CN102153522B - 制备n-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物的方法 - Google Patents

制备n-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102153522B
CN102153522B CN201010134791.9A CN201010134791A CN102153522B CN 102153522 B CN102153522 B CN 102153522B CN 201010134791 A CN201010134791 A CN 201010134791A CN 102153522 B CN102153522 B CN 102153522B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
compound
general formula
ethyl
halogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201010134791.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102153522A (zh
Inventor
马礼宽
单晓燕
陈旭东
时惠麟
王朝东
陈蔚江
刘勇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Wuhan QR Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Wuhan QR Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Wuhan QR Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority to CN201010134791.9A priority Critical patent/CN102153522B/zh
Publication of CN102153522A publication Critical patent/CN102153522A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102153522B publication Critical patent/CN102153522B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种N-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物(通式(I)化合物)新的合成方法。将通式(IV)化合物在碱A存在下水解制得。一方面本发明提供了一种通式(I)化合物的新的制备工艺，另一方面采用本发明的方法制得的通式(I)化合物纯度和收率较高、成本较低，并且该方法适合工业化生产。通式(I)的化合物是重要的医药中间体，可用于制备止吐药物阿瑞吡坦。

Description

制备N-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物的方法
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一种制备N-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物的新方法，N-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物可用于制备止吐药物阿瑞吡坦。 
背景技术
N-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物是重要的医药中间体，可用于进一步合成对人体有治疗作用的药物。 
N-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮和N-(苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮是一种制备止吐药物阿瑞吡坦的重要中间体。N-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮的的现有制备方法有： 
1)N-苄基-乙醇胺与草酸二乙酯反应后，再经硼氢化物还原后制得，该反应收率较低，且操作较复杂，参见文献Tetrahedron Letters，2004，45，第8917～8920页。 
2)N-苄基-乙醇胺直接与乙醛酸缩合制得，该方法虽然减少了反应步数，但收率较低，参见美国专利US6538134。 
N-(苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮的制备方法是：将N-(苯基)-乙基-乙醇胺与草酸二乙酯反应后，再经硼氢化物还原后制得，该反应收率较低，且操作较复杂，参见文献TetrahedronLetters，2004，45，第8917～8920页。 
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备通式(I)化合物的全新的方法，另一方面该方法收率较高、产物纯度较高、成本低，并且适合工业化生产。通式(I)化合物如下所示，该通式化合物是制备止吐药物阿瑞吡坦重要中间体。 
Figure GSA00000065540300011
其中： 
R1为氢原子或低级烷基，优选氢原子、甲基、乙基、(R)-甲基、(R)-乙基、(S)-甲基或(S)-乙基，更优选氢原子或(S)-甲基； 
为此本发明采取的详细技术方案是：将通式(IV)的化合物在碱A存在下水解制得通式(I)化合物，反应式如下所示： 
Figure GSA00000065540300021
其中： 
R1为氢原子或低级烷基，优选氢原子、甲基、乙基、(R)-甲基、(R)-乙基、(S)-甲基或(S)-乙基，更优选氢原子或(S)-甲基； 
X为卤素原子，优选氯原子； 
Y为卤素原子，优选氯原子； 
本发明所述的通式(I)化合物还包括其光学异构体，或各种盐的形式。 
