20℃～100℃。
25.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)中反应温度为：55℃～65℃。
26.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)中反应时间为1.5～10小时。
27.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(e)中所用的溶剂为苯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氧六烷和六甲基磷酰胺中的一种或一种以上的混合物。
28.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(e)中所用的卤化剂为二氯亚砜、盐酸-氯化锌、五氯化磷、三氯氧磷、溴化氢和三溴化磷中的一种或一种以上的混合物。
29.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(e)中所用的卤化剂为三溴化磷。
30.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(e)中反应温度为：-5℃～10℃。
31.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(f)中滴加格氏试剂温度为0～5℃。
32.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(f)中物料比为：2-(2-邻(2-溴乙基)苯基丙基)四氢吡喃醚∶金属镁∶3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲氰＝1mol∶1.2～2.5mol∶0.8～1mol。
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