所述的碱A为有机碱或无机碱，优选三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氨水、氢氧化钠或氢氧化钾，更优选三乙胺。 
通式(IV)化合物在碱A存在下进行水解反应，经后处理，制得通式(I)化合物。该反应条件可为本领域常见的水解反应条件，在常温、或加热、或回流条件下进行水解，优选水解反应的温度为20～100℃，最优选为90～100℃。 
为获得更纯的产品，可进一步对上述方法制得的通式(I)化合物进行重结晶，按照本领域常规的重结晶方法即可。重结晶溶剂可选常用的有机溶剂，优选正己烷、乙酸乙酯、石油醚和四氢呋喃中的一种或多种，更优选乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2v/v)。 
本发明还提供了一种通式(IV)化合物的制备方法：将通式(II)化合物与通式(III)化合物在有机溶剂中和碱B存在下反应制得，反应式如下： 
其中： 
R1为氢原子或低级烷基，优选氢原子、甲基、乙基、(R)-甲基、(R)-乙基、(S)-甲基或(S)-乙基，更优选氢原子或(S)-甲基； 
R2为氢原子、羟基或卤素原子，优选卤素原子，更优选氯原子； 
X为卤素原子，优选氯原子； 
Y为卤素原子，优选氯原子。 
上述的碱B为有机碱，优选三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，更优选三乙胺。 
上述反应中的有机溶剂可选用常用的有机溶剂，优选二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚、乙酸乙酯和氯仿中的一种或多种，更优选二氯甲烷。 
上述反应可以在常温、或加热、或回流条件下进行，反应结束后，进行必要的后处理如萃取、除溶剂、过滤、干燥等，制得产物。该产物可直接用于后续反应，也可根据需要进行纯化后作为后续反应的原料。 
通式(III)化合物与通式(II)化合物对应的具体化合物可以从国内市场购买，也可以按照现有文献公开的方法进行制备。通式(II)化合物可按照以下方法制备：将通式(V)化合物与乙醇胺在碱性条件下反应即可得到。 
Figure GSA00000065540300031
其中：Z为卤素原子，R1如上文所定义。 
本发明提供了一种制备通式(I)化合物的方法，如以下工艺路线所示， 
步骤包括： 
1)在有机溶剂和碱B存在下，使通式(II)化合物与通式(III)进行缩合反应制备通式(IV)化合物； 
2)上述制得的通式(IV)经纯化或不经纯化直接在碱A存在下水解制得通式(I)化合物。 
其中R1、R2、X、Y、碱A、碱B和有机溶剂如上所述。 
本发明的通式(I)化合物优选： 
Ia：N-(苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮， 
如结构式： 
Figure GSA00000065540300033
Ib：N-((S)-1-苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮， 
如结构式： 
Figure GSA00000065540300041
Ic：N-((R)-1-苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮 
如结构式： 
Figure GSA00000065540300042
或 
Id：N-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮， 
如结构式： 
具体实施方式
下面将结合具体实施例对发明内容作进一步描述，但本发明不受任何限制。 
实施例1 
(S)-2，2-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-α-甲基苄基乙酰胺的制备 
Figure GSA00000065540300044
在-10℃下，将二氯乙酰氯(107.5g，0.73mol)滴加到N-α-甲基苄基乙醇胺(121g，0.73mol)、三乙胺(73.8g，0.73mol)的二氯甲烷(800mL)的溶液中，30分钟滴完。滴加完毕，室温下机械搅拌1小时，再回流搅拌4小时，结束后，加300mL水洗涤两次，分液，有机层经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得213g油状液体。经柱层析提纯化(洗脱剂为乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1v/v)，制得(S)-2，2-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-α-甲基苄基乙酰胺，白色固体，熔点为85-86℃，质谱(MS)：[M+H]＝276，[M+Na]＝298。 
实施例2 
N-((S)-1-苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮 
Figure GSA00000065540300051
将实施例1制备的(S)-2，2-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-α-甲基苄基乙酰胺213g加入三乙胺126g(1.25mol)和水800mL，加热回流两小时。反应结束后，用1M的盐酸调pH值等于3，用乙酸乙酯200mL×3萃取，有机层经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，即得产物N-((S)-1-苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮。将该产物在200mL乙酸乙酯和正己烷(1∶2 v/v)的混合溶剂中结晶，制得更纯的标题化合物111.8g，总收率69％，白色晶体，熔点104-105℃，核磁共振数据(1HNMR)：1.557(d，3H，J＝18)，2.79-2.97(m，1H)，2.79-2.97(m，1H)，3.06-3.44(m，1H)，3.71-3.77(m，1H)，4.08-4.25(m，1H)，4.79(s，1H)，5.371(d，1H，J＝20)，5.99-6.05(m，1H)，7.27-7.38(m，5H)。 

Claims (9)

1.一种制备通式(I)化合物的方法：
Figure FSB0000122591390000011
将通式(IV)化合物在碱A存在下水解反应制得;
Figure FSB0000122591390000012
其中，碱A选自三乙胺或二异丙基乙胺，
R1为氢原子、甲基、乙基、(R)-甲基、(R)-乙基、(S)-甲基或(S)-乙基，
X为卤素原子，
Y为卤素原子，
且所述水解反应的温度为20-100℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：R1为氢原子、甲基、(R)-甲基或(S)-甲基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是R1为(S)-甲基。
4.根据权利要求1所述的方法，还进一步包括将制得的通式(I)化合物在溶剂中重结晶，重结晶溶剂选自正己烷、乙酸乙酯、石油醚和四氢呋喃中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是通式(IV)化合物按以下方法制得：将通式(II)化合物与通式(III)化合物在有机溶剂中和碱B存在下反应制得；
Figure FSB0000122591390000021
其中：
所述碱B为有机碱，选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶和喹啉；
R1为氢原子、甲基、乙基、(R)-甲基、(R)-乙基、(S)-甲基或(S)-乙基；
X为卤素原子；
Y为卤素原子；
R2为羟基或卤素原子。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征是R1为氢原子、甲基、(R)-甲基或(S)-甲基。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征是R1为(S)-甲基。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征是所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚、乙酸乙酯和氯仿中的一种或多种。
9.根据权利要求5的方法，其特征是所述的碱B为三乙胺。
CN201010134791.9A 2010-03-29 2010-03-29 制备n-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物的方法 Expired - Fee Related CN102153522B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010134791.9A CN102153522B (zh) 2010-03-29 2010-03-29 制备n-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010134791.9A CN102153522B (zh) 2010-03-29 2010-03-29 制备n-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102153522A CN102153522A (zh) 2011-08-17
CN102153522B true CN102153522B (zh) 2014-06-18

Family

ID=44435238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010134791.9A Expired - Fee Related CN102153522B (zh) 2010-03-29 2010-03-29 制备n-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102153522B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102675240B (zh) 2012-04-13 2015-01-14 浙江海正药业股份有限公司 4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮及其制备方法
CN103288813A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 四川百利药业有限责任公司 一种阿瑞匹坦的制备方法
CN108929284B (zh) * 2017-05-27 2022-08-02 上海彩迩文生化科技有限公司 吗啉酮类异构体的分离方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3308121A (en) * 1961-11-13 1967-03-07 Mcneilab Inc 3-morpholinones, thiones and 5, 6 oxazines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3308121A (en) * 1961-11-13 1967-03-07 Mcneilab Inc 3-morpholinones, thiones and 5, 6 oxazines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
彭强等.4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮的合成.《应用化工》.2008,第37卷(第12期),第1484-1485,1499页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102153522A (zh) 2011-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108314639B (zh) 化合物（e）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）-丙烯酸盐酸盐及合成方法
CN104130258B (zh) 一种二聚体的转化方法
CN102584795A (zh) 一种克里唑替尼的制备方法
CN102153522B (zh) 制备n-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物的方法
CN102336696A (zh) 合成4-aa的中间体及其制备方法和用途
CN112062712A (zh) 一种2-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）乙酸盐酸盐的制备方法
CN103717580B (zh) 用于制备氨基-三唑啉酮的方法
CN102164897A (zh) 制备孟鲁司特钠盐的方法
CN101654416B (zh) N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法
CN105622444B (zh) 1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐的制备方法
CN105745191B (zh) 一种西洛多辛及其中间体的制备方法
CN100537563C (zh) N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的制备方法
CN114031505B (zh) 一种制备喷他佐辛中间体的方法
CN101638381B (zh) 孟鲁司特钠中间体的合成方法
CN108409557A (zh) 布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用
WO2013062294A2 (ko) 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법
CN101550099B (zh) 一种制备左乙拉西坦的方法
CN1125059C (zh) 制备旋光(s)－3,4－环氧丁酸盐的方法
CN114380783B (zh) 一种奥洛他定氘标记代谢物的制备方法
CN108727428A (zh) β-氨基膦酸衍生物及其制备方法
CN109574778A (zh) 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
CN102381954B (zh) 一种乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法
CN1450056A (zh) 阿立哌唑的制备新方法
CN114605325A (zh) 一种医药中间体吡唑-4-乙酸盐酸盐的制备方法
KR101426641B1 (ko) 우로카닌산의 제조를 위해 유용한 신규 중간체 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140618

Termination date: 20210329

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